способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака

Формула изобретения

1. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, включающий введение человеку от примерно 50 до примерно 90 мг/м² энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

2. Способ по п.1, где лейкоз является рецидивирующим, рефракторным или устойчивым к обычному лечению.

3. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от примерно 50 мг/м² до примерно 80 мг/м², вводимых 1 раз в неделю.

4. Способ по п.3, где доза составляет от примерно 55 мг/м ² до примерно 75 мг/м².

5. Способ по п.3, где доза составляет примерно 60 мг/м².

6. Способ по п.3, где доза составляет примерно 65 мг/м².

7. Способ по п.3, где доза составляет примерно 70 мг/м ².

8. Способ по п.3, где доза составляет примерно 75 мг/м².

9. Способ по п.1, где доза вводится 1 раз в неделю в течение 3 недель.

10. Способ по п.1, где доза, которая составляет от примерно 50 мг/м² до примерно 90 мг/м² два раза в неделю.

11. Способ по п.10, где доза составляет от примерно 80 мг/м² до примерно 90 мг/м².

12. Способ по п.10 где доза составляет от примерно 65 мг/м² до примерно 75 мг/м² .

13. Способ по любому из пп.10-12, где доза вводится в течение 2 недель.

14. Способ по п.1, где энантиомерно чистая (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота вводится в виде внутривенной инъекции.

15. Способ по п.14, где доза вводится в виде внутривенного вливания длительностью 10-15 мин.

16. Способ лечения рака яичников, включающий введение нуждающемуся в лечении человеку дозы от примерно 45 мг/м² до 75 мг/м² энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

17. Способ по п.16, где доза составляет от примерно 45 мг/м² до примерно 55 мг/м².

18. Способ по п.16, где доза составляет примерно 48 мг/м² .

19. Способ по п.16, где доза составляет от примерно 55 мг/м² до примерно 65 мг/м².

20. Способ по п.16, где доза составляет примерно 60 мг/м².

21. Способ по п.16, где доза составляет от примерно 65 мг/м ² до примерно 75 мг/м².

22. Способ по п.16, где доза составляет примерно 75 мг/м².

23. Способ по п.16, где дозу энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты вводят один раз в три недели.

24. Способ по п.16, где дозу энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты вводят один раз в четыре недели.

25. Способ по п.16, где доза представляет собой разовую дозу, вводимую в виде внутривенного вливания длительностью 10-15 мин.

26. Способ по любому из пп.16-25, где рак является рецидивирующим, рефракторным или устойчивым к обычному лечению.

27. Способ по п.16, где рак является рецидивирующим.

28. Способ по п.16, где рак является рефракторным или устойчивым к обычному лечению.

29. Способ по п.28, где обычное лечение включает лечение платиновым координационным комплексом.

30. Способ по п.29, где рак представляет собой рак яичников, устойчивый к лечению соединениями платины.

31. Способ по п.1 или 16, дополнительно включающий введение терапевтически эффективной дозы второго средства.

32. Способ по п.31, где второе активное средство представляет собой терапевтическое антитело к раковому антигену, гематопоэтический ростовой фактор, цитокин, противораковое средство, антибиотик, ингибитор СОХ-2, иммуномодулирующее средство, иммуносупрессивное средство, кортикостероид, или фармакологически активный мутант, или его производное.

33. Способ по п.32, где антитело представляет собой антитело против EGFR.

34. Способ по п.32, где антитело представляет собой эрбитукс или панитумумаб.

35. Способ по п.32, где второе активное средство представляет собой алкилирующий агент, антинеопластический антибиотик, антиметаболит, платиновый координационный комплекс, ингибитор топоизомеразы II или облучение.

36. Способ по п.32, где второе активное средство представляет собой этопозид, дауномицин, актиномицин D, митомицин С, цисплатин, карбоплатин, преметрексед, метотрексат, Ara-C, 5-FU, вортманнин, гелданамицин, гемцитабин или их комбинацию.

37. Способ по п.32, где второе активное средство представляет собой доцетаксел, доксорубицин, даунорубицин, иринотекан, гефитиниб, эрлотиниб или их комбинации.

Описание изобретения к патенту

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании заявок на патент США № 11/218387 и 11/218653, одновременно поданных 2 сентября 2005 г. [и теперь преобразуемых в предварительные заявки на патент США] и на основании предварительных заявок на патенты США № 60/789093 и 60/788927, одновременно поданных 3 апреля 2006 г., и 60/810285, поданной 1 июня 2006 г. Содержание всех этих заявок полностью включено в настоящее описание в виде ссылки.

1. Область, к которой относится настоящее изобретение

В настоящей заявке предоставлены способы лечения, предупреждения или борьбы против рака, включая определенные виды лейкоза, путем введения энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, которая также известна как SNS-595 AG-7352. Предоставлены также дозы, схемы дозирования и дозировки SNS-595 и ее введения.

2. Предпосылки изобретения

SNS-595 представляет собой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту следующей структуры:

SNS-595 известна своей противоопухолевой активностью. В литературе было предложено лечение SNS-595 следующих форм рака: рака мочевого пузыря, рака молочных желез, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака пищевода, рака головы и шеи, рака печени, рака легких, меланомы, миеломы, нейробластомы (т.е. рака ЦНС), рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, саркомы, рака кожи, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и рака матки. Различные режимы дозирования описаны, например, в заявках на патенты США № 2005-0203120; 2005-0215583 и 2006-0025437, содержание которых в виде ссылки на них полностью включено в настоящее описание.

Сохраняется потребность в безопасных и эффективных дозировках и схемах дозирования для введения SNS-595 при лечении, профилактике или борьбе против различных форм рака, включая лейкозы.

3. Краткое изложение сущности изобретения

SNS-595 представляет собой известное цитотоксическое средство, используемое против различных видов рака. В настоящем описании обсуждаются новые способы лечения, включая лечение определенных форм лейкоза. Кроме того, описаны необычные интервалы дозировки, схемы и фармацевтические дозы.

Описаны лечение, предупреждение или борьба против рака с использованием SNS-595, ее фармацевтических композиций и уникальная система дозирования. В целом, типы рака, которые можно лечить, предотвратить или против которых можно бороться, используя представленные в настоящем описании способы, включают, без ограничения, рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак толстой кишки (включая рак ободочной и прямой кишки), рак пищевода, рак головы и шеи, рак печени, рак легких (и мелкоклеточный, и не мелкоклеточный), меланому, миелому, нейробластому (т.е. рак ЦНС), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почек, саркому (включая остеосаркому), рак кожи (включая плоскоклеточную карциному), рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы и рак матки. Рак может быть рецидивирующим, резистентным или устойчивым к лечению обычными способами.

В определенных вариантах осуществления рак включает гематологические злокачественные заболевания, включая, без ограничения, лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) и миелому. Различные формы лейкозов включают, без ограничения, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, резистентным или устойчивым к лечению. В определенных вариантах осуществления гематологическое злокачественное заболевание представляет собой промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз или лимфобластный лейкоз.

Кроме того, предоставляются способы лечения, предупреждения или борьбы против рака введением SNS-595 определенным образом. В определенном варианте осуществления способы включают введение млекопитающему дозы от примерно 1 мг/м² до 150 мг/м ², от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м² , от 1 мг/м² до 75 мг/м², от 15 мг/м ² до 80 мг/м² или от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² SNS-595 в расчете на площадь поверхности тела. В определенном варианте осуществления способы включают введение млекопитающему дозы примерно 15 мг/м², 25 мг/м² или 50 мг/м² SNS-595 в расчете на площадь поверхности тела. Дополнительные дозирования и схемы введения детальнее описаны ниже в настоящем описании.

В настоящем описании также предоставляются дозирование и схемы введения по поводу солидных раков. Вводимая доза SNS-595 может доставляться в виде одной дозы, такой как, например, внутривенное введение длительностью 10-15 мин (например, однократной болюсной инъекции) или в течение времени, такого как, например, 24-часовой период (например, непрерывным введением в течение периода времени или раздельными болюсными дозами в течение времени) и, при необходимости, повторяется, например, до тех пор, пока у пациента не будет достигнута стабилизация или обратное развитие заболевания, или до тех пор, пока у пациента не произойдет прогрессирование заболевания или не разовьется неприемлемая токсичность.

В некоторых вариантах осуществления SNS-595 можно вводить пациенту циклами. Циклическое лечение включает введение активного средства в течение некоторого периода времени с последующим введением остальной дозы в течение некоторого периода времени и повторением такого последовательного введения. Циклическое лечение может снизить развитие устойчивости к одному или нескольким способам лечения, избежать или снизить побочные эффекты одного или нескольких способов лечения и/или повысить эффективность лечения.

В другом варианте осуществления SNS-595 вводится в комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным средством») или другим способом лечения, обычно используемым для лечения, профилактики или борьбы против рака, или описанные в настоящем описании способы дозирования SNS-595 можно применять в схемах комбинированного лечения. Вторые активные средства включают известные средства на основе малых молекул, а также противораковые, противоопухолевые или цитотоксические средства и средства на основе крупных молекул (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или кровь пупочного канатика. Примеры таких обычных способов лечения включают, без ограничения, хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию, переливания крови и их комбинации.

Таким образом, в определенном варианте осуществления в настоящем описании представлены комбинации для лечения, предупреждения и борьбы против солидных опухолей. В другом варианте осуществления в настоящем описании представлены комбинации для лечения, предупреждения и борьбы против лейкозов и лимфом.

Предоставлены также фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и схемы дозирования, которые включают SNS-595 и второе, или дополнительное, активное средство. Вторые активные средства включают определенные комбинации, или «коктейли», препаратов или лечения.

4. Краткое описание чертежей

На фиг.1 изображена динамика изменения во времени концентрации SNS-595 среди различных групп пациентов, получавших препарат по схеме qwk ×3.

Фиг.2 иллюстрирует образование ядерных очагов в клетках НСТ116 после обработки SNS-595, этопозидом, блеомицином и цисплатином;

на фиг.3 изображено количественное определение очагов измерением интенсивности флуоресценции очагов;

на фиг.4 иллюстрируется зависимость образования очагов от дозы и времени;

на фиг.5 показаны клетки с более чем 2 очагами как функция времени и концентрации SNS-595;

на фиг.6 иллюстрируется повреждение ДНК, вызванное SNS-595 и этопозидом, в присутствии и отсутствие кофеина, который является ингибитором ATM и ATR;

на фиг.7 показано повреждение ДНК, вызванное SNS-595 и этопозидом, в присутствии (клетки МО59К) и отсутствие (клетки MO59J) РК-ДНК;

фиг.8а-с демонстрируют синергический/аддитивный эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими средствами на клетках карциномы ободочной кишки НСТ 116 и

фиг.8d демонстрирует синергический/аддитивный эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими средствами на клетках рака легких Н460;

на фиг.9 показан индекс комбинации, когда SNS-595 вводится одновременно с выбором агентов, повреждающих ДНК, и антиметаболитами, на линии клеток рака яичников SKOV3 (+/+) и (-/-) в отношении экспрессии р53, показанной соответственно в виде черных и серых ромбиков; и

фиг.10а-d демонстрируют эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими агентами на клетки карциномы ободочной кишки НСТ 116.

На фиг.11 представлена линейность дозы при введении 3 раза в неделю (qwk ×3; кружки=1-я неделя; треугольники=2-я неделя) и введении 1 раз в 3 недели (q3wk; ромбики) SNS-595 у пациентов с запущенными солидными опухолями.

На фиг.12 представлено сравнение противоопухолевой активности SNS-595, этопозида, доксорубицина и иринотекана на модели ксенотрансплантата CCRF-CEM.

На фиг.13 представлено сравнение противоопухолевой активности SNS-595 (в дозе 20 мг/кг и 25 мг/кг), этопозида, доксорубицина и иринотекана на модели ксенотрансплантата LM3-Jck.

На фиг.14 показано клеточное строение костного мозга через 6 нед после первоначальной инъекции SNS-595 у самок мышей CD-1. SNS-595 вводили в 0-й день и 4-й день. Все изображения показаны с увеличением 10×;

на фиг.15 представлена реакция нейтрофилов на дозу SNS-595;

на фиг.16 представлено количество нейтрофилов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.17 представлено количество лейкоцитов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.18 представлено количество тромбоцитов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.19 представлено изменение в процентах массы тела через различные интервалы времени после введения SNS-595 и

на фиг.20 показано подавление костного мозга через 12 дней после введения 20 мг/кг SNS-595.

5. Определения

Пока нет других определений, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют такое же значение, которое является общепринятым среди специалистов в данной области. Содержание всех приведенных патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае, если в настоящем описании имеется множество определений термина, при отсутствии других указаний, преимущество имеют те, которые приведены в настоящем разделе.

Используемая в настоящем описании энантиомерно чистая (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, по существу, не содержит (-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (т.е. в энантиомерном избытке). Другими словами, «(+)» форма 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, по существу, не содержит «(-)» формы соединения и, таким образом, представлена в энантиомерном избытке «(-)» формы. Термин «энантиомерно чистое» или «чистый энантиомер» обозначает, что соединение включает более чем 75% масс., более чем 80% масс., более чем 85% масс., более чем 90% масс., более чем 91% масс., более чем 92% масс., более чем 93% масс., более чем 94% масс., более чем 95% масс., более чем 96% масс., более чем 97% масс. энантиомера.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «энантиомерно чистая (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота» относится, по существу, к примерно 80% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 20% масс. (-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, по меньшей мере, примерно 90% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 10% масс. (-)-энантиомера, по меньшей мере, примерно 95% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 5% масс. (-)-энантиомера, по меньшей мере, примерно 97% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 3% масс. (-)-энантиомера.

Используемые в настоящем описании, и пока нет других указаний, термины «лечить», «проводить лечение» и «лечение» относятся к облегчению или снижению тяжести симптома, связанного с подвергаемым лечению заболеванием или состоянием.

Термин «предотвращение» включает ингибирование симптома определенного заболевания или расстройства. В некоторых вариантах осуществления кандидатами на проведения профилактических схем лечения являются пациенты с семейным анамнезом рака. В целом, термин «предотвращение» относится к введению препарата перед началом симптомов, в частности, пациентам с риском развития рака.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «борьба» охватывает предотвращение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, страдавшего им, удлинение времени ремиссии у пациента, страдавшего заболеванием или расстройством, снижение смертности пациентов и/или поддержание снижения тяжести или избегания симптома, связанного с заболеванием или состоянием, против которого ведется борьба.

Используемый в настоящем описании термин «индивидуум» представляет собой животное, обычно млекопитающее, включая человека, такого как пациент.

Используемый в настоящем описании термин «рак» включает, без ограничения, солидные опухоли и опухоли системы крови. Термин «рак» относится к заболеванию кожных тканей, органов, крови и сосудов, включая, без ограничения, раковые опухоли мочевого пузыря, костей или крови, мозга, молочных желез, шейки матки, грудной полости, ободочной кишки, эндометрия, пищевода, глаз, головы, почек, печени, легких, ротовой полости, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, желудка, яичка, горла и матки.

Используемый в настоящем описании термин «гематологическое злокачественное заболевание» относится к раку образующей кровь и иммунной систем организма - костного мозга и лимфатической ткани. Такие формы рака включают лейкозы, лимфомы (не-ходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) и миелому.

Термин «лейкоз» относится к злокачественным новообразованиям образующих кровь тканей. Лейкоз включает, без ограничения, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефрактерным или устойчивым к обычному лечению.

