мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение

Формула изобретения

1. (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат.

2. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, имеющий характеристические пики (°2 ) при следующих значениях 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2 на рентгеновской порошковой дифрактограмме, измеренной с использованием излучения Cu К .

3. Соединение по п.2, характеризующееся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотермический пик приблизительно при 164,5±2,5°С.

4. Фармацевтическая композиция, составленная для перорального введения с замедленным высвобождением, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

7. Способ получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающий:

обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе;

добавление кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кислую соль (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата;

добавление метансульфоновой кислоты для превращения кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат; и

выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворитель выбран из дихлорметана и диоксана.

9. Способ получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающий:

обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе;

добавление метансульфоновой кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат; и

выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что растворитель выбран из дихлорметана, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира и диоксана.

11. Способ получения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата по п.2, включающий:

обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата при нагревании в растворителе, в котором растворимость (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата зависит от температуры;

изменение температуры раствора для снижения растворимости (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в растворителе; и

выделение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбран из ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола, метил-трет-бутилового эфира, диоксана, ацетона, этилацетата, этилформата, гексана, дихлорметана и смесей любых из названных выше веществ.

13. Способ получения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата по п.2, включающий:

обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в первом растворителе;

удаление защитной трет-бутоксикарбонильной группы кислотой с получением кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата;

удаление первого растворителя и добавление воды к кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата;

нейтрализацию кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата основанием с получением (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата;

экстрагирование (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата вторым растворителем;

добавление метансульфоновой кислоты к экстрагированному (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноату для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат; и

выделение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из второго растворителя.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что первый растворитель выбирают из дихлорметана и диоксана.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что второй растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата и смеси этилацетата и изопропанола.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что температура раствора на каждой стадии составляет приблизительно 25°С.

17. Способ по п.13, отличающийся тем, что снятие защиты включает добавление кислоты, выбранной из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, к раствору.

18. Способ по п.13, отличающийся тем, что нейтрализация включает добавление к раствору основания, выбранного из NaHCO₃ и KHCO ₃.

19. Соединение по п.2, имеющее характеристические пики (°2 ) при следующих значениях 4,7±0,2, 5,0±0,2, 8,5±0,2, 9,6±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,3±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,7±0,2, 25,8±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2, 30,5±0,2, 32,0±0,2, 33,8±0,2, 34,3±0,2, 37,6±0,2 и 38,4±0,2 на рентгеновской порошковой дифрактограмме, измеренной с использованием излучения Cu К .

20. Соединение по п.2, характеризующееся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотермический пик приблизительно при 165,8±1,1°С при скорости сканирования 10°С/мин или 15°С/мин.

21. Соединение по п.2, имеющее температуру плавления приблизительно от 157°С приблизительно до 162°С.

22. Соединение по п.2, имеющее температуру плавления приблизительно от 160,5°С приблизительно до 161,3°С.

23. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы и эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

24. Фармацевтическая композиция, составленная для перорального введения с замедленным высвобождением, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.2.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы.

26. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

27. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно включающая эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы и эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

28. Способ лечения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

29. Способ лечения заболевания у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, где указанное заболевание выбрано из следующих: шизофрения, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, болезнь Хантингтона, артериальная гипертензия или чрезмерная дневная сонливость.

30. Способ по п.28 или 29, где (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат вводится в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

31. Способ по п.30, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения с замедленным высвобождением.

32. Способ по п.30, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы.

33. Способ по п.30, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

34. Способ по п.30, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы и эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

35. Способ лечения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата по п.2.

36. Способ лечения заболевания у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата по п.2, где указанное заболевание выбрано из следующих: шизофрения, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, болезнь Хантингтона, артериальная гипертензия или чрезмерная дневная сонливость.

37. Способ по п.35 или 36, где кристаллическая форма (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотермический пик приблизительно при 164,5±2,5°С.

38. Способ по п.35 или 36, где кристаллическая форма (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата имеет характеристические пики (°2 ) при следующих значениях 4,7±0,2, 5,0±0,2, 8,5±0,2, 9,6±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,3±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,7±0,2, 25,8±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2, 30,5±0,2, 32,0±0,2, 33,8±0,2, 34,3±0,2, 37,6±0,2 и 38,4±0,2 на рентгеновской порошковой дифрактограмме, измеренной с использованием излучения Cu К .

39. Способ по п.35 или 36, где кристаллическая форма (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотермический пик приблизительно при 165,8±1,1°С при скорости сканирования 10°С/мин или 15°С/мин.

40. Способ по п.35 или 36, где кристаллическая форма (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата имеет температуру плавления приблизительно от 157°С приблизительно до 162°С.

41. Способ по п.35 или 36, где кристаллическая форма (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата имеет температуру плавления приблизительно от 160,5°С приблизительно до 161,3°С.

42. Способ по п.35 или 36, где (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат вводится в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

43. Способ по п.42, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения с замедленным высвобождением.

44. Способ по п.42, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы.

45. Способ по п.42, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

46. Способ по п.42, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество ингибитора L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы и эффективное количество ингибитора катехол-O-метилтрансферазы.

Описание изобретения к патенту

По данной заявке испрашивается приоритет на основании Предварительной заявки на патент США № 60/741876, поданной 5 декабря 2005 г., включенной сюда во всей ее полноте путем ссылки.

Раскрытая здесь мезилатная соль пролекарства леводопы и ее кристаллическая форма, и содержащие ее фармацевтические композиции могут использоваться для лечения болезней или нарушений, таких как болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона - приводящее к инвалидности, прогрессирующее заболевание, которое поражает одного из 1000 человек и обычно встречается у людей старше 50 лет. У пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается дефицит допаминового нейромедиатора в мозге в результате разрушения эфферентного проводящего пути, связывающего черное вещество с полосатым телом, вызванного дегенерацией черного вещества. Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин) - непосредственный предшественник допамина, представляет собой лекарство, которое наиболее часто используется для лечения этой болезни.

После орального приема леводопа быстро поглощается посредством аминокислотного транспортера в верхней тонкой кишке. Из-за узкого распределения в этой системе транспортера окно, доступное для поглощения леводопы, ограничено, а степень поглощения может зависеть от скорости прохождения лекарственного средства через верхний желудочно-кишечный тракт.

Кишечный метаболизм леводопы - главный источник первой потери при прохождении лекарственного средства. Приблизительно 35% вводимой дозы леводопы достигает большого круга кровообращения в виде интактной леводопы после орального приема пациентами (Sasahara, J. Pharm. Sci 1990, 69, 261). После поглощения леводопа быстро метаболизируется до допамина ферментами L-ароматической аминокислотной декарбоксилазы (AADC) в периферических тканях (например, кишечнике и печени). Поэтому леводопу обычно совместно вводят с ингибитором фермента декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид. При введении вместе с карбидопой концентрация в плазме интактной леводопы повышается и, таким образом, большее количество леводопы становится доступным для транспортировки в центральную нервную систему, где превращается в допамин. Карбидопа и бензеразид в значительной мере не пересекают гематоэнцефалический барьер и потому не ингибируют необходимое превращение леводопы в допамин в мозге.

Предлагается использование пролекарств леводопы для улучшения ее фармакокинетики. Многие из этих пролекарств - обычные сложные эфиры леводопы (см. патенты США № № 5017607; 4826875; 4873263; 4771073; 4663349; 4311706; патент Японии № JP-58024547; Juncos et al., Neurology 1987, 37, 1242; и Cooper et al., J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 627-635). Была описана композиция метилового сложного эфира леводопы (Levomet®, CHF 1301) для орального введения (Chiesi Pharmaceuticals). Этиловый сложный эфир леводопы (TV-1203) проходит этап клинических исследований как потенциальное терапевтическое средство против болезни Паркинсона при совместном введении с карбидопой (патент США № 5607969, который включен сюда во всей своей полноте путем ссылки). Также было описано замедленное высвобождение целлюлозной композиции этилового сложного эфира леводопы в смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера (патент США № 5840756). Однако оральный прием этой композиции здоровыми взрослыми, которые предварительно принимали карбидопу, обеспечивали период полужизни леводопы в плазме всего лишь 2 часа, что сопоставимо с показателем Sinemet® CR.

Был описан пивалоиловый сложный эфир леводопы (NB-355) (Европейский патент № 0309827). После орального приема NB-355 не наблюдали быстрого повышения концентрации в плазме или элиминации леводопы, длительность циркуляции леводопы была увеличена, хотя концентрации леводопы в плазме были низкими. Также были описаны потенциальные возможности использования эфирных пролекарств леводопы для усиления ректального поглощения лекарственного средства (патенты США № № 4663349; 4771073; и 4873263). В частности, было обнаружено, что поглощение простых алкильных сложных эфиров леводопы оказывается больше при ректальном введении, чем при оральном (Fix, et al., Pharm. Res. 1989, 6, 501-5; и Fix, et al., Pharm. Res. 1990, 4, 384-7). Этот эффект приписывают меньшему количеству эстераз в толстой кишке по сравнению с тонкой. Поэтому селективная доставка пролекарства леводопы в толстую кишку в композиции с замедленным высвобождением может обеспечить большую биодоступность и более длительное системное действие лекарственного средства по сравнению с оральным путем.

Был описан ряд пролекарств леводопы, содержащих сложный эфир гликолевой кислоты (Wermuth, патент США № 4134991). Были также описаны липидные конъюгаты леводопы, улучшающие проникновение леводопы в клетки и ткани (Yatvin, патент США № 5827819).

Таким образом, очень желательной является разработка пролекарств леводопы, которые могут эффективно поглощаться через желудочно-кишечный тракт, в т.ч. толстый кишечник, и характеризоваться сниженным метаболизмом первого прохода леводопы.

Желудочно-кишечный тракт человека включает тонкую кишку и толстую кишку. Тонкий кишечник человека представляет собой извилистую трубку длиной приблизительно двадцать футов между желудком и толстой кишкой. Тонкая кишка разделена на двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку. Толстая кишка имеет длину приблизительно 5 футов и проходит от подвздошной кишки до заднего прохода. Толстую кишку подразделяют на слепую кишку, толстую кишку и прямую кишку. Толстая кишка состоит из четырех частей, включая восходящую, поперечную, нисходящую и сигмовидный изгиб. В общем случае, орально принятое соединение находится приблизительно 1-6 часов в желудке, приблизительно 2-7 часов в тонкой кишке и приблизительно 8-18 часов в толстой кишке. Таким образом, самый большой промежуток времени для замедленного высвобождения соединения наблюдается, когда соединение проходит через толстую кишку.

Известно, что некоторые транспортерные активные белки экспрессируются повсеместно в желудочно-кишечном тракте. Активный транспортер означает мембраносвязанный белок, который распознает субстрат и влияет на проникновение субстрата в клетку или выхода из нее путем опосредованного носителем транспортирования или опосредованного рецептором транспортирования. Активный транспорт включает движение молекул через клеточные мембраны, которое прямо или косвенно зависит от опосредованного энергией процесса, такого как, например, процесс, ведомый гидролизом АТР или ионным градиентом, который происходит путем усиленной диффузии, опосредованной взаимодействием со специфическими транспортерными белками через смодулированный канал растворенного вещества. Примеры опосредованных растворением транспортеров включают органические катионные транспортеры, такие как OCTN1 и OCTN2, которые экспрессируются в эпителиальных клетках, выстилающих толстую кишку человека, а также в тонкой кишке.

