соль сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина

Формула изобретения

1. Соль сукцинат формулы I:

2. Соль по п.1, которая имеет характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренные с использованием медного излучения, при 2-Тета ±0,1°, 15,8, 21,0 и 26,6.

3. Соль по п.1, которая имеет характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренные с использованием медного излучения, при 2-Тета ±0,1° 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 и 26,6.

4. Соль по п.1, которая имеет характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке согласно Фиг.1.

5. Соль по п.1, которая имеет точку начала плавления 184±3°С.

6. Соль по п.1, масса которой увеличивается менее чем на 0,5% при относительной влажности 90±2% в тесте изотермического (25,1±0,1°С) поглощения влаги, проводимом при влажности примерно от 1% до 90% (±2%).

7. Соль по п.1, которая является безводной.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина и к способу лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств у млекопитающего, включая человека, путем введения млекопитающему этой соли сукцинат. Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соль сукцинат.

Предшествующий уровень техники

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) представляют собой класс внутриклеточных ферментов, вовлеченных в гидролиз нуклеотидов циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) до их соответствующих нуклеотидмонофосфатов. Циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ синтезируются аденилил- и гуанилилциклазами, соответственно, и служат в качестве вторичных мессенджеров в некоторых клеточных биохимических путях.

цАМФ и цГМФ функционируют в качестве внутриклеточных вторичных мессенджеров, регулирующих широкий ряд внутриклеточных процессов, в частности, в нейронах центральной нервной системы. В нейронах они включают активацию цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в немедленную регуляцию синаптической передачи, а также в дифференциацию и выживание нейронов. На сложность передачи сигналов циклическими нуклеотидами указывает молекулярное разнообразие ферментов, вовлеченных в синтез и разложение цАМФ и цГМФ. Существует по меньшей мере десять семейств аденилилциклаз, два семейства гуанилилциклаз и одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Кроме того, известно, что различные типы нейронов экспрессируют множественные изоферменты каждого из этих классов, и существуют хорошо подтвержденные данные о компартментализации и специфичности функции для различных изоферментов в пределах данного нейрона.

Основной механизм регуляции передачи сигналов циклическими нуклеотидами осуществляется посредством катализируемого фосфодиэстеразой катаболизма циклических нуклеотидов. Известно 11 семейств PDE, кодируемых 21 различными генами. Каждый ген обычно дает множественные варианты сплайсинга, которые вносят дополнительный вклад в разнообразие изоферментов. Семейства PDE различают функционально на основе субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, механизма(ов) регуляции и чувствительности к ингибиторам. Кроме того, PDE дифференциально экспрессируются во всем организме, включая центральную нервную систему. В результате этих различных ферментативных активностей и локализаций различные изоферменты PDE могут служить для различных физиологических функций. Кроме того, соединения, которые могут селективно ингибировать различные семейства или изоферменты PDE, могут обладать особыми терапевтическими эффектами, меньшими побочными эффектами, либо и тем, и другим.

PDE10 идентифицируют как уникальное семейство на основании первичной аминокислотной последовательности и особой ферментативной активности. Скрининг на гомологию баз данных EST выявил мышиную PDE10A как первый член семейства PDE10 из PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Также был клонирован мышиный гомолог (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999) и идентифицированы N-концевые варианты как крысиных, так и человеческих генов (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999). Существует высокая степень гомологии среди видов. Мышиная PDE10A1 представляет собой 779-аминокислотный белок, который гидролизует как цАМФ, так и цГМФ до АМФ и ГМФ соответственно. Сродство PDE10 к цАМФ (Km=0,05 мкМ) выше, чем к цГМФ (Km=3 мкМ). Однако примерно в 5 раз более высокое значение Vmax для цГМФ по сравнению с цАМФ позволило предположить, что PDE10 представляет собой уникальную цАМФ-ингибируемую цГМФазу (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999).

Семейство полипептидов PDE10 проявляет более низкую степень гомологии последовательности по сравнению с идентифицированными ранее семействами PDE, и показано, что они нечувствительны к некоторым ингибиторам, которые известны как специфичные к другим семействам PDE (патент США № 6350603, включен здесь путем ссылки).

