тиазолилдигидрохиназолины

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы (I)

,

в которой А обозначает N,

R^a обозначает C₁-С₈алкил, фенил, замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей галоген и C ₁-С₆галогеналкил,

R^b обозначает водород,

R¹ обозначает водород или С₁ -С₈алкил,

R² обозначает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей:

С ₁-С₈алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C₁-С₆алкоксигруппы, -(СО)-О-С₁ -С₆алкила, N(C₁-С₆алкил) ₂;

6-членный гетероциклоалкил, включающий атом азота в качестве гетероатома, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из оксогруппы и фенила;

(5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода)-С ₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из -(СО)-О-С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкила, -(СО)-О-бензила, оксогруппы, бензила, замещенного С₁-С₆алкилом, 6-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов;

фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из 6-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного -(СО)-О-С ₁-С₆алкилом, (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С₁-С₆алкилом)-С₁-С₄ алкила, необязательно замещенного оксогруппой, -(С₁ -С₄алкил)-NR⁷-(СО)-О-С₁-С ₆алкила;

фенил-С₁-С₅алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из NH ₂, N(C₁-С₆алкил)₂, C ₁-С₆алкила, N(С₁-С₆алкил) ₂-С₁-С₆алкила, OR⁷, OCF ₃, галоС₁-С₆алкила, CN, SO₂ R⁷, NR⁷COR⁸, CONH₂ , NR⁷-(CO)O-C₁-С₆алкила; -(C ₁-С₄алкил)-NR⁷-(CO)O-C₁ -С₆алкила, 5-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, (5-6-членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода), необязательно замещенного оксогруппой, (5-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, С₁-С₆алкила)-С₁-С₄ алкила, -С(О)-NH-(С₃-С₈циклоалкил), -С(О)-NH-(С ₁-С₆алкил), -C(O)-N(C₁-С₆ алкил)₂, COR⁷, NR⁷(CO)NR ⁸R⁹;

(5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода)-С ₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С₆алкила, С₃ -С₈циклоалкила, CN и ОН;

(9-членный гетероарил, включающий атом азота в качестве гетероатома)-С₁-С ₄алкил;

С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный 5-членным гетероциклоалкилом, включающим 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный оксогруппой;

С₃-С₈циклоалкил