Недавно были описаны пролекарства леводопы, предназначенные для поглощения как в тонкой кишке, так и в толстой кишке, в Xiang et al., патентных заявках США № № 2005/0282891 и 2006/0020028, каждая из которых включена сюда полностью путем ссылки. Эти пролекарства леводопы могут обеспечивать биодоступность леводопы при оральном введении, которая, по меньшей мере, в два раза больше, чем биодоступность леводопы при оральном введении в молярном эквиваленте. Конкретнее, Xiang et al. в патентной заявке США № 2005/0282891 раскрывает соединение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид в аморфной или кристаллической форме (см. пример 8 в Xiang et al. ). Пролекарства, описанные в Xiang et al., могут быть эффективно включены в композиции с замедленным высвобождением, в т.ч. осмотические устройства доставки, чтобы обеспечить замедленное системное действие леводопы после орального введения пациенту.

В общем, кристаллические формы препаратов предпочтительны по сравнению с аморфными, отчасти, ввиду их более высокой стабильности. Например, во многих ситуациях аморфное лекарственное средство превращается в кристаллическую форму лекарственного средства в процессе хранения. Поскольку аморфные и кристаллические формы лекарственного средства обычно имеют различные физические свойства, химические свойства, активность и/или биодоступность, такое взаимное превращение является нежелательным по соображениям безопасности в фармацевтических применениях. Основной характеристикой любого кристаллического лекарственного средства является полиморфное поведение такого материала. Полиморфы - кристаллы одной и той же молекулы, которые имеют различные физические свойства, поскольку кристаллическая решетка имеет различные схемы расположения молекул. Различные физические свойства, которые демонстрируют полиморфы, могут влиять на важные фармацевтические параметры, такие как хранение, стабильность, сжимаемость, плотность (важный показатель для производства композиций и других продуктов) и скорость растворения (важный показатель в определении биодоступности). Различия в стабильности могут следовать из изменений в химической реакционной способности (например, дифференциальный гидролиз или окисление, таким образом, что лекарственная форма, включающая определенный полиморф, может обесцветиться быстрее, чем лекарственная форма, содержащая другой полиморф), механических изменений (например, таблетки могут разрушаться при хранении, поскольку кинетически предпочтительная кристаллическая форма превращается в термодинамически более устойчивую кристаллическую форму), или и того, и другого (например, таблетки одного полиморфа могут быть более склонны распадаться при высокой влажности). Различия в растворимости между полиморфами в особых ситуациях могут привести к превращению в кристаллические формы, которые имеют недостаточную активность и/или являются токсичными. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут также быть важными для фармацевтической обработки. Например, определенная кристаллическая форма может лучше образовывать сольваты или может хуже поддаваться фильтрации и промыванию для удаления примесей, чем другие кристаллические формы (т.е. распределение форм и размеров частиц может отличаться у различных кристаллических форм).

Агентства, такие как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, могут потребовать мониторинга и контроля содержания полиморфов в лекарственном средстве, если применяется не наиболее термодинамически устойчивая полиморфная форма лекарственного средства и/или различные полиморфные формы лекарственного средства могут повлиять на качество, безопасность и/или эффективность лекарственного средства. Таким образом, по медицинским и коммерческим причинам синтезирование и продажа твердых таблеток является более предпочтительными, поскольку они содержат более термодинамически стабильные полиморфы и почти не содержат кинетически изменчивые полиморфы.

Соответственно, существует необходимость в пролекарствах леводопы и их кристаллических формах, демонстрирующих физико-химические свойства, которые могут с успехом использоваться при фармацевтической обработке и фармацевтических композициях, способных в физиологических условиях обеспечить терапевтически эффективные концентрации леводопы в плазме, особенно когда пролекарство леводопы применяется орально.

В первом аспекте предлагается соединение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат.

Во втором аспекте предлагается кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат.

В третьем аспекте предлагаются композиции, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и, по меньшей мере, один из других диастереомеров 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, причем диастереомерная чистота (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата составляет, по меньшей мере, приблизительно 97%.

В четвертом аспекте предложены фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В пятом аспекте предложены способы лечения болезни у пациента, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В шестом аспекте предложены фармацевтические композиции, включающие состав для замедленного высвобождения при оральном введении (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В седьмом аспекте предложены способы получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе, добавление кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кислую соль (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, добавление метансульфоновой кислоты для превращения кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

В восьмом аспекте предлагаются способы получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие получение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе, добавление метансульфоновой кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

В девятом аспекте предлагаются способы получения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-( трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в первом растворителе, снятие защиты с группы трет-бутоксикарбонила кислотой с получением кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, удаление первого растворителя и добавление воды к кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, нейтрализацию кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата основанием с образованием (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата вторым растворителем, добавление метансульфоновой кислоты к выделенному (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноату для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из второго растворителя.

Эти и другие особенности приведены в следующем описании.

Краткое описание чертежей

Квалифицированному специалисту будет понятно, что приведенные здесь чертежи служат только для иллюстрации. Они не предназначены для того, чтобы ограничить объем данного описания.

На фиг.1 приведена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из изопропанола.

Фиг.2 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 1% воды в изопропаноле.

Фиг.3 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из изопропанола.

Фиг.4 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из метанол/метил-трет-бутилового эфира (1:7).

Фиг.5 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 0,5% воды в метанол/метил- трет-бутиловом эфире (1:5).

Фиг.6 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 1% воды в ацетонитриле.

Определения

"AUC" - область под кривой, представляющей концентрацию соединения или его метаболита в биологической жидкости в организме пациента как функцию времени после введения соединения пациенту. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть пролекарством, и метаболит может быть лекарственным средством. Примеры биологических жидкостей включают кровь и плазму. AUC может быть определена путем измерения концентрации соединения или его метаболита в биологической жидкости, такой как плазма или кровь, используя методы, такие как тандем жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (LC/MS/MS), в различных временных интервалах, и расчета области под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Подходящие способы расчета AUC по кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени хорошо известны из уровня техники. В соответствии с приведенным здесь описанием AUC для леводопы можно определить, измеряя концентрацию леводопы в плазме или крови пациента после орального введения лекарственной формы, включающей (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму.

"Биодоступность" означает количество лекарственного средства, которое достигает большого круга кровообращения пациента после введения лекарственного средства или его пролекарства этому пациенту, и может быть определено путем определения, например, зависимости концентрации в плазме или крови от времени для лекарственного средства. Параметры, которые могут использоваться для характеристики зависимости концентрации в плазме или крови от времени, включают область под кривой (AUC), время до достижения максимальной концентрации (T_max ) и максимальную концентрацию лекарственного средства (C _max), где C_max - максимальная концентрация лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или пролекарства этому пациенту, и T_max - время до максимальной концентрации (C_max) лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или пролекарства этому пациенту.

"Диастереоизомерная чистота" означает процент содержания одного диастереомера в соединении относительно всех других диастереомеров соединения в композиции, содержащей несколько диастереомеров соединения. Например, композиция имеет диастереомерную чистоту 97% (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, когда приблизительно 97% 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в композиции представляет собой диастереомер (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и приблизительно 3% 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в композиции включает один или несколько других изомеров, таких как (2R)-(2R)-, (2S)-(2R)- и/или (2S)-(2S)- изомеров. В некоторых вариантах осуществления диастереоизомерная чистота, например, больше или, по меньшей мере, равна 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98% или, по меньшей мере, приблизительно 99%.

"Мезилатное пролекарство леводопы" означает (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и его кристаллическую форму.

"Болезнь Паркинсона" - клинический синдром, включающий брадикинезию (медлительность и ухудшение движения), мышечную ригидность, тремор в состоянии покоя (который обычно уменьшается во время произвольного движения) и ухудшение постурального баланса, приводящее к расстройству походки и падениям. Другие симптомы включают нарушения походки и осанки, такие как шарканье, уменьшение размаха движения руки, превращение "в блок", наклон, осанку с наклоном вперед, семенящую походку, замедление походки и дистонию; нарушения речи и глотания, такие как гипофония, "семенящая" речь, слюнотечение, немоторные причины расстройства речи/языка как в языке выражения, так и языке восприятия, и дисфагию; а также усталость, похожее на маску выражение лица, микрографию, ухудшение точной моторной ловкости и координации, ухудшенную грубую моторную координацию и слабость движения. Немоторные нарушения настроения, связанные с болезнью Паркинсона, включают нарушения настроения, такие как депрессия; когнитивные нарушения, такие как замедленная реакция, исполнительная дисфункция, деменция, потеря памяти и влияние лечения; нарушения сна, такие как чрезмерная дневная сонливость, бессонница и нарушения в REM сне; нарушения ощущения, такие как ухудшение визуального восприятия, головокружение и обморок, ухудшение проприоцепции, снижение или потеря обоняния и боль; и автономные нарушения, такие как жирная кожа и себорейный дерматит, недержание мочи, запор и нарушение моторики желудка, изменение половой функции и потеря в весе.

Единая шкала оценки болезни Паркинсона - первичный клинический инструмент, используемый для диагностики болезни Паркинсона (см., например, Gelb et al., Arch. Neurol. 1999, 56(1), 33-9; и Goetz, Mov. Disord. 2003, 18(7), 738-50).

"Пациент" включает животных и млекопитающих, например людей.

"Фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, с которым соединение вводят пациенту.

"Фармацевтически приемлемый" означает одобренный или могущий быть одобренным регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, внесенной в список Фармакопеи США или внесенный в список другой общепризнанной фармакопеи для использования у млекопитающих, в т.ч. людей.

"Фармацевтически приемлемый носитель" означает разбавитель, адъювант, наполнитель или носитель, с которым пациенту вводят (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму для введения пациенту.

"Пролекарство" означает производную молекулы лекарственного средства, которая нуждается в превращении внутри организма для высвобождения активного лекарственного средства. Пролекарства часто, хотя необязательно, фармакологически неактивны, пока не будут преобразованы в основное лекарственное средство. Содержащее карбоксил лекарственное средство может быть преобразовано, например, в сложный эфир простого алкильного или ацилоксиалкильного пролекарства, которое может быть гидролизировано in vivo, чтобы обеспечить содержащее карбоксил лекарственное средство. Пролекарства для препаратов с функциональными группами, отличными от упомянутых выше, хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники.

"Про-остаток" означает форму защитной группы, которая при использовании для маскировки функциональной группы в лекарственном средстве превращает лекарственное средство в пролекарство. Как правило, про-остаток присоединен к лекарственному средству связью (связями), которые расщепляются ферментативными или неферментативными средствами in vivo.