Используемый в настоящем описании термин «промиелоцитарный лейкоз» или «острый промиелоцитарный лейкоз» относится к злокачественному заболеванию костного мозга, при котором имеется недостаточность зрелых клеток крови в миелоидной линии клеток и избыток незрелых клеток, называемых промиелоцитами. Он обычно отмечен обменом частей хромосом 15 и 17.

Используемый в настоящем описании термин «острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)», также известный как острый лимфобластный лейкоз», относится к злокачественному заболеванию, вызываемому аномальным ростом и развитием ранних не гранулярных белых клеток крови или лимфоцитов.

Используемый в настоящем описании термин «Т-клеточный лейкоз» относится к заболеванию, при котором определенные клетки лимфоидной системы, называемые Т-лимфоцитами, или Т-клетками, являются злокачественными. Т-клетки представляют собой лейкоциты, которые в норме могут атаковать клетки, инфицированные вирусами, инородные клетки и раковые клетки, и продуцируют вещества, которые регулируют иммунный ответ.

Термин «рецидивирующий» относится к ситуации, при которой у пациентов, имевших ремиссию рака после лечения, имеется возврат раковых клеток.

Термин «рефракторный, или устойчивый» относится к обстоятельству, при котором у пациентов, даже после интенсивного лечения, в организме имеются остаточные раковые клетки.

Используемый в настоящем описании термин «IC₅₀» относится к количеству, концентрации или дозировке определенного испытуемого соединения, которые достигают 50% ингибирования максимальной реакции в анализе, который измеряет такую реакцию.

Используемые в настоящем описании, и пока нет других определений, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения относятся к количеству, достаточному для обеспечения терапевтического благоприятного эффекта при лечении, профилактике и/или борьбе против заболевания, для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с подлежащим лечению заболеванием или расстройством. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» могут охватывать некоторое количество, которое в целом улучшает лечение, снижает или избегает симптомов или причин заболевания или расстройства или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает, без ограничения, соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в представленных в настоящем описании соединениях. В определенных кислотных условиях соединение может образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей таких основных соединений, представляют собой те, которые образуют соли, включающие фармакологически приемлемые анионы, включая, без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, бромид, йодид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мускат, напсилат, нитрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид и памоат. В определенных основных условиях соединение может образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Не ограничивающие примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «гидрат» означает соединение, представленное в настоящем описании, или его соль, которое, кроме того, включает стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «сольват» означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с соединением, представленным в настоящем описании. Термин «сольват» включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и им подобные)).

Термины «совместное введение» и «в комбинации с» включают введение двух терапевтических средств (например, SNS-595 и другого противоракового средства или второго средства) или одновременно, совместно или последовательно без определенных временных ограничений. В одном варианте осуществления оба средства присутствуют в клетке или в организме пациента в одно и то же время или оказывают их биологический или терапевтический эффект в одно и то же время. В одном варианте осуществления два терапевтических средства находятся в одной и той же композиции или стандартной лекарственной форме. В другом варианте осуществления два терапевтических средства находятся в отдельных композициях или стандартных лекарственных формах.

Термин «средство поддерживающего лечения» относится к любому веществу, которое лечит, предотвращает или справляется с с побочным эффектом, вызванным лечением SNS-595.

6. Подробное описание изобретения

6.1 SNS-595

Соединение для применения в способах и композициях, представленных в настоящем описании, представляет собой энантиомерно чистую (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, которая также известна как SNS-595 или AG-7352. SNS-595 имеет следующую химическую структуру:

В определенных вариантах осуществления в представленных в настоящем описании способах и композициях используются фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства SNS-595.

SNS-595 можно получить способами, известными специалисту в данной области, например, в соответствии с процедурой получения по примеру С-1 патента США № 5817669, озаглавленного «Соединения, способы их получения и противоопухолевые средства», выданного 6 октября 1998 г., и в заявке на патент Японии № Hei 10-173986, поданной Chikugi et al., содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Определенные иллюстративные фармацевтические композиции, включающие SNS-595, и способы их применения описаны в заявках на патенты США № 2005-0203120; 2005-0215583 и 2006-0025437, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

6.2 Способы применения

Пролиферирующие клетки подвергаются четырем фазам клеточного цикла: G₁ , S, G₂ и M. Эти фазы были впервые идентифицированы при наблюдении делящихся клеток по мере прохождения клеток через синтез ДНК, который стал известным как синтез или S-фаза клеточного цикла и митоз и известен как митотическая или М-фаза или S-фаза клеточного цикла. Наблюдаемые интервалы времени между завершением синтеза ДНК и митозом и интервал между митозом до следующего цикла синтеза ДНК известны соответственно как фазы G₁ и G₂. Не пролиферирующие клетки, которые сохраняют способность пролиферировать в соответствующих условиях, находятся в покое или в состоянии G₀ и обычно характеризуются как возбудившие клеточный цикл.

SNS-595 представляет собой ингибитор клеточного цикла и останавливает клетки на границе раздела G₂. Без ограничения конкретной теорией, SNS-595 опосредует активацию пути ДНК-ПК (ДНК-протеинкиназы), который в конечном счете приводит к апоптозной гибели клеток. Эти явления специфичны для S-фазы, т.е. они происходят только во время S-фазы клеточного цикла. Без ограничения конкретной теорией, лечение SNS-595 приводит к увеличению числа разрывов двухнитевой ДНК, которые образуются во время S-фазы. Это повреждение препятствует способности клетки синтезировать ДНК и удлиняет время, которое клетка затрачивает на S-фазу. После выявления повреждения ДНК в клетках быстро появляются маркеры апоптоза. Представляется, что это быстрое начало апоптоза зависит от р73, как показано более чем 11-кратным уменьшением чувствительности к SNS-595 у клеток, лишенных р73, по сравнению с клетками, содержащими р73.

Как проиллюстрировано на фиг.7, образование двухнитевых разрывов активирует зависимым от дозы образом опосредованную ДНК-ПК репарацию и апоптозную клеточную механику, включая, без ограничения: i) экспрессию ДНК-ПК; ii) фосфорилирование гистона Н2АХ; iii) фосфорилирование c-Abl; iv) фосфорилирование p53; v) фосфорилирование p73; vi) экспрессию р21; vii) активацию каспазы-9 и viii) активацию каспазы-3. Когда повреждение ДНК достаточно тяжелое, так что двухнитевые разрывы не могут восстановиться посредством не гомологичного концевого соединения (NHEJ), клетка быстро входит в апоптоз. Некоторые клетки способны достичь фазы G₂, но в последующем останавливаются (опосредовано cdc2/циклином В), потому что клетки слишком повреждены для входа в М-фазу и также в конечном счете становятся апоптозными. Без ограничения конкретной теорией, ввиду того, что SNS-595 является селективным в отношении S-фазы, дозы SNS-595, которые являются цитотоксичными для пролиферирующих клеток (таким образом, проходят через клеточный цикл, включая S-фазу), являются не летальными для непролиферирующих клеток.

6.2.1 Солидные опухоли

Соответственно в настоящем описании представлены способы лечения, борьбы против или предупреждения раковых опухолей, включающие введение дозы от примерно 1 мг/м ² до примерно 100 мг/м² SNS-595 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, борьбе или профилактике. Типы рака включают, без ограничения, рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак толстой кишки (включая рак ободочной и прямой кишки), рак пищевода, рак головы и шеи, рак печени, рак легких (и мелкоклеточный, и не мелкоклеточный), меланому, миелому, нейробластому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почек, саркому (включая остеосаркому), рак кожи (включая плоскоклеточную карциному), рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы и рак матки. В одном варианте осуществления способы включают лечение, предупреждение или борьбу против рака ободочной кишки, поджелудочной железы, молочных желез, мезотелиомы, холангиокарциномы, лейомиосаркомы, липосаркомы, меланомы, рака носоглотки, нейроэндокринного рака, рака яичников, рака почек, рака слюнных желез, мелкоклеточного рака легких или веретеноклеточную карциному.

6.2.2 Лейкозы

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы охватывают лечение, предупреждение или борьбу против различных типов лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления способы охватывают лечение, профилактику или борьбу против острого лейкоза, такого как AML, который включает, без ограничения, недифференцированный AML (M0), миелобластный лейкоз (М1), миелобластный лейкоз (М2), промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 [M3V]), миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией [M4E]), моноцитарный лейкоз (М5), эритролейкоз (М6), мегакариобластный лейкоз (М7). В некоторых вариантах осуществления острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) включает лейкоз, который происходит из бластных клеток костного мозга (В-клеток), тимуса (Т-клеток) и лимфоузлов. Острый лимфоцитарный лейкоз классифицируется в соответствии с Французско-Американско-Британской (FAB) морфологической схемой классификации как L1 - лимфобласты, представляющиеся зрелыми (Т-клетки или пре-В-клетки), L2 - незрелые и плеоморфные (разнообразной формы) лимфобласты (Т-клетки или пре-В-клетки) и L3 - лимфобласты (В-клетки, клетки Буркитта).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой недифференцированный AML (М0).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (М1).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (М2).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 [M3V]).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией [M4E]).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой моноцитарный лейкоз (М5).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой эритролейкоз (М6).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой мегакариобластный лейкоз (М7).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из бластных клеток костного мозга (В-клеток).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из тимуса (Т-клеток).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из лимфоузлов.

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L1 тип, характеризуемый представляющимися зрелыми лимфобластами, (Т-клетками или пре-В-клетками).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L2 тип, характеризуемый незрелыми и плеоморфными (разнообразной формы) лимфобластами (Т-клетками или пре-В-клетками).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L3 тип, характеризуемый лимфобластами (В-клетками, клетками Буркитта).

В определенных вариантах осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз или лимфобластный лейкоз. В определенных вариантах осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз. В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы охватывают способы лечения, профилактики или борьбы против промиелоцитарного лейкоза, Т-клеточного лейкоза или лимфобластного лейкоза. В одном варианте осуществления Т-клеточный лейкоз представляет собой периферический Т-клеточный лейкоз, Т-клеточный лимфобластный лейкоз, кожный Т-клеточный лейкоз и взрослый Т-клеточный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления SNS-595 используется для лечения устойчивых к медикаментозной терапии лейкозов, таких как хронический миелогенный лейкоз (CML). Таким образом, лечение SNS-595 может предоставить альтернативу для пациентов, которые не реагируют на другие способы лечения. В некоторых вариантах осуществления такие другие способы лечения охватывают лечение Gleevac®. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представляются способы лечения положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелогенного лейкоза (Ph+CML). В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представляются способы лечения положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелогенного лейкоза, (Ph+CML), устойчивого к Gleevac®.

Представленные в настоящем описании способы охватывают лечение пациентов, которых ранее лечили по поводу рака, но которые не реагируют на стандартные способы лечения, а также тех, которые ранее не получали лечение. Охватываются также способы лечения пациентов, независимо от их возраста, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. Кроме того, предоставляются способы лечения пациентов, которые были подвергнуты хирургическому лечению при попытке лечения рассматриваемого заболевания или состояния, а также тех, которые не подвергались хирургическому лечению. Ввиду того, что у пациентов, страдающих раком, имеются неоднородные клинические проявления и различные клинические исходы, лечение, назначаемое пациенту, может варьироваться в зависимости от его/ее прогноза. Опытный клиницист сможет легко определить без ненужного экспериментирования определенные вторичные средства, типы операции и типы стандартного лечения, не основанного на лекарственных средствах, которые можно эффективно использовать для лечения отдельного пациента, страдающего раком.

Вводимую дозу SNS-595 можно доставить в виде одной дозы, такой как, например, внутривенное введение длительностью 10-15 мин (например, однократной болюсной инъекции), или в течение времени, такого как, например, 24-часовой период (например, непрерывное введение в течение времени или дробные болюсные дозы в течение времени), и, при необходимости, повторяется, например, до тех пор, пока у пациента не стабилизируется или не произойдет обратное развитие заболевания, или до тех пор, пока у пациента не произойдет прогрессирование заболевания или не проявится неприемлемое токсическое действие. Например, стабильное заболевание для солидных опухолей в целом означает, что перпендикулярный диаметр измеряемых поражений не увеличился на 25% или более от последнего измерения (см., например, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)). Стабильное заболевание или его отсутствие определяется способами, известными в данной области, такими как оценка симптомов у пациента, физикальное обследование, визуализации опухоли, которая визуализировалась с использованием рентгенографии, САТ (компьютерной трансаксиальной томографии), РЕТ (позитронно-эмиссионной томографии) или MRI сканирования (магнитно-резонансной визуализации) и других общепринятых способов оценки.

В другом варианте осуществления доза составляет примерно 10-100 мг/м² . В другом варианте осуществления доза составляет примерно 30-75 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 40-80 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 50-90 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 15-80 мг/м² .

В другом варианте осуществления доза составляет примерно 20-30 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 25-35 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 40-50 мг/м² . В другом варианте осуществления доза составляет примерно 45-55 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 50-60 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 55-65 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 60-70 мг/м² . В другом варианте осуществления доза составляет примерно 65-75 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 70-80 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 75-85 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 80-90 мг/м² . В другом варианте осуществления доза составляет примерно 85-95 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 90-100 мг/м².

В других вариантах осуществления SNS-595 вводится к комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным средством») или другой терапией для лечения, борьбы или предупреждения рака. Вторые активные средства включают малые молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или кровь пупочного канатика. Способы или способы лечения, которые можно использовать в комбинации с введением SNS-595, включают, без ограничения, хирургическое лечение, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды немедикаментозной терапии, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или борьбы против рака. В настоящем описании обсуждаются различные схемы дозировки для введения SNS-595 отдельно и/или при комбинированном лечении.

Предоставляются также фармацевтические композиции (например, стандартные лекарственные формы), которые можно применять в способах, раскрытых в настоящем описании. Определенные фармацевтические композиции включают SNS-595

и второе активное средство.

6.3. Дозы и схемы дозировки

В одном варианте осуществления способы лечения, профилактики или борьбы против раковых поражений, представленные в настоящем описании, включают введение пациенту в расчете на площадь поверхности тела дозу SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 150 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 100 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 75 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 60 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 50 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 48 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м ² до 24 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м ² до 27 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 10 мг/м ² до 90 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. Площадь поверхности тела можно рассчитать, например, по формуле Mosteller, в которой

BSA (площадь поверхности тела)=корень квадратный [(рост (см) × массу (кг)/3600].

В другом варианте осуществления доза составляет от 3 мг/м² до 24 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет от 3 мг/м ² до 18 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет от 3 мг/м ² до 15 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет 1 мг/м², 2 мг/м², 3 мг/м ², 4 мг/м², 5 мг/м², 6 мг/м² , 7 мг/м², 8 мг/м², 9 мг/м², 10 мг/м², 11 мг/м², 12 мг/м² , 13 мг/м², 14 мг/м², 15 мг/м² , 16 мг/м², 17 мг/м², 18 мг/м² , 19 мг/м², 20 мг/м², 21 мг/м² , 22 мг/м², 23 мг/м², 24 мг/м² , 25 мг/м², 26 мг/м², 27 мг/м² , 30 мг/м², 36 мг/м², 42 мг/м² , 48 мг/м², 50 мг/м², 55 мг/м² , 60 мг/м² или 65 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет 3 мг/м², 6 мг/м², 9 мг/м², 12 мг/м², 15 мг/м², 18 мг/м², 21 мг/м², 24 мг/м², 25 мг/м², 27 мг/м², 36 мг/м², 48 мг/м² или 50 мг/м².