PDE10 также уникально локализована у млекопитающих относительно других семейств PDE. Высокая экспрессия мРНКдля PDE10 существует только в семеннике и головном мозге (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266: 1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; Loughney, К. et al., Gene 234: 109-117, 1999). Эти первоначальные исследования показали, что в пределах головного мозга экспрессия PDE10 выше всего в полосатом теле (хвостатом ядре и путамене), прилежащем ядре и обонятельном бугорке. Позднее был проведен подробный анализ паттерна экспрессии мРНК PDE10 в головном мозге грызунов (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000) и белка PDE10 (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001).

Описан ряд терапевтических применений для ингибиторов PDE, включая обструктивную болезнь легких, аллергии, гипертензию, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, депрессию и эректильную дисфункцию (WO 01/41807 А2, включена здесь путем ссылки).

Краткое описание чертежа

Чертеж представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена соль сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина ("соль сукцинат"), которая представлена формулой I:

Другим названием соединения хинолина в формуле I является 2-[4-(1-метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-феноксиметил]-хинолин. Соли сукцинаты в целом могут быть также известны как соли янтарной кислоты.

Соль сукцинат по настоящему изобретению является ингибитором PDE10, полезным в лечении шизофрении и других заболеваний ЦНС.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении подразумевают, что термин "соль" или "соль сукцинат" охватывает все формы твердого состояния, содержащие янтарную кислоту и соединение хинолина (формула I), связанные в твердом состоянии связями, включающими ионные связи и/или водородные связи.

В ходе разработки лекарственного средства, в целом, считают важным открыть наиболее стабильную кристаллическую форму этого лекарственного средства. Такой наиболее стабильной кристаллической формой является форма, которая вероятнее всего обладает самой лучшей химической стабильностью и, следовательно, самым длительным сроком хранения в препарате. Поиск наиболее стабильной формы является трудоемким, а результат непредсказуемым.

Как используют здесь, "кристаллический" означает вещество, которое имеет упорядоченную молекулярную структуру дальнего порядка. Степень кристалличности кристаллической формы может быть определена с помощью множества методик, включая, например, дифракцию рентгеновских лучей на порошке, сорбцию влаги, дифференциальную сканирующую калориметрию, калориметрию раствора, световую микроскопию в поляризованном свете и свойства растворения.

Кристаллические органические соединения состоят из большого числа атомов, которые упорядочены в периодическую решетку в трехмерном пространстве. Структурная периодичность обычно проявляет определенные физические свойства, такие как четкие, определенно выраженные спектральные признаки на основании большинства спектроскопических анализов (например, дифракции рентгеновских лучей, инфракрасной спектроскопии и ЯМР (ядерный магнитный резонанс) твердого тела). Дифракция рентгеновских лучей (ДРЛ) признана одним из наиболее чувствительных методов определения кристалличности твердых веществ. Кристаллы проявляют определенно выраженные максимумы дифракции, которые возникают при специфичных углах в соответствии с межплоскостными расстояниями решетки, как предсказано законом Брэгга. В противоположность этому, аморфные вещества не обладают дальним порядком. Они часто удерживают дополнительный объем между молекулами, как в жидком состоянии. Аморфные твердые вещества обычно демонстрируют картину ДРЛ, лишенную характерных особенностей, с широкими диффузными ореолами в связи с отсутствием дальнего порядка повторяющейся кристаллической решетки.

По имеющимся сообщениям, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) использовали для характеристики различных кристаллических форм органических соединений (например, соединений, полезных в фармацевтических композициях). См., например, патенты США № № 5504216 (Holohan et al.), 5721359 (Dunn et al.), 5910588 (Wangnick et al.), 6066647 (Douglas et al.), 6225474 (Matsumoto et al.), 6239141 (Allen et al.), 6251355 (Murata et al.), 6288057 (Harkness), 6316672 (Stowell et al.) и 6329364 (Groleau).

