стабильная композиция аморфных солей периндоприла, способ ее получения, в частности промышленного получения, и ее применение в терапии гипертензии

Формула изобретения

1. Способ получения, в частности, для промышленного производства стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла формулы I



отличающийся тем, что эрбумин периндоприла растворяют в воде или в смеси спирта/воды в соотношении от 20/80 до 80/20, предпочтительно 40/48, к этому раствору добавляют раствор щелочного стабилизатора и все смешивают, и добавляют к гомогенной смеси инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в вакууме или сушат на воздухе в потоке воздуха при температуре ниже 40°С, добавляют вещества для облегчения таблетирования, эту смесь гомогенизируют и формуют гранулят.

2. Способ получения, в частности, для промышленного производства стабильной композиции аморфной натриевой соли периндоприла, отличающийся тем, что эрбумин периндоприла формулы I растворяют в воде или в смеси спирта/воды в соотношении от 20/80 до 80/20, предпочтительно 40/48, к этому раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и все смешивают, и добавляют к гомогенной смеси инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в потоке теплого воздуха при температуре выше 40°С, причем указанная температура обеспечивает возможность химической трансформации эрбумина периндоприла в натриевую соль периндоприла в аморфной форме, добавляют вещества для облегчения таблетирования, эту смесь гомогенизируют и формуют гранулят.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что молярное отношение эрбумина периндоприла к щелочному стабилизатору NaHCO₃ составляет 1:1-2.

4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве инертных ингредиентов для получения гранулята используют безводную лактозу, лактозу в форме моногидрата, трегалозу, кукурузный крахмал, монокристаллическую целлюлозу, тальк и стеарат магния.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют вещества, которые обладают слегка щелочным действием, такие как соли угольной кислоты, предпочтительно гидрокарбонат натрия.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре в интервале от -20°С до +40°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что эрбумин периндоприла образуется in situ в растворе путем растворения эрбумина периндоприла в спирте или смеси спирта/воды, когда добавляют эквимолярное количество трет-бутиламина и водный раствор стабилизатора, а затем посредством добавления остальных ингредиентов и сушки получают гомогенную смесь, которую перемешивают до получения гранулята.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что натриевая соль периндоприла образуется in situ в растворе путем растворения эрбумина периндоприла в спирте или в смеси спирта/воды при добавлении, по меньшей мере, эквимолярного количества NаНСО₃ в водном растворе, а затем посредством добавления остальных ингредиентов и сушки получают гомогенную смесь, которую перемешивают до получения гранулята.

9. Стабильная композиция эрбумина периндоприла, стабилизированная трегалозой, обладающая антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

10. Гранулят стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла в смеси с безводной лактозой, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеаратом магния или любой другой добавкой, обычно используемой в фармацевтических препаратах, обладающей антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

11. Гранулят стабильной композиции аморфной натриевой соли периндоприла в смеси с безводной лактозой, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеаратом магния или любой другой добавкой, обычно используемой в фармацевтических препаратах, обладающей антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

12. Стабильная композиция, определенная в любом из пп.1-11, отличающаяся тем, что указанная композиция включает также мочегонное средство в качестве дополнительного активного вещества, обладающая антигипертензивным и сосудорасширяющим действим.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она имеет форму гранулята, таблетки или капсулы.

14. Применение композиции, определенной в любом из пп.1-13, для изготовления лекарственного средства, обладающего антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

15. Стабильная композиция гранулята аморфного эрбумина периндоприла, полученного способом по п.1, обладающая антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

16. Стабильная композиция гранулята аморфной натриевой соли периндоприла, полученного способом по п.2 или 3, обладающая антигипертензивным и сосудорасширяющим действием.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к области фармацевтической химии и касается стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла формулы I

и солей периндоприла со щелочными металлами, предпочтительной натриевой соли в аморфной форме, способа их получения, в частности, в промышленном масштабе и их использования в лечении гипертензии.