В одном варианте осуществления доза составляет 15 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет 25 мг/м ² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет 30 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В одном варианте осуществления доза составляет 50 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела.

В другом варианте осуществления доза составляет от 15 мг/м² до 80 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет от 15 мг/м² до 75 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела. В другом варианте осуществления доза составляет от 20 мг/м² до 65 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет от 30 мг/м² до 50 мг/м ². В другом варианте осуществления доза составляет 15 мг/м ², 20 мг/м², 25 мг/м², 30 мг/м ², 35 мг/м², 40 мг/м², 45 мг/м ², 50 мг/м², 55 мг/м², 60 мг/м ², 65 мг/м², 70 мг/м², 75 мг/м ² или 80 мг/м² в расчете на площадь поверхности тела.

Введенную дозу SNS-595 можно выразить в единицах, отличных от мг/м². Например, дозы можно выразить в виде мг/кг. Средний специалист в данной области вполне может преобразовать дозы из мг/м² в мг/кг, зная рост или массу индивидуума или эти оба показателя (см. http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Например, доза от 1 мг/м² до 30 мг/м² для человека массой 65 кг приблизительно равна от 0,026 мг/кг до 0,79 мг/кг. В другом примере доза 3 мг/м² для человека массой 65 кг приблизительно равна от 0,078 мг/кг. В другом примере доза от 15 мг/м² до 80 мг/м² для человека массой 65 кг приблизительно равна от 0,39 мг/кг до 2,11 мг/кг.

В определенных вариантах осуществления введенную дозу SNS-595 можно доставить в виде одной дозы, такой как, например, внутривенное вливание длительностью 10-15 мин (например, однократной болюсной внутривенной инъекции), или в течение времени, такого как, например, 24-часовой период (например, непрерывное вливание в течение времени или дробные болюсные дозы в течение времени), и, при необходимости, повторяется, например, до тех пор, пока у пациента не стабилизируется или не произойдет обратное развитие заболевания, или до тех пор, пока у пациента не произойдет прогрессирование заболевания или не проявится неприемлемое токсическое действие. Стабильное заболевание или его отсутствие определяется способами, известными в данной области, такими как оценка симптомов у пациента, физикальное обследование и другие общепринятые способы оценки.

Количество фармацевтической композиции, вводимой в соответствии со способами, представленными в настоящем описании, будет зависеть от подлежащего лечению млекопитающего, тяжести расстройства или симптомов расстройства, способа введения, частоты введения и суждения назначающего лечения врача.

В некоторых вариантах осуществления частота введения находится в интервале от дозы, вводимой примерно 1 раз в день, до дозы, вводимой примерно 1 раз в месяц. В определенных вариантах осуществления введение осуществляется 1 раз в день, 1 раз в 2 дня, 2 раза в неделю, 1 раз в неделю, 1 раз в 2 недели, 1 раз в 3 недели или 1 раз в 4 недели. В одном варианте осуществления представленная в настоящем описании фармацевтическая композиция вводится 1 раз в неделю.

В определенных вариантах осуществления SNS-595 циклически вводится пациенту. Циклическое лечение включает введение активного средства в течение некоторого периода времени с последующим отдыхом в течение периода времени и повторение этого последовательного введения. Циклическое лечение может снизить развитие устойчивости к одному или более способам лечения, избежать или снизить побочные эффекты одного из видов лечения и/или повышает эффективность лечения.

Следовательно, в одном варианте осуществления SNS-595 вводится 1 раз в неделю одной или дробными дозами циклом от 3 до 6 недель при остальном периоде от примерно 1 до примерно 30 дней. В другом варианте осуществления SNS-595 вводится 1 раз в неделю одной или дробными дозами в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель или 6 недель с периодом отдыха 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 или 30 дней. В некоторых вариантах осуществления период ожидания составляет 14 дней. В некоторых вариантах осуществления период ожидания составляет 28 дней. В некоторых вариантах осуществления период ожидания продолжается до тех пор, пока не произойдет достаточное восстановление костного мозга. Частота, число и длительность циклов введения могут быть увеличены или уменьшены. Таким образом, другой вариант осуществления охватывает введение SNS-595 в течение большего числа циклов, чем обычно, когда он вводится отдельно.

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 150 мг/м² ; ii) период ожидания, по меньшей мере, 1 день, когда млекопитающему не вводится SNS-595; и iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 150 мг/м². В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз. В другом варианте осуществления способ включает введение дозы от 1 мг/м² до 100 мг/м² на стадиях i) и iii).

В одном варианте осуществления, например в способах лечения определенных лейкозов, представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 примерно 10-150 мг/м²; ii) период ожидания, по меньшей мере, 1 день, когда млекопитающему не вводится SNS-595; iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 примерно 10-150 мг/м ² и iv) повторение стадий ii)-iii) множество раз. В другом варианте осуществления способ включает введение дозы 10-100 мг/м ² на стадиях i) и iii).

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м²; ii) период ожидания, по меньшей мере, 1 день, когда млекопитающему не вводится SNS-595; и iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м². В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 48 мг/м ²; ii) период ожидания, по меньшей мере, 1 день, когда млекопитающему не вводится SNS-595; и iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 48 мг/м ². В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 24 мг/м ²; ii) период ожидания, по меньшей мере, 1 день, когда млекопитающему не вводится SNS-595; и iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 24 мг/м ². В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления способ включает введение дозы от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² на стадиях i) и iii). В еще одном варианте осуществления способ включает введение дозы примерно 15 мг/м ² на стадиях i) и iii). В еще одном варианте осуществления способ включает введение дозы от примерно 1 мг/м² до 40 мг/м², от примерно 1,5 мг/м² до 30 мг/м², от примерно 2 мг/м² до 25 мг/м ² или от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² на стадиях i) и iii).

В другом варианте осуществления способ включает введение дозы от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² на стадиях i) и iii). В еще одном варианте осуществления способ включает введение дозы от примерно 15 мг/м ² до 75 мг/м² на стадиях i) и iii). В еще одном варианте осуществления способ включает введение дозы от примерно 20 мг/м² до 65 мг/м², от примерно 30 мг/м ² до 50 мг/м², примерно 35 мг/м², примерно 40 мг/м² или примерно 45 мг/м² на стадиях i) и iii).

В описанных выше способах, например, если период ожидания составлял 6 дней, то первоначальная доза SNS-595 вводится в 1-й день (стадия i); период ожидания составляет 6 дней (стадия ii), и следующая доза SNS-595 вводится на 8-й день (стадия iii). Другие иллюстративные периоды времени включают 2 дня, 3 дня, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 17 дней, 20 дней, 27 дней и 28 дней. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 2 дня, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 3 дня, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 3 дня, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 3 дня, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 6 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 6 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 14 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 20 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 20 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 28 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 27 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз. В другом варианте осуществления период ожидания составляет, по меньшей мере, 28 дней, а стадии со ii) по iii) повторяются, по меньшей мере, 5 раз.

В другом варианте осуществления способ дозировки включает введение млекопитающему дозы SNS-595 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни). В другом варианте осуществления способ дозировки включает введение млекопитающему дозы SNS-595 1 раз в неделю. В другом варианте осуществления способ дозировки включает введение млекопитающему дозы SNS-595 каждые 2 недели. В другом варианте осуществления способ дозировки включает введение млекопитающему дозы SNS-595 каждые 3 недели. В другом варианте осуществления способ дозировки включает введение млекопитающему дозы SNS-595 каждые 4 недели.

В другом варианте осуществления способ дозировки включает цикл, причем цикл включает введение дозы SNS-595 млекопитающему 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим периодом, по меньшей мере, 14 дней, когда млекопитающему не вводится SNS-595, и причем цикл повторяют множество раз. В другом варианте осуществления период, в течение которого не вводится SNS-595, составляет 14 дней. В другом варианте осуществления период, в течение которого не вводится SNS-595, составляет 21 день.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 60 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 60 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают: i) введение млекопитающему дозы SNS-595 примерно 1-50 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 примерно 1-50 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель и iv) повторение стадий ii)-iii) множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 48 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 48 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 24 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 2 мг/м² до 40 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 2 мг/м² до 40 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни); ii) период ожидания, по меньшей мере, 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни); ii) период ожидания, по меньшей мере, 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни). В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни); ii) период ожидания 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни); ii) период ожидания 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м ² до 24 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни). В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель; ii) период ожидания 14 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни); ii) период ожидания, по меньшей мере, 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни); ii) период ожидания, по меньшей мере, 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м ² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни). В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м ² до 80 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни); ii) период ожидания 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель. В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления представленные в настоящем описании способы включают i) введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м ² до 80 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни); ii) период ожидания 28 дней, когда млекопитающему не вводится какое-либо количество SNS-595; и iii) введение млекопитающему другой дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни). В одном варианте осуществления стадии ii)-iii) повторяются множество раз.

В другом варианте осуществления способ включают введение пациенту дозы SNS-595 от 1 мг/м² до 100 мг/м ² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включают введение пациенту дозы SNS-595 от 1 мг/м² до 75 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включают введение пациенту дозы SNS-595 от 1 мг/м ² до 60 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включают введение пациенту дозы SNS-595 от 1 мг/м² до 48 мг/м ² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включают введение пациенту дозы SNS-595 от 1 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления доза SNS-595 составляет от примерно 2 мг/м² до 40 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления доза SNS-595 составляет от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления доза SNS-595 составляет примерно 15 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза.

В другом варианте осуществления способ включает введение дозы SNS-595 от 15 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включает введение дозы SNS-595 от 15 мг/м² до 75 мг/м ² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включает введение дозы SNS-595 от 20 мг/м² до 65 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза. В другом варианте осуществления способ включает введение дозы SNS-595 от 30 мг/м² до 50 мг/м ² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза.

В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 40 мг/м ² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 40 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 40 мг/м² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 40 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней.

В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м ² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней.

В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м ² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз в неделю (например, введение в 1-й, 8-й и 15-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 80 мг/м² 2 раза в неделю (введение в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 3 раза с последующим периодом ожидания, по меньшей мере, 28 дней.

В другом варианте осуществления способ включает введение млекопитающему дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 50 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, 2 раза. В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 2 мг/м² до 40 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² . В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 4 мг/м² до 20 мг/м².

6.4 Иллюстративные схемы дозировки

Ниже представлены иллюстративные схемы дозировки в связи с определенными видами рака. Эти схемы дозировки предназначены для иллюстрации, но не являются исключительными.

В одном аспекте предоставлен способ лечения солидной опухоли. Способ включает:

i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м²;

ii) период ожидания, по меньшей мере, 6 дней, когда субъекту совсем не вводится SNS-595;

iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м²; и

iv) повторение стадий ii)-iii) множество раз.

В другом аспекте способ лечения солидных опухолей включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м ² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды. В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 15 мг/м ² до 80 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м ².

В другом аспекте способ лечения солидных опухолей включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 15 мг/м² до 40 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим периодом, по меньшей мере, 2 недели, в течение которого SNS-595 не вводится указанному субъекту, и где цикл повторяется множество раз. В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 15 мг/м² до 35 мг/м ². В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 20 мг/м² до 30 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет от примерно 20 мг/м² до 25 мг/м².

В другом аспекте способ лечения солидных опухолей включает введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 35 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз за 3-недельный период, где 3-недельный период включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды.

В другом аспекте в настоящем описании представляется способ лечения гематологических злокачественных заболеваний. Такие способы в определенных вариантах осуществления включают введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 20 мг/м² до 60 мг/м² .

У пациентов, которые, как считают, получали интенсивное предварительное лечение («пациенты, получавшие интенсивное предварительное лечение»), способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от 35 мг/м² до 60 мг/м² 1 раз за 3-недельный период, где 3-недельный период включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды. В другом варианте осуществления способ лечения пациента, получавшего интенсивное предварительное лечение, включает введение дозы от 40 мг/м² до 50 мг/м². В другом варианте осуществления способ лечения пациента, получавшего интенсивное предварительное лечение, включает введение дозы от 45 мг/м ² до 50 мг/м². Пациент, получавший интенсивное предварительное лечение, определяется, как описано в документе Tochler et al., J. Clin. Oncol. 19: 2937-2947 (2001), и представляет собой пациента, который ранее получал лечение более чем 6 курсами схемы химиотерапии, содержащей алкилирующее средство, более чем 2 курсами карбоплатина или митомицина С, любым предыдущим курсом, содержащим нитрозомочевину, облучением 25% областей, содержащих костный мозг, химиотерапией высокими дозами, требующей повторные вливания стволовых клеток, или с широко распространенными метастазами в кости.

Пациенты, которые ранее не получали лечение по поводу их солидных опухолей, или получали лечение, но не считаются получавшими интенсивное предварительное лечение, являются получавшими минимальное предварительное лечение («пациенты, получавшие минимальное предварительное лечение»). Для лечения пациентов, получавших минимальное предварительное лечение, способ включает введение пациенту дозы SNS-595 от 45 мг/м² до 80 мг/м² 1 раз за 3-недельный период, где 3-недельный период включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды. В другом варианте осуществления способ лечения пациента, получавшего минимальное предварительное лечение, включает введение дозы от 50 мг/м² до 75 мг/м ². В другом варианте осуществления способ лечения пациента, получавшего минимальное предварительное лечение, включает введение дозы от 55 мг/м² до 70 мг/м². В другом варианте осуществления способ лечения пациента, получавшего минимальное предварительное лечение, включает введение дозы от 55 мг/м ² до 65 мг/м².

В другом аспекте предоставлен способ лечения гематологического рака, такого как лейкозы и лимфомы. Способ включает:

i) введение пациенту дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 50 мг/м ²;

ii) период ожидания, по меньшей мере, 2 дня, когда субъекту совсем не вводится SNS-595;

iii) введение пациенту другой дозы SNS-595 от 10 мг/м² до 50 мг/м²; и

iv) повторение стадий ii)-iii) множество раз.

В одном варианте осуществления период ожидания составляет 6 дней. В другом варианте осуществления период ожидания составляет 2 дня. В другом варианте осуществления период ожидания составляет 3 дня.

В одном варианте осуществления способ лечения гематологического злокачественного заболевания включает введение пациенту дозы SNS-595 примерно 20 мг/м², 22 мг/м², 25 мг/м² , 27 мг/м² или 30 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды. В одном варианте осуществления способ лечения гематологического злокачественного заболевания включает введение пациенту дозы SNS-595 примерно 25 мг/м² 1 раз в неделю, где период 1 неделя включает цикл лечения, и цикл лечения повторяется, по меньшей мере, дважды.

Другие схемы дозировки, которые можно использовать для лечения пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, могут включать от примерно 25 мг/м² до примерно 50 мг/м², вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель. В другом варианте осуществления схемы дозировки при лечении гематологических злокачественных заболеваний включают от примерно 30 мг/м ² до примерно 45 мг/м², вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель. В другом варианте осуществления схемы дозировки для лечения гематологических злокачественных заболеваний включают 30, 35, 40 или 45 мг/м², вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель.

В одном варианте осуществления способ лечения гематологического злокачественного заболевания включает введение пациенту дозы SNS-595 примерно 40 мг/м ², 45 мг/м², 50 мг/м², 55 мг/м ² или 60 мг/м² 1 раз в 2 недели, где 2-недельный период включает цикл лечения. В одном варианте осуществления способ лечения гематологического злокачественного заболевания включает введение пациенту дозы SNS-595 примерно 50 мг/м ² 1 раз в 2 недели, где 2-недельный период включает цикл лечения.