Кристаллические вещества предпочтительны при многих фармацевтических применениях. Кристаллические формы, как правило, обладают большей термодинамической стабильностью, чем аморфные формы того же вещества. Эта термодинамическая стабильность предпочтительно отражается в более низкой растворимости и улучшенной физической стабильности кристаллической формы. Регулярная упаковка молекул в кристаллическом твердом веществе предпочтительно препятствует включению химических примесей. Следовательно, кристаллические вещества обычно обладают более высокой химической чистотой, чем соответствующие им аморфные вещества. Упаковка в кристаллическом твердом веществе обычно ограничивает молекулы до хорошо определенных положений решетки и уменьшает молекулярную подвижность, которая является предварительным условием химических реакций. Следовательно, кристаллические твердые вещества, за очень небольшими примечательными исключениями, химически более стабильны, чем аморфные вещества того же молекулярного состава.

Кристаллическая форма кристаллического полиморфа соли сукцинат по настоящему изобретению имеет профиль дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на чертеже. Характеристические пики дифракции, как используют здесь, представляют собой уникальные пики для идентификации формы. Предпочтительно характеристические пики выбраны из примерно 20 наиболее интенсивных пиков, более предпочтительно из примерно 10 наиболее интенсивных пиков и наиболее предпочтительно из примерно 3-5 наиболее интенсивных пиков на картине дифракции.

Для формы лекарственного средства, которая является практически полезной для терапии человека или животного, также желательно, чтобы эта форма лекарственного средства была не расплывающейся и более конкретно проявляла минимальную гигроскопичность. Лекарственные формы, содержащие высокогигроскопичные лекарственные средства, требуют защитной упаковки и могут демонстрировать изменение растворения при хранении во влажной окружающей среде. Следовательно, желательно идентифицировать негигроскопичные кристаллические соли лекарственного средства.

Лекарственное средство, кристаллическое или некристаллическое, может существовать в безводной форме, либо в виде гидрата или сольвата, либо гидрата/сольвата. Гидратированное состояние и сольватированное состояние лекарственного средства влияют на его растворимость и поведение растворения. Термин 'сольват' используют здесь для описания ассоциации в твердом состоянии молекулы активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и молекулы растворителя. Типично в кристаллическую решетку твердого состояния включают молекулу растворителя, который используют для кристаллизации АФИ из раствора, но способ его получения не ограничен этим.

Термин "гидрат" используют, когда указанный растворитель представляет собой воду.

Точка плавления также является важным физическим аспектом при изготовлении лекарственного средства. В целях предоставления возможности изготовления таблеток на коммерческих таблеточных прессах желательно, чтобы точка плавления лекарственного средства была выше, чем примерно 60°С, предпочтительно выше 100°С, более предпочтительно выше 120°С, чтобы предотвратить плавление лекарственного средства в процессе изготовления таблеток. Предпочтительной формой лекарственного средства в данном случае является такая, которая имеет самую высокую точку плавления. Кроме того, высокая точка плавления желательна для обеспечения химической стабильности твердого лекарственного средства в твердой лекарственной форме при высоких температурах окружающей среды хранения, которые встречаются при прямом воздействии солнечного света и в географических зонах, которые близки к экватору.

Сделано открытие, что преимущество соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина состоит в том, что она обладает требуемыми свойствами для обеспечения включения ее в препарат в качестве фармацевтического агента. Конкретно она не является расплывающейся, имеет высокую точку плавления, является негигроскопичной и является кристаллической по форме.

Соль сукцинат формулы I может существовать в различных полиморфных формах, все из которых охвачены настоящим изобретением.

В настоящее изобретение включены все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения соли 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина, где один или более чем один атом заменен атомами, имеющими такой же атомный номер, но имеющие атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа.

Соль сукцинат формулы I по настоящему изобретению включает безводную форму и ее сольваты или гидраты. Эта соль может образовать сольваты или гидраты с растворителями, такими как, но без ограничения ими, вода, ацетон и спирт, такой как этанол, пропанол, бутанол, пропиленгликоль и т.д.

Предпочтительно соль сукцинат формулы I является безводной.