Техническая проблема

Эрбумин периндоприла является очень эффективным сосудорасширяющим и антигипертензивным средством. В результате его большого фармацевтического значения существует потребность в новом, особенно применимом в промышленности способе получения его стабильной композиции. Эти же потребности относятся и к солям периндоприла со щелочными металлами.

Предшествующий уровень техники

Известные препараты активного компонента эрбумина периндоприла находятся в разных полиморфных формах по формуле I

Препарат с эрбумином периндоприла в -полиморфной форме описан в WО 01/87835 А1, принадлежащем Servier. Эрбумин периндоприла в -полиморфной форме входит в препарат лекарственной формы по WО 01/87836 А1, Adir & Co.

Эрбумин периндоприла в -полиморфной форме, описанный в патенте США 2003/0158121 А1 и в WО 01/83439 А1, Adir & Co, менее пригоден для фармацевтических композиций из-за способа получения данного соединения - кристаллизации с помощью хлороформа, растворителя, который даже в следовых количествах неприемлем в фармацевтических препаратах. Ни для одного из указанных процессов не указаны специальные добавки для повышения стабильности фармацевтических препаратов. Однако в WО 03/075842 А2, ТЕVА, описаны стабильные препараты, содержащие ингибиторы АПФ, в частности моэксиприл с добавлением гидрокарбоната натрия.

Разложение ингибиторов АПФ может происходить несколькими путями:

- путем гидролиза сложноэфирной группы, в частности в боковой цепи,

- путем удаления воды и внутренней циклизации, при которой образуются дикетопиперазины.

Из патентной литературы известно несколько способов, при которых рассматриваются более стабильные композиции, при использовании которых должны предотвращаться эти реакции разложения, например, US 4743450.

В патентах США 5573780 и 5690962 описаны стабильные композиции эналаприла и способ их получения. В SI 9111842 А и US 5350582 описаны стабильные композиции эналаприла с добавлением стохиометрического количества различных щелочных добавок, предпочтительно карбонатов щелочных металлов, которые добавляют в твердой форме.

Карбонат магния в качестве средства стабилизации препаратов хинаприла описан в US 4473450.

В DЕ 10 2004 019 845 А1 описано производство препарата с эрбумином периндоприла, и этот препарат содержит кристаллическую -форму эрбумина периндоприла, смешанного в твердом состоянии с гидрокарбонатом натрия для стабилизации. В этом случае эффект стабилизации является несовершенным, так как он ощутим только при контакте двух твердых поверхностей. Кроме того, там используется кристаллическая -форма, заявленная в других патентных документах, например WО 01/87835.

В WО 03/061691 А1, принадлежащем Servier, описаны фармацевтические препараты периндоприла для перорального применения, которые растворяются уже в полости рта и содержат такие добавки, как Starlac®, стеарилфумарат натрия и коллоидную двуокись кремния. Данные по стабильности не представлены, но ввиду данного пути применения и короткого срока всасывания стабильность важна только в отношении срока изготовления.

Простой фармацевтический препарат без специальных добавок для повышения стабильности описан в WO 2004/046172 (PCT/GB 2003/004981) и GB 2395195 А, принадлежащем Cipla, где в рецептуру входят гидраты эрбумина периндоприла.

Соль периндоприла натрия описана в ЕР 0049658 и US 6696481, в которых обнаружено, что натриевая соль не приемлема для фармацевтического использования и также не приемлема для манипуляций, так как при контакте с атмосферой она сразу же превращается в масло и быстро разрушается.

Решение данного изобретения

Стабильную композицию периндоприла и его соли в аморфной форме получают по данному изобретению таким образом, что периндоприл или его соль, предпочтительно эрбумин периндоприла или натриевая соль, растворен в воде или в смеси спирт/вода в соотношении от 20/80 до 80/20, предпочтительно 40/48, или эрбумин периндоприла получают in situ из периндоприла и трет-бутиламина, которые смешивают и оставляют реагировать в соответствующем растворителе. Этот раствор фильтруют и распыляют на рассчитанное количество инертных ингредиентов для таблетирования (лактозы, целлюлозы и крахмала), смесь перемешивают до однородности, а затем сушат in vacuo или в потоке сухого воздуха. Затем к этой сухой смеси добавляют остальные вспомогательные ингредиенты с помощью растирания с получением конечной смеси - гранулята, пригодного для таблетирования или заполнения им капсул.