6.5 Комбинированное лечение

В представленных в настоящем описании способах SNS-595 можно применять или комбинировать с другими фармакологически активными соединениями («вторым активным средством»). Считается, что определенные комбинации работают синергически при лечении определенных типов рака. SNS-595 может также работать для облегчения побочных эффектов, связанных с определенными вторыми активными средствами, и некоторые вторые активные средства можно применять для облегчения побочных эффектов, связанных с SNS-595.

6.5.1 Вторые активные средства

В способах и композициях, представленных в настоящем описании, вместе с SNS-595

можно применять одно или более вторых активных ингредиентов или агентов. Вторые активные средства могут представлять собой крупные молекулы (например, белки) или малые молекулы (например, синтетические, неорганические, металлорганические или органические молекулы).

Примеры активных средств, представляющих собой крупные молекулы, включают, без ограничения, гематопоэтические ростовые факторы, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела, в частности терапевтические антитела к раковым антигенам. Типичные активные средства на основе крупных молекул представляют собой биологические молекулы, такие как естественно встречающиеся или искусственно полученные белки. Белки, которые находят особое применение в представленных в настоящем описании способах и композициях, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro и in vivo. Другие стимулируют деление и дифференциацию коммитированных эритроидных предшественников в клетках in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, без ограничения,: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II («rIL2 ) и IL-2 вакцины против птичьего лейкоза), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон-бета-1а, интерферон гамма-1b; G-CF (фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов), GM-CSF (фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов-макрофагов) и ЕРО (эритропоэтин).

Конкретные белки, которые можно использовать в способах и композициях, включают, без ограничения, филграстин, который продается в США под торговым названием Neupogent® (Amgen, Thousand Oaks, CA), и его производные, включая, без ограничения, пегфилграстин; сарграмостим, который продается в США под торговым названием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); рекомбинантный ЕРО, который продается в США под торговым названием Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); эпоэтин альфа и дарбепоэтин альфа.

Рекомбинантную и мутированную формы GM-CSF можно получить, как описано в патентах США № 5391485; 5393870 и 5229496, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Рекомбинантную и мутированную формы G-CSF можно получить, как описано в патентах США № 4810643; 4999291; 5528823 и 5580755, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Также предоставлены для использования в комбинации с SNS-595 нативные, естественно встречающиеся и рекомбинантные белки. Кроме того, охватываются мутанты и производные (например, модифицированные формы) естественно встречающихся белков, которые проявляют in vivo, по меньшей мере, некоторую фармакологическую активность белков, на которых они основаны. Примеры мутантов включают, без ограничения, белки, которые имеют один или более аминокислотных остатков, которые отличаются от соответствующих остатков в естественно встречающихся формах белков. Также охватываются термином «мутанты» белки, которые не имеют углеводородных частей, обычно присутствующих в их естественно встречающихся формах (например, негликозилированных формах). Примеры производных включают, без ограничения, пегилированые производные и слитые белки, такие как белки, образованные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активной частью представляющего интерес белка (см., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)).

Антитела, которые можно использовать в комбинации с SNS-595, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают, без ограничения, трастузумаб (Herceptin®), ритуксимаб (Riruxan®), бевакизумаб (Avastin^TM), пертузумаб (Omnitarg^TM), тоситумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250. SNS-595 можно также комбинировать или применять в комбинации с антителами против TNF- (фактора опухолевого некроза-альфа) и/или антителами против EGFR (рецепторов эпидермального ростового фактора), такими как, например, Erbitux® или панитумумаб.

Активные средства, представляющие собой крупные молекулы, можно вводить в форме противораковых вакцин. Например, в предоставленных способах и фармацевтических композициях вакцин можно использовать вакцины, которые секретируют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF (см., например, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Med. Ther. 3(1): 77-84 (2001).

В отличие от общего правила, согласно которому лекарственные препараты с различным механизмом действия следует выбирать для доведения до максимума вероятности аддитивного или синергического эффекта (см., например, Page, R. And Takimoto, C., Principles of Chemotherapy , Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (2001), p. 23), было обнаружено, что комбинации, включающие SNS-595 и второго средства, которое также тормозит синтез ДНК, являются аддитивными или синергическими.

Как используется в настоящем описании, средство тормозит синтез ДНК, когда оно прямо или косвенно воздействует на способность клетки синтезировать ДНК или восстанавливать повреждение ДНК. Средство может также непосредственно взаимодействовать с ДНК (например, связываться или интеркалироваться с ней) или оно может связываться со связывающим ДНК белком, который участвует в синтезе ДНК или репарации ДНК. В целом, средство, которое тормозит синтез ДНК, активно во время S-фазы, но не должно быть специфичным для S-фазы.

Поскольку SNS-595 воздействует на путь ДНК-ПК, второе средство может представлять собой средство, которое опосредует свою цитотоксичность через путь ДНК-ПК. Один пример представляет собой средство, которое ингибирует негомологичную репарацию концевого соединения, такое как ингибиторы ДНК-ПК. Пока нет других указаний, используемый в настоящем описании термин «ингибитор ДНК-ПК» означает агент, который ингибирует или препятствует пути передачи сигналов, опосредуемому ДНК-ПК. Ингибирование активности ДНК-ПК может быть прямым (например, сам каталитический ингибитор ДНК-ПК) или непрямым (например, агент, который препятствует образованию активного комплекса ДНК-ПК (ДНК-ПК, Ku70 и Ku80)). Другие примеры включают, без ограничения, активаторы каспазы-9, активаторы каспазы-3 и ингибиторы Hsp90.

Вторые активные средства, которые представляют собой малые молекулы, могут также использоваться для облегчения неблагоприятных побочных эффектов, связанных с введением SNS-595. Однако, подобно некоторым крупным молекулам, многие из них считаются способными обеспечить синергический эффект при введении с (например, до, после и одновременно) SNS-595. Примеры мелкомолекулярных вторых активных средств включают, без ограничения, противораковые средства, антибиотики, иммуносуппрессивные средства и стероиды.

Примеры противораковых средств включают, без ограничения, алкилирующие агенты, средства против новообразований, антиметаболиты (например, аналоги фолатов, аналоги пурина, аналоги аденозина, аналоги пиримидина и замещенные мочевины), платиновые координационные комплексы, ингибиторы топоизомеразы II и облучение.

Конкретные противораковые средства включают, без ограничения: ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; брехинар натрий; бропиримин; бусулфан; картиномицин; калустерон; капецитаблин; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор СОХ-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин, дезагуанин мезилат; диазихон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эрлотиниб; эсорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустинфосфат натрий; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосхидон; фостриецин натрий; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лосоксантрон гидрохлорид; масопрокол; мейтансин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофенольную кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пеметрексед; пентамустин; пепломицинсульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрий; таксотере; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанидин; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урацилиприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепиридин сульфат, винглицинат сульфат; винлейрозин сульфат; винорелбин тартрат; винросидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; и зорубицин гидрохлорид.

Другие противораковые лекарственные препараты включают, без ограничения: 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK (тимидин-киназы острого лимфобластического лейкоза); алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенный белок-1; антиандроген, применяемый по поводу карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы апоптозного гена; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA (1- -D-Арабинофуранозилцитозин-5'-дифосфат-рац-1-S-октадецил-2-О-пальмитоил-1-тиоглицерол); аригинин-деаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL (химерного гена); бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF (основного фактора роста фибробластов); бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин С; производные камптотецин; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хрящевой ткани; карзелезин; ингибиторы казеин-киназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорохиноксалин сульфонамид; цизапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; декстразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенил спиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозид фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec®); имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецепторов инсулиноподобного ростового фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкоз; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лосоксантрон; локсорибин; луртотекан; лутетий тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; манностатин А; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилисина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF (фактора, ингибирующего миграцию макрофагов); мифепристон; милтефосин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов - сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; эрбитукс, человеческий хорионический гонадотропин; монофосфорильный липид А + каркас клеточной стенки миобактерии; мопидамол; ипритное противораковое средство; микапероксид В; эстракт микобактериальной клеточной стенки; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; нисамицин; модуляторы азотного оксида; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense®); О ⁶-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокина; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдесин; пентосан полисульфат натрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; комплекс платины-триамина; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеин киназы С; микроалгал; ингибиторы белковой тирозин фосфатазы; ингибиторы пуриновой нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf (регулятора альфа-фетопротеина); ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнесил-протеин-трансферазы ras (акцепторного белка); ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU (2-хлорэтил-3-саркозинамид-1-нитрозомочевину); сакрофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор 1, полученный в период старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигналов; сизофиран; собузоксан; боркаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; белок, связывающий соматомедин; сонермин; спарфосовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопептин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; иннибиторы стромелисина; сульфиносин; антагонист сверхактивного вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; свайнсонин; таллимустин; тамоксифен метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапириллий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфасин; агонист рецепторов тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозин-киназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ингибирующий рост фактор, полученный из урогенитального синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин В; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; и зиностатин стималамер.

Определенные вторые активные средства включают, без ограничения, ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decardon®), стероиды, гемцитабин, цисплатину, темозоламид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотере, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселоду, СРТ-11, интерферон-альфа, пегилированный интерферон альфа (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксел, паклитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустин натрий фосфат (Emcyt®), сулиндак и этопозид.

В определенных вариантах осуществления второе активное средство представляет собой этопозид, дауномицин, актиномицин D, митомицин С, цисплатин, карбоплатин, пеметрексед, метотрексат, Ara-C, 5-FU (5-фторурацил), вортманнин, гемцитабин, гелданамицин или их комбинация.

В других вариантах осуществления второе активное средство представляет собой средство поддерживающего лечения. Примером средства поддерживающего лечения является противорвотное средство. Определенные противорвотные средства включают, без ограничения, фенотиазины, бутирофеноны, бензодиазепины, кортикостероиды, антагонисты серотонина, каннабиноиды и антагонисты NK₁ рецепторов. Примеры фенотиазиновых противорвотных средств включают, без ограничения, прохлорперазин и триметобензамид. Примеры бутирофеноновых противорвотных средств включают, без ограничения, галоперидол. Примеры бензодиазепиновых противорвотных средств включают, без ограничения, лоразепам. Примеры кортикостероидных противорвотных средств включают, без ограничения, дексаметазон. Примеры противорвотных средств в виде антагонистов серотонина включают, без ограничения, ондансетрон, гранисетрон и доласетрон. Примеры каннабиноидых противорвотных средств включают, без ограничения, дронабинол. Примеры противорвотных средств в виде антагонистов NK₁ рецепторов включают, без ограничения, апрепитант. Дозы и схемы дозировки противорвотных средств должны зависеть от конкретного показания, подвергаемого лечению, возраста и состояния пациента и тяжести побочных эффектов, и могут соответственно подбираться специалистами в данной области. Примеры доз и схем дозировки можно найти, например, в The Physician's Desk Reference.

6.5.2 Иллюстративные способы комбинированного лечения

В определенных вариантах осуществления представленные в настоящем описании способы включают введение SNS-595 в комбинации с одним или несколькими вторыми активными средствами и/или в комбинации с лучевой терапией или хирургическим лечением. Введение SNS-595 и второго активного средства пациенту может происходить одновременно или последовательно одинаковыми или различными путями введения. Пригодность конкретного пути введения, используемого для конкретного активного средства, будет зависеть от самого активного средства (например, можно ли его вводить перорально без разрушения перед попаданием в поток крови) и подвергаемого лечению заболевания. Рекомендуемые пути введения для второго активного средства известны средним специалистам в данной области (см., например, Physician'a Desk Reference (60th ed., 2006).

В одном варианте осуществления второе активное средство вводится внутривенно или подкожно и 1 или 2 раза в день в количестве от примерно 1 до примерно 1000 мг, от примерно 5 до примерно 500 мг, от примерно 10 до примерно 375 мг или от примерно 50 до примерно 200 мг. В одном варианте осуществления второе активное средство представляет собой ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, таксотере, иринотекан, дакарбазин, трансретиноевую кислоту, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор СОХ-2, IL2, IL8, IL18, IFN (интерферон), Ara-C, винорелбин или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления второе активное средство представляет собой этопозид, дауномицин, актиномицин D, митомицин С, цисплатин, карбоплатин, пеметрексед, метотрексат, Ara-C, 5-FU, вортманнин, гелданамицин, гемцитабин или их комбинацию.

В другом варианте осуществления в настоящем описании представлены способы лечения, профилактики и/или борьбы против гематологических злокачественных заболеваний, которые включают введение SNS-595 в сочетании с (например, до, во время или после) обычным лечением, включая, без ограничения, хирургическое лечение, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или другое лечение, не основанное на медикаментозной терапии, применяемое в настоящее время для лечения, профилактики и/или борьбы против рака. Без ограничения теорией считается, что SNS-595 может обеспечить аддитивные или синергические эффекты при введении одновременно с обычным лечением.

В определенных вариантах осуществления второе активное средство вводится совместно с SNS-595 или с задержкой на 1-50 час. В определенных вариантах осуществления сначала вводится SNS-595 с последующим введением второго активного средства с задержкой на 1-50 час. В определенных вариантах осуществления сначала вводится второе активное средство с последующим введением SNS-595 с задержкой на 1-50 час. В некоторых вариантах осуществления задержка составляет 24 час.

В одном варианте осуществления SNS-595 можно вводить в количестве от примерно 1 до примерно 75 мг/м², от 1 до примерно 60 мг/м ², от 1 до примерно 48 мг/м², от 1 до примерно 24 мг/м², от 1 до примерно 50 мг/м², от примерно 1 до примерно 40 мг/м², от примерно 1 до примерно 30 мг/м², от примерно 3 до примерно 30 мг/м ², от примерно 3 до примерно 24 мг/м² отдельно или в комбинации со вторым активным средством, описанным в настоящем описании, перед, во время или после применения обычного лечения.

В другом варианте осуществления способы лечения, представленные в настоящем описании, включают а) введение нуждающемуся в нем пациенту дозы от примерно 1 до 75 мг/м² SNS-595 и b) введение терапевтически эффективного количества средства поддерживающего лечения.

В одном варианте осуществления второе активное средство представляет собой алкилирующий агент. В другом варианте осуществления алкилирующий агент представляет собой алкилсульфонат, а подвергаемый лечению рак представляет собой лейкоз или лимфому. В другом варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой бусулфан. В другом варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой бусулфан, и терапевтически эффективное количество представляет собой суточную дозу, по меньшей мере, 1 мг. В другом варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой бусулфан, и терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 2 мг до 8 мг. В другом варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой бусулфан, и терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 1 мг до примерно 3 мг.

В другом варианте осуществления алкилирующий агент представляет собой азотистый иприт, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, болезнь Ходжкина, лейкоз, рак легких, меланому, рак яичников или рак яичка. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой хлорамбуцил. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой хлорамбуцил, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 0,1 мг/кг. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой хлорамбуцил, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу примерно 0,1 мг/кг и примерно 0,2 мг/кг в течение от 3 до 6 недель. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой хлорамбуцил, а терапевтически эффективное количество представляет собой дозу примерно 0,4 мг/кг 1 раз в 3-4 недели. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой циклофосфамид. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой циклофосфамид, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу, по меньшей мере, 10 мг/кг. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой циклофосфамид, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 10 мг/кг до примерно 15 мг/кг 1 раз в 7-10 дней. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой циклофосфамид, а терапевтически эффективное количество представляет собой пероральную суточную дозу от примерно 1 мг/кг до примерно 5 мг/кг. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой мелфалан. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой мелфалан, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу, по меньшей мере, 2 мг. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой мелфалан, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу 6 мг в течение 2-3 недель, отсутствие введения мелфалана в течение 2-4 недель и затем суточную пероральную дозу от примерно 2 мг до примерно 4 мг. В другом варианте осуществления азотистый иприт представляет собой мелфалан, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу 10 мг/м² в течение 4 дней каждые 4-6 недель.