В воплощении настоящего изобретения соль сукцинат имеет характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренные с использованием медного излучения, при 2-Тета ±0,1°, 12,2, 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 и/или 26,6.

В другом воплощении соль сукцинат имеет характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренные с использованием медного излучения, при 2-Тета ±0,1°, 15,8, 21,0 и 26,6.

В другом воплощении соль сукцинат имеет характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренные с использованием медного излучения, при 2-Тета ±0,1°, 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 и 26,6.

В другом воплощении соль сукцинат формулы I имеет характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленную на чертеже.

В следующем воплощении соль сукцинат формулы I имеет температуру начала плавления 184±3°С.

В другом воплощении масса соли сукцинат увеличивается менее чем на 0,5% при относительной влажности 90±2% в тесте изотермического (25,1±0,1°С) поглощения влаги, проводимом при влажности примерно от 1% до 90% (±2%).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль сукцинат формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соль сукцинат в фармацевтической композиции является кристаллической.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения некоторых психотических расстройств и состояний, таких как шизофрения, бредовые расстройства и психоз, индуцированный воздействием лекарственного средства; тревожных расстройств, таких как паническое и обсессивно-компульсивное расстройство; и нарушения движений, включая болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, содержащей соль сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE 10.

Термин "ингибирование PDE 10", как используют здесь, означает предупреждение или терапевтически значимое снижение активности PDE10. Обычный специалист в данной области техники сможет легко определить, ингибирует ли соединение активность PDE10. Например, анализы, которые можно удобно использовать в целях оценки ингибирования PDE10, можно найти в публикации заявки на патент США № 2006/0154931 (USSN 11/326221), опубликованной 13 июля 2006, включенной здесь путем ссылки в полном объеме.

Термин "лечение", как используют здесь, относится к реверсированию, облегчению, ингибированию прогрессирования или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяют данный термин, или одного или более чем одного симптома такого состояния или расстройства. Термин "лечение", как используют здесь, относится к акту лечения, как "лечение" определено непосредственно выше.

В другом воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения психотических расстройств и состояний, таких как шизофрения, бредовые расстройства и психоз, индуцированный воздействием лекарственного средства; тревожных расстройств, таких как паническое и обсессивно-компульсивное расстройство; и нарушения движений, включая болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, содержащей соль сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или состояния.

Примеры психотических расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены ими, шизофрению, например, параноидального, неорганизованного, кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, индуцированное воздействием вещества, например психоз, индуцированный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, вдыхаемыми веществами, опиоидами или фенциклидином; личностное расстройство параноидного типа и личностное расстройство шизоидного типа.

Примеры нарушений движения, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены ими, расстройства, выбранные из болезни Гентингтона и дискинезии, ассоциированной с терапией агонистами дофамина, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног и эссенциального тремора.

Другими расстройствами, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются обсессивные/компульсивные расстройства, синдром Туретта и другие тиковые расстройства.

В другом воплощении данное изобретение относится к способу лечения тревожного расстройства или состояния у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE 10.

В данном изобретении также предложен способ лечения тревожного расстройства или состояния у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или состояния.

Примеры тревожных расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены ими, паническое расстройство; агорафобию; специфичную фобию; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

В данном изобретении, кроме того, предложен способ лечения лекарственной аддикции, например алкогольной, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной аддикции, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении лекарственной аддикции.

В данном изобретении также предложен способ лечения лекарственной аддикции, например алкогольной, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной аддикции, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE10.

"Лекарственная аддикция", как используют здесь, означает аномальное желание приема лекарственного средства и обычно характеризуется мотивационными нарушениями, такими как компульсивное побуждение к приему желаемого лекарственного средства и эпизодами интенсивного пристрастия к лекарственному средству.

В данном изобретении, кроме того, предложен способ лечения расстройства, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройства или состояния, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE10.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройства или состояния, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или состояния.