В качестве ингредиентов для получения гранулятов используют стандартные инертные вещества, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза или ее моногидрат и кукурузный крахмал. Более гидрофобные вещества, такие как стеарат магния и тальк, которые облегчают таблетирование, наиболее предпочтительно, добавляют во второй фазе изготовления гранулята.

Особенно важным является добавление трегалозы, которая обладает очень благоприятным действием на стабильность препарата. Трегалоза является природным сахаром, присутствующим в дрожжах (до 23% по сухому веществу). Она очень стабильная, негигроскопична и очень похожа на лактозу, и является подходящей добавкой при производстве таблеток. В качестве вспомогательного вещества, наполнителя, трегалоза применима таким же образом, как и лактоза. Ее используют в качестве стабилизатора для соединений, имеющих амидную группу, пептидов и белков. При получении ферментов ее добавляют перед лиофилизацией, так как стабильность препаратов тем самым значительно повышается (Colaco C. et al., Extraordinary stability of enzymes dried in tregalose, Bio. Technol. 10; 1007-1010, 1992; Colaco C. et al., Chemistry of protein stabilization by trehalose, Formulation and Delivery of Protein and Peptide , Am. Chem. Society, pp. 222-240, 1994). Трегалоза обладает стабилизирующим действием при реакции дегидратации (предотвращает реакцию Mейлларда (Maillard)) и, разумеется, ускоряет регидратацию и обратное увлажнение, и благоприятно действует на растворение таблеток. Она также обладает неожиданно благотворным действием на стабильность эрбумина периндоприла.

При получении гранулята для таблетирования трегалозу можно использовать в количестве 0-100% по отношению к лактозной части.

Когда таблетки, содержащие эрбумин периндоприла, находятся, в частности, при более высокой температуре и повышенной влажности воздуха, могут образовываться несколько продуктов разложения, причем два из них являются очень важными: дикетопиперазин (аббр. ДКП или примесь F по фармакопее), который химически является этил(2S)-2-[(3S,5аS,9аS,10аS)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2а]индол-2-(1Н)-ил]пентаноатом, и продукт гидролиза (примесь В), который химически является (2S,3аS,7аS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-карбоксибутил]амино]пропаноил]-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислотой.

Долговременная стабильность аморфного эрбумина периндоприла может быть дополнительно усилена добавлением очень слабощелочных веществ, таких как, например, гидрокарбонаты, щелочные карбонаты и тому подобное. Особенно подходящим веществом является хорошо известный гидрокарбонат натрия, так как он является достаточно слабым основанием, чтобы не вызывать гидролиза и предупреждать образование дикетопиперазина. Эти стабилизирующие добавки используют в количестве от 0,2 до 1 моль на 1 моль активного вещества. Наблюдалось, что действие этих щелочных добавок становится существенно б льшим, если их добавляют непосредственно в раствор эрбумина периндоприла, и этот раствор затем распыляют на другие ингредиенты и смесь сушат. Таким образом, достигается существенно лучший и более однородный контакт компонентов, а также более эффективная стабилизация активного вещества.

Активное фармацевтическое вещество - эрбумин периндоприла - можно использовать в форме свободной кислоты (периндоприл), и эрбумин периндоприла получать in situ (в растворе), или в форме предварительно хорошо кристаллизованного эрбумина периндоприла или гидратов эрбумина периндоприла, полученных в соответствии с нашей более ранней патентной заявкой ЕР 1647547 А1. Аморфную форму активного вещества получают путем распыления раствора, содержащего эрбумин периндоприла и стабилизатор, на остальные ингредиенты и быстрой сушкой теплым воздухом с температурой от 25°С до 40°С, или путем замораживания увлажненной смеси при -30°С и лиофилизации. Очень важно поддерживать температуру продукта как можно ниже, в любом случае до 30°С. Если температура продукта выше 30°С, а температура теплого воздуха выше 40°С, полученный продукт является натриевой солью периндоприла, а не эрбумином периндоприла.

После сушки при более высокой температуре (свыше 40°С) полученная натриевая соль в аморфной форме является удивительно стабильной, а также пригодной для любого фармацевтического препарата.

Неожиданно, масса после сушки, а также после завершенной гомогенизации и в таблетках не содержит эрбумина периндоприла или натриевой соли периндоприла в любой известной или запатентованной кристаллической форме. Из рентгенограммы видно, что при углах 2 , где обычно видимы отражения в кристаллических уровнях для форм , и эрбумина периндоприла, а также для гидратированных форм, нет отражений, что означает, что гранулят для таблетирования и таблетки, изготовленные из него, не содержат указанных кристаллических форм эрбумина периндоприла. Разумеется, при длительных сроках регистрации диффрактрограмм в более узком интервале 2 , т.е. при сильно повышенной чувствительности, наблюдаются следы широких и нехарактерных отражений в интервале 8-9° 2 . Что касается их формы, положения и конфигурации, однако, эти отражения не соответствуют отражениям кристаллической формы , и , и при сравнении с плацебо они, как представляется, происходят от других ингредиентов. До сих пор аморфная структура эрбумина периндоприла не была известна из литературы.

Рентгенограммы были получены на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO с конфигурацией Alpha1, излучением CuK , угол 2 2-37°, размер шага 0,034°, время интеграции 100 сек/шаг, ширина 0,02 рад., 10 мм (фиг.1-5), и - 2 5°-11°, размер шага 0,034°, время интеграции 100 сек/шаг, ширина 0,02 рад., 10 мм; выбран этот интервал, так как у всех известных кристаллических форм эрбумина периндоприла показаны максимумы отражения именно в нем.

Дополнительно были зарегистрированы дифрактограммы при повышенной чувствительности прибора в интервале 2 5°-11° и с более длительным временем интеграции в 10000 сек/шаг (фиг.6 и 7).

На фиг.1 показана рентгенограмма гомогената, содержащего эрбумин периндоприла, полученного по примеру 4.

На фиг.2 показана рентгенограмма гомогената, полученного по примеру 4, без эрбумина периндоприла.

На фиг.3 показана рентгенограмма гомогената, содержащего эрбумин периндоприла, полученный по примеру 3.

На фиг.4 показана рентгенограмма гомогената, полученного по примеру 3, без эрбумина периндоприла.

На фиг.5 показана рентгенограмма чистого активного вещества, т.е. гидрата эрбумина периндоприла.

На фиг.6 показана рентгенограмма гранулята или тонко измельченной таблетки, содержащей эрбумин периндоприла в аморфной форме, полученный по примеру 8 (кривая А) в сравнении с плацебо (кривая В).

На фиг.7 показана рентгенограмма того же гранулята (А), зарегистрированная при повышенной чувствительности прибора, также в сравнении с плацебо (кривая В).

Показания , и относятся к узлам отражения этих полиморфных форм.

Из представленных дифрактограмм видно, что картина для гранулята с эрбумином периндоприла является такой же, как и для плацебо, - нет изображений, полученных у известных кристаллических форм эрбумина периндоприла.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые никаким путем не представляют его ограничения.

Пример 1

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг эрбумина периндоприла:

гидрат эрбумина периндоприла	4,16 г*
лактоза, безводная	39,0 г
трегалоза, безводная	20,00 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	5,00 г
стеарат магния	1,00 г
тальк	3,00 г

Всего	90,16 г
*) соответствует 4,0 г эрбумина периндоприла

Получение гранулята:

Гидрат эрбумина периндоприла (4,16 г) растворяли в деминерализованной воде (28 мл), и прозрачный раствор разбавляют этанолом (20 мл).

Микрокристаллическую целлюлозу (18 г), трегалозу (20 г) и лактозу (39 г) смешивали отдельно и гомогенную смесь равномерно увлажняли раствором, приготовленным, как указано выше. При периодическом перемешивании массу затем сушили в вакуум-сушилке при температуре не более 30°С. Затем ее дробили и к ней добавляли остающиеся ингредиенты: кукурузный крахмал (5 г), стеарат магния (1 г) и тальк (3 г), и смесь тщательно гомогенизировали. Гомогенное вещество, полученное таким образом в форме гранулята, использовали для получения таблеток и капсул.