"Защитная группа" означает группу атомов, которая, будучи присоединена к реактивной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или устраняет реакционную способность функциональной группы. Примеры защитных групп приведены в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Примеры амино защитных групп включают (без ограничения) формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-(триметилсилил)этансульфонил (SES), тритил и замещенные группы тритила, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметиксикарбонил (FMOC), 6-нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Примеры гидрокси защитных групп включают (без ограничения) те, в которых гидрокси группа ацилирована или алкилирована, такая как бензил, и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллильные эфиры.

"Замедленное высвобождение" означает высвобождение терапевтического или профилактического количества лекарственного средства или его активного метаболита в течение периода времени, более длительного, чем у обычного состава лекарственного средства. Для форм для орального применения термин "замедленное высвобождение" обычно означает высвобождение лекарственного средства в полости желудочно-кишечного тракта в течение времени от приблизительно 2 до приблизительно 30 часов, и в некоторых вариантах осуществления в течение времени от приблизительно 4 до приблизительно 24 часов. Композиции с замедленным высвобождением достигают терапевтически эффективных концентраций лекарственного средства в большом кругу кровообращения в течение более длительного промежутка времени по сравнению со временем в случае орального введения обычной композиции лекарственного средства. "Замедленное высвобождение" означает высвобождение лекарственного средства или его активного метаболита в полости желудочно-кишечного тракта по прошествии некоторого периода времени, например, задержка от приблизительно 1 до приблизительно 12 часов по сравнению с показателем при оральном введении обычной композиции лекарственного средства.

"Лечение" болезни означает ослабление или прекращение болезни, нарушения или, по меньшей мере, одного из клинических симптомов болезни или нарушения. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает ослабление или прекращение, по меньшей мере, одного физического параметра болезни или нарушения, которое, возможно, даже не определяется пациентом. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает ингибирование или контролирование болезни или нарушения, физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и то, и другое. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает задержку, в некоторых случаях на неопределенное время, начала заболевания или нарушения.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения болезни у пациента, является достаточным для осуществления лечения болезни. "Терапевтически эффективное количество" меняется в зависимости от соединения, болезни и ее тяжести, а также возраста, веса и т.д., пациента, страдающего заболеванием, которое будут лечить.

Теперь рассмотрим подробно некоторые варианты осуществления соединений, композиций и способов. Раскрытые варианты осуществления не предназначены для того, чтобы ограничивать объем формулы изобретения. Наоборот, пункты формулы изобретения предназначены для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты раскрытых вариантов осуществления.

Соединения

Описано пролекарство леводопы, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1:

и его кристаллическая форма.

Специалисту в данной области будет понятно, что хотя раскрыт (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, образец (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может иметь различную степень композиционной и диастереоизомерной чистоты. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма могут иметь композиционную чистоту, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98%, по меньшей мере, приблизительно 99%, а в некоторых вариантах осуществления - выше, чем, по меньшей мере, приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма могут иметь диастереоизомерную чистоту, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98%, по меньшей мере, приблизительно 99%, а в некоторых вариантах осуществления - выше, чем, по меньшей мере, приблизительно 99%.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может существовать в нескольких таутомерных формах. Соответственно, изобретением охвачены все возможные таутомерные формы (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, если только не указано иное. Все изотопно-меченые формы (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата также включены сюда, если только не указано иное. Примеры изотопов, которые могут быть включены в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, включают (без ограничения): ²H, ³H, ¹¹ C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸ O и ¹⁷O.

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата имеет характерные пики дифракции (°2 ) при 4,7±0,2, 5,0±0,2, 8,5±0,2, 9,6±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,3±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,7±0,2, 25,8±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2, 30,5±0,2, 32,0±0,2, 33,8±0,2, 34,3±0,2, 37,6±0,2 и 38,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу такую, как изображена на любой из фиг.2-6.

Специалисту в данной области будет понятно, что могут наблюдаться небольшие изменения в наблюдаемых углах дифракции °2 в зависимости, например, от используемого дифрактометра, аналитика и методики подготовки пробы. Большие изменения могут наблюдаться для относительных интенсивностей пика. Сравнение дифрактограмм может основываться прежде всего на наблюдаемых °2 углах дифракции с меньшим вниманием, уделяемым относительным интенсивностям пиков. Дифрактограммы, демонстрирующие изменения в наблюдаемых °2 углах дифракции и интенсивностях пиков для кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из различных растворителей, приведены на фиг.2-6. На рентгеновских порошковых дифрактограммах на фиг.2-6 пики обычно имеют наибольшую интенсивность при углах дифракции °2 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2. Рентгеновские порошковые дифрактограммы, имеющие характеристические пики дифракции (°2 ) при 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2, по существу такие же, как рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет точку плавления приблизительно от 157°C приблизительно до 162°C.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик приблизительно при 164,5°C, и в некоторых вариантах осуществления приблизительно при 164,5±2,5°C. Пример термограммы DSC кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показан на фиг.1.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат является устойчивым, например, не абсорбирует влажность и/или не превращается в другую изоморфную форму при обычных условиях фармацевтической обработки и/или хранения.

Физические свойства и характеристики кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, полученного способами, предложенными в данном описании, соответствуют свойствам одного изоморфа. И, наоборот, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид, полученный аналогичными способами, может иметь три изоморфные формы. Устойчивость к воздействиям окружающей среды одной изоморфной формы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата говорит в пользу его применения в фармацевтических композициях.

Синтез

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1 можно получить способом синтеза, проиллюстрированном на схеме 1.

Схема 1

Исходные материалы, которые могут использоваться для получения этих соединений и промежуточных соединений, коммерчески доступны или могут быть получены известными способами синтеза (Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols.1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; и Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995). Способы синтезирования карбоксильноэфирных пролекарств леводопы описаны в Xiang et al., патентных заявках США № № 2005/0282891 и 2006/0020028, каждая из которых включена сюда полностью путем ссылки. Другие способы синтеза (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата очевидны для специалистов в данной области. Соответственно, способ, представленный на схеме 1, является иллюстрацией, а не исчерпывающим описанием.

Например, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1 можно получить из соответствующего защищенного предшественника (2R)-2-фенилкарбоксилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 2 прямым или косвенным путем, как показано на cхеме 1.

Если Pg-Вос (трет-бутоксикарбонил), обработка предшественника 2 соответствующей кислотой, такой как соляная кислота, в органическом растворителе, в котором предшественник 2 растворяется, таком как, например, диоксан, дихлорметан, тетрагидрофуран или сочетание перечисленных, при комнатной температуре, с последующим удалением растворителя и кристаллизацией полученного остатка с применением соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил, может дать гидрохлоридную соль 3. Другие соответствующие кислоты включают летучие кислоты, такие как трифторуксусная кислота и бромистый водород. Превращение гидрохлоридной соли 3 в соответствующую соль мезилата 1 может осуществляться путем нейтрализации гидрохлоридной соли соответствующим основанием, таким как бикарбонат натрия (NaHCO₃) или бикарбонат калия (KHCO₃) в соответствующем растворителе, таком как вода/дихлорметан (DCM), отделения DCM от воды и добавления метансульфоновой кислоты к раствору DCM. Соль мезилата 1 можно осаждать из DCM.

В некоторых вариантах осуществления предшественник 2 может быть непосредственно превращен в соль мезилата 1 путем обработки предшественника 2 избытком метансульфоновой кислоты, например, 1,1-100 эквивалентов, в органическом растворителе, в котором предшественник 2 растворим, таком как диоксан, дихлорметан, этилацетат, метиловый трет -бутиловый эфир, тетрагидрофуран или смеси любых из названных при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 100°C. Соль мезилата 1 можно осаждать в неполярном растворителе, таком как метиловый трет-бутиловый эфир (MTBE), дихлорметан или смеси названного.

В некоторых вариантах осуществления предшественник 2 может быть преобразован в соль мезилата 1, используя проводимую в одной емкости процедуру, путем обработки предшественника 2 избытком хлористого водорода в диоксане с получением незащищенной гидрохлоридной соли 3, а затем добавляя метансульфоновую кислоту, чтобы преобразовать гидрохлоридную соль 3 в соль мезилата 1.

Мезилатная соль 1 может быть кристаллизована из растворителя, в котором мезилатная соль 1 растворима, и в котором растворимость мезилатной соли 1 зависит от температуры, таком как изопропанол, метанол/MTBE, 1% вода в изопропаноле, 1% вода в ацетонитриле или 3% вода в этилацетате с получением кристаллической мезилатной соли 1. В некоторых вариантах осуществления растворитель, используемый для кристаллизации мезилатной соли 1, может быть выбран из ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола, MTBE, диоксана, ацетона, этилацетата, этилформата, гексана, дихлорметана и смесей любого из названных. В некоторых смесях растворителей, включающих два растворителя, отношение этих двух растворителей может быть в диапазоне от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления растворитель может также включать меньше, чем приблизительно 10% воды по объему, а в некоторых вариантах осуществления - меньше, чем приблизительно 5% воды по объему. В некоторых вариантах осуществления растворитель, используемый для того, чтобы кристаллизовать мезилатную соль 1, может включать смесь метанола и MTBE, в которой отношение (об./об.) метанола к MTBE составляет от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:7. В некоторых вариантах осуществления растворитель, используемый для кристаллизации мезилатной соли 1, может включать от приблизительно 1% до приблизительно до 4% по объему воды в изопропаноле. Примеры растворителей, которые могут использоваться для кристаллизации мезилатной соли 1, раскрыты в таблице.

Чтобы получить кристаллическую мезилатную соль 1, растворитель, в котором растворимость мезилатной соли 1 зависит от температуры, и мезилатная соль 1 могут быть нагреты для получения раствора. В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть нагрет до температуры кипения с обратным холодильником, а в некоторых вариантах осуществления - до температуры меньше, чем 75°C. В некоторых вариантах осуществления концентрация соли мезилата 1 в растворе составляет меньше, чем приблизительно 500 мг/мл, а в некоторых вариантах осуществления - приблизительно от 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. Температура раствора может быть затем изменена, чтобы уменьшить растворимость соли мезилата 1 в растворителе. Например, температура раствора может быть уменьшена до комнатной температуры (например, приблизительно 25°C), а в некоторых вариантах осуществления - до 0°C. Время для охлаждения раствора может быть выбрано так, чтобы оптимизировать выход, композиционную чистоту и/или оптическую чистоту кристаллической соли мезилата 1. В некоторых вариантах осуществления раствор может быть охлажден до первой температуры и кристаллическая соль мезилата 1 может быть выделена, а раствор - далее охлажден в процессе второй кристаллизации, и выделен дополнительный кристаллический мезилат 1. Кристаллическая соль мезилата 1 может быть выделена из растворителя путем фильтрации. Лепешка фильтрата может быть промыта в соответствующем растворителе, таком как, например, растворитель с низкой точкой кипения, который минимизирует количество остатка, остающегося в кристаллической соли мезилата 1. Примеры соответствующих растворителей для промывки включают ацетонитрил, метанол, этанол, изопропанол, MTBE, диоксан, ацетон, этилацетат, этилформат, гексан, дихлорметан и смеси любых из названных веществ. Специалисту в данной области будет понятно, что могут использоваться другие способы для кристаллизации соли мезилата 1, включая, например, способы, включающие перемешивание и/или применение затравки.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая соль мезилата 1, полученная одним из указанных выше способов, характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики (°2 ) в 4,7±0,2, 5,0±0,2, 8,5±0,2, 9,6±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,3±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,7±0,2, 25,8±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2, 30,5±0,2, 32,0±0,2, 33,8±0,2, 34,3±0,2, 37,6±0,2 и 38,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая соль мезилата 1, полученная одним из указанных выше способов, характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей основные пики (°2 ) в 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2.

