безводная многофазная гелевая система

Формула изобретения

1. Безводная многофазная гелевая система для нанесения на кожу, состоящая из внешней липидной матрицы и желатинированной посредством полимера внутренней фазы, отличающаяся тем, что липидная фаза содержит кожно-совместимые липиды, полимеры представляют собой производные целлюлозы, акрилатные полимеры и их производные или их смеси и липидная фаза и/или полимерная фаза содержит активные компоненты, получаемая за счет:

а) расплавления липидной фазы с образованием жидкой липидной фазы;

б) смешивания и гомогенизации набухаемых полимеров или полимерных смесей с образованием диспергируемой полимерной фазы;

в) соединения полимерной фазы с жидкой липидной фазой и гомогенизации фаз;

г) холодного перемешивания фазовой смеси до образования твердой гелеобразной смешанной структуры всей системы.

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что липиды выбраны из таких веществ, как петролатум, парафин, микрокристаллический воск, воски, воск жожоба, пчелиный воск, силиконовые масла и их смеси.

3. Система по п.1, отличающаяся тем, что производные целлюлозы представляют собой гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их производные или их смеси.

4. Система по п.1, отличающаяся тем, что акрилатные полимеры представляют собой поперечно сшитые акрилатные полимеры.

5. Система по п.1, отличающаяся тем, что набухаемые полимеры или полимерные смеси набухают посредством содержащих ОН-группы набухателей.

6. Система по п.5, отличающаяся тем, что набухатель представляет собой одно-трехвалентные алифатические спирты с длиной цепочки до 5 атомов углерода или их смеси.

7. Система по п.6, отличающаяся тем, что одновалентные алифатические спирты выбраны из этанола, п-пропанола и изопропанола.

8. Система по п.6, отличающаяся тем, что полиолы выбраны из глицерина, пропиленгликоля и 1,2-пентандиола.

9. Система по п.5, отличающаяся тем, что набухатель включает в себя диэфиры угольной кислоты.

10. Система по п.9, отличающаяся тем, что диэфиры угольной кислоты выбраны из группы этиленкарбоната, пропиленкарбоната и других гомологов этиленкарбоната.

11. Система по п.10, отличающаяся тем, что набухатель включает в себя моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиоксилированные глицериды каприлкаприновой кислоты, диметилизосорбид и/или другие фармацевтически совместимые растворители.

12. Система по п.1, отличающаяся тем, что активный компонент вводят вместе с солюбилизатором.

13. Система по п.1, отличающаяся тем, что состав включает в себя одну или несколько добавок, полезных для топически применяемых составов.

14. Применение системы по одному из предыдущих пунктов для получения фармацевтического состава для применения на коже.

15. Применение по п.14 для применения на людях и животных.

16. Способ получения безводной многофазной гелевой системы для нанесения на кожу, состоящей из внешней липидной матрицы и желатинированной посредством полимера внутренней фазы, отличающийся тем, что липидная фаза содержит кожно-совместимые липиды, полимеры представляют собой производные целлюлозы, акрилатные полимеры и их производные или их смеси и липидная фаза и/или полимерная фаза содержит активные компоненты, при котором:

а) расплавляют липидную фазу с образованием жидкой липидной фазы;

б) смешивают и гомогенизируют набухаемые полимеры или полимерные смеси с образованием диспергируемой полимерной фазы;

в) соединяют полимерную фазу с жидкой липидной фазой и гомогенизируют фазы;

г) подвергают холодному перемешиванию фазовую смесь до образования твердой гелеобразной смешанной структуры системы.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что к полимерной фазе, липидной фазе или к обеим фазам добавляют активное вещество.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к топически применяемому составу в виде безводной многофазной гелевой системы.

В уровне техники известны самые разные топически применяемые составы. Двумя представителями этих дермально применяемых систем являются кремы и мази.

Кремы представляют собой эмульсии, включающие в себя диспергированную фазу и диспергатор. При этом различают, в основном, эмульсии типов «вода в масле» и «масло в воде» в зависимости от того, какой тип эмульгатора используется. В любом случае речь идет, однако, о водосодержащих системах.

В качестве особенно предпочтительных свойств многие потребители кремов считают возможность их легкого распределения и тот факт, что кремы не ощущаются на коже как липкие и жирные.

Однако недостатком кремов является то, что они обладают лишь небольшой окклюзией. За счет окклюзии достигается гидратация рогового слоя кожи, который может поглощать трехпятикратное количество воды по сравнению со своей массой и в этом состоянии становится более проницаемым.