Выражение "дефицит внимания и/или познавательной способности", как используют здесь в "расстройстве, включающем в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности", относится к субнормальному функционированию одного или более чем одного аспекта познавательной способности, такого как память, интеллект или способность к обучению и логическому мышлению, у конкретного индивидуума относительно других индивидуумов в пределах той же общей возрастной группы. "Дефицит внимания и/или познавательной способности" также относится к снижению у какого-либо конкретного индивидуума функционирования одного или более чем одного аспекта познавательной способности, которое, например, встречается при возрастном ухудшении познавательной способности.

Примерами расстройств, которые включают в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются деменция, например болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция или другая деменция, индуцированная воздействием лекарственного средства, деменция, ассоциированная с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой, деменция, ассоциированная с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона, или СПИД-ассоциированная деменция; делирий; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; умственная отсталость; нарушение обучения, например нарушение чтения, нарушение математических способностей или нарушение письменной речи; синдром дефицита внимания и гиперактивности и возрастное ухудшение познавательной способности.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройства настроения или эпизода расстройства настроения у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или эпизода.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройства настроения или эпизода расстройства настроения у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE10.

Примеры расстройств настроения и эпизодов расстройства настроения, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены ими, большой депрессивный эпизод слабого, умеренного или тяжелого типа, маниакальный или смешанный эпизод, гипоманиакальный эпизод; депрессивный эпизод с атипичными симптомами; депрессивный эпизод с меланхолическими симптомами; депрессивный эпизод с кататоническими симптомами; эпизод с послеродовым началом; депрессию после инсульта; большое депрессивное расстройство; дистимическое расстройство; малое депрессивное расстройство; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении; большое депрессивное расстройство, накладывающееся на психотическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство.

В данном изобретении, кроме того, предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или состояния.

В данном изобретении, кроме того, предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE10.

Как используют здесь и если не указано иное, "нейродегенеративное расстройство или состояние" относится к расстройству или состоянию, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов в центральной нервной системе. Лечению этих расстройств и состояний может способствовать введение агента, который предупреждает дисфункцию или гибель нейронов при риске этих расстройств или состояний и/или усиливает функцию поврежденных или здоровых нейронов таким образом, чтобы компенсировать утрату функции, вызванную дисфункцией или гибелью нейронов, подверженных риску. Термин "нейротрофический агент", как используют здесь, относится к веществу или к агенту, который обладает некоторыми или всеми из этих свойств.

Примеры нейродегенеративных расстройств и состояний, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены ими, болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; деменцию, например болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, СПИД-ассоциированную деменцию и лобно-височную деменцию; нейродегенерацию, ассоциированную с черепно-мозговой травмой; нейродегенерацию, ассоциированную с инсультом, нейродегенерацию, ассоциированную с церебральным инфарктом; нейродегенерацию, индуцированную гипогликемией; нейродегенерацию, ассоциированную с эпилептическим припадком; нейродегенерацию, ассоциированную с отравлением нейротоксином; и сочетанную атрофию.

В одном воплощении настоящего изобретения нейродегенеративное расстройство или состояние включает нейродегенерацию средних шипиковых нейронов полосатого тела у млекопитающего, включая человека.

В следующем воплощении настоящего изобретения нейродегенеративное расстройство или состояние представляет собой болезнь Гентингтона.

В данном изобретении также предложена фармацевтическая композиция для лечения психотических расстройств, бредовых расстройств и психоза, индуцированного воздействием лекарственного средства; тревожных расстройств, нарушений движений, расстройств настроения, нейродегенеративных расстройств и лекарственной аддикции, содержащая соль сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства или состояния.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройства, выбранного из психотических расстройств, бредовых расстройств и психоза, индуцированного воздействием лекарственного средства; тревожных расстройств, нарушений движений, расстройств настроения и нейродегенеративных расстройств, включающий введение соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства.