В другом варианте осуществления алкилирующий агент представляет собой нитрозомочевину, а подвергаемый лечению рак представляет собой опухоль мозга, рак ободочной и прямой кишки, болезнь Ходжкина, рак печени, рак легких, лимфому или меланому. В другом варианте осуществления нитрозомочевина представляет собой кармустин. В другом варианте осуществления нитрозомочевина представляет собой кармустин, а терапевтически эффективное количество представляет собой, по меньшей мере, 150 мг/м². В другом варианте осуществления нитрозомочевина представляет собой кармустин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 150 мг/м² до 200 мг/м² 1 раз в 6-8 недель.

В другом варианте осуществления алкилирующий агент представляет собой триазен, а подвергаемый лечению рак представляет собой болезнь Ходжкина, меланому, нейробластому или саркому мягких тканей. В другом варианте осуществления триазен представляет собой дакарбазин. В другом варианте осуществления триазен представляет собой дакарбазин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу от примерно 2,0 мг/кг до примерно 4,5 мг/кг в течение 10 дней 1 раз в 4 недели. В другом варианте осуществления триазен представляет собой дакарбазин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 250 мг/м² в течение 5 дней 1 раз в 3 недели. В другом варианте осуществления триазен представляет собой дакарбазин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 375 мг/м² 1 раз в 16 дней. В другом варианте осуществления триазен представляет собой дакарбазин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 150 мг/м² в течение 5 дней 1 раз в 4 недели.

В другом варианте осуществления второе средство представляет собой противоопухолевой антибиотик, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак головы и шеи, болезнь Ходжкина, лейкоз, множественную миелому, нейробластому, рак яичников, саркому, рак кожи, рак яичка или рак щитовидной железы. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой блеомицин. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой блеомицин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 10 единиц/м² . В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой блеомицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу от примерно 10 единиц/м² до примерно 20 единиц/м² 1 раз в неделю или 2 раза в неделю. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой дактиномицин. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой дактиномицин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 0,01 мг/кг. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой дактиномицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу от примерно 0,010 мг/кг до примерно 0,015 мг/кг в течение 5 дней 1 раз в 3 недели. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой дактиномицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 2 мг/м² 1 раз в 3-4 недели. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой даунорубицин. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой даунорубицин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 30 мг/м ². В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой даунорубицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу от примерно 30 мг/м² до 45 мг/м² в течение 3 дней. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой липосомальный препарат даунорубицина, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 40 мг/м² 1 раз в 2 недели. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой доксорубицин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 15 мг/м ². В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой доксорубицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 60 мг/м² до примерно 90 мг/м² 1 раз в 3 недели. В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой доксорубицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой еженедельную внутривенную дозу от примерно 15 мг/м² до примерно 20 мг/м ². В другом варианте осуществления антибиотик представляет собой доксорубицин, а терапевтически эффективное количество представляет собой цикл, включающий еженедельную внутривенную дозу 30 мг/м ² в течение 2 недель с последующим 2-недельным периодом без введения доксорубицина.

В другом варианте осуществления второе средство представляет собой антиметаболит. В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой аналог фолата, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак молочных желез, рак головы и шеи, лейкоз, рак легких, не-Ходжкинскую лимфому или остеосаркому. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой метотрексат. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой метотрексат, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 2,5 мг. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой метотрексат, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 2,5 мг до примерно 5 мг. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой метотрексат, а терапевтически эффективное количество представляет собой вводимую 2 раза в неделю дозу от примерно 5 мг/м² до примерно 25 мг/м². В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой метотрексат, а терапевтически эффективное количество представляет собой еженедельную внутривенную дозу 50 мг/м² 1 раз в 2-3 недели. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой пеметрексед. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой пеметрексед, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 300 мг/м². В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой пеметрексед, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 300 мг/м² до примерно 600 мг/м² 1 раз в 2-3 недели. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой пеметрексед, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 500 мг/м ² 1 раз в 3 недели.

В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой аналог пурина, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки, лейкоз или миелому. В другом варианте осуществления аналог пурина представляет собой меркаптопурин. В другом варианте осуществления аналог фолата представляет собой меркаптопурин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 1,5 мг/кг. В другом варианте осуществления аналог пурина представляет собой меркаптопурин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 1,5 мг/кг до примерно 5 мг/кг. В другом варианте осуществления аналог пурина представляет собой тиогуанидин. В другом варианте осуществления аналог пурина представляет собой тиогуанидин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 2 мг/кг. В другом варианте осуществления аналог пурина представляет собой тиогуанидин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 2 мг/кг до примерно 3 мг/кг.

В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой аналог аденозина, а подвергаемый лечению рак представляет собой лейкоз или лимфому. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой кладрибин. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой кладрибин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 0,09 мг/кг. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой кладрибин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 0,09 мг/кг в течение 7 дней. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой кладрибин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 4 мг/м² в течение 7 дней. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой пентостатин. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой пентостатин, а терапевтически эффективное количество составляет 4 мг/м². В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой пентостатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 4 мг/м², вводимую каждую 2-ю неделю. В другом варианте осуществления аналог аденозина представляет собой пентостатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 4 мг/м² в 1 раз в 3 недели.

В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой аналог пиримидина, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода, рак головы и шеи, лейкоз, рак печени, рак легких, лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак кожи или рак желудка. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой цитарабин. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой цитарабин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 100 мг/м ². В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой цитарабин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 100 мг/м² в течение 7 дней. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой капецитабин. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой капецитабин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, суточную дозу 2000 мг/м ². В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой капецитабин, а терапевтически эффективное количество представляет собой вводимую 2 раза в день пероральную дозу от примерно 1200 мг/м² до примерно 1300 мг/м² в течение 14 дней. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой капецитабин, а терапевтически эффективное количество представляет собой 3-недельный цикл, где доза примерно 1250 мг/м² 2 раза в день вводится в течение 14 дней с последующей 1 неделей отдыха. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой фторурацил. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой фторурацил, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 10 мг/кг. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой фторурацил, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу от примерно 300 мг/м² до примерно 500 мг/м ² в течение, по меньшей мере, 3 дней. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой фторурацил, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 12 мг/кг в течение 3-5 дней. В другом варианте осуществления аналог пиримидина представляет собой фторурацил, а терапевтически эффективное количество представляет собой еженедельную внутривенную дозу от примерно 10 мг/кг до примерно 15 мг/кг.

В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой замещенную мочевину, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак головы и шеи, лейкоз, меланому или рак яичников. В другом варианте осуществления замещенная мочевина представляет собой гидроксимочевину. В другом варианте осуществления замещенная мочевина представляет собой гидроксимочевину, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 20 мг/кг. В другом варианте осуществления замещенная мочевина представляет собой гидроксимочевину, а терапевтически эффективное количество представляет собой пероральную дозу 80 мг/кг 1 раз в 3 дня. В другом варианте осуществления замещенная мочевина представляет собой гидроксимочевину, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную пероральную дозу от примерно 20 мг/кг до примерно 30 мг/кг.

В другом варианте осуществления второе средство представляет собой платиновый координационный комплекс, а подвергаемый лечению рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак головы и шеи, лейкоз, рак легких, лимфому, рак яичников, саркому, рак яичка или рак матки. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой карбоплатин. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой карбоплатин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 300 мг/м². В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой карбоплатин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 300 мг/м² 1 раз в 4 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой карбоплатин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 360 мг/м ² 1 раз в 4 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой цисплатин. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой цисплатин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 20 мг/м². В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой цисплатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную внутривенную дозу 20 мг/м² в течение 4-5 дней 1 раз в 3-4 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой цисплатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу 50 мг/м² 1 раз в 3 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 75 мг/м². В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин, а терапевтически эффективное количество составляет от примерно 50 мг/м² до примерно 100 мг/м². В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенное вливание от примерно 50 мг/м² до примерно 100 мг/м² 1 раз в 2 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенное вливание от примерно 80 мг/м² до примерно 90 мг/м² 1 раз в 2 недели. В другом варианте осуществления платиновый координационный комплекс представляет собой оксалиплатин, а терапевтически эффективное количество представляет собой 2-часовое внутривенное вливание 85 мг/м² 1 раз в 2 недели.

В другом варианте осуществления второе средство представляет собой ингибитор топоизомеразы II, а подвергаемый лечению рак представляет собой болезнь Ходжкина, лейкоз, мелкоклеточный рак легких, саркому или рак яичка. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 35 мг/м². В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид, а терапевтически эффективное количество составляет от примерно 50 мг/м² до примерно 100 мг/м². В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 35 мг/м² до примерно 50 мг/м²/день, по меньшей мере, 3 раза в 5 дней 1 раз в 3 или 4 недели. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой внутривенную дозу от примерно 50 мг/м² до примерно 100 мг/м², по меньшей мере, 3 раза в 5 дней 1 раз в 3 или 4 недели. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой этопозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой пероральную дозу 100 мг/м² /день, по меньшей мере, 3 раза в 5 дней 1 раз в 3 или 4 недели. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид, а терапевтически эффективное количество составляет, по меньшей мере, 20 мг/м². В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой еженедельную дозу 100 мг/м². В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой вводимую 2 раза в неделю дозу 100 мг/м². В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную дозу от примерно 20 мг/м² до примерно 60 мг/м ² в течение 5 дней. В другом варианте осуществления ингибитор топоизомеразы II представляет собой тенипозид, а терапевтически эффективное количество представляет собой суточную дозу от примерно 80 мг/м² до примерно 90 мг/м² в течение 5 дней.

6.6. Фармацевтические композиции и лекарственные формы

В представленных в настоящем описании способах используются фармацевтические композиции, содержащие SNS-595 и фармацевтически приемлемые носители, такие как разбавители или адъюванты, или в комбинации с другим активным ингредиентом, таким как другое противораковое средство. В клинической практике SNS-595 можно вводить любым обычным путем, включая, без ограничения, введение перорально, парентерально, ректально или путем ингаляции (например, в форме аэрозоля). В некоторых вариантах осуществления представленные в настоящем описании композиции представляют собой кислотные композиции (например, с рН<4). Без ограничения какой-либо конкретной теорией, кислотные композиции обеспечивают соответствующий баланс повышенной растворимости SNS-595 и желательных фармацевтических свойств (например, повышенного комфорта пациента за счет меньшего раздражения в участке доставки).

В одном варианте осуществления SNS-595 вводится внутривенной инъекцией. Композиции для парентерального введения могут представлять собой эмульсии или стерильные растворы. В качестве растворителя или носителя можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, или инъецируемые сложные органические эфиры, например этилолеат. Эти композиции могут также содержать адъюванты, в частности смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизацию можно проводить несколькими путями, например, используя бактериологический фильтр, облучением или нагреванием. Их можно также получить в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены во время применения в стерильной воде или любой другой инъецируемой стерильной среде.

Композиции могут также представлять собой аэрозоли. Для применения в форме жидких аэрозолей композиции могут представлять собой устойчивые стерильные растворы или твердые композиции, растворяемые во время применения в апирогенной стерильной воде, в солевом растворе или любом другом фармацевтически приемлемом носителе. Для применения в форме сухих аэрозолей, предназначенных для непосредственной ингаляции, активное начало мелко дробится и комбинируется с растворимым в воде твердым разбавителем или носителем, например декстраном, маннитом или лактозой.

Фармацевтические композиции можно применять при получении отдельных, стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы включают SNS-595 и один или более эксципиентов.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут также включать один или более дополнительных активных ингредиентов. Примеры необязательных вторых или дополнительных ингредиентов описаны в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления композиция, представленная в настоящем описании, представляет собой фармацевтическую композицию или отдельную стандартную лекарственную форму. Представленные в настоящем описании фармацевтические композиции или отдельные стандартные лекарственные формы включают профилактически или терапевтически эффективное количество SNS-595 и обычно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту (например, адъюванту Фрейнда (полному и неполному)), эксципиенту или носителю, с которым вводится терапевтическое средство. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода или масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, масло соевых бобов, минеральное масло, кунжутное масло и им подобные. В определенных вариантах осуществления вода является носителем, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина можно использовать в качестве жидких носителей, в частности, для инъецируемых растворов. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences , E.W. Martin.

Типичные фармацевтические композиции и лекарственные формы включают один или более эксципиентов. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области фармации, и не ограничивающие примеры подходящих эксципиентов включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сушеное снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и им подобные. То, подходит ли определенный эксципиент для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, зависит от разнообразных факторов, хорошо известных в данной области, включая, без ограничения, путь, которым лекарственная форма будет вводиться индивидууму и конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. При желании композиция или отдельная стандартная лекарственная форма может также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или агентов, забуферивающих рН.

Кроме того, в настоящем описании представляются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или более соединений, снижающих скорость, с которой будет разрушаться активный ингредиент. Такие соединения, которые именуются в настоящем описании «стабилизаторами», включают, без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы рН или солевые буферы.

Фармацевтические композиции и отдельные стандартные лекарственные формы могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, порошков и им подобные. Такие композиции и лекарственные формы будут содержать профилактически или терапевтически эффективное количество профилактического или терапевтического средства, в определенных вариантах осуществления в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя с тем, чтобы предоставить форму для соответствующего введения индивидууму. Препаративная форма должна соответствовать способу введения. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции или отдельные стандартные лекарственные формы являются стерильными и представлены в подходящей форме для введения индивидууму, такому как индивидуум-животное или индивидуум-млекопитающее, и такому как человек.

Представленная в настоящем описании фармацевтическая композиция составлена для совместимости с предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают, без ограничения, парентеральное, например внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, подкожное, ингаляционное, интраназальное, трансдермальное, местное введение, введение через слизистые оболочки, внутриопухолевое, внутрисиновиальное и ректальное введение. В определенном варианте осуществления композиция составлена в соответствии с обычными процедурами в виде фармацевтической композиции, приспособленной для внутривенного, подкожного, внутримышечного, интраназального или местного введения человеку. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена в соответствии с обычными процедурами для подкожного введения человеку. Обычно композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция может также включать солюбилизирующий агент и местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли в участке инъекции.

Примеры лекарственных форм включают, без ограничения, жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения индивидууму; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно восстановить растворением для предоставления жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения индивидууму.

Композиция, форма и тип лекарственных форм, представленных в настоящем описании, будет обычно варьироваться в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, применяемая при первоначальном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или более активных ингредиентов, которые она включает, чем лекарственная форма, применяемая при поддерживающем лечении той же инфекции. Аналогичным образом, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или более активных ингредиентов, чем лекарственная форма, применяемая для лечения того же заболевания или расстройства. Эти и другие аспекты, по которым описанные в настоящем описании определенные лекарственные формы отличаются друг от друга, будут совершенно очевидны для специалистов в данной области (см., например, Remington's Pharmceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)).