Пример 2

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 8 мг эрбумина периндоприла:

эрбумин периндоприла	8,0 г
лактоза, безводная	20,0 г
трегалоза, безводная	100,00 г
микрокристаллическая целлюлоза	34,00 г
кукурузный крахмал	10,00 г
стеарат магния	2,00 г
тальк	6,00 г
Всего	180,0 г

Получение гранулята

Периндоприл (6,674 г) растворяли в этаноле (40 мл) и при перемешивании добавляли сначала трет-бутиламин (1,92 мл), а затем деминерализованную воду (48 мл). Раствор фильтровали через 5 мкм и 0,2 мкм фильтры. Лактозу (20 г), трегалозу (100 г) и микрокристаллическую целлюлозу (34 г) смешивали отдельно и гомогенную смесь равномерно увлажняли раствором, приготовленным, как указано выше. Смесь быстро охлаждали до -30°, чтобы заморозить, и затем сушили путем лиофилизации. Сухой продукт дробили, добавляли остальные ингредиенты: кукурузный крахмал (10 мг), стеарат магния (2,0 г) и тальк (6,0 г). Эту смесь тщательно гомогенизировали и просеивали через соответствующее сито. Гомогенное вещество, полученное таким образом (гранулят), использовали для изготовления таблеток или капсул.

Пример 3 (пример для сравнения)

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг эрбумина периндоприла:

эрбумин периндоприла	4,0 г
лактоза, безводная	60,0 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	5,00 г
стеарат магния	1,00 г
тальк	2,00 г
Всего	90,0 г

Получение гранулята

Эрбумин периндоприла (4,0 г) растворяли в деминерализованной воде (25 мл) и прозрачный раствор разбавляли этанолом (20 мл).

Лактозу (60 г) и микрокристаллическую целлюлозу (18 г) смешивали и гомогенизированную смесь увлажняли раствором, приготовленным, как указано выше. Полученную массу сушили in vacuo при 40°C при перемешивании. Сухое вещество дробили, добавляли кукурузный крахмал (5 г), стеарат магния (1 г) и тальк (2 г), эту смесь гомогенизировали в течение, по меньшей мере, 20 минут. Гомогенную смесь (гранулят), полученную таким образом, использовали для изготовления таблеток или капсул.

Пример 4

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг эрбумина периндоприла:

эрбумин периндоприла	4,0 г
трегалоза, безводная	60,00 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	5,00 г
стеарат магния	1,00 г
тальк	2,00 г
Всего	90,0 г

Гранулят получали и гомогенизировали в соответствии со способом из примера 3.

Пример 5

Промышленное получение 22000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг эрбумина периндоприла.

В аппарате для грануляции (Glatt GPCG-1) сначала смешивали следующие вспомогательные вещества:

лактозу, безводная	1,420 кг
кукурузный крахмал	0,058 кг
целлюлозу Avicel PH102	0,426 кг

Отдельно готовили раствор периндоприла (0,079 кг) и трет-бутиламина (0,016 кг) в этаноле (96%; 0,378 кг) и воде (0,662 кг) и его фильтровали через тонкий фильтр (0,22 мкм). Указанный раствор затем равномерно распыляли при температуре 35-40°С со скоростью 11 г/мин на смесь, полученную ранее, и перемешивали до полной сухости гранулята (конечная влажность должна быть 0,5%).

Затем смесь переносили в гомогенизатор и к ней добавляли следующее:

кукурузный крахмал, Евр. Фармакопея	0,059 кг
тальк, Евр. Фармакопея	0,047 кг
стеарат магния	0,024 кг

и тщательно перемешивали. Таким образом получали конечный гранулят (2,13 кг), пригодный для таблетирования.

Его таблетировали на таблетирующей машине Kilian RLA. Получали таблетки диаметром 6 мм и весом 90 мг, причем каждая содержит 4 мг эрбумина периндоприла.

Пример 6

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 8 мг эрбумина периндоприла:

эрбумин периндоприла	8,0 г
лактоза, безводная	120,0 г
микрокристаллическая целлюлоза	34,00 г
кукурузный крахмал	10,00 г
стеарат магния	2,00 г
тальк	6,00 г
Всего	180,0 г

Получение гранулята

Периндоприл (6,674 г) растворяли в этаноле (40 мл) и при перемешивании добавляли сначала трет-бутиламин (1,92 мл) и деминерализованную воду (48 мл). Раствор фильтровали обычным образом через 0,2 мкм фильтр.

Лактозу (120 г) и микрокристаллическую целлюлозу (34 г) смешивали отдельно и гомогенизированную смесь увлажняли раствором, приготовленным, как указано выше. Массу быстро охлаждали до -30°С до замораживания и затем сушили лиофилизацией in vacuo. Сухое вещество дробили, добавляли остальные ингредиенты: кукурузный крахмал (10 г), стеарат магния (2,0 г) и тальк (6,0 г), эту смесь тщательно гомогенизировали и просеивали через соответствующее сито. Полученное таким образом гомогенное вещество (гранулят) использовали для изготовления таблеток или капсул.

Пример 7

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг натриевой соли периндоприла:

эрбумин периндоприла	4,0 г
лактоза, безводная	60,0 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	5,00 г
стеарат магния	1,00 г
тальк	2,00 г
Всего	90,0 г

Получение гранулята

Периндоприл (4,0 г) растворяли в деминерализованной воде (25 мл) и прозрачный раствор разбавляли этанолом (20 мл). Добавляли раствор гидрокарбоната натрия (0,76 г), растворенного в воде (15 мл), эту смесь хорошо перемешивали и быстро фильтровали.

Лактозу (60 г), микрокристаллическую целлюлозу (18 г) и кукурузный крахмал (5 г), стеарат магния (1 г) и тальк (2 г) отдельно смешивали и эту смесь увлажняли раствором, приготовленным, как указано выше. Полученную массу сушили in vacuo при 30°C при перемешивании. Гомогенную смесь (гранулят), полученную таким образом, использовали для изготовления таблеток или капсул.

Пример 8

Композиция для 22000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг натриевой соли периндоприла:

эрбумин периндоприла	0,095 кг
лактоза, безводная	1,420 кг
микрокристаллическая целлюлоза	0,426 кг
кукурузный крахмал	0,118 кг
стеарат магния	0,024 кг
тальк	0,047 кг
гидрокарбонат натрия	0,018 кг
Всего	2,148 кг

Гранулирование

Эрбумин периндоприла (0,095 кг) получали in situ путем растворения периндоприла (0,079 кг) в этаноле (96%; 400 мл) и воде (250 мл) и трет-бутиламине (23 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли раствор гидрокарбоната натрия (0,018 кг) в воде (200 мл), его перемешивали с предварительно полученным раствором эрбумина периндоприла и фильтровали.

В аппарате для грануляции WSG типа Glatt GPCG-1 сначала получали сухую смесь следующих ингредиентов:

моногидрат лактозы	1,420 кг
кукурузный крахмал	0,059 кг
микрокристаллическая целлюлоза	0,426 кг

На эту смесь равномерно распыляли полученный ранее раствор эрбумина периндоприла со скоростью примерно 15 г/мин. Эту смесь сушили теплым воздухом, имеющим температуру на входе не более 40°С, так что температура продукта не превышала 30°С. Этот промежуточный продукт содержал 1,8% воды.

Первый гранулят, полученный таким образом, смешивали в гомогенизаторе со следующими ингредиентами:

картофельный крахмал	0,059 кг
тальк	0,047 кг
стеарат магния	0,024 кг

Этот конечный гранулят использовали для таблетирования. Его таблетировали на таблеточной машине Kilan RLA со скоростью 30000 таблеток/час.