В данном изобретении также предложен способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из деменции, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, алкогольной деменции или другой деменции, связанной с воздействием лекарственного средства, деменции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой, деменции, ассоциированной с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона, или СПИД-ассоциированной деменции; делирия; амнестического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; умственной отсталости; нарушения обучаемости, например нарушения чтения, нарушения математических способностей или нарушения письменной речи; синдрома дефицита внимания/гиперактивности; возрастного ухудшения познавательной способности, большого депрессивного эпизода слабого, умеренного или тяжелого типа; маниакального или смешанного эпизода; гипоманиакального эпизода; депрессивного эпизода с атипичными симптомами; депрессивного эпизода с меланхолическими симптомами; депрессивного эпизода с кататоническими симптомами; эпизода с послеродовым началом; депрессии после инсульта; большого депрессивного расстройства; дистимического расстройства; малого депрессивного расстройства; предменструального дисфорического расстройства; постпсихотического депрессивного расстройства при шизофрении; большого депрессивного расстройства, налагающегося на психотическое расстройство, включающее бредовое расстройство или шизофрению; биполярного расстройства, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимическое расстройство; болезни Паркинсона; болезни Гентингтона; деменции, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, СПИД-ассоциированной деменции, лобно-височной деменции; нейродегенерации, ассоциированной с черепно-мозговой травмой; нейродегенерации, ассоциированной с инсультом; нейродегенерации, ассоциированной с церебральным инфарктом; нейродегенерации, индуцированной гипогликемией; нейродегенерации, ассоциированной с эпилептическим припадком; нейродегенерации, ассоциированной с отравлением нейротоксином; сочетанной атрофии, параноидального, неорганизованного, кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформного расстройства; шизоаффективного расстройства бредового типа или депрессивного типа; бредового расстройства; психотического расстройства, индуцированного воздействием вещества, психоза, индуцированного алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, вдыхаемыми веществами, опиоидами или фенциклидином; личностного расстройства параноидного типа и личностного расстройства шизоидного типа.

В данном изобретении также предложен способ лечения психотических расстройств, бредовых расстройств и психоза, индуцированного воздействием лекарственного средства; тревожных расстройств, нарушений движений, расстройств настроения, нейродегенеративных расстройств и лекарственной аддикции, включающий введение соли сукцинат формулы I в количестве, эффективном в ингибировании PDE10.

Соль сукцинат формулы I по настоящему изобретению (здесь "активные соединения") можно вводить посредством либо перорального, либо чрескожного (например, посредством применения пластыря), либо интраназального, либо подъязычного, либо ректального, либо парентерального, либо местного пути. Чрескожное и пероральное введения предпочтительны. Активные соединения наиболее желательно вводят в дозах в диапазоне от примерно 0,25 мг вплоть до примерно 1500 мг в сутки, предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 300 мг в сутки в однократной или в дробных дозах, хотя вариации должны неизбежно встречаться в зависимости от массы и состояния субъекта, подлежащего лечению, и от конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозы, который находится в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, вариации могут встречаться в зависимости от массы и состояния людей, подлежащих лечению, и их индивидуальных ответов на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от временного периода и интервала, в течение которого проводят такое введение. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватны, хотя в некоторых случаях можно применять еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении суток.

Активные соединения можно вводить отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из нескольких путей, указанных выше. Более конкретно активные соединения можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, например их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, чрескожных пластырей, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных растворов, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подслащивать и/или корригировать. Как правило, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в диапазоне от примерно 5,0% до примерно 70% масс./масс.

Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальция фосфат и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими веществами для грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно в целях таблетирования можно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом и, если желательно, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, полиэтиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.

Для парентерального введения можно применять раствор активного соединения в фармацевтически приемлемом масляном или водном носителе, таком как, но не ограниченном ими, кунжутное масло, арахисовое масло или водный полиэтиленгликоль. Водные растворы следует подходящим образом забуферить, если необходимо, и жидкий разбавитель, прежде всего, сделать изотоническим. Приготовление растворов осуществляют в стерильных условиях, и его легко выполняют с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Парентеральное введение можно осуществлять путем инъекции, включая внутривенные, внутрисуставные, внутримышечные и подкожные формы. Водные растворы пригодны для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции.