Кроме того, применение кремов в качестве переносчика активных веществ ограничено, поскольку неизбежно присутствующая в лосьонах вода сильно ограничивает или даже исключает связывание восприимчивых к гидролизу веществ.

Мази, напротив, обычно являются полутвердыми формами применения на основе жирового материала, которые подходят для наружного нанесения. Одним видом мази являются безводные углеводородные мази (жирные мази), которые содержат прямые или разветвленные углеводороды с длинами цепочек С ₁₆-С₃₀ и могут включать в себя также циклические алканы. Типичная формула содержит жидкие углеводороды с более длинными алкильными цепочками (средняя длина 35-50 атомов углерода, обычно n- и изопарафины) с высокими температурами плавления, например вазелины, твердые парафины и воски.

Предпочтительным в этих безводных составах является то, что они обладают высокой окклюзией на коже.

Однако недостаток заключается в том, что жирные мази в большинстве случаев очень липкие и жирные и поэтому у многих потребителей вызывают неприятное ощущение при применении. Кроме того, они плохо распределяются на коже.

Применяемость этих безводных мазей в качестве системы высвобождения топически вводимых активных веществ ограничена, поскольку многие активные вещества обладают относительно плохой растворимостью в углеводородной мази. За счет этого инкорпорация этих веществ в такие топически применяемые системы ограничена и зачастую невозможна в эффективной концентрации.

До определенной степени объем растворителя, имеющийся в распоряжении активного вещества в углеводородной мази, можно повысить за счет обработки основ мази растворителями, смешиваемыми с углеводородами, например изопропилмиристатом. За счет этого повышается, однако, только растворимость активных веществ, растворимых в смешиваемых с углеводородами растворителях.

Чтобы включить в описанные выше углеводородные мази также активные вещества, нерастворимые или растворимые лишь очень ограниченно в смешиваемых с углеводородами растворителях, в углеводородные мази вводились растворители, не смешиваемые с углеводородами. Однако до сих пор удавалось ввести в классические жирные мази только до 5% этих растворителей. Состав становится иначе нестабильным (синерезис), т.е. происходит «выпотевание» растворителей.

Другим существенным аспектом, определяющим качество топически применяемого состава, является то, что он вызывает высокую степень проникновения в кожу содержащихся косметических, ухаживающих и/или лечебных компонентов.

Известно, что проникновение можно повысить за счет применения усилителей проникновения. Так, вещества, которые растворяют полярные компоненты липидов кожи, например вода, диметилсульфоксид и этанол, за счет результирующего повышения объема липидных слоев кожи способствуют проникновению гидрофильных и липофильных активных веществ. Вещества, взаимодействующие с неполярными компонентами липидов кожи, могут влиять на микротекучесть мембран и, тем самым, также улучшать проникновение. К ним относятся изопропилмиристат, изопропилпальмитат и олеиновая кислота. Высшие спирты, такие как пропиленгликоль, глицерол и сорбитол, могут внедряться непосредственно в водяные слои между липидными двойными мембранами и улучшают здесь растворимость многих активных веществ, что зачастую также повышает проникновение.

При этом возможны многие различные влияния переносчика на роговой слой, которые могут сказаться на проникающей способности активного вещества через кожу. В большинстве случаев происходит ускорение проникновения, объясняемое преимущественно следующими механизмами: чаще всего возникает взаимодействие переносчика с межклеточными липидами в роговом слое, которое может привести либо к сжижению липидов, либо даже к удалению некоторых липидных фракций из рогового слоя. Взаимодействия с липидами возможны в зависимости от свойства переносчика с полярными головными группами и/или с липофильными сложными эфирами жирных кислот липидов. Кроме того, проникновение больших количеств переносчика в барьер приводит к эффекту сорастворения. Условием является то, что компоненты переносчика способны проникать в кожу и при этом заносить с собой активное вещество.

Помимо проникновения переносчика следует учитывать также усиленную гидратацию рогового слоя в окклюзивных условиях, и, как сказано выше, известные в уровне техники углеводородные мази имеют сильную окклюзию. Ускорение проникновения происходит во всех случаях за счет повышения коэффициента диффузии активного вещества в роговой слой и/или за счет повышения коэффициента насыщения активного вещества в барьере.

Если активное вещество имеет лишь небольшую склонность к переходу из топически применяемого состава в кожу, то его следует изменить так, чтобы, тем не менее, достичь оптимального дермального применения.

Задачей изобретения является поэтому создание топически применяемого состава, который обладал бы предпочтительными окклюзивными свойствами жирной мази, аналогичными крему или лосьону свойствами применения, и дополнительно мог бы служить в качестве переносчика с высокой проникающей способностью для множества также восприимчивых к гидролизу активных веществ. Авторы изобретения обозначают предложенную в нем систему аббревиатурой «EDRS» или «EDR-System» в качестве сокращения для «Entrapped Drug Reservoir System».

Согласно изобретению эта задача решается за счет создания безводной многофазной гелевой системы, состоящей из внешней липидной матрицы и желатинированной посредством полимера внутренней фазы, получаемой за счет:

а) расплавления липидной фазы с образованием жидкой липидной фазы;

б) смешивания и гомогенизации набухаемых полимеров или полимерных смесей с образованием диспергируемой полимерной фазы;

в) соединения полимерной фазы с жидкой липидной фазой и гомогенизации фаз;

г) холодного перемешивания фазовой смеси до образования твердой гелеобразной смешанной структуры всей системы EDRS.

Согласно изобретению предпочтительной является система, в которой липидная фаза содержит кожно-совместимые липиды.

Особенно предпочтительно, что липиды выбраны из таких веществ, как петролатум, парафин, микрокристаллический воск, сквален, цетилстеарилоктаонат, этилолеат, глицерилтрикаприлат/капрат, миристилмиристат, пропиленгликольдикапрат, цетиловые эфиры, изопропилмиризат, изопропилпальмитат, моно-, ди- и триглицериды, этоксилированные глицериды, полиэтиленгликолевые эфиры, сорбитановые эфирыв, твердый жир, например Novata , ди-бутиладипат, этиллинолеат, Crodamole, такие как этилгексилкокоат и другие, изоцетилстеарат, Cetiol , цетилпальмитаты, например Cutina СР , цетиловый спирт, олеиловый спирт, стеариловый спирт, дикаприлиловый эфир, олеиновая кислота, воски, такие как воск жожоба и пчелиный воск, холестерины,

полиэтиленгликоли, силиконовые масла и их смеси.

Предпочтительной является далее предложенная в изобретении система, в которой полимеры представляют собой производные целлюлозы, акрилатные полимеры и их производные или их смеси.

Особенно предпочтительно также, что производные целлюлозы представляют собой гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их производные или их смеси.

В частности, предпочтительно также, что акрилатные полимеры представляют собой поперечно-сшитые акрилатные полимеры.

Предпочтительна также система, в которой набухаемые полимеры или полимерные смеси набухают посредством содержащих ОН-группы набухателей.

Предпочтительно при этом, что набухатель представляет собой одно-трехвалентные алифатические спирты с длиной цепочки до 5 атомов углерода или их смеси.

Особенно предпочтительно также, что одновалентные алифатические спирты выбраны из этанола, n-пропанола и изопропанола или их смеси.

Кроме того, согласно изобретению, предпочтительно, что полиоли выбраны из глицерина, пропиленгликоля и 1,2-пентандиола или их смеси.

Предпочтительно также, что набухатель включает в себя диэфиры угольной кислоты или их смеси.

Особенно предпочтительно при этом, что диэфиры угольной кислоты выбраны из группы этиленкарбоната, пропиленкарбоната и других гомологов этиленкарбоната и их смесей.

Далее предпочтительно, что набухатель включает в себя также моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиоксилированные глицериды каприлкаприновой кислоты, диметилизосорбид и/или другие фармацевтически-совместимые растворители или их смеси.

Особенно предпочтительной является система, в которой липидная фаза и/или полимерная фаза содержит активные компоненты.

Предпочтительно также, что липидная и полимерная фазы содержат различные активные компоненты.

Особенно предпочтительно, что активные компоненты выбраны из ухаживающих за кожей веществ, окрашивающих кожу веществ, УФ-протекторов, фармацевтически-активных веществ или их смесей.

Предпочтительные активные компоненты выбраны из полидоканола, синтетических дубильных веществ, антисептиков, таких как хлогексидин и триклозан, антибиотиков, таких как фузидиновая кислота, эритромицин, тетрациклин, клиндамицин, пептидных антибиотиков, антимикотиков, таких как производные имидазола, тербенафин, циклопирокс, салициловая кислота, пиритион цинка, топические кортикостероиды, например метилпреднизолонацепонат, клобетасол, мометасонфуорат, фуорат мометазона, топические макролиды, такие как такролимус и пимекролимус, олигонуклеотиды для генной терапии, такие как si-RNA и рибозимы, антигистамины, иммуносупрессивы, такие как циклоспорин, азатиоприн и микофенолатмофетил, антралинов, таких как цигнолин и дитранол, аналогов витамина D3, таких как кальципотриол, топические ретиноиды, мочевина, молочная кислота, эфир фумаровой кислоты, азелаиновая кислота, гидрохинон, бензоилпероксид, нестероидные антифлогистики, половые гормоны, такие как эстрогены и андрогены, цитостатики, УФ-протекторов, таких как производные стильбена, макияж (камуфляж), растительных экстрактов, таких как экстракт зеленого чая, экстракт центеллы азиатской, экстракт ивовой коры, березовый экстракт, экстракт чайного дерева, оливковых листьев, экстракт алоэ вера, экстракт календулы, экстракт пассифлоры, экстракт гамамелиса, экстракт ромашки, экстракт листьев толокнянки и экстракт корня солодки, например в виде 18 -глициретиновой кислоты (комбинация Zn), фруктовых кислот, таких как -гидроксикислоты, -гидроксикислоты и полигидроксикислоты (РНА), яблочная кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, или их смесей. Перечисление применяемых активных веществ не является окончательным. Конечно, в систему могут быть введены и другие активные вещества.

Особенно предпочтительно, что активный компонент вводится вместе с солюбилизатором.

Предпочтительная система включает в себя далее одну или несколько добавок, полезных для топически применяемых составов.

Другим объектом изобретения является применение системы для получения фармацевтического состава для применения на коже, слизистых оболочках и/или на раневых поверхностях.

Предпочтительным при этом является применение для получения медицинского препарата для применения на людях и животных.

Другим объектом является способ получения безводной многофазной гелевой системы, состоящей из внешней липидной матрицы и желатинированной посредством полимера внутренней фазы, при котором:

а) расплавляют липидную фазу с образованием жидкой липидной фазы;

б) смешивают и гомогенизируют набухаемые полимеры или полимерные смеси с образованием диспергируемой полимерной фазы;

в) соединяют полимерную смесь с жидкой липидной фазой и гомогенизируют фазы;

г) перемешивают холодную фазовую смесь до образования твердой гелеобразной смешанной структуры системы.

Предпочтителен способ, при котором к полимерной фазе, липидной фазе или к обеим фазам добавляют активное вещество.

Неожиданным образом было обнаружено, что составы обладают исключительно предпочтительными свойствами. Они имеют сопоставимую с жирным кремом окклюзию и дополнительно обладают положительными свойствами применения крема, такими как приятное ощущение на коже и возможность легкого распределения на ней.

Далее оказалось, что составы пригодны в качестве топически применяемых переносчиков самых разных классов веществ.

Составы обеспечивают инкорпорацию самых разных классов веществ в эффективных количествах. Активное вещество может быть инкорпорировано либо во внешнюю липидную матрицу, либо в желированную диспергированную фазу, образующую резервуар для растворителя. В составе могут содержаться разные активные вещества за счет их введения сообща в фазу или могут быть распределены по обеим фазам системы.

Также проникновение в кожу содержащихся в составе косметических, ухаживающих и/или лечебных веществ оказалось исключительно предпочтительным.

Эти неожиданные свойства составов возникают, очевидно, за счет того, что образуется стабильная многофазная гелевая система.

Преимущество такого состава в виде когерентной липидной фазы и заключенной в ней желированной диспергированной фазы, образующей резервуар, проявилось, например, за счет того, что состав прекрасно подходит, в том числе, в качестве переносчика растворителя для гидрофобных активных веществ, которые малорастворимы или практически нерастворимы в углеводородах в эффективных концентрациях или из-за своей восприимчивости к гидролизу не должны вступать в контакт с водой (например, TIMS (такролимус, пимекролимус, аскролимус), кортикоиды и гормоны, антибиотики). Это было подтверждено посредством индуцированного контактного дерматита на мышах.

При этом, в частности, предпочтительно, что состав обеспечивает стабильную инкорпорацию неводных растворителей, например пропиленкарбоната, пропиленгликоля, глицерина, в систему до концентраций 30% и поглощение этанола и других короткоцепочных спиртов до 25%.

Таким образом, в распоряжении активных веществ имеется существенно больший резервуар для растворителя по сравнению с известными в уровне техники топически применяемыми системами с сопоставимыми свойствами применения.

Существенное преимущество многофазного гелевого состава заключается, следовательно, в эффективном растворении труднорастворимых активных веществ, которое большей частью невозможно в классических углеводородных мазях в эффективных концентрациях.

Оказалось также, что особые свойства системы улучшают дермальную подачу активных веществ, которые показывают лишь небольшую тенденцию проникновения из состава в кожу при использовании солюбилизаторов или смесей растворителей по сравнению с известными в уровне техники системами.

Однако в известном уровне техники использование солюбилизаторов или смесей растворителей, повышающих растворимость насыщения активного вещества в формуле, в известных в уровне техники кремах и углеводородных мазях ограничено за счет того, что из них лишь ограниченные количества усилителей проникновения могут быть инкорпорированы в системы без резкого снижения стабильности системы.

Это свойство наблюдалось, в частности, тогда, когда солюбилизатор и активное вещество вводились во внутреннюю фазу системы, которая имеет место в виде дискретной доли в составе.

В предложенной в изобретении системе, напротив, создается собственная доля растворителя. В ней усилитель проникновения и активное вещество находятся в высоких концентрациях и в тесной пространственной близости, что ведет к лучшей растворимости активного вещества в системе и, следовательно, также к лучшему проникновению через кожу.

За счет этого увеличивается концентрационный градиент активного вещества, благодаря чему одновременно возрастает скорость проникновения. Таким образом, за счет добавления усилителей проникновения в системе достигается повышенная концентрация активных веществ в более глубоких слоях кожи, поскольку эти вещества, в свою очередь, диффундируют в кожу и уменьшают барьерную функцию рогового слоя.

Усиление проникновения возможно за счет выбора вида и количества растворителя в зависимости от применяемых активных веществ и выбора концентрации и места нанесения системы.

Следовательно, в предложенных в изобретении системах имеются оба существенных аспекта улучшения проникновения активных веществ в кожу, эффект окклюзии и усиление проникновения за счет совместимых с кожей растворителей, которые транспортируют в кожу инкорпорированные активные вещества.

В смысле данного изобретения многофазная гелевая система обозначает систему, образованную двумя или более фазами.

В связи с данным изобретением термин «активное вещество» относится к веществу, которое оказывает желаемый косметический, ухаживающий и/или лечебный эффект непосредственно на кожу или на организм, в целом.

Согласно изобретению термин «эффективная концентрация» относится к концентрации, которая необходима для обеспечения желаемого косметического, ухаживающего и/или лечебного эффекта.

Употребляемый термин «косметический эффект» по сравнению с термином «ухаживающий эффект» должен подчеркнуть, что предложенные в изобретении составы могут улучшать состояние кожи не только физиологически, но и применимы также в области декоративной косметики. Примером этого наряду с декоративным покрытием кожи в виде грима является также скрытие дефектов кожи, таких как родинки, рубцы и повреждения, встречающихся нередко как следствие заболеваний, например СПИДа, в виде так называемого «камуфляжа».

«Безводный» в смысле данного изобретения означает, что в составе может содержаться до 1% воды. Безводные растворители могут содержать, согласно изобретению, до 5% воды. Так, например, оказалось, что этанол для применения, согласно изобретению, может содержать до 4,5% воды (азеотроп).

Набухаемые посредством ОН-групп полимеры могут быть выбраны из акрилатных полимеров или их смесей.

Здесь следует привести, например, некоторые продукты фирмы «Новеон Инк.»: Carbopol 934 NF, Carbopol 934P NF, Carbopol 940 NF, Carbopol 974P NF, Carbopol 980 NF, Carbopol 981 NF, Carbopol 1342 NF, Carbopol 5984 EP, Pemulen TR-1 NF, Pemulen TR-2 NF, Noveon AA-1 USP, Noveon CA-1 USP и Noveon CA-2 USP.

В связи с данным изобретением термин «короткоцепочные спирты» относится к одно-трехвалентным алифатическим спиртам с атомами углерода числом до пяти.

Все этапы способа получения составов могут осуществляться техникой, известной среднему специалисту. Так, смешивание и гомогенизация компонентов на этапе б) для образования диспергированной полимерной фазы могут осуществляться посредством распространенных мешалок и гомогенизаторов.

Регулирование вязкости образованной полимерной фазы может осуществляться, например, посредством нагрева.

Помимо уже перечисленных компонентов состав может включать в себя также одну или несколько добавок, полезных для топически применяемых составов. Эти добавки могут быть выбраны, например, из красителей, дезодораторов, консервантов и средств, способствующих абсорбции.

Ниже описаны примеры осуществления изобретения и результаты исследований, которые показывают свойства и преимущества составов, также в сравнении с традиционными топически применяемыми системами.

С помощью фиг.1-5 поясняются экспериментальные результаты.

Чертежи изображают:

- фиг.1: результаты исследования применения на коже человека (измеряемый параметр: общая кожная чувствительность) по примеру 7;

- фиг.2: результаты исследования применения на коже человека (измеряемый параметр: действие при поражениях) по примеру 7;

- фиг.3: результаты исследования применения на коже человека (измеряемый параметр: общее действие) по примеру 7;

- фиг.4: результаты индуцированного контактного дерматита у мышей (измеряемый параметр: ушная масса) по примеру 8;

- фиг.5: результаты индуцированного контактного дерматита у мышей (измеряемый параметр: пероксидаза) по примеру 8.

Приведенные примеры поясняют изобретение, не ограничивая его. Прямо заявляется, что предпочтительные действия в приведенных примерах могут быть представлены только для наглядности, не являясь заключительным перечислением.

Примеры 1-5

В таблице 1 приведены примерные рецептуры (от 100 г) безводной многофазной гелевой системы на основе полутвердых липидных формул с скопированными смесями из пропиленкарбоната и пропиленгликоля или этанола. В таблице приведены составы с помощью примеров 1-5. Первая строка отображает используемые при приготовлении компоненты. Вторая строка указывает пределы, в каких количествах (в мас.%) могут быть соответствующие компоненты готовой формулы. Третья-седьмая строки представляют выбранные рецептуры (количественные данные в мас.%). В примерах 3 и 4 (пятая и шестая строки) составы содержат в качестве активного вещества аскролимус.

Таким образом, таблица показывает, что количества отдельных компонентов могут варьироваться в широких пределах, чтобы получить предложенный в изобретении состав с предпочтительными свойствами.

Поэтому специалист вполне может определить с помощью нескольких опытов рецептуру, которая переводит в раствор даже очень труднорастворимые активные вещества в составе, чтобы обеспечить его нанесение на или через кожу. Активное вещество, которое почти невозможно топически нанести с топическими композициями из уровня техники, представлено в примерах 3 и 4. Топический макролид аскролимус введен здесь в состав с высокой концентрацией (до 1,0 мас.%).

Компонент	Пределы	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5
Аскролимус (активное вещество)	0-1,0	-	-	1,0	0,1	-
Карбомер сополимер (Pemulen TR-1/TR-2)	0,1-0,6	0,45	0,3	0,15	0,15	0,40
Карбомер (Carbopol 980)	0-0,3	0,17	-	-	-	0,17
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HF)	0-0,4	0,12	-	-	-	-
Гидроксиэтилметилцеллюлоза (Tyiopur MH 1000)	0-0,4	-	0,15	-	-	-
Пропиленкарбонат	5,0-15,0	14,75	9,775	5,0	5,0	-
Этанол 96%-ный	0-20	-	-	-	-	19,0
Пропиленгликоль	5,0-15,0	14,75	9,775	5,0	5,0	-
Диизопропиламин	0-0,1	0,075	0,024	-	-	0,05
Белый вазелин	40,0-80,0	47,685	57,976	65,85	66,75	59,95
Парафиновое масло, густотекучее	0-10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
Циклометикон	0-10,0	3,0	-	-	-	3,0
Пчелиный воск (Cera Alba)	0-5,0	2,0	5,0	5,0	5,0	2,0
Твердый парафин	0-7,0	7,0	7,0	5,0	5,0	7,0
Микрокристаллический воск	0-5,0	-	-	3,0	3,0	-

Пример 6

Общая технология получения EDRS

Схема 1 (фиг.6) показывает общую технологию получения системы EDRS. Вводимые в систему активные вещества в зависимости от желаемой цели могут вводиться либо в липидную, либо в полимерную фазу или же в обе фазы. Влияние могут оказывать также температуры, при которых осуществляются отдельные этапы получения. Липиды почти всегда должны быть расплавлены, тогда как полимерная фаза при особых условиях состава уже достаточно жидкая, так что дальнейшего разжижения, например путем нагрева, не требуется. При соединении фаз можно затем нужным образом воздействовать на распределение величины везикул. При последующем охлаждении смесей везикулы иммобилизируются с образованием геля. Отдельные этапы получения достаточно известны специалисту, фармацевту-технологу. Таким образом, специалист способен изменить соответствующие параметры, чтобы получить оптимальную EDRS. Приведенная здесь схема получения не должна пониматься как ограничение. Обычные варианты способа считаются относящимися к объему изобретения.

Пример 7

Исследование применения на коже человека

Ниже описано исследование переносимости предложенного в изобретении состава по сравнению с двумя формулами из уровня техники. Составы использовались для топического лечения в течение одной недели атопического дерматита в виде отдельного мишеневидного поражения. Серия опытов проводилась в виде двойного слепого рандомизированного одноцентрового двухпериодного перекрестного исследования.

18 пациентов (женщины и мужчины кавказского типа в возрасте от 19 лет до 41 года, по меньшей мере, с двумя поражениями размером 4 см²) участвовали в изучении до конца; статистическое распределение не проводилось. Пациенты получали в течение двух недель два разных лечения соответственно других поражений. Лишь отдельные применения были пропущены отдельными пациентами.

Применялись три композиции:

- переносчик А: жирная мазь (уровень техники);

- переносчик В: предложенная в изобретении безводная многофазная гелевая система (EDRS);

- переносчик С: композиция типа «вода в масле» (уровень техники).

Результаты измерений:

1. Пациенты должны были оценить на опросном листе кожную чувствительность, включая возникновение зуда, причем диапазон оценки составлял от 0 до 100.

2. Пациенты должны были указать общее впечатление от соответствующего лечения.

3. Собирались любого рода комментарии пациентов, выраженные спонтанно или по запросу (все, что не понравилось пациенту, любое воспринятое ощущение; раздражения кожи, угри/сыпь, нагрев кожи, чувство холода, покалывание, формикация, жжение, зуд, натяжение кожи, боли и т.д.).

4. Оценка общей тяжести поражений (оценка мишеневидных поражений врачом: тяжесть эритемы, отек/папулообразование, мокнутие/струпообразование, экскориация, лихенификация оценивались и отмечались на 4-точечной шкале) проводилась врачом.

5. Измерялись кровяное давление, частота сердечных сокращений и составлялись фотодокументация и отчет о негативных результатах.

Результаты:

К п.1. Результаты показаны на фиг.1. На оси x нанесено

среднее значение (полоса) и стандартное отклонение (штрих) в мм.

Пациенты опрашивались по следующим параметрам: общее впечатление (GE), проникновение в кожу (ЕН), липкость (KL), жирность (FE), зуд во время лечения (JB), зуд при нанесении (JA), сухость кожи (НТ), влажность (FT), запах (GR).

Видно, что состав (переносчик В) в большинстве случаев сопоставим с формулой типа «вода в масле» (переносчик С), которая, в целом, ощущается на коже как особенно приятная. Особенно примечательно, что зуд как непосредственно при нанесении, так и в ходе лечения оценивался как значительно меньший по сравнению с другими переносчиками А и С.

К п.2. Семь пациентов предпочли, в целом, переносчик С, пять пациентов - переносчик А, а также пять пациентов - переносчик В (предложенную в изобретении систему EDRS).

К п.3. Пациентами не давались никакие спонтанные комментарии. По запросу комментарии концентрировались на трех моментах: раздражение кожи, угри/сыпь и зуд. На фиг.2а-2с графически изображены результаты по измеренным величинам: раздражение кожи (фиг.2а), угри/сыпь (фиг.2b) и зуд (фиг.2с). Рамки оценки включают в себя шкалу (ось y) от 0 до 12 и учитывают интенсивность ощущения (от 0 до 3), а также ее продолжительность (от 1 до 4). На оси x нанесены по два столбца для переносчика А (А), переносчика В (В) и переносчика С (С), причем каждый левый столбец указывает ощущение перед лечением, а каждый правый - ощущение после лечения с соответствующим переносчиком. Оказалось, что EDRS (переносчик В) во всех случаях позволила достичь значительно лучших результатов. Особенно заметен при этом эффект лечения при раздражениях кожи и при зуде.

К п.4. Оценка общей тяжести поражений изображена на фиг.3. На оси x нанесены по два столбца для переносчика А (А), переносчика В (В) и переносчика С (С). Каждые левые столбцы пар показывают тяжесть перед соответствующим лечением. Каждые правые столбцы отображают тяжесть поражений после лечения с соответствующим переносчиком. Хорошо видно, что переносчик В (EDRS) обладает значительно лучшим действием.

К п.5. Во время исследования сообщалось о трех негативных результатах:

- пациент 1: бронхит, не находится ни в какой связи с лечением в процессе исследования;

- пациент 2: крапивница небольшой интенсивности, далекая от поражений и наблюдавшаяся у пациента уже раньше;

- пациент 8: обострение атопического дерматита в излеченном поражении, вероятно, за счет переносчика С.

Обобщая вышесказанное, можно установить, что классическая формула «вода в масле», в целом, предпочтительна для пациентов. Однако EDRS (переносчик В), в частности в отношении терапевтически важных свойствах, таких как зуд, раздражения кожи, и в отношении общего действия, имеет значительные преимущества по сравнению с формулами в уровне техники.

Пример 8

Индуцированный DBFB контактный дерматит у мышей

Чтобы определить эффективность и биосовместимость активных веществ в зависимости от применяемой топической лекарственной формы, можно использовать различные модели. Подходящую фармакологическую модель представляет собой в рамках антиинфламматорной терапии кожи модель «ирритантного контактного дерматита» у мышей. При этом имитируются инфламматорные компоненты экзем. Этот инфламматорный аспект играет роль также при аллергическом контактном и атопическом дерматитах при участии аллергено-специфических кожно-собственных Т-клеток. Поэтому может быть привлечена зависимая от Т-клеток модель аллергического контактного дерматита (в реакции на динитрофторобензол, DNFB).

Острые и хронические аллергические контактные дерматиты (ACD) характеризуются цитокиновым профилем доминирующего 1-го типа. Поэтому использовалась индуцированная DNFB ACD-модель, чтобы in vivo оценить активность активного вещества аскролимус (топический иммуномодулятор). После сенсибилизации посредством DNFB посредством последующего нанесения того же контактного аллергена были вызваны отеки, и спровоцирована кожная инфильтрация аллергенных Т-клеток и гранулоцитов.

Мыши линии NMRI сенсибилизировались с 0,5% DNFB в 0-й и 1-й день. На 5-й день мыши снова обрабатывались 0,3% DNFB. Тестируемые продукты с активным веществом аскролимус топически наносились в трех различных концентрациях (0,1, 0,3, 1,0%) в стандартной жирной мази и с предложенной в изобретении EDRS. Через сутки животные были умерщвлены, чтобы определить ушную массу, активность эластазы и пероксидазы ушных гомогенизатов в качестве параметров отеков и инфильтрации гранулоцитов. Каждый эксперимент повторялся дважды.

Результаты измерения ушной массы в качестве меры образования отека показывают для мазей EDRS-Verum в зависимости от концентрации заметное снижение индуцированных инфламматорных эффектов по сравнению со стандартными жирными мазями. Здесь при одинаковой 1%-ной концентрации аскролимуса не проявляется существенного уменьшения ушной массы (ось y= ушная масса в мг [mg]) по сравнению с плацебо (фиг.4).

Активность пероксидазы в качестве меры инфильтрации гранулоцитов (фиг.5) также не показала (ось y= пероксидаза в единицах на мл [U/ml]) существенной, зависимой от концентрации задержки, если аскролимус был использован в EDRS. По сравнению с этим с помощью стандартной жирной мази не удалось измерить существенного эффекта. Лишь внутренний стандарт (глюкокортикоид) также показал задержку образования отека и инфильтрации гранулоцитов.

Пояснения к фиг.4 и 5

Переносчик А = стандартная жирная мазь

Переносчик В = EDRS (плацебо)

0,1, 0,3, 1,0% в переносчике А или В=концентрации аскролимуса в переносчике

Neribas = основа (плацебо); внутренний стандарт

Nerisona = стандартная жирная мазь с пивалатом дифлукортолона (глюкокортикоид); внутренний стандарт

С помощью примеров удалось показать, что предложенные в изобретении системы (EDRS) достаточно стабильны и имеют высокую допустимость. В зависимости от физико-химических свойств и способности лекарств смесь растворителей можно варьировать в углеводородной системе по виду и количеству в определенных пределах.

Перевод надписей на чертежах

Схема 1 дана на фиг.6.