В целом, ингредиенты представленных в настоящем описании композиций подставляются или отдельно, или смешанными вместе в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично запаянном контейнере, таком как ампула или саше, указывающие количество активного агента. Когда композицию предстоит ввести вливанием, она может поставляться во флаконе для вливания, содержащем стерильную воду или солевой раствор фармацевтической степени очистки. Когда композиция вводится инъекцией, ампула со стерильной водой для инъекций или солевым раствором может быть предоставлена так, чтобы ингредиенты могли смешиваться перед введением.

Типичные лекарственные формы, представленные в настоящем описании, включают SNS-595 в интервале от примерно 1 мг/м² до примерно 75 мг/м²/день или в 1 неделю, вводимые в виде дозы, вводимой 1 раз в день утром, или в виде дробных доз в течение дня, принимаемых с пищей. Конкретные лекарственные формы, представленные в настоящем описании, содержат примерно 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 или 30 мг/м² SNS-595.

6.6.1 Парентеральные лекарственные формы

Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам разными путями, включая, без ограничения, подкожное, внутривенное (включая болюсную инъекцию), внутримышечное и внутриартериальное введение. Ввиду того, что их введение обычно обходит естественные защитные механизмы пациентов, парентеральные лекарственные формы предпочтительно стерильны или способны стерилизоваться перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, без ограничения, растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.

Подходящие носители, которые можно использовать для предоставления парентеральных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, без ограничения, воду для инъекций по Фармакопее США; водные носители, такие как, без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстроза для инъекций, декстроза и хлорид натрия для инъекций и раствор Рингера с лактатом для инъекций; смешиваемые с водой носители, такие как, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и не водные носители, такие как, без ограничения, кукурузное масло, масло семян хлопка, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Соединения, которые увеличивают растворимость одного или более из активных ингредиентов, раскрытых в настоящем описании, могут также быть включены в парентеральные лекарственные формы. Например, циклодекстрин и его производные можно использовать для увеличения растворимости активных ингредиентов (см., например, патент США № 5134127, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки).

6.6.2 Лекарственные формы для местного применения и введения через слизистые оболочки

В определенных вариантах осуществления в настоящем описании предоставлены трансдермальные, местные и вводимые через слизистые оболочки лекарственные формы. Представленные в настоящем описании трансдермальные, местные и вводимые через слизистые оболочки лекарственные формы включают, без ограничения, офтальмологические растворы, распыляемые формы, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4 ^th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). Лекарственные формы, подходящие для обработки слизистых тканей внутри ротовой полости, можно составить в виде полосканий для полости рта или в виде оральных гелей. Кроме того, трансдермальные лекарственные формы включают трансдермальные системы «резервуарного типа» или «матричного типа», которые можно накладывать на кожу и носить в течение определенного периода времени для обеспечения возможности проникновения желаемого количества активных ингредиентов.

Подходящие эксципиенты (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно использовать для охваченных в настоящем описании лекарственных форм для введения через слизистые оболочки, хорошо известны специалистам в фармацевтических областях и зависят от конкретной ткани, на которую будет наноситься данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма. Учитывая это, типичные эксципиенты включают, без ограничения, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для образования растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. При желании, в композиции и лекарственные формы можно также добавлять увлажнители или смачивающие средства. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)).

рН Фармацевтической композиции или лекарственной формы можно также регулировать для улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Аналогичным образом, полярность носителя-растворителя, его ионную силу или тоничность можно регулировать для улучшения доставки. В фармацевтические композиции или лекарственные формы можно также добавлять такие соединения, как стеараты, для преимущественного изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов с тем, чтобы улучшить доставку. В этом отношении стеараты могут служить в качестве агента, усиливающего доставку или усиливающего проникновение. Для дополнительной регулировки свойств получаемой в результате композиции можно использовать различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов.

7. ПРИМЕРЫ

Определенные варианты осуществления, представленные в настоящем описании, иллюстрируются следующим не ограничивающим примером.

Пример 1: Фармацевтическая композиция, подходящая для инъекции или внутривенного вливания

Кислотные композиции (<pH 4) обеспечивали соответствующий баланс повышенной растворимости SNS-595 и желаемые фармацевтические свойства (например, повышенный комфорт пациентов, вызывая меньшее раздражение в участке доставки). Иллюстративный пример подходящей композиции включает 10 мг SNS-595 на 1 мл водного раствора 4,5% сорбита, рН которого доведен до 2,5 метансульфоновой кислотой. Одна последовательность операций для приготовления такого раствора включает следующие процедуры для получения концентрации 100 мг/10 мл: 100 мг SNS-595 и 450 мг D-сорбита добавляют к дистиллированной воде; объем доводят до объема 10 мл; и рН полученного раствора доводят до 2,5 метансульфоновой кислотой. Полученная композиция также подходит для лиофилизации. Затем лиофилизированная форма восстанавливается растворением стерильной водой до соответствующей концентрации перед применением.

Пример 2: Данные клинического испытания SNS-595 у пациентов с запущенной солидной раковой опухолью

Безопасность и эффективность SNS-595 исследовали в двух исследованиях с повышением дозы. Как продемонстрировано ниже, SNS-595 обеспечивает хорошие профили безопасности и доказательство противоопухолевой активности у пациентов с рефракторными солидными опухолями.

SNS-595 вводили пациентам с запущенными солидными раковыми опухолями в виде внутривенного вливания в течение 10 мин по 2 схемам. При первой схеме (А) еженедельную дозу SNS-595 вводили в течение 3 недель с последующим, по меньшей мере, 7-дневным периодом без введения (qwk × 3). При второй схеме (В) дозу SNS-595 вводили 1 раз в 3 недели (q3wk).

При обеих схемах начальная доза SNS-595 была 3 мг/м², и дозы увеличивали последовательными группами из 3. Дозы удваивали до тех пор, пока не возникало первое связанное с препаратом побочное явление, равное или превышающее 2-ю степень, или до первой аномальной величины показателей лабораторных анализов. Затем дозы повышали по модифицированной схеме Fibonacci.

В пределах 42 дней исследования другая терапия, например препаратами митомицин-С, BCNU, нитрозомочевина или терапия MAb, не проводилась.

В исследовании А 21 пациента (9 мужчин, 12 женщин) лечили в 6 группах (интервал доз 3-24 мг/м²/неделя). В исследовании В 41 пациента (25 мужчин, 16 женщин) лечили в 9 группах (интервал доз 3-75 мг/м²/неделя). Медиана возраста составила 61 год (исследование А) и 59 лет (исследование В), пол 12 женщин/9 мужчин (исследование А), 16 женщин/25 мужчин (исследование В), у всех пациентов исходный статус по функциональным критериям Европейской Совместной Онкологической Группы (ECOG PS) был 0-2. Критериями включения в исследование служили рефракторные солидные опухоли и адекватная функция органов. В таблице 1 представлены демографические данные пациентов в обоих исследованиях.

Таблица 1 Демографические данные пациентов
	qwk ×3	q3wk	Всего
(Количество получавших лечение)	21	41	62
Пол
Мужчины	9 (43%)	25 (61%)	34 (55%)
Женщины	12 (57%)	16 (39%)	28 (45%)
Этнический фон
Азиатское происхождение	2 (10%)	1 (2%)	3 (5%)
Чернокожие	2 (10%)	4 (10%)	6 (10%)
Латиноамериканцы	0	1 (2%)	1 (2%)
Коренные жители Гавайев/тихоокеанских островов	0	2 (5%)	2 (3%)
Европейцы	17 (81%)	33 (81%)	50 (81%)
Возраст (лет)
Средний	59,3	58,5	58,8
Медиана	61	59	60
Интервал	19-81	33-79	19-81
Предшествующие виды лечения
МР	9 (43%)	17 (41%)	26 (42%)
НР	12 (57%)	24 (59%)	36 (58%)

В таблице 2 представлен перечень типов опухолей, которые лечили в обоих исследованиях.

Таблица 2 Типы опухолей, которые лечили
	qwk ×3	q3wk	Всего
(Количество получавших лечение)	21	41	62
Рак яичников	1	9	10
Рак ободочной кишки	3	6	9
Не мелкоклеточный рак легких	0	6	6
Рак поджелудочной железы	3	2	5
Рак почек	1	4	5
Меланома	1	3	4
Аденокарцинома (неизвестного происхождения)	0	3	3
Рак молочных желез	2	0	2
Саркома	0	3	3
Холангиокарцинома	1	1	2
Мезотелиома	2	0	2
Нейроэндокринная опухоль	1	1	2
Рак мочевого пузыря	0	1	1
Лейомиосаркома	1	1	2
Липосаркома	1	0	1
Рак мюллеровских протоков	0	1	1
Рак носоглотки	1	0	1
Рак слюнных желез	1	0	1
Мелкоклеточный рак легких	1	0	1
Веретеноклеточная карцинома	1	0	1

У пациентов, которым препарат вводили в соответствии со схемой А, образцы для определения фармакокинетических параметров брали в 1-й и 15-й день лечения и анализировали, используя некомпартментальный анализ. Концентрации SNS-595 в плазме определяли, используя обоснованный анализ LC-MS/MS (жидкостной хроматографией - масс-спектрометрией/масс-спектрометрией). AUC (площадь под кривой) увеличивалась пропорционально с дозой и средней AUC_inf и находилась в интервале от 1,7 до 15 мкг/час/мл, соответственно для уровней доз от 3 до 24 мг/м ². Конечный период полувыведения составляет приблизительно 19 час. После введения доз 1 раз в 3 недели не наблюдались свидетельства зависимых от препарата изменений фармакокинетических параметров. На фиг.1 изображено изменение концентраций SNS-595 во времени среди различных групп пациентов. В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры для пациентов, которым препарат вводили в соответствии со схемой А.

Таблица 3 Средние величины фармакокинетических параметров в 1-ю и 3-ю недели
Доза (мг/м2)	N (1-я неделя, 3-я неделя)	Т1/2, ч	Сmax (мкг/мл)	AUCinf (мкг·час/мл)	CIobs (л/часм2)	Vasobs (л/м2)
3	7 (4,3)	23,3±7,2	0,577±0,795	1,71±0,20	1,77±0,23	52,7±18,2
6	6 (3,3)	13,5±2,2	0,531±0,28	2,09±0,53	3,05±0,84	51,0±8,22
12	6 (3,3)	19,9±5,3	1,84±2,7	6,81±1,68	1,87±0,53	44,6±8,53
15	10 (5,5)	26,4±15,2	0,865±0,318	10,8±4,7	1,59±0,56	43,8±7,90
18	6 (4,2)	15,8±4,2	1,69±0,83	8,50±2,86	2,36±0,88	47,19±8,06
24	1 (1,0)	24,2	0,6	15,2	1,58	50,0
Средняя величина		18,5±4,6	-	-	2,22±0,58	47,6±10,7
Интервал		10-33	0,6-1,8	2-15	1,4-4,3	30-75

У пациентов, которым препарат вводили в соответствии со схемой В, фармакокинетические параметры оценивали у 36 пациентов (21, получавший интенсивное предварительное лечение, и 15 пациентов, получавших минимальное предварительное лечение) после введения одной дозы от 3 до 75 мг/м² . Выведение (CL), объем распределения и конечный период полувыведения (Т_1/2) оставались неизменными у всех пациентов до дозы 48 мг/м². У пациентов, получавших минимальное предварительное лечение, фармакокинетические параметры оставались неизменными до дозы 75 мг/м². CL составил 2,2 л/час/м ² (интервал 1,0-3,8 л/час/м²), объем распределения составил 53 л/м² (интервал 31-76 л/м²), и Т_1/2 составило 21 час (интервал 13-49 час). Экспозиция была одинаковой и у получавших интенсивное, и у получавших минимальное предварительное лечение пациентов, и оно линейно увеличивалось с увеличением доз до 48 мг/м². Экспозиция у пациентов, получавших минимальное предварительное лечение, проявила более линейно зависимую от дозы AUC (площадь под кривой) при уровне дозы 60 мг/м². В таблице 4 показаны фармакокинетические параметры у пациентов, получавших препарат в соответствии со схемой В.

Таблица 4 Фармакокинетические параметры на 3-й неделе
Доза (мг/м 2)	n	Т1/2, час	Сmax (мкг/мл)	AUCinf (мкг·час/мл)	CIobs (л/часм2)	Vasobs (л/м2)
3	3	16,4±4,8	0,139±0,08	1,14±0,26	2,72±0,58	57,7±8,7
6	2	22,2±1,9	0,347±0,22	3,04±0,32	1,98±0,21	59,8±0,5
12	3	18,0±4,1	2,25±1,07	6,32±0,22	1,90±0,07	45,2±8,9
24	3	15,7±3,2	2,70±2,57	12,63±0,86	1,91±0,13	40,7±8,8
36	6	22,5±4,2	3,38±1,92	18,05±0,73	2,00±0,08	61,4±12,8
48	10	26,4±13,1	3,08±1,92	29,41±11,34	1,92±0,91	58,8±14,5
60	8	25,0±17,9	3,86±1,68	40,71±23,67	1,88±0,88	48,0±7,3
75	4	25,0±4,9	5,05±1,72	46,09±6,12	1,65±0,22	56,3±9,4
Средняя величина		21,3±5,3	-	-	2,0±0,4	53,2±4,1
Интервал		13-56	0,1-5	1-46	1-3,8	31-76

В исследовании А фармакокинетику оценивали на 1-й и 15-й дни (после введения первой и третьей доз). Как видно из таблицы 5, SNS-595 проявляет высоко воспроизводимую фармакокинетику и низкую вариабельность между пациентами. После повторного введения не наблюдали накопления или изменения фармакокинетических параметров. Экспозиция линейно увеличивалась по 8-кратному интервалу дозы (1,6-15 мкг·час/мл), выведение (CL), объем распределения (Vss) и T_1/2 составили в среднем соответственно 2 л/час/м², 48 л/м² , 19 час и не изменялись с 1-го по 15-й дни.

В исследовании В фармакокинетику оценивали в 1-й день после введения первой дозы; экспозиция линейно увеличивалась по 24-кратному интервалу дозы (1,1-46 мкг·час/мл), CL, Vss и T_1/2 составили в среднем соответственно 2 л/час/м² , 53 л/м², 21 час.

Средние фармакокинетические параметры представлены для обоих исследований в таблице 5.

Таблица 5 Средние фармакокинетические параметры на 1-й и 3-й неделе
	qwk ×3 1-я неделя	qwk ×3 3-я неделя	q3wk
n	20	16	39
Интервал доз (мг/м 2)	3-24	3-18	3-75
Интервал AUCinf (мкг/ч/мл)	2-15	2-7	1-46
Т 1/2 (час) ± стандартное отклонение	22±11	19±8	21±5
CIobs (л/ч/м 2) ± стандартное отклонение	1,9±0,7	2,2±0,9	2,0±0,4
Vasobs (л/м2) ± стандартное отклонение	48±12	47±8	53±4

На фиг.11 показана линейность доз в исследованиях А и В.

В таблице 6 представлены данные гематологических эффектов, наблюдавшихся в исследованиях.