Возможно также вводить активные соединения местным путем, и это можно осуществить с помощью кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Способы получения соединения в виде свободного основания можно найти в публикации патентной заявки США № 2006/0154931 (USSN 11/326221), опубликованной 13 июля 2006, включенной здесь путем ссылки в полном объеме.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Должно быть понятно, однако, что изобретение, как полностью описано здесь и процитировано в формуле изобретения, не следует ограничивать подробностями приведенных ниже Примеров.

Примеры

Пример. Получение соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина

К раствору свободного основания соединения 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолин (3,0 г, 7,6 ммоль) в этилацетате (75 мл) при 25°С добавляли 900 мг (7,6 ммоль) янтарной кислоты в 75 мл этилацетата при 25°С. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 3,13 г соединения, указанного в заголовке, в виде белых кристаллов в форме призмы.

¹H-ЯМР: (400 МГц, CD₃OD) 8.38 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8.32 (m, 2H), 8.03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.94 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.75 (m, 1Н), 7.74 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.35 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.93 (s, 3Н), 2.54 (s, 4H);

¹³С-ЯМР: (100 МГц, CD₃OD) 175.0 158.9 157.9 149.5 148.6 147.2 142.8 137.9 132.0 130.2 130.0 128.0 127.9 127.8 126.9 125.9 122.7 119.6 117.2 114.9 70.7 37.9 28.7.

Элементный состав, вычисленный для безводной соли сукцинат С, 68,22; Н, 5,13; N, 10,97. Обнаружено: С, 68,05; Н, 4,99; N, 10,87. Точка плавления: 184±3°С.

Способ получения картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП)

Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для соли из Примера получали, используя дифрактометр Bruker D5000 (Madison Wisconsin), оборудованный медным источником излучения, фиксированными щелями (расхождение 1,0 мм, антирассеивающая решетка 1,0 мм и прием 0,6 мм) и детектором твердого состояния Kevex. Данные снимали в конфигурации гониометра тета-2 тета с держателем образца в форме плоской пластины при длине волны меди K ₁=1,54056 и К ₂=1,54439 (относительная интенсивность рассеяния 0,5) с углов 3,0-40,0 градусов два-тета, используя размер шага 0,040 градусов и время шага одну секунду. Напряжение и сила тока рентгеновской трубки были установлены на 40 кВ и 30 мА соответственно. Данные снимали, используя программное обеспечение Bruker DIFFRAC Plus. Образцы готовили путем помещения их на кварцевый держатель. (Следует отметить, что дифрактометр Bruker D5000 подобен в работе модели Siemans D5000.) Результаты суммированы в таблице, в которой приведены значения два-тета и относительные интенсивности рассеяния для всех отражений (линий), которые имеют относительную интенсивность рассеяния, выше или равную 6%, используя ширину отраженной волны 0,30 и порог 1,0.

Таблица: Диффракционные отражения рентгеновских лучей на порошке для соли сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина (Пример)

Угол	Относительная интенсивность*
2-Тета ±0,2°	%
10,5	20,6
11,3	11,6
11,8	13,0
12,2	40,6
13,5	8,7
14,3	9,8
15,8	71,6
16,7	54,6
17,6	6,5
18,4	11,8
18,8	33,7
19,2	24,2
19,9	14,2
20,3	44,8
21,0	100
21,3	51,2
21,6	61,2
21,9	29,5
22,3	16,1
22,6	13,9
23,2	25,5
24,2	59,7
25,4	20,2
25,6	22,0
26,6	76,9
27,4	19,4
27,2	24,7
27,4	51,1
28,3	11,0
28,8	10,2
29,4	13,6
30,1	9,8
31,1	9,8
31,4	10,3
32,1	7,1
32,9	8,1
33,3	8,1
35,4	9,8
37,0	7,7
* Относительная интенсивность может варьировать в зависимости от размера и формы частиц.

Изобретение, описанное и заявленное здесь, не следует ограничивать в объеме конкретными воплощениями, раскрытыми здесь, поскольку эти воплощения предназначены в качестве иллюстраций некоторых аспектов изобретения. Любые эквивалентные воплощения предназначены для включения в объем изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к показанным и описанным здесь должны быть очевидны специалистам в данной области техники на основании приведенного выше описания. Такие модификации также предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения.