бициклические производные в качестве ингибиторов сетр

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой А представляет собой фенильный радикал, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галогена, С_1-7 алкоксигруппы, N-моно- или N,N-ди-(C_1-7алкил)аминогруппы, N-моно- или N,N-(C_1-7алкил)аминокарбонила, карбоксигруппы, цианогруппы и морфолино;

или А представляет собой пиррольный радикал, замещенный С_1-7алкилом;

R₁ обозначает тетразолил, замещенный С_1-7алкилом, гидрокси-C _1-7алкилом, С_1-7алкокси C_1-7алкилом, ди-(С_1-7алкил)амино-C_1-7алкилом, или R ₁ обозначает пиримидинил, замещенный галогеном или морфолино; R₂ представляет собой N(R₄)(R₅ ), где

R₄ обозначает С₁-С₄ -алкил-, С₃-С₅-циклоалкил-;

R ₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С ₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁ -С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂ C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(С₁ -С₃)-алкила, C₁-С₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(С₁ -С₃)-алкила; или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(С ₁-С₇)-алкил или С₅-С₆-циклоалкил;

или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С ₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С ₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С ₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇ -циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С ₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С ₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С ₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;

X обозначает N;

Y обозначает N или СН;

Ar обозначает фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из галогена и галоген-С₁-С₇-алкила;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1 формулы (IA) или (IB)

или

где X обозначает N и Y обозначает СН или N; R ₁ обозначает

,

замещенный С₁-С₇-алкилом, гидрокси-С₁-С₇-алкилом-, C₁-С ₇-алкокси-С₁-С₇-алкилом-, ди-(С ₁-С₇-алкил) амино-С₁-С₇ -алкилом,

или R₁ обозначает

,

замещенный галогеном или морфолино;

R ₂ представляет собой -NR₄R₅, где

R₄ обозначает С₁-С₄-алкил- или С₃-С₅-циклоалкил-; и

R ₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С ₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁ -С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂ C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(C₁ -C₃)-алкила, C₁-C₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(C₁ -C₃)-алкила;

или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(C₁-C₇)-алкил,

или R₅ обозначает С₅-С₆-циклоалкил;

или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С ₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(C₁-С₂)-алкил-С₃-С ₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(C₁-C₂)-алкил-С₃-С ₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇ -циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С ₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С ₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С ₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;

R₉ обозначает галоген, CN, С₁-С ₇-алкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, карбоксигруппу;

R₁₀ обозначает галоген или галоген-С₁ -С₇-алкил;

p равно 1 или 2 или 3;

n равно 2;

R₁₁ обозначает С₁-С ₇-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 формулы (IC)



в которой X обозначает N и Y обозначает СН или N;

R₁ обозначает 2-С₁-С₇ -алкил-2Н-тетразол-5-ил;

элементом -NR₄R ₅ является пирролидин-1-ил, который содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С ₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С ₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С ₇-алкоксиметила-, гидрокси-С₁-С₂-алкил-С ₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С ₇-циклоалкила-, формил-С₁-С₂-алкил-С ₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃ -С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С ₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H ₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H ₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃ -С₇-циклоалкила-;

R₉ обозначает 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из CN, С ₁-С₇-алкила-, С₁-С₇-алкоксигруппы, N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппы и галогена;

p равно 1 или 2;

R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают галоген-С₁-С ₇-алкил или также галоген;

или R₄ обозначает (C₁-C₄)-алкил- или (С₃-С ₅)циклоалкил-; и

R₅ обозначает (С ₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₂ )-алкил-,

который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы HO₂C-, HO₂C-(C₁-C₃ )-алкила-, гидрокси-(C₁-C₃)-алкила-, (C ₁-C₆)-алкоксикарбонила- или (C₁-C ₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₃)-алкила-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (II)



в которой p равно 0 или 1, или 2;

Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;

R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;

R ₂ обозначает формулу (III):



в которой R₆ обозначает (C₁ -C₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу или (C₁ -C₄)-алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4 формулы (II)



в которой p равно 0 или 1, или 2;

Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;

R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген (C₁-C₄)-алкил;

R ₂ обозначает формулу (IIIA):



в которой R₆ обозначает (С₁ -С₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (C₁-C₄)алкоксигруппу или (С₁ -С₄)-алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (II):



в которой p равно 0 или 1, или 2, или 3;

Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;

R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;

R ₂ обозначает формулу (IV):



в которой Rb обозначает -(CH₂) _n-Rc;

n равно 0 или 1, или 2, или 3;

Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (С₁-С ₄)-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(С ₁-С₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, в котором R₂ обозначает формулу (IVA):



в которой Rb обозначает -(CH₂) _n-Rc;

n равно 0, или 1, или 2, или 3; Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (C₁-C₄ )-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(C ₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором p равно 1 или 2; Ra обозначает галоген; R₁₂ и R₁₃ обозначают галоген(С₁-С₄ )-алкил; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc, где n равно 0 или 1; Rc обозначает карбоксил, или (C₁-C ₄)-алкоксикарбонил, или галоген-(C₁-C₄ )-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, выбранное из группы, включающей:



где





где





где











или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для лечения заболеваний человека или животного, в котором участвует СЕТР.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении СЕТР, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с ингибитором HMG-Co-A редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца.

14. Способ профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца, включающий введение млекопитающему, включая человека, соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.