В некоторых вариантах осуществления формирование и кристаллизация соли мезилата 1 могут быть проведены однореакторным способом, приблизительно при комнатной температуре, например, 25°C. Например, после снятия защиты и нейтрализации (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат может быть растворен в растворителе, таком как этилацетат, изопропанол/дихлорметан или изопропанол/этилацетат и обработан 0,9-1,2 эквивалентами метансульфоновой кислоты при температуре окружающей среды. Соль мезилата 1 может кристаллизоваться из раствора с перемешиванием или применением затравки или без них.

В качестве примера однореакторного процесса получения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата получают раствор (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе, в котором он растворим. Примеры подходящих растворителей включают дихлорметан и диоксан. Удаляют трет-бутоксикарбонильную защитную группу, добавляя кислоту с получением кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата. Подходящие кислоты не ограничены летучими кислотами. Примеры подходящих кислот для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы включают соляную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и бромистый водород. После снятия защиты можно удалить первый растворитель и добавить воду к кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата. Кислая соль (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата может быть нейтрализована основанием, таким как NaHCO₃ или KHCO₃ с получением (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата. (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат может быть извлечен вторым растворителем, таким как метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан, этилацетат или смесь этилацетата и изопропанола. Метансульфоновая кислота может быть добавлена к экстрагированному (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноату, чтобы превратить (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат в кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат. Затем кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно выделить из второго растворителя фильтрацией.

Специалисту в данной области будет понятно, что указанные здесь способы можно использовать для получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата 1 или его кристаллической формы, имеющей высокую композиционную и диастереоизомерную чистоту. Например, в некоторых вариантах осуществления, композиционная чистота соли мезилата 1 может составлять, по меньшей мере, приблизительно 95%, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 97%, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 98%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере, приблизительно 99%, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 97%, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 98%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере, приблизительно 99%.

Применение

Пролекарства леводопы являются предшественниками допамина. Таким образом, мезилатное пролекарство леводопы, предложенное в данном описании, может вводиться пациенту, страдающему любой болезнью или нарушением, для которого исходное лекарственное средство - леводопа - является (как известно или будет определено впоследствии) терапевтически эффективной. Мезилатное пролекарство леводопы может вводиться пациенту, например, человеку, для лечения болезни или нарушения, таких как болезнь Паркинсона. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества мезилатного пролекарства леводопы. В терапевтических способах, предложенных в данном описании, терапевтически эффективное количество мезилатного пролекарства леводопы может вводиться пациенту, страдающему болезнью, такой как болезнь Паркинсона, депрессия, недостаточность внимания, шизофрения, маниакальная депрессия, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, артериальная гипертензия, аддиктивные нарушения, застойная сердечная недостаточность или чрезмерная дневная сонливость. В профилактических способах, предложенных в данном описании, терапевтически эффективное количество мезилатного пролекарства леводопы может вводиться пациенту, для которого существует риск развития такого заболевания, как болезнь Паркинсона, депрессия, нарушение внимания; шизофрения, маниакальная депрессия, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, артериальная гипертензия, аддиктивные нарушения, застойная сердечная недостаточность или чрезмерная дневная сонливость.

В некоторых вариантах осуществления мезилатное пролекарство леводопы или его фармацевтическая композиция может совместно вводиться с другим терапевтическим средством или лекарственным средством, таким как ингибитор декарбоксилазы или его пролекарство, которое может действовать как защитное средство для ингибирования или предотвращения преждевременного декарбоксилирования мезилатного пролекарства леводопы и/или метаболита леводопы.

Мезилатное пролекарство леводопы может доставляться из той же самой лекарственной формы, что и ингибитор L-ароматической аминокислоты декарбоксилазы, или из различных лекарственных форм. Мезилатное пролекарство леводопы может вводиться одновременно с ингибитором декарбоксилазы, перед ним или после него. Мезилатное пролекарство леводопы вместе с ингибитором декарбоксилазы, пролекарством или производной ингибитора декарбоксилазы может вводиться пациенту, например человеку, для лечения заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.

В некоторых вариантах осуществления мезилатное пролекарство леводопы или его фармацевтическая композиция вместе с, по меньшей мере, одним ингибитором декарбоксилазы или, по меньшей мере, одним пролекарством или производной ингибитора декарбоксилазы могут с успехом использоваться в медицине. В некоторых вариантах осуществления мезилатное пролекарство леводопы или его фармацевтическая композиция могут использоваться для лечения болезни Паркинсона. При использовании для лечения болезни Паркинсона мезилатное пролекарство леводопы или его фармацевтическая композиция могут вводиться или применяться в сочетании с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа, пролекарство карбидопы, бензеразид и/или пролекарство бензеразида. Кроме того, терапевтическая эффективность вышеупомянутых сочетаний может быть усилена совместным введением другого фармацевтически активного вещества, такого как ингибитор катехол-O-метилтрансферазы (COMT), например, энтакапон, пролекарство энтакапона, толекапон и/или пролекарство толекапона. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления мезилатное пролекарство леводопы или его фармацевтическая композиция могут вводиться пациенту, например, человеку, вместе с (i) ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа, пролекарство карбидопы, бензеразид или пролекарство бензеразида и (ii) фармацевтически активным веществом, таким как ингибитор COMT или его пролекарство, для лечения болезни или нарушения, например, болезни Паркинсона.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть включен в фармацевтическую композицию и/или лекарственную форму, приспособленную для орального введения, хотя (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может также вводиться любым другим удобным путем, например, инъекция, инфузия, ингаляция, трансдермальный или поглощение через эпителиальные или слизистые оболочки (например, ротовая, ректальная и/или кишечная слизистая оболочка).

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его фармацевтические композиции могут обеспечивать терапевтические или профилактические концентрации леводопы в плазме и/или крови после орального введения пациенту. Карбоксильный сложноэфирный про-остаток (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть расщеплен in vivo химически и/или ферментно с высвобождением исходного лекарственного средства - леводопы. Один или несколько ферментов, присутствующих в желудке, кишечной полости, кишечной ткани, крови, печени, мозге или любой другой подходящей ткани пациента, могут ферментно расщеплять про-остаток вводимых соединений. Например, карбоксильный сложноэфирный про-остаток (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть расщеплен до поглощения из желудочно-кишечного тракта (например, в желудке или кишечной полости) и/или после поглощения из желудочно-кишечного тракта (например, в кишечной ткани, крови, печени или другой подходящей ткани млекопитающего). В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может активно транспортироваться через кишечный эндотелий органическими катионными транспортерами, экспрессируемыми по всему желудочно-кишечному тракту, включая тонкую кишку и толстую кишку. Леводопа может остаться конъюгированной с карбоксильным сложноэфирным про-остатком во время перемещения через слизистый барьер кишечника, чтобы предотвратить или минимизировать предсистемный метаболизм. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат по существу не метаболизируется до леводопы в желудочно-кишечных энтероцитах, но метаболизируются до леводопы в пределах большого круга кровообращения, например, в плазме. В таких вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть поглощен в большой круг кровообращения из тонкого и толстого кишечника путем активного транспорта, пассивной диффузии или и активными, и пассивными процессами. Отщепление про-остатка от (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата после поглощения из желудочно-кишечного тракта может обеспечить поглощение мезилатного пролекарства леводопы в большой круг кровообращения путем активного транспорта, пассивной диффузии или и активными, и пассивными процессами. Механизм расщепления не важен для данных вариантов осуществления. Например, карбоксильный сложноэфирный про-остаток может быть отщеплен после поглощения из желудочно-кишечного тракта, например, в кишечной ткани, крови, печени или другой подходящей ткани млекопитающего.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может вводиться в аналогичных количествах и при использовании аналогичного расписания, как описано в способах применения леводопы. Например, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть полезным в лечении болезни Паркинсона путем введения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата вместе с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа или пролекарство карбидопы, в некоторых вариантах осуществления - орально млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Человеку с массой тела около 70 кг (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может вводиться в дозе в течение некоторого времени, имеющей эквивалентную массу леводопы от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г в сутки, а в некоторых вариантах осуществления - с эквивалентной массой леводопы от приблизительно 100 мг до приблизительно 3 г в сутки. Доза (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, которая может приниматься за один раз, может иметь эквивалентную массу леводопы от приблизительно 10 мг до приблизительно 3 г. Доза может быть отрегулирована специалистом в данной области техники на основании нескольких факторов, включая, например, массу тела и/или состояние пациента, дозу ингибитора декарбоксилазы или пролекарство ингибитора декарбоксилазы, которое вводится, серьезность болезни, появление побочных эффектов, способ введения и суждение лечащего врача. Диапазоны дозировки могут быть определены способами, известными специалистам в данной области.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может анализироваться in vitro и in vivo для определения желательного терапевтического или профилактического действия перед применением для людей. Например, in vitro анализ может использоваться для определения того, является ли введение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата субстратом транспортерного белка, включая органические катионные транспортеры, такие как OCTN1 и OCTN2. Примеры некоторых способов анализа, которые могут применяться для анализа способности (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата действовать в качестве субстрата для транспортерного белка, раскрыты в Zerangue et al., патентной заявке США № 2003/0158254, которая включена сюда во всей своей полноте путем ссылки. In vivo анализ может также использоваться для определения терапевтической эффективности введения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата. Можно также продемонстрировать эффективность и безопасность (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата на животных моделях.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективная доза (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может обеспечить терапевтическую пользу, не вызывая значительной токсичности. Токсичность (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть определена, используя стандартные фармацевтические процедуры, и может быть подтверждена специалистом в данной области. Отношение доз, при которых наблюдается токсический и терапевтический эффект, является терапевтическим индексом. Дозировка (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть в диапазоне, способном обеспечить и поддержать терапевтически эффективную концентрацию леводопы в плазме и/или крови, которая имеет малую токсичность или не имеет токсичность.