Таблица 6 Гематологические эффекты
Доза	Схема	n	ANC 500	Лихорадочное состояние с нейтропенией
3 мг/м2	qwk ×3	4	0	0
6 мг/м 2	qwk ×3	3	0	0
12 мг/м2	qwk ×3	3	0	0
15 мг/м 2	qwk ×3	6	0	0
18 мг/м2	qwk ×3	4	0	0
24 мг/м 2	qwk ×3	1	0	0
3 мг/м2	q3wk	3	0	0
6 мг/м 2	q3wk	3	0	0
12 мг/м2	q3wk	3	0	0
24 мг/м 2	q3wk	3	0	0
36 мг/м2	q3wk	6	0	0
48 мг/м 2	q3wk	6	1	0
48 мг/м2 (HP)	q3wk	5	2	0
60 мг/м 2	q3wk	8	3	1
75 мг/м2	q3wk	4	0	0
n=количество пациентов в группе *Абсолютное количество нейтрофилов (клеток/мкл) 500, длящееся более чем 7 дней

В настоящем описании термин «максимальная переносимая доза» или «MTD» относится к уровню дозы ниже дозы SNS-595, где 2 из 6 пациентов испытали ограничивающую дозу токсичность (DLT). Термин «получавший интенсивное предварительное лечение» или "HP" пациент относится к пациенту, который ранее получил >6 курсов алкилирующего агента, химиотерапию или >2 курсов платины, митомицина-С или любой нитрозомочевины, или XRT (рентгенотерапию) >25% костей. Термин «получавший минимальное предварительное лечение или «МР» пациент относится к пациенту, который не соответствует определению «НР» (см. Tolcher et al., JCO 2001; 19: 2937-2947).

Используемый в настоящем описании термин «ограничивающая дозу токсичность» (DLT) относится к абсолютному количеству нейтрофилов (ANC) 500 в течение 7 дней, или лихорадочному состоянию с нейтропенией, или резкому уменьшению количества тромбоцитов <25000, или кровотечению, или негематологическим побочным явлениям (АЕ) 3-й степени (как описано в версии 3.0 Общих Терминологических Критериев Побочных явлений CTCAE v3.0)), где побочные явления требовали >14 дней задержки введения дозы.

В таблицах 7-9 представлены данные безопасности для обоих исследований.

Таблица 7 Частые (>10% пациентов) побочные явления
Система организма	qwk ×3	q3wk	всего
Преимущественный срок	n=21	n=41	n=62
Сердечные расстройства
периферический отек	0/4*
Желудочно-кишечные расстройства
боль в брюшной полости	1/5	0/8	1/13 (8%)

запор	0/7	1/12	1/19 (5%)
диарея	0/4	0/8	0/12 (0%)
тошнота	0/8	2/26	2/34 (6%)
рвота	0/5	1/17	1/22 (5%)
Общее состояние
усталость	1/4	1/13	2/17 (12%)
Расстройства метаболизма и питания
анорексия		0/7	0/7 (0%)
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани
боль в области спины		0/7	0/7 (0%)
боль в конечностях	0/5
Расстройства нервной системы
головокружение		0/6	0/6 (0%)
головная боль	0/3	0/8	0/11 (0%)
Расстройства кожи и подкожной ткани
облысение		0/8	0/8 (0%)
*Количество пациентов со степенью расстройства 3/количество пациентов с расстройством любой степени

Таблица 8 Гематологические эффекты
	qwk ×3	q3wk	всего
n=21	n=41	n=62
Нейтропения 4-й степени (ANC<500/мм3)	0	10 (24%)	10 (16%)
Лихорадочное состояние с нейтропенией	0	1 (2%)	1 (2%)
Тромбоцитопения 4-й степени (<25000/мм3)	0	2 (5%)	2 (3%)

Таблица 9 Серьезные побочные явления (SAE), возможно связанные с исследуемым препаратом
Преимущественный срок SAE	СТСАЕ в сравнении со степенью 3,0
1 пациент по каждому из следующих явлений	qwk ×3	q3wk
Сепсис	Не наблюдалось	Степень 3
Рвота	Не наблюдалось	Степень 3
Пневмония	Не наблюдалось	Степень 3
Лихорадочное состояние с нейтропенией	Не наблюдалось	Степень 2
Панцитопения	Не наблюдалось	Степень 4
Тромбоз	Не наблюдалось	Степень 2

Как видно из представленных данных, нейтропения представляла собой ограничивающую дозу токсичность (DLT) для обоих исследований. В исследовании А ограничивающая дозу токсичность (DLT) в виде нейтропении наблюдалась у первого пациента на уровне 24 мг/м². Затем 5 пациентов лечили дозой 18 мг/м², при которой у 2 развилась DLT в виде нейтропении. В исследовании В у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение, ограничивающая дозу токсичность (DLT) в виде нейтропении 4-й степени в течение более 7 дней наблюдалась при дозе 60 мг/м². Для пациентов, получавших минимальное предварительное лечение, один случай ограничивающей дозу токсичности наблюдался при дозе 75 мг/м².

MTD (максимальная переносимая доза) для исследования А составила 15 мг/м²; MTD для исследования В составила 48 мг/м ² для пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение (НР), и 60 мг/м² для пациентов, получавших минимальное предварительное лечение (МР).

Для обоих исследований у 2 пациентов была тромбоцитопения 4-й степени; случаи не гематологической токсичности были преимущественно 1/2 степени без ограничивающей дозу желудочно-кишечной токсичности или нейротоксичности.

В таблице 10 представлены доказательства клинической активности SNS-595 для обоих исследований. По исследованию А наилучшие реакции на лечение наблюдались у одного пациента, который достиг частичной реакции (PR), и у 6 пациентов, которые достигли стабилизации заболевания (SD) (интервал 16-24 недели). По исследованию В наилучшие реакции на лечение наблюдались у одного пациента с PR и 11 - с SD (интервал 18-58 недель). В таблице 11 представлены детали частичных/незначительных реакций на лечение (PR/MR) в обоих исследованиях.

Таблица 10 Свидетельства клинической активности
Исходная дозировка (мг/м2)	Схема введения	Тип опухоли	Неделя лечения	Наилучшая реакция на лечение
6	qwk ×3	Почечноклеточная опухоль	16	SD
12	qwk ×3	Лейомиосаркома	16	SD
Меланома	16	SD
15	qwk ×3	Мезотелиома	28	PR
Мезотелиома	18	SD
Носоглоточная опухоль	16	SD
24	qwk ×3	Опухоль слюнных желез	24	SD
3	q3wk	Опухоль легких	18	SD
6	q3wk	Почечноклеточная опухоль	18	SD
12	q3wk	Опухоль легких	53	SD
24	q3wk	Аденокарцинома (неизвестного происхождения)	18	SD
36	q3wk	Опухоль яичников	18	SD
Опухоль ободочной кишки	33	SD
48	q3wk	Опухоль яичников	24	PR
Опухоль яичников	30	SD
Опухоль легких	46	SD
60	q3wk	Опухоль яичников	33	SD
Нейроэндокринная опухоль	58	SD
75	q3wk	Опухоль мюллеровских протоков	46	SD

Таблица 11 Детали частичных/незначительных реакций на лечение (PR/MR)
Наилучшая реакция на лечение	Опухоль	Критерий	Исходный уровень	C2	C4	C6
PR	Опухоль яичников	СА125 (мкл/мл)	467	272	176	120
Парааортальный узел (см)	1,7	1,6	1,5	1,3
Аортальный узел (см)	2,4	2,0	2,2	2,0
Подвздошный узел (см)	5,5	5,0	4,7	3,9
SD (MR)	Опухоль носоглотки	Узелок правой верхней доли 1 (см)	2,3	1,5	-	-
Узелок правой верхней доли 2 (см)	1,5	1,3	-	-
Узелок левой верхней доли (см)	1,1	1,0	-	-
Узелок язычкового сегмента легких	1,6	1,5	-	-
SD (MR)	Опухоль яичников	СА125 (мкл/мл)	567	811	419	274
Метастазы в печень (см)	7,4	6,9	5,7	5,7
Аортальный узел (см)	1,7	1,5	1,2	1,8
Парааортальный узел (см)	1,8	1,1	1,1	1,2
SD (MR)	Опухоль яичников	СА125 (мкл/мл)	50	18	16	15
Ректосигмоидальный узел (см)	2,5	0,0	0,0	0,0
3 метастаза без изменений
SD (MR)	Опухоль мюллеровских протоков	Узел средней доли правого легкого (см)	3,9	3,9	3,7	2,4
Узел верхней доли правого легкого (см)	4,7	4,5	4,5	5,0
Узел средней и нижней доли правого легкого (см)	2,5	2,5	2,5	2,6

Существенно то, что SNS-595 проявляет свидетельство клинической активности у пациентов с запущенными солидными раковыми опухолями, включая двоих пациентов, которые достигли частичных реакций на лечение, и 17 пациентов, которые достигли стабилизации заболевания в течение более чем 16 недель.

Как видно из представленных данных, SNS-595 была хорошо переносима и проявила клиническую активность при введении и 1 раз в неделю, и 1 раз в 3 недели. Ограничивающая дозу токсичность представляла собой некумулятивную нейтропению. SNS-595 продемонстрировала прогнозируемую фармакокинетику при низкой вариабельности среди разных пациентов и у одного пациента. После повторного введения не наблюдали изменения фармакокинетических параметров.

Применимые дозы для лечения солидных опухолей у нуждающихся в нем пациентов включают 48 мг/м² 1 раз в 3 недели и 15 мг/м² 1 раз в неделю, как описано в настоящем примере.

Пример 3: Скрининг и микроскопия высокого содержания

Клетки высевали в виде не полностью слившихся популяций и предоставляли им возможность расти в течение 36 час. Затем клетки обрабатывали соединением при данной концентрации в течение данного периода времени. Клетки фиксировали, используя 4% формальдегид, и обрабатывали 0,1% Тритоном. Клетки подвергали воздействию первичных антител в течение 1 час при 25°С при разведении 1:100 в 10% FBS/PBS (фетальной телячьей сыворотки/солевого раствора с фосфатным буфером) (анти-рАТМ (антитело против белка, мутированного при атаксии-телангиэктазии) - Chemicon, anti-gH2AX (антитело против фосфорилированного гистона) - Cell Signaling Technology). Клетки подвергали воздействию вторичных антител в течение 1 час при 25°С при разведении 1:100 в 10% FBS/PBS. Окрашивание по Hoechst проводили в 10% FBS/PBS при концентрации 500 нг/мл. Скрининг высокого содержания проводили на приборе Cellomics Arrayscan, используя алгоритм Spot Detector (детектора пятен).

На фиг.2 показаны клетки НСТ116, которые обрабатывали различными соединениями в течение 6-часовых периодов времени. Затем клетки фиксировали и анализировали для выявления состояния фосфорилирования белка (изображения gH2AX, полученные с использованием флуоресцентного микроскопа, изображения рАТМ, полученные устройством ArrauScan VTi). Как видно на чертеже, обработка SNS-595 приводит к образованию ядерных очагов.

Фиг.3-5 иллюстрируют зависимость образования очагов от дозы и времени. Затем клетки фиксировали и анализировали на содержание фосфо-АТМ. Программное обеспечение Cellomics Arrayscan использовали для идентификации очагов (фиг.3, оранжевые пятна). Количественное определение очагов проводили измерением или флуоресцентной интенсивности очагов (фиг.4), или клеток более чем с 2 очагами (фиг.5) как функции времени и концентрации SNS-595.

Пример 4: Анализ МТТ и способы сенсибилизирующей обработки

Клетки высевали в количестве 4000 клеток на лунку в 96-луночный планшет, инкубировали в течение 24 час и затем обрабатывали соединением в течение 72 час. Затем клетки инкубировали с 5% МТТ ([3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромидом] в течение 1-2 час и лизировали. МТТ калориметрически считывали при 570 нм и величины ЕС₅₀ (эффективной концентрации, вызывающей 50% цитотоксический эффект) определяли с использованием линейного регрессионного анализа.

Сенсибилизацию проводили различными видами химической обработки. Клетки предварительно обрабатывали в течение 16 час химическим сенсибилизатором перед добавлением препарата (концентрации были следующие: кофеин, 2 мМ, ингибитор ДНК-ПК II (полученный), 10 мкМ, и вортманнин, 100 нМ. Данные представлены в таблице 12. Сенсибилизацию измеряли в виде кратности уменьшения ЕС₅₀, вызывающей цитотоксичность, по данным измерения анализом МТТ.

Таблица 12 Зависимость повреждения ДНК от SNS-595
Соединение	Механизм степени нарушения симметрии (DSB)	ATRFLOX1	DNAPKcs(-/-)2	Кофеин3	Клеточная линия	Остановка на фазе G24	Задержка S5	Определение времени апоптоза6
SNS-595	Зависимый от репликации	1	10	0,5	НСТ-116	+	+	0,4
Этопозид	Топоизомераза II	1	7	8	ATRFLOX1	+	+	0,35
Блеомицин	Химический	1	4	10	DNAPKcs(-/-) 2	+	+	0,25
Камптотецин	Зависимый от репликации топоизомеразы I	5	0,7	6	Кофеин3	-	+	0,25
1Клетки НСТ-116 с в 6 раз более низкими уровнями ATR (чувствительной к кофеину, активированной ДНК протеинкиназы). 2MO59J (DNAPKcs(-/-)) в сравнении с MO59K (DNAPKcs(+/+)). 3Клетки НСТ-116, обработанные 2 мМ кофеина для прерывания активности и АТМ, и ATR киназы. 4 Анализ FACS (флуоресцентным методом разделения лимфоцитов), асинхронная клеточная популяция. 5Анализ FACS, синхронная клеточная популяция. 6Фракция клеточного цикла для достижения 50% максимальной активации каспазы-3 при введении в концентрации, в 30 раз превышающей ЕС50 для цитотоксичности.

Приведенные данные указывают на то, что SNS-595 проявляет необычную зависимость от PIKK (киназы, относящейся к фосфоинозитид-киназе). Хотя и ATM/ATR, и ДНК-ПК активируются после обработки SNS-595, только ДНК-ПК требуется для репарации ДНК, и клетки сенсибилизируются к SNS-595, только когда уменьшается активность ДНК-ПК. ATM/ATR опосредует остановку точек контроля G2. Потеря точек контроля G2 не сенсибилизирует клетки к SNS-595. В отличие от SNS-595, все другие испытанные агенты, вызывающие DSB, используют ATM/ATR для репарации и проявляют сенсибилизацию, когда ингибируется активность или АТМ, или ДНК-ПК.

Пример 5: Репарация повреждения ДНК в отсутствие киназ АТМ и ATR, улавливающих повреждение ДНК

Клетки НСТ-116 обрабатывали 10 мМ SNS-595 или 10 мМ этопозида в течение 6 час с 2 мМ кофеина или без него. Затем соединение удаляли и клеткам давали возможность восстановиться в течение 16 час. Клетки анализировали для выявления очагов gH2AX до и после вымывания лекарственного средства. Как видно на фиг.6, повреждение ДНК, вызванное SNS-595, легко восстанавливается в отсутствие АТМ или ATR. Напротив, другие лекарственные средства (например, этопозид) используют АТМ и ATR для репарации ДНК. Обработка кофеином ингибирует активность АТМ и ATR, приводя к дефектам гомологичной рекомбинации, нуклеотидной эксцизионной репарации и репарации ошибочного спаривания.

Пример 6: Репарация повреждения ДНК в отсутствие ДНК-ФК, улавливающей повреждение ДНК

Клетки MO59K (wt) и MO59J (DNAPKcs(-/-)) обрабатывали 10 мМ SNS-595 или 10 мМ этопозида в течение 6 час. Затем соединение удаляли и клеткам давали возможность восстановиться в течение 16 час. Клетки анализировали на наличие очагов gH2AX перед и после вымывания препарата. Как видно на фиг.7, повреждение ДНК, вызванное SNS-595, эффективно не восстанавливается в отсутствие ДНК-ФК. Для сравнения, повреждение, вызванное другими препаратами (например, этопозидом), легко восстанавливается.