Пример 9

Композиция для 22000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг натриевой соли периндоприла:

эрбумина периндоприла сесквигидрат (5,7% воды)	0,100 кг
лактоза, безводная	1,420 кг
кукурузный крахмал	0,118 кг
микрокристаллическая целлюлоза	0,426 кг
гидрокарбонат натрия	0,009 кг
тальк	0,047 кг
стеарат магния	0,024 кг
Всего	2,144 кг

Гранулят получали таким образом, который описан в предыдущем примере, и таблетировали таким же образом.

Пример 10

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг натриевой соли периндоприла в аморфной форме:

эрбумин периндоприла	4,0 г
лактоза, безводная	60,0 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	5,00 г
стеарат магния	1,00 г
гидрокарбонат натрия	0,76 г

Гранулят получали по примеру 7 с тем единственным исключением, что увлажненную смесь сушили при 50°С теплым воздухом до тех пор, когда содержание воды в продукте при исследовании составляло 1% (K. Fischer).

Пример 11

Определение содержания трет-бутиламина

Содержание трет-бутиламина не должно быть пониженным во время получения гранулята, в частности, после добавления гидрокарбоната и сушки. Содержание определяли путем потенциометрического титрования ранее полученной водной суспензии 40 очень тонко измельченных таблеток в воде (35 мл). Ее титровали 0,05 М серной кислотой.

Результаты показывают, что не происходит существенного снижения содержания трет-бутиламина (>98% от исходного количества), и поэтому было определено, что периндоприл был все еще в форме эрбумина.

Пример 12

Испытание на стабильность

Ускоренное исследование на стабильность выполняли на таблетках, изготовленных по примеру 8, состаренных при 40°С и 75% влажности. Таблетки упаковывали в коричневые флаконы с ПЭ пробкой.

Определяли стабильность промышленно выпускаемого препарата при сравнении со стабильностью эрбумина периндоприла (каждый раз таблетки с 4 мг активного вещества) в одних и тех же условиях, но в оригинальной упаковке (блистер).

Посредством хроматографического метода ВЭЖХ производили количественный анализ эрбумина периндоприла и продуктов разложения дикетопиперазина (примесь F) и продукта гидролиза (примесь В).

Система для ВЭЖХ

Колонка:	KROMASIL 100, RP-18, 150X4,6 мм
Подвижная фаза:	32,5% ацетонитрила/67,5% буфер, рН 2
Состав буфера:	0,92 г гептансульфоната натрия и 1 мл триэтиламина/1 л воды, рН 2, доводили перхлорной кислотой
Скорость потока:	1 мл/мин (изократная)
Детекция:	УФ, 200 нм

Подготовка образца: 22,5 мг тонкоизмельченной таблетки суспендировали в 1 мл подвижной фазы, гидролизовали в течение 5 минут и хорошо фильтровали.

Нанесение образца:	20 мкл
Относительное время удержания:
продукт разложения В	0,24
продукт разложения F	2,53
эрбумин периндоприла	1,00

Результаты испытания:

Производили количественный анализ на периндоприл (% площади по ВЭЖХ) и анализ на продукты разложения В и F (% площади).

Образец	Анализ на компонент	0 дней	15 дней	30 дней
таблетки по примеру 8	эрбумин периндоприла	99,77	99,33	99,24
продукт В	0,05	0,09	0,20
продукт F	0,04	0,06	0,08
таблетки другого производителя	эрбумин периндоприла	99,61	99,40	99,21
продукт В	0,03	0,16	0,22
продукт F	0,06	0,22	0,40

Пример 13

Композиция для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг натриевой соли периндоприла и 1,25 мг индапамида (диуретик):

Эрбумин периндоприла	4,0 г
лактоза, безводная	60,0 г
бикарбонат натрия	0,75 г
микрокристаллическая целлюлоза	18,00 г
кукурузный крахмал	4,00 г

Гранулят получали, используя процедуру, описанную в примере 7. Затем гранулят смешивали до гомогенного состояния с кукурузным крахмалом (1,00 г), индапамидом 1,25 г, стеаратом магния (0,75 г). Эту гомогенную смесь (гранулят) использовали для изготовления таблеток или капсул.