В дополнение к использованию (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и композиций, включающих (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, предложенный в данном описании для лечения болезни Паркинсона, мезилатные пролекарства леводопы и их композиции могут также использоваться для лечения других, связанных с допамином, болезней. Связанные с допамином болезни могут характеризоваться недостаточной или чрезмерной функциональной допаминергической активностью в центральной нервной системе. Примеры других, связанных с допамином, болезней включают (без ограничения): аффективные нарушения, такие как депрессия и нарушение внимания, психотические нарушения, такие как шизофрения и маниакальная депрессия, когнитивные нарушения, такие как умеренное когнитивное нарушение, нарушения движения, такие как синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, артериальная гипертензия, болезнь Хантингтона и синдром Туретта, аддиктивные нарушения, такие как привыкание или злоупотребление алкоголем, никотином, наркотиками, застойная сердечная недостаточность или чрезмерная дневная сонливость. Для лечения этих и других, связанных с допамином, болезней (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может совместно вводиться с дополнительным активным веществом, таким как, например, ингибитор декарбоксилазы и/или ингибитор COMT. Терапевтически эффективные дозы для лечения связанных с допамином заболеваний могут быть определены способами, раскрытыми здесь для лечения болезни Паркинсона и/или способами, известными из уровня техники.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции, предложенные в данном описании, могут включать терапевтически эффективное количество (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и, в некоторых вариантах осуществления, в очищенной форме, вместе с подходящим количеством одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей с образованием композиции для надлежащего введения пациенту. Подходящие фармацевтические носители также включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, порошок, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. Данные композиции могут также содержать смачивающие вещества, эмульгаторы и/или рН буферы. Кроме того, могут применяться вспомогательные, стабилизирующие, смазывающие вещества, загустители и/или красители. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут иметь форму капсул (см. например, Grosswald et al., патент США № 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в уровне техники (см., например, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Lippincott Williams & Wilkins, 21st Edition, 2005).

Фармацевтические композиции, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму, могут быть изготовлены посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, производства драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсуляции, захватывания или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть составлены обычным образом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают обработку мезилатного пролекарства леводопы или его кристаллической формы, и один или несколько фармацевтически допустимых носителей в композициях, которые могут использоваться фармацевтически. Конкретная композиция будет зависеть от выбранного пути введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, включающая мезилатное пролекарство леводопы или его кристаллическую форму, может быть составлена для орального введения, а в некоторых вариантах осуществления - для орального введения с замедленным высвобождением. Фармацевтические композиции, предложенные в данном описании, могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, пеллет, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, композиций с замедленным высвобождением, свечей, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любую другую форму, подходящую для использования.

Оральные фармацевтические композиции

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть включен в фармацевтические композиции, которые будут вводиться орально. Оральное введение таких фармацевтических композиций может обеспечивать поглощение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата по всему кишечнику и попадание в большой круг кровообращения. Такие композиции могут быть получены способом, известным в фармацевтической технологии, и включать (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции могут включать терапевтически эффективное количество (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, в некоторых вариантах осуществления, в очищенной форме, вместе с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа, пролекарство карбидопы, бензеразид или пролекарство бензеразида, и подходящее количество фармацевтически приемлемого носителя для получения соответствующей формы для введения пациенту.

Фармацевтические композиции для орального введения могут быть, например, в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Орально вводимые фармацевтические композиции могут содержать одно или несколько дополнительных средств, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматические средства, такие как мята, масло грушанки, или вишневые пигменты и консерванты, для получения фармацевтически приемлемого препарата. Кроме того, фармацевтические композиции в форме таблеток или пилюль могут иметь покрытие, задерживающее распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте, таким образом, обеспечивающее замедленное действие в течение более длительного времени. Селективно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное ведущее соединение, также подходят для орально вводимых соединений и фармацевтических композиций. В этих последних платформах жидкость из среды, окружающей капсулу, поглощается ведущим составом, который набухает и вытесняет средство или композицию через отверстия. Эти платформы доставки могут обеспечить по существу нулевой профиль доставки в противоположность профилям с пиками у композиций с немедленным высвобождением. Материал для обеспечения временной задержки, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина, также может использоваться. Оральные фармацевтические композиции могут включать стандартные носители, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарат натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Такие носители могут быть фармацевтического класса.

В оральных жидких препаратах, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут содержаться подходящие носители, инертные наполнители или разбавители, которые включают воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль) масла, спирты, немного кислые буферы с рН от примерно 4 до приблизительно 6 (например, ацетат, цитрат, аскорбат от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ) и т.д. Дополнительно могут добавляться ароматические средства, консерванты, красители, желчные соли, ацилкарнитины и т.п.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут включать в качестве активного ингредиента (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, связанный, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, включая наполнители, носители, разбавители и/или адъюванты. При формовании композиций (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть смешан с наполнителем, разбавленным разбавителем, или заключен в носителе, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Если инертный наполнитель служит разбавителем, это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который может действовать как носитель или среда для (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов и сиропов, содержащих, например, до приблизительно 90% по массе (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, с использованием, например, мягких и твердых желатиновых капсул.

При приготовлении композиции может быть полезным размолоть (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, чтобы обеспечить соответствующий размер частиц до объединения с другими ингредиентами. Размер частиц размолотого (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата можно отрегулировать в зависимости от растворимости в воде, и в некоторых вариантах осуществления могут быть меньше, чем приблизительно 200 меш, а в некоторых вариантах осуществления - приблизительно 40 меш. Примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты, подсластители, регуляторы рН и буферы, регуляторы токсичности, ароматические средства и т.п. Композиции могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, задержанное или отсроченное высвобождение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата после введения пациенту, используя процедуры, известные из уровня техники.

Композиция может быть составлена в единичных лекарственных формах, причем каждая доза может содержать эквивалентную массу леводопы в пределах от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г. Единичная лекарственная форма означает физически дискретную единицу, которая может служить единичной дозой для людей и других млекопитающих, так что каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы оказать необходимое терапевтическое влияние, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем, носителем и/или адъювантом.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может вводиться пациенту в терапевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата определяется врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, фактически применяемое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, болезнь, которую лечат, серьезность симптомов пациента и т.п.

Для того чтобы получить твердые композиции, такие как таблетки, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно смешать с фармацевтическим наполнителем, разбавителем, носителем и/или адъювантом, чтобы получить твердую композицию предшественника препарата, содержащую однородную смесь, в состав которой входит (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат. Говоря о том, что такие композиции предшественника препарата являются гомогенными, это означает, что (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат диспергирован равномерно в композиции, так что композицию можно с легкостью разделить на одинаково эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Этот твердый предварительный состав может быть разделен на единичные лекарственные формы описанного здесь типа, включающие, например, одинаковые массы леводопы в пределах от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г.

Таблетки или пилюли, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, могут иметь покрытие или могут быть иным образом соединены с образованием лекарственной формы, предлагающей преимущество от замедленного высвобождения. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний и внешний дозировочный компонент, причем последний является оболочкой, включающей и/или окружающий первый. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем. Энтеросолюбильный слой может служить для того, чтобы предотвращать растворение в желудке и обеспечить прохождение внутреннего компонента без изменений в двенадцатиперстную кишку, или задерживать высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий может использоваться множество материалов. Например, такие материалы включают многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт или ацетат целлюлоза.

Жидкие лекарственные формы, в которые могут включаться композиции (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата для орального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы сиропов с соответствующим вкусом, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.

Оральные лекарственные формы с замедленным высвобождением

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может предлагаться в различных лекарственных формах, которые могут обеспечивать замедленное высвобождение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата после орального введения.

В некоторых вариантах осуществления оральная лекарственная форма с замедленным высвобождением может включать гранулы, которые при растворении или диффузии высвобождают пролекарство в течение длительного времени, в некоторых вариантах осуществления, в течение, по меньшей мере, приблизительно 4 часов, в некоторых вариантах осуществления, в течение, по меньшей мере, приблизительно 8 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 12 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 16 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 20 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 часов, и в некоторых вариантах осуществления, в течение больше, чем приблизительно 24 часов. Высвобождающие пролекарство гранулы могут иметь центральную композицию или ядро, включающее (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и могут включать дополнительное смазывающее вещество, антиоксидант и/или буфер. Примеры подходящих гранул с высвобождением в определенное время раскрыты, например, в Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; "Remington's Pharmaceutical Sciences," 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilcox, (2005); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825-1835; и патенте США № 4083949). Примеры подходящих таблеток с замедленным высвобождением раскрыты, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences," 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilcox, (2005). В некоторых вариантах осуществления может использоваться насос для орального введения и замедленного высвобождения (см. Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; и Saudek et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321, 574).

В некоторых вариантах осуществления полимерные материалы могут использоваться для оральной доставки с замедленным высвобождением, как описано, например, в "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance," Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 1983, 23, 61; Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol. 1989, 25, 351; и Howard et al., J. Neurosurg. 1989, 71, 105.

В некоторых вариантах осуществления препараты с энтеросолюбильным покрытием могут использоваться для орального введения с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления материалы покрытия включают полимеры с зависимой от рН растворимостью (т.е. управляемое рН высвобождение), полимеры с медленной или зависимой от рН скоростью набухания, растворения или эрозии (т.е. управляемое по времени высвобождение), полимеры, которые могут разлагаться ферментами (т.е. ферментно управляемое высвобождение), и полимеры, которые образуют устойчивые слои, которые могут быть разрушены при увеличении давления (т.е. управляемое давлением высвобождение).

В некоторых вариантах осуществления высвобождающие лекарственное средство липидные матрицы или высвобождающие пролекарство воски могут использоваться для орального введения с замедленным высвобождением.

В некоторых вариантах осуществления системы управляемого высвобождения могут быть помещены рядом с целью (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или метаболита леводопы, таким образом, требуя только часть системной дозы (см. Goodson, in "Medical Applications of Controlled Release," vol.2, 115-138 (1984)). Другие системы управляемого высвобождения, описанные в Langer, Science 1990, 249, 1527-1533, могут также использоваться.

В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы могут включать (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, нанесенный в виде покрытия на полимерный субстрат. Полимер может быть легко разрушающимся полимером или иным. Представительные примеры поддающихся биологическому разложению полимеров описаны, например, в Rosoff, "Controlled Release of Drugs," Chap. 2, 53-95 (1989); и патентах США № № 3811444; 3962414; 4066747; 4070347; 4079038; и 4093709.

В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма может включать (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, загруженный в полимер, который высвобождает пролекарство путем диффузии через полимер или путем потока через поры или разрушением полимерной матрицы, как описано, например, в Coleman et al.,Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-100; Leong et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff et al., "Handbook of Common Polymers," 1971, CRC Press; и патенте США № 3992518.

В некоторых вариантах осуществления осмотические системы доставки используются для орального введения с замедленным высвобождением (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708). В некоторых вариантах осуществления осмотические устройства OROS используются в устройствах оральной доставки с замедленным высвобождением (Theeuwes et al., патент США № 3845770; Theeuwes et al., патент США № 3916899).

Независимо от используемой конкретной лекарственной формы орального введения с замедленным высвобождением (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может высвобождаться из лекарственной формы, такой как орально вводимая лекарственная форма, в течение достаточно длительного промежутка времени, чтобы обеспечить длительные терапевтические концентрации леводопы в крови пациента, благодаря чему лекарственную форму можно вводить только один или два раза в день. После орального введения лекарственные формы, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, могут обеспечить терапевтическую или профилактическую концентрацию леводопы в плазме и/или крови пациента в течение периода времени, по меньшей мере, приблизительно 4 часов, в некоторых вариантах осуществления, в течение, по меньшей мере, приблизительно 8 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 12 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 16 часов, в течение, по меньшей мере, приблизительно 20 часов, и в некоторых вариантах осуществления, в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 часов после орального введения лекарственной формы пациенту. Терапевтически или профилактически эффективная концентрация леводопы в крови и/или плазме пациента может зависеть от ряда факторов, включая, например, заболевание, которое лечат, серьезность заболевания, вес пациента, состояние здоровья пациента и т.д.

Фармацевтические композиции, предложенные данным описанием, могут вводиться с терапевтической или профилактической целью. Терапевтическое количество - это количество, достаточное для устранения состояния или симптомов болезни или для того, чтобы иным образом предотвратить, препятствовать, замедлить или полностью обратить течение болезни или иных нежелательных симптомов. В профилактических применениях фармацевтические композиции данного описания могут вводиться пациенту, которому грозит риск того или иного заболевания или инфекции. Следовательно, профилактически эффективное количество - это количество, достаточное для того, чтобы предотвратить, препятствовать или замедлить состояние болезни или его симптомы.

Соответствующая дозировка фармацевтической композиции может быть определена в соответствии с одним из нескольких известных протоколов. Например, исследования на животных моделях, таких как мыши или крысы, могут применяться для определения необходимой дозы фармацевтического соединения. Результаты экспериментальных исследований на животных могут экстраполироваться для того, чтобы определить дозы для использования у других видов, например, у людей. Например, эффективность (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и его композиций для лечения болезни Паркинсона может быть определена с помощью животных и человеческих моделей болезни Паркинсона и клинических исследований. Животные и человеческие модели болезни Паркинсона известны (см., например, O'Neil et al., CNS Drug Rev. 2005, 11(1), 77-96; Faulkner et al., Ann. Pharmacother. 2003, 37(2), 282-6; Olson et al., Am. J. Med. 1997, 102(1), 60-6; Van Blercom et al., Clin. Neuropharmacol. 2004, 27(3), 124-8; Cho et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 341, 6-12; Emborg, J. Neuro. Meth. 2004, 139, 121-143; Tolwani et al., Lab Anim Sci 1999, 49(4), 363-71; Hirsch et al., J Neural. Transm. Suppl. 2003, 65, 89-100; Orth and Tabrizi, Mov. Disord. 2003, 18(7), 729-37; и Betarbet et al., Bioessays 2002, 24(4), 308-18).

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его фармацевтические композиции могут вводиться как системы с замедленным высвобождением, а в некоторых вариантах осуществления - как орально вводимые системы с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления соединения могут доставляться путем орального введения с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его фармацевтические композиции могут вводиться дважды в сутки, в некоторых вариантах осуществления, один раз в сутки, а в некоторых вариантах осуществления - реже, чем один раз в сутки.

Комбинированная терапия

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма может использоваться в комбинированной терапии, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим средством. Фармацевтические композиции, предложенные в данном описании, могут включать, в дополнение к (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилату, одно или несколько терапевтических средств, эффективных для лечения того же или иного заболевания, нарушения или состояния.

Способы, предложенные в данном описании, включают введение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его фармацевтических композиций и одного или нескольких других терапевтических средств, при условии, что комбинированное введение не ингибирует терапевтическую эффективность (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или леводопы и/или не оказывает неблагоприятных комбинированных влияний.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и другое терапевтическое средство или средства могут действовать аддитивно или синергично. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, предложенные в данном описании, могут вводиться одновременно с другим терапевтическим средством, которое может содержаться в той же самой фармацевтической композиции, что и (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или в другой композиции. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может вводиться перед введением другого терапевтического средства или после него. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия может включать чередование между введением композиции, предложенной данным описанием, и композицией, включающей другое терапевтическое средство, например, чтобы минимизировать неблагоприятные побочные эффекты, связанные с этим лекарственным средством. Когда (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма вводятся одновременно с другим терапевтическим средством, которое может потенциально создать неблагоприятные побочные эффекты, включая (без ограничения) токсичность, терапевтическое средство может полезно вводиться в дозе, которая находится ниже порога, при котором проявляется неблагоприятный побочный эффект.

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может также вводиться вместе с одним или несколькими соединениями, которые усиливают, модулируют и/или управляют высвобождением, биодоступностью, терапевтической эффективностью, терапевтической активностью и/или стабильностью (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата или его кристаллической формы и/или леводопы. Например, чтобы усилить терапевтическую эффективность мезилатного пролекарства леводопы можно вводить совместно с одним или несколькими активными веществами, чтобы увеличить поглощение или диффузию (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы и/или леводопы через желудочно-кишечный тракт, или модифицировать разложение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы и/или леводопы в большом кругу кровообращения. В некоторых вариантах осуществления, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может совместно вводиться с активным веществом, имеющим фармакологические эффекты, которые усиливают терапевтическую эффективность леводопы после высвобождения из (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может совместно вводиться с активным веществом, имеющим фармакологические эффекты, которые усиливают терапевтическую эффективность допамина, высвобождаемого из леводопы.

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма, или фармацевтические композиции, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму, могут вводиться пациенту вместе с другим соединением для лечения болезни Паркинсона, депрессии, нарушения внимания, шизофрении, маниакальной депрессии, когнитивных нарушений, синдрома усталых ног, периодических нарушений движения конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, синдрома Туретта, артериальной гипертензии, аддиктивных нарушений, застойной сердечной недостаточности или чрезмерной дневной сонливости.

Примеры лекарственных препаратов, которые могут использоваться для лечения болезни Паркинсона, включают амантадин, баклофен, бипериден, бензтропин, орфенадрин, проциклидин, тригексифенидил, леводопу, карбидопу, андропинирол, апоморфин, бензеразид, бромокриптин, будипин, каберголин, элипродил, эптастигмин, эрголин, галантамин, лазабемид, лизурид, мазиндол, мемантин, мофегилин, перголид, пирибедил, прамипексол, пропентофиллин, разагилин, ремацемид, ропинирол, селегилин, сферамин, тергурид, энтакапон и толкапон.

Примеры лекарственных средств, которые могут использоваться для лечения нарушений настроения, таких как депрессия, включают трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин и тримипрамин; селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как циталопрам, эскиталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; ингибиторы повторного поглощения серотонин-норадреналина, такие как венлафаксин, дулоксетин, сибутрамин и милнаципран; ингибиторы моноамин оксидазы, такие как фенелзин и транилципромин; и психостимуляторы, такие как декстроамфетамин и метилфенидат. Другие антидепрессанты включают бенмоксин, бутриптилин, дозулепин, имипрамин, китансерин, лофепрамин, медифоксамин, миансерин, миртазапин, вилоксазин, котинин, низоксетин, ребоксетин, тианептин, ацетафеназин, бинедалин, брофаромин, церикламин, кловоксамин, ипрониазид, изокарбоксазид, моклобемид, фенигидразин, селегилин, сибутрамин, адеметионин, адрафинил, амесергид, амисулприд, амперозид, бенактизин, бупропион, кароксазон, гепирон, идазоксан, метралиндол, минаприн, нефазодон, номифенсин, ритансерин, роксиндол, S-аденозилметионин, эскиталопрам, тофенацин, тразодон, триптофан, залоспирон и зверобой. (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, его кристаллическая форма или его фармацевтические композиции могут также использоваться в связи с психотерапией или электрошоковой терапией для лечения нарушений настроения, таких как депрессия.

Примеры препаратов, полезных для лечения нарушения внимания, включают атомоксетин, бупропион, дексметилфенидат, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат и пемолин.

Примеры лекарственных препаратов для лечения шизофрении включают арипипразол, локсапин, мезоридазин, хетиапин, резерпин, тиоридазин, трифлуоперазин и ципразидон.

Примеры препаратов, полезных для лечения маниакальной депрессии, включают карбамазепин, клоназепам, клонидин, вальпроевая кислота, верапамил, ламотригин, габапентин, топирамат, литий, клозапин, оланзапин, рисперидон, хетиапин, ципразидон, клоназепам, лоразепам, золипидем, зверобой и омега-3 жирные кислоты.

Примеры препаратов, которые могут использоваться для лечения когнитивных нарушений или нарушений памяти, включают нейролептические препараты, такие как хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, мезоридазин, молиндон, перфеназин, пимозид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, арипипразол, клозапин, оланзапин, хетиапин, рисперидон и ципразидон; седативные средства, такие как диазепам и лоразепам; бензодиазепины, такие как альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, лоразепам и оксазепам; нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ацеклофенак, ацетоаминофен, алминопрофен, амфенак, аминопропилон, амиксетрин, аспирин, беноксапрофен, бромфенак, буфексамак, карпрофен, целекоксиб, холин, салицилат, цинкофен, цинметацин, клоприак, клометацин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, мазипредон, меклофенамат, набуметон, напроксен, парекоксиб, пироксикам, пирпрофен, рофекоксиб, сулиндак, толфенамат, толметин и валдекоксиб; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, галантамин, ривастигмин, физостигмин и такрин; и N-метил-D-аспартат (NMDA) блокаторы рецептора, такие как мемантин.

Примеры препаратов, полезных для лечения синдрома усталых ног, включают допаминергетики, такие как леводопа, перголид мезилат, прамипексол и ринирол гидрохлорид, бензодиазепины, такие как клоназепам и диазепам, опиоиды, такие как кодеин, пропоксифен и оксикодон, и противосудорожные средства, такие как габапентин и карбамазепин.

Примеры препаратов, полезных для лечения нарушений движения, таких как поздняя дискинезия, включают резерпин, тетрабеназин и витамин E.

Примеры препаратов, полезных для лечения болезни Хантингтона, включают нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин и оланзапин; антидепрессанты, такие как флуоксетин, сертралина гидрохлорид и нортриптилин; транквилизаторы, такие как бензодиазепины, пароксетин, венлафаксин и бета блокаторы; стабилизаторы настроения, такие как литий, валпроат и карбамазепин; и токсин Botulinum .

Примеры препаратов, полезных для лечения синдрома Турета, включают галоперидол, перголид и пимозид.

Примеры препаратов, полезных для лечения артериальной гипертензии, включают ацебутолол, амилорид, амлодипин, атенолол, беназеприл, бетаксолол, бизопролол, кандесартан каптоприл, кареолол, карведилол, хлортиазид, хлорталидон, клонидин, дилтиазем, доксазосин, эналаприл, эплеренон, эпросартан, фелодипин, фозиноприл, фуросемид, гуанабенз, гуанетидин, гуанфасин, гидралазин, гидрохлоротиазид, индапамид, ирбесартан, израдипин, лабеталол, лизиноприл, лозартан, метилдопа, метолазон, метопролол, миноксидил, моэксиприл, надолол, никардипин, нифедипин, низолдипин, нитроглицерин, олмесартан, периндоприл, пиндолол, празоцин, пропранолол, хинаприл, рамиприл, резерпин, спиронолактон, телмисартан, теразосин, тимолол, торсемид, трандолаприл, валсартан и верапамил.

Примеры препаратов, полезных для лечения привыкания или злоупотребления алкоголем, включают дисульфирам, налтрексон, клонидин, метадон, 1- -ацетилметадол, бупренорфин и бупропион.

Примеры препаратов, полезных для лечения наркотической зависимости или злоупотребления наркотиками, включают бупренорфин, трамадол, метадон и налтрексон.

Примеры препаратов, полезных для лечения никотиновой зависимости или злоупотребления никотином, включают бупропион, клонидин и никотин.

Примеры препаратов, полезных для лечения застойной сердечной недостаточности, включают аллопуринол, амилорид, амлодипин, беназеприл, бизопролол, карведилол, дигоксин, эналаприл, эплеренон, фозиноприл, фуросемид, гидрохлоротиазид, гидралазин, изосорбит динитрат, изосорбит мононитрат, лизиноприл, метопролол, моэксиприл, незиритид, никардипин, нифедипин, нитроглицерин, периндоприл, празоцин, хинаприл, рамиприл, спиронолактон, торсемид, трандолаприл, триамцинолон и валсартан.

Примеры препаратов, полезных для лечения чрезмерной дневной сонливости, включают декстроамфетамин, метилфенидат, модафинил и оксибат натрия.

Примеры

Следующие примеры подробно описывают получение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и его кристаллической формы, фармацевтических композиций и их применение. Специалисту в данной области техники будет понятно, что в материалы и методы можно внести множество изменений, не выходя за рамки изобретения. Пример 7 является прогнозом.

В примерах следующие сокращения имеют следующие значения. Если сокращение не определено, его значение является общепринятым.

ACN = ацетонитрил

DCM = дихлорметан

EtOAc = этилацетат

eq = эквиваленты

г = грамм

ч = час

J = Джоули

кг = килограмм

кВ = киловольт

LC/MS = жидкостная хроматография/массовая спектроскопия

MeOH = метанол

мин = минута

мА = миллиампер

мг = миллиграмм

мл = миллилитр

мм = миллиметр

ммоль - миллимоли

MTBE = метиловый трет -бутиловый эфир

мкг = микрограмм

мкл = микролитр

Пример 1

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат (2)

Стадия A: (2S)-3-(3,4-Дигидроксифенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионовая кислота, соль тетрабутиламмония

Раствор N-Вос-(L)-Dоpа (175 г, 0,59 моль) в метаноле (1 л) осторожно смешивали с метанольным раствором тетрабутиламмоний гидроксида (1,0 М, 0,55 л) при 0°C в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили азеотропированием толуолом дважды. Остаток кристаллизовали после охлаждения при 4°C в течение 16 часов. Полученное кристаллическое твердое вещество промывали ацетоном (400 мл × 3), собирали на воронке Бухнера, а затем сушили под высоким вакуумом с получением 245 г (83% выход) указанного в названии соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d ₆): 0,94 (т, J=7,6 Гц, 12H), 1,30 (м, 17H), 1,60 (м, 8H), 3,18 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 5,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,94 (с, 1H).

Стадия B: (1R)-2-Бром-1-метилэтил бензоат

Раствор (2R)-пропиленгликоля (20,0 г, 262,8 ммоль), бензальдегида (33,4 мл, 328,6 ммоль, 1,25 экв.) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,5 г, 0,05 экв.) в бензоле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов с удалением воды с помощью устройства Дина-Старка. Охлажденный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), промывали водным NaOH (15%, 100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации удаление растворителя при пониженном давлении давало 44 г сырого бензальдегид (2R)-пропилен гликольацеталя в виде масла.

К раствору вышеупомянутого сырого бензальдегида (2R)-пропилен гликольацеталя (10,0 г, 60,9 ммоль) в гексане (100 мл) добавляли N-бромсукцинамид (NBS) (11,9 г, 67 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат разбавляли гексаном (300 мл), промывали насыщенным NaHCO₃ (100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над Na ₂SO₄. После фильтрации удаление растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (количественный выход) в виде масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,58 (м, 2H), 5,31 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 2H).

Стадия C: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат (2)

Суспензию (1R)-2-бром-1-метилэтил бензоат (4,98 г, 20,6 ммоль), N-Boc-L-DOPA-COOH (7,3 г, 25 ммоль) и бикарбонат цезия (4,85 г, 25 ммоль) в N,N-диметилацетамид (100 мл) перемешивали при 55°C в течение 16 часов. Растворитель испаряли под вакуумом. Этилацетат добавляли к остатку и полученный раствор промывали водой, затем 5% NaHCO₃, рассолом и сушили над Na ₂SO₄. После удаления растворителя при пониженном давлении хроматография (силикагель, 30% этилацетат в гексане) остатка давала 6,3 г (68% выход) указанного в названии соединения 2 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,25 (с, 9H), 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,4 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=5,6, 7,4 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 11,6 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,2, 11,6 Гц, 1H), 5,40 (м, 1H), 6,53 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 2H). MС (ESI) m/z 360,15 (M+H)⁺ и 358,09 (M-H)^-.

Пример 2

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (1)

Способ 1:

Стадия A: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид (3)

Раствор (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 2 (6,3 г, 13,7 ммоль) в 50 мл 4 н. HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли приблизительно в 20 мл безводного ацетонитрила и 4 мл эфира. Раствор охлаждали и полученный белый осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением 4,7 г (87% выход) гидрохлоридной соли 3 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,4 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=6,8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 11,6 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,2, 11,6 Гц, 1H), 5,40 (м, 1H), 6,52 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 2H). MС (ESI) m/z 360,15 (M+H) ⁺ и 358,09 (M-H)^-.

Стадия B: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (1)

Раствор NaHCO₃ (9,87 г, 117,5 ммоль) в воде (80 мл) медленно добавляли к раствору соли гидрохлорида 3 (31,0 г, 78,3 ммоль) в воде (300 мл). Полученную водную суспензию экстрагировали EtOAc (2×400 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой, затем рассолом и сушили через MgSO₄. Метансульфоновую кислоту (6,04 мл, 93,12 ммоль) медленно добавляли к раствору EtOAc при перемешивании. Белый осадок образовывался сразу же после завершения добавления метансульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение еще 30 минут, а затем фильтровали. Лепешку фильтрата промывали три раза EtOAc и сушили под вакуумом в течение ночи с получением 35,4 г (количественно) соли мезилата 1 в виде белого твердого вещества. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,98 (дд, J=7,8, 14,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=5,8, 7,8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 12,0 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,4, 11,8 Гц, 1H), 5,40 (дп, J=3,2, 6,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (ушир.т, J=7,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H). MС (ESI) m/z 360,07 (M+H)⁺ и 358,01 (M-H)^-.

Способ 2:

Метансульфоновую кислоту (3,9 мл, 60,1 ммоль) медленно добавляли к раствору (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет -бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 2 (11,0 г, 22,1 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл), перемешивая при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Раствор медленно добавлялся к метиловому трет-бутиловому эфиру (MTBE) (600 мл) с энергичным перемешиванием. Полученную суспензию фильтровали. Лепешку фильтрата промывали три раза метиловым трет-бутиловым эфиром и сушили в воздухе, получая 5,48 г (54% выход) соли мезилата 1 в виде беловатого твердого тела.

Способ 3:

Раствор (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 2 (10,5 г, 21,1 ммоль) в 34 мл (6,0 экв.) 4,0 н. HCl/1,4-диоксана перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Метансульфоновую кислоту (1,48 мл, 22,8 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси, перемешивая при комнатной температуре. Раствор концентрировали под вакуумом, получая соль мезилата 1 в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3

Получение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата (1)

Соль мезилата 1 (10,0 г, 22,0 ммоль) растворяли в 200 мл изопропанола при 70°C и полученный раствор охлаждали до комнатной температуры. Фильтрация давала 5,8 г (58% выход) кристаллической соли мезилата 1 в виде белого кристаллического твердого вещества, (т.пл. 160,5-161,3°C).

Кристаллизацию соли мезилата 1 проводили в различных однокомпонентных или многокомпонентных растворителях, включая указанные в таблице. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) использовалась для оценки количества кристаллических форм соли мезилата 1, полученных с помощью различных растворителей. Термограмма DSC кристаллической соли мезилата 1, полученной кристаллизацией в изопропаноле, показана на фиг.1.

Анализ DSC кристаллической соли мезилата 1, кристаллизованной из каждого растворителя, указанного в таблице, продемонстрировал эндотермическое явление, представленное одним острым пиком при 165,8±1,1°C (скорость сканирования 10°C/мин или 15°C/мин). Таблица содержит примеры растворителей, используемых для кристаллизации соли мезилата 1, и соответствующие параметры DSC, эндотермическая температура (°C) и H (Дж/г).

Таблица
Растворитель	Эндотермическая температура (°C)	H (Дж/г)
1% H2O в ACN	166,8	89,9
3% H2O в ACN	165,4	84,5
1% H2O в изопропаноле,	165,1	91,5
Изопропанол	165,8	90,2
MeOH/MTBE (1:7)	166,9	92,3
MeOH/MTBE (1:6)	164,9	90,4
MeOH/MTBE (1:5)	166,0	97,2
0,5% H2 O в MeOH/MTBE (1:5)	165,1	98,3
Диоксан	165,2	87,9
Ацетон	165,3	90,0
3% H2 O в EtOAc	166,8	115,9
2% H2O в ацетоне/MTBE (5:3)	165,8	90,1
0,75% H2 O в ацетоне/ACN (1:1)	165,7	90,9
2,5% H2 O в EtOAc	165,8	90,1
EtOH/EtOAc (1:3)	165,3	94,5
EtOH/гексан (1:1)	164,8	78,0

Пример 4

Синтез и кристаллизация (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата (1)

К водному раствору соли гидрохлорида 3 (65,0 г, 164 ммоль, 200 мл) добавляли водный раствор NaHCO₃ (20,7 г, 246 ммоль, 200 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×400 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации метансульфоновую кислоту (12,8 мл, 197 ммоль) медленно добавляли к фильтрату, перемешивая при комнатной температуре. Полученные белые кристаллы фильтровали через обожженную воронку, промывали EtOAc (3×1000 мл) и сушили под высоким вакуумом при 50°C с получением 73,6 г (выход 98,4%) соли мезилата 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,98 (дд, J=7,8, 14,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=5,8, 7,8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 12,0 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,4, 11,8 Гц, 1H), 5,40 (дп, J=3,2, 6,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (ушир.т, J=7,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H). MС (ESI) m/z 360,07 (M+H)⁺ и 358,01 (M-H)^-.

Пример 5

Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата (1)

Анализ XRPD выполняли с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра Shimadzu XRD-6000 с излучением Cu K . Инструмент был оборудован длинной малофокусной рентгеновской трубкой. Напряжение и ток в трубке были установлены на 40 кВ и 40 мА соответственно. Отклоняющие и рассеивающие щели были установлены на 1°, а продольная щель была установлена на 0,15 мм. Дифракционное излучение определяли с помощью детектора сцинтилляции NaI. Использовали непрерывное сканирование -2 при 3°/мин (0,4 с/0,02° шаг) от 2,5 до 40°2 . Выравнивание инструмента проверяли путем анализа кремниевого стандарта. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения XRD-6000 v.4.1. Пять представительных дифрактограмм кристаллической соли мезилата 1, кристаллизованной из 1% H ₂O в изопропаноле, изопропаноле, MeOH/MTBE (1:7), 0,5% H₂O в MeOH/MTBE (1:5), и 1% H₂O в ацетонитриле, показаны на фиг.2-6, соответственно. Наличие явных пиков в аналогичных углах преломления подтверждает, что та же самая кристаллическая форма соли мезилата 1 была получена путем кристаллизации из этих растворителей.

Пример 6

Поглощение пролекарства леводопы после введения пролекарства леводопы и карбидопы крысам

Оральные лекарственные формы с замедленным высвобождением, которые медленно высвобождают лекарственное средство в течение периода времени от приблизительно 6 до приблизительно 24 часов, обычно высвобождают значительную часть дозы в толстой кишке. Таким образом, лекарственные препараты, подходящие для использования в таких лекарственных формах, должны поглощаться в кишечнике. Этот эксперимент проводили для того, чтобы оценить поглощение и получающийся в результате уровень леводопы в плазме/крови после внутритолстокишечного введения мезилатного пролекарства леводопы с совместным введением карбидопы (внутритолстокишечно, интраперитонеально или орально), и, таким образом, определить пригодность мезилатного пролекарства леводопы для использования в оральной лекарственной форме с замедленным высвобождением. Биодоступность леводопы после совместного введения мезилатного пролекарства леводопы и карбидопа была рассчитана относительно орального совместного введения леводопы и карбидопы.

Стадия A: Протокол введения

Крысы, приобретенные коммерческим путем, были предварительно канюлированы в восходящей толстой кишке и яремной вене. Животные были в сознании во время эксперимента. Все животные голодали в течение ночи и до 4 часов после введения пролекарства леводопы. Карбидопу вводили в виде раствора в воде или цитратном буфере орально, интраперитонеально или внутритолстокишечно в эквивалентной дозе 25 мг карбидопы на кг. Одновременно или спустя 1 час после введения карбидопы вводили соль HCl леводопы или (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1 в виде раствора (в воде) непосредственно в толстую кишку через канюлю в эквивалентной дозе 75 мг леводопы на кг. Пробы крови (0,3 мл) получали из яремной канюли с промежутками более 8 часов и их сразу же гасили метабисульфитом натрия, чтобы предотвратить окисление леводопы и пролекарства леводопы. Затем кровь гасили метанолом/перхлорной кислотой, чтобы предотвратить гидролиз пролекарства леводопы. Пробы крови анализировали, как описано ниже.

Стадия B: Подготовка пробы абсорбируемого в кишечнике лекарственного средства

Метанол/перхлорную кислоту (300 мкл) добавляли в пустые колбы Eppendorf 1,5 мл. Кровь крыс (300 мкл) собирали в пробирки EDTA, содержащие 75 мкл метабисульфита натрия в разное время и встряхивали для перемешивания. Фиксированный объем крови (100 мкл) немедленно добавляли в пробирку Eppendorf и встряхивали для перемешивания. Десять микролитров основного стандартного раствора леводопы (0,04, 0,2, 1, 5, 25 и 100 мкг/мл) и 10 мкл 10% раствора метабисульфита натрия добавляли в 80 мкл чистой крысиной крови, чтобы получить конечный стандарт калибровки (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5 и 10 мкг/мл). Метанол/перхлорную кислоту (300 мкл 50/50) затем добавляли в каждую пробирку, после чего добавляли 20 мкл п-хлорфенилаланина. Образцы встряхивали и центрифугировали при 14 000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант анализировали LC/MS/MS.

Стадия C: Анализ LC/MS/MS

Для проведения этого анализа использовали спектрометр API 4000 LC/MS/MS, оборудованный двойными насосами 1100 Agilent автоматическим приспособлением для взятия проб CTC HTS-PAL. Для анализа применяли колонку Zorbax XDB C8 4,6×150 мм. Подвижными фазами были (A) 0,1% муравьиная кислота и (B) ацетонитрилом с 0,1% муравьиной кислотой. Градиент: 5% B в течение 0,5 минут, затем до 98% B в течение 3 мин, после чего - поддержание при 98% B 2,5 минуты. Затем подвижную фазу возвращали к 2% B на 2 мин. Источник TurboIonSpray использовался в API 4000. Анализ проводили в положительно-ионном режиме и переход MRM для каждого анализируемого вещества оптимизировали, используя стандартный раствор. Инъекцией вводили 5 мкл каждого образца. Некомпартаментный анализ проводили, используя программное обеспечение WinNonlin (v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California) на индивидуальных профилях животных. Итоговая статистика по главным оценкам параметров была проведена для C _max (наблюдаемый пик концентрации после дозирования), T _max (время до максимальной концентрации, т.е. время, в которое наблюдалась пиковая концентрация), AUC_(0-t) (область под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени от нуля до времени последнего взятия пробы, определенная с помощью логарифмического-линейного метода трапеций), AUC _{(0- )} (область под кривой зависимости концентрации в крови от времени от нуля до бесконечности, определенная с помощью логарифмического линейного метода трапеций до времени последнего взятия пробы с экстраполяцией до бесконечности) и t_1/2,z (конечный период полужизни).

Максимальные концентрации леводопы в крови (значения C_max) и значения области под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC) после внутритолстокишечного дозирования (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата 1 с карбидопой были значительно выше (более чем в 2 раза), чем значения при введении в кишечник леводопы с карбидопой.

Внутритолстокишечное совместное введение леводопы и карбидопы обеспечивало очень низкую относительную биодоступность леводопы (т.е. только 3% орально совместно введенных леводопы и карбидопы). Для сравнения: совместное введение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата 1 с карбидопой показало улучшение относительной биодоступности леводопы, по меньшей мере, в 2 раза. Данные показывают, что некоторые пролекарства леводопы могут быть составлены как композиции, подходящие для эффективного замедленного высвобождения при оральном введении и поглощения мезилатного пролекарства леводопы и/или леводопы из толстой кишки.

Пример 7

Применение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата (1) для лечения болезни Паркинсона

Следующее клиническое исследование может использоваться для того, чтобы оценить эффективность кристаллической соли мезилата 1 при лечении болезни Паркинсона.

Пациенты с идиопатической PD, отвечающие критериям Queen Square Brain Bank (Gibb et al.,J Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1988, 51, 745-752) с моторными колебаниями и определенной короткой продолжительностью реакции на леводопу (1,5-4 часа), могут участвовать в данном исследовании. Клинически значимые дискинезии пиковых доз после каждой утренней дозы приема выписанных им лекарств также являются необходимыми. Пациенты должны иметь стабильное состояние при лечении фиксированной дозой в течение, по меньшей мере, одного месяца перед началом исследования. Пациенты исключаются, если их текущий режим приема лекарств включает композиции леводопы с медленным высвобождением, ингибиторы COMT, селегилин, антихолинергические препараты или другие препараты, которые могут влиять на поглощение в желудке (например, антациды). Другие критерии исключения включают пациентов с психотическими симптомами или пациентов, проходящих лечение нейролептическими препаратами, с клинически значительным когнитивным нарушением, определяемым как MMS (мини-психическое состояние) с числом баллов менее 24 (Folstein et al., J Psychiatr. Res 1975, 12, 189-198), пациентов с возможностью беременности, со стадией 5 по шкале состояния Hoehn & Yahr, с острым, непостоянным сахарным диабетом и такими медицинскими состояниями, как непостоянная сердечно-сосудистая болезнь или нарушение функции почек или печени (от умеренного до тяжелого). Полный анализ крови, анализ крови для определения функции печени и почек проводят на начальном этапе и после завершения исследования.

Используется рандомизированный, двойной слепой и перекрестный метод исследования. Рандомизация пациентов осуществляется до такой степени, при которой LD/DC или одна из двух дозировок испытываемого соединения вводится в однократной дозе двойным слепым методом в ходе трех последовательных сеансов. Рандомизация выполняется с помощью генерирования компьютером номера лечения, который присваивается каждому пациенту в порядке включения в список участников исследования.

Пациенты поступают в больницу для пребывания в течение ночи перед введением кристаллической соли мезилата 1 на следующее утро. Так действуют три раза с недельным интервалом. После прекращения приема лекарств от болезни Паркинсона с полуночи предыдущего дня кристаллическую соль мезилата 1 вводят пациенту натощак в одно и то же время утром.

Пациенты рандомизированы в плане порядка дней, в которые они получают плацебо или кристаллическую соль мезилата 1. Фармакокинетику кристаллической соли мезилата 1 можно оценить путем мониторинга концентрации леводопы в плазме в течение некоторого времени. Перед введением в предплечье пациента вводят внутривенный катетер 22 G. Пробы крови объемом 5 мл берут на начальном этапе и через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210 и 240 минут после введения кристаллической соли мезилата 1 или пока не будет достигнуто состояние полного отсутствия (если это происходит до истечения 240 минут после приема лекарственного средства). Образцы немедленно центрифугируют в конце каждой пробы и хранят при глубокой заморозке до анализа. Содержание в плазме леводопы и 3-O-метил-Dopa определяют жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC). В процессе последней пробы можно получить дополнительный образец крови для проведения обычного гематологического анализа, определения содержания сахара в крови, проверки функции печени и почек.

Для клинического исследования определяют моторную функцию, используя UPDRS (Единая шкала оценки болезни Паркинсона) и BrainTest (Giovanni et al.,J Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999, 67, 624-629), при котором пациент нажимает на клавиши клавиатуры портативного компьютера рукой, в большей степенью затронутой заболеванием. Эти испытания проводят на начальном этапе, а затем сразу же после взятия каждой пробы крови до полного достижения пациентом активного состояния, а затем с 3 интервалами по 20 минут и 30-минутными интервалами до достижения пациентами своего начального неактивного состояния. Как только пациенты достигают своего полного активного состояния, выполняют видеозаписи (три раза по 20 минут). В ходе каждого сеанса видеозаписи проводят мониторинг следующих умственных и моторных задач, которые, как было показано, усиливают дискинезию (Duriff et al.,Mov. Disord. 1999, 14, 242-245): (1) сидение неподвижно в течение 1 минуты; (2) выполнение расчетов в уме; (3) надевание пальто и застегивание пуговиц; (4) взятие со стола стакана с водой и питье из него; и (5) ходьба. Видеозаписи оценивают, используя, например, версии Шкалы оценки Goetz и Шкалы аномальных непроизвольных движений для документирования возможного увеличения дискинезии, вызванного испытываемым соединением.

Фактическое появление и степень дискинезии определяют с помощью Монитора дискинезии (Manson et al., J Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 68, 196-201). Устройство прикреплено липкой лентой к плечу пациента со стороны, более сильно поврежденной заболеванием. Монитор ведет запись в течение всего времени процедуры и обеспечивает измерение частоты и степени появляющейся дискинезии.

Результаты можно проанализировать, используя соответствующие статистические методы.

Наконец, следует отметить, что существуют альтернативные способы реализации раскрытых здесь вариантов осуществления. Соответственно, данные варианты осуществления следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие изобретение. Кроме того, объем формулы изобретения не ограничивается приведенными здесь подробностями, а включает их эквиваленты.