Пример 7: Исследования комбинации с SNS-595

Линии клеток и культура клеток: Линии клеток HCT116 и NCI-H460 были получены в АТСС (Американской коллекции типовых культур). SKOV3(p53(-/-) и SKOV3(p53(+/+)

получали из лаборатории д-ра Джорджа Старка (Dr. George Stark of the Lerner Institute of the Cleveland Clinic). Все линии клеток культивировали в среде RPMI с добавлением 10% FBS, 1% раствора бикарбоната натрия и 1% раствора антибиотика (Cellgro).

Анализ МТТ: Клетки высевали в количестве 4000 на лунку (за исключением SKOV3(p53(-/-) в 96-луночную планшету, инкубировали в течение 24 час и затем обрабатывали соединением. Обработка соединением длилась 72 час. Затем клетки инкубировали с 5% МТТ в течение 1-2 час и лизировали. МТТ калориметрически считывали при 570 нм. Фракцию мертвых клеток определяли следующей формулой:

Фракция мертвых клеток=1 - [Абсолютное количество образца лунки - Среднее количество (Абсолютное количество контроля без клеток)]/[Среднее количество (Абсолютное количество контроля, содержащего только DMSO (диметилсульфоксид)) - Среднее количество (Абсолютное количество контроля без клеток)].

Исследование схем: Когда соединения вводили по схеме, которая включала вымывание, клетки промывали 100 мкл свежей теплой среды в течение 30 мин с последующим другим промыванием через 90 мин.

Статистический анализ: Данные (фракция мертвых клеток) анализировали, используя программное обеспечение Calculsyn.V2 (Biosoft), и представлены в настоящем описании в виде величины комбинированного показателя при подвергнутой воздействию фракции (Fa)=0,5. Все данные показаны с «усами», показывающей 95% доверительные интервалы средней величины.

Комбинация считается аддитивной, если она дает комбинированный показатель 0,85-1,2. Комбинация считается синергической, если она дает комбинированный показатель менее чем 0,85, и комбинация считается антагонистической, если она дает комбинированный показатель более чем 1,2 (см. фиг.8-10).

Как видно на фиг.8а-8d, SNS-595, вводимая одновременно с различными цитотоксическими агентами в линию клеток карциномы ободочной кишки НСТ116 (8a, 8b и 8c) и линию клеток рака легких Н460 (8(d)), проявили значимые синергические или, по меньшей мере, аддитивные комбинированные показатели. Как показано на фиг.9, SNS-595, вводимая одновременно с выбранными агентами, повреждающими ДНК и антиметаболитами, не проявили значимого изменения комбинированных показателей между линией клеток рака яичников SKOV3 с экспрессией р53 или без нее.

Как видно на фиг.10а-10d, SNS-595, могла оказывать антагонистическое действие при одновременном введении SNS-595 или введении с задержкой 24 час с доцетакселом (см. фиг.10а и 10с) и гемцитабином (см. фиг.10b и 10d) на клетки карциномы ободочной кишки НСТ116. Антагонизм мог бы быть снижен введением сначала SNS-595 (см. фиг.10с и 10d, одновременное введение и введение с задержкой 24 час) в сравнении с введением сначала других агентов (см. фиг.10а и 10b, одновременное введение и введение с задержкой 24 час). Аддитивность или, возможно, синергия была достигнута, когда клетки обрабатывали первым агентом, промывали и затем обрабатывали вторым агентом (см. фиг.10а-d, 2-часовое промывание и 24-часовое промывание).

Пример 8: Анализ жизнеспособности клеток с МТТ - клетки лейкоза

Следующие линии клеток использовали в данном анализе: HL-60 (промиелоцитарный лейкоз); Jurkat (Т-клеточный лейкоз); CCRF-CEM (лимфобластный лейкоз); CEM/C2 (устойчивое к каптотекану производное CCRF-CEM).

Клетки высевали в 96-луночные планшеты в количестве 3000 клеток на лунку и инкубировали в течение 16 час. Разведения соединения выполняли в DMSO с 10 мМ 3-кратными разведениями. Титрования разбавляли 1:100 в среде для достижения конечных концентраций соединения. Содержимое 96-луночных планшет аспирировали и добавляли разведения соединения в среде (100 мл/лунку). Анализ МТТ проводили после 72 час инкубации при 37°С. Вкратце, 20 мл раствора МТТ добавляли в каждую лунку. Клетки инкубировали при 37°С в течение 1-2 час. Клетки лизировали добавлением 100 мл/лунку лизисного буфера, и МТТ солюбилизировали в течение ночи при 37°С. Планшеты считывали на приборе Spectromax с измерением спектральной поглощательной способности при 570 нМ. IC₅₀ рассчитывали (данные представлены в таблице 13), используя регрессионный анализ внутри призмы GraphRad Prism. Как представлено в таблице 13, SNS-595 проявляет высокую антипролиферативную активность против испытанных линий гематологических клеток.

Таблица 13 Данные IC50 для различных линий клеток
	IC50 нг/мл
Линия клеток	SNS-595	Этопозид	Доксорубицин	Иринотекан
HL-60	53	136	24	905
Jurkat	23	Не определялось	Не определялось	Не определялось
CCRF-CEM	18	Не определялось	3	479
CEM/C2	10	Не определялось	17	44400

Пример 9: Модели ксенотрансплантата

Доли опухолей злокачественной лимфомы человека LM3-Jck (квадраты размером 2-3 мм) трансплантировали подкожно «голым» мышам. Опухолям давали возможность расти до диаметра приблизительно 7-14 мм. Мышей подбирали по парам в группу, не получавшую лечение, и в группы лечения иринотеканом (100 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 дня × 3), доксорубицином (12 мг/кг внутривенно, одна инъекция), этопозидом (12 мг/кг внутривенно, 1 раз в день × 5) и SNS-595 (25 и 20 мг/кг внутривенно, 1 раз в 7 дней × 5). Приемлемую токсичность определяли как среднюю групповую потерю массы тела на 30% или менее, и не более одна токсическая смерть среди 6 получавших лечение животных. Противоопухолевую активность препаратов оценивали через 21 день после начала введения.

Доли опухолей острого лимфобластного лейкоза CCRF-CEM в виде квадратов размером 2-3 мм трансплантировали подкожно «голым» мышам. Опухолям давали возможность расти до диаметра приблизительно 8-20 мм. Мышей подбирали по парам в группу, не получавшую лечение, и в группы лечения иринотеканом (100 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 дня × 3), доксорубицином (12 мг/кг внутривенно, 1 раз в 7 дней × 3), этопозидом (12 мг/кг внутривенно, 1 раз в день × 5) и SNS-595 (25 и 20 мг/кг внутривенно, 1 раз в 7 дней × 5). Приемлемую токсичность определяли как среднюю групповую потерю массы тела на 30% или менее, и не более одна токсическая смерть среди 6 получавших лечение животных. Противоопухолевую активность препаратов оценивали через 20 и 21 день после начала введения. В таблице 14 предоставлены данные по ингибированию опухолей (TI) и выживаемости на моделях ксенотрансплантатов CCRF-CEM и LM3-Jck.

Таблица 14 Сравнительная противоопухолевая активность SNS-595 и других противораковых препаратов
	CCRF-CEM	LM3 - JcK
Лечение	Доза (мг/кг)	IR (%)	Количество выживших из группы	IR (%)	Количество выживших из группы
SNS-595 q7d X3, IV	20	-*	-	98,9*	6/6
25	98,1*	6/6*	98,5*	6/6
Иринотекан q4d x3, IV	100	99,7*	5/6	97,7*	6/6
Доксорубицин q7d X3, IV	12	50,3*	6/6	57,2*	6/6
Этопозид qd X5, IV	12	28,3	6/6	3,0	6/6

Как видно из данных в таблице 14, SNS-595, введенная в дозе 20 и 25 мг/кг, проявляет высокую противоопухолевую активность против злокачественной лимфомы LM3-Jck при полном обратном развитии опухоли. Частота ингибирования опухоли (IR) SNS-595 была аналогична таковой иринотекана и выше этопозида и доксорубицина на модели ксенотрансплантатов и CCRF-CEM, и LM3-Jck.

Пример 10: Анализ костного мозга/цитологии

Самкам мышей CD-1 внутривенно вводили 5, 10, 15 или 20 мг/кг SNS-595 в 0-й и 4-й день. Кровь брали на 6-й, 8-й и 12-й дни после первоначальной инъекции для гематологического анализа. Бедренные кости извлекали на 6-й день, фиксировали в растворе Streck и окрашивали гематоксилином и эозином перед анализом количества клеток костного мозга. Через 2 дня после второго введения SNS-595 в костном мозге, выделенном из бедренных костей, проявлялось зависимое от дозы снижение количества клеток. При 20 мг/кг количество клеток снизилось до 7,5%, в то время как количество циркулирующих нейтрофилов снизилось с уровня перед введением 1244±55 клеток/мл до самого низкого уровня 51±24 клеток/мл крови на 8-й день. В последующем происходило реактивное увеличение абсолютного количества нейтрофилов, и оно скоро возвращалось до нормальных уровней. Общее количество лейкоцитов также достигло самого низкого уровня на 8-й день, но возвратилось к нормальным уровням. Зависимое от дозы уменьшение количества гематопоэтических клеток костного мозга показано на фиг.14. На чертеже показано количество клеток в костном мозге через 6 дней после первоначальной инъекции SNS-595 в различных дозах.

На фиг.15 показаны количества нейтрофилов из образцов крови на 4-й, 6-й, 8-й и 12-й дни после первоначальной инъекции. Как видно на фиг.16, все группы введения дозы SNS-595 продемонстрировали значительное уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови к 8-му дню. Как видно на фиг.17, у животных, получавших инъекции SNS-595 в дозе 20 мг/кг, на 8-й день было менее чем 50 клеток/мл.

На фиг.18 показано, что в 8-й день имеется небольшая реакция тромбоцитов на инъекцию SNS-595. На фиг.19 показано изменение в процентах массы тела в различные сроки после введения SNS-595. На фиг.20 показана ответная реакция костного мозга в виде увеличения количества клеток после их снижения в ответ на введение препарата на 12-й день после инъекции SNS-595 в дозе 20 мг/кг.

Пример 11: Данные клинических испытаний SNS-595 у пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями

SNS-595 вводили в виде медленного внутривенного вливания пациентам с запущенными и рефракторными острыми лейкозами. Диагнозы включали AML (19 пациентов) и ALL (2 пациента). У всех пациентов было заболевание, рефракторное к предшествующему лечению, или рецидивировавшее после него (в среднем 3 предыдущих схемы лечения (интервал 1-6).

Всего 21 пациента (9 женщин и 12 мужчин; средний возраст = 64 года, интервал 21-80 лет) лечили в 5 группах с использованием двух схем. При первой схеме (А) еженедельную дозу SNS-595 вводили в течение 3 недель с последующим периодом 7 дней без введения (qwk × 3). При второй схеме (В) дозу SNS-595 вводили 2 раза в неделю в течение 2 недель (biwk × 2). Длительность цикла, включая дни без введения препарата, составила 28 дней для обеих схем. В схеме А было всего 3 дозы на цикл, а в схеме В было всего 4 дозы на цикл. Дополнительные циклы допускались, если пациенты достигали стабилизации заболевания или лучшего результата. Исходная доза составила 18 мг/м² по схеме А и 9 мг/м² по схеме В, и дозировку увеличивали по группе. Группы по 3-6 пациентов, получавшие определенные дозы препарата, определяли, используя модифицированную последовательность Fibonacci.

Фармакокинетические анализы по SNS-595 выполняли на образцах плазмы, собранных во время 1-го цикла. В таблице 15 представлены определенные фармакокинетические параметры, полученные в результате исследования.

Таблица 15 Фармакокинетические параметры
Доза (мг/м2 )	Схема	Т1/2, час	AUCinf мкг·час/мл	CIobs л/часм2	Vssobs л/м2
18	qwk ×3	24±4	8,0±1,4	2,3±0,4	72±21
27	qwk ×3	22±10	17,8±5	1,6±0,4	47±21
9*	biwk ×2	24±5	4,3±1,3	2,3±0,7	65±2
13,5*	biwk ×2	21±7	5,9±2,9	2,5±1,2	61±6
*Одинаковая фармакокинетика после 4-го, 8-го и 11-го дней введения

Величины концентрации SNS-595 в плазме определяли, используя утвержденный анализ LC-MS/MS. Воздействия на плазму при первых двух уровнях доз для каждой схемы линейно увеличивались, приводя к величинам площади под кривой динамики концентрации во времени 4,3-17,8 мкг·час/мл для доз 9-27 мг/м². Величины выведения, Vss и конечного периода полувыведения были одинаковыми у пациентов с солидными опухолями и составили в среднем соответственно 2 л/час/м ², 58 л/м² и 23 час. У 6 пациентов, распределенных по всем группам дозировки в таблице 15, после первого цикла отмечено снижение количества бластов в периферической крови более чем на 50 %.

До дозы 27 мг/м² при схеме qwk ×3 или до 13,5 мг/м² при схеме biwk ×2 ограничивающая дозу токсичность (DLT) не наблюдалась. Признаки не ограничивающей дозу токсичности включали тошноту/рвоту, диарею и мукозит. Лихорадка с нейтропенией 4 степени наблюдалась только у одного пациента.

Другим группам пациентов вводили дозировки соответственно 38 мг/м² и 50 мг/м² в соответствии со схемой А (qwk ×3). Еще одной группе пациентов вводили дозировки соответственно 19 мг/м² и 25 мг/м ² в соответствии со схемой В (biwk ×2). Данные безопасности показаны в таблице 16.

Таблица 16 Серьезные побочные явления (SAE), возможно связанные с исследуемым препаратом
Название явления	СТСАЕ в сравнении со степенью 3,0
Каждое из следующих явлений отмечено у 1 пациента	qwk ×3	biwk ×2
Пневмония с нейтропенией	3 степень	Не наблюдалась
Инфекция с нейтропенией	3 степень	Не наблюдалась
Лихорадка с нейтропенией	Не наблюдалась	4 степень
Инфекция	Не наблюдалась	3 степень

Полезные схемы дозировки для лечения гематологических злокачественных заболеваний могут включать от примерно 50 мг/м² до примерно 80 мг/м² , вводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель. Другая доза, находящая применение при лечении гематологических злокачественных заболеваний, составляет от примерно 55 мг/м² до примерно 75 мг/м ², вводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель. Другие дозы, находящие применение при лечении гематологических злокачественных заболеваний, включают 60, 65, 70 или 75 мг/м², вводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель.

Другие схемы дозировки, используемые для лечения пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, могут включать от примерно 25 мг/м² до примерно 50 мг/м², вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель. Другая доза, находящая применение при лечении гематологических злокачественных заболеваний, составляет от примерно 30 мг/м² до примерно 45 мг/м² , вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель. Другие дозы, находящие применение при лечении гематологических злокачественных заболеваний, включают 30, 35, 40 или 45 мг/м², вводимых 2 раза в неделю в течение 2 недель.

Варианты осуществления изобретения, описанные выше, предназначены только для иллюстрации, и специалистам в данной области будет понятно, или они, используя лишь обычное экспериментирование, смогут установить многочисленные эквиваленты определенных соединений, материалов и процедур. Считается, что все такие эквиваленты входят в объем изобретения и охватываются прилагаемой формулой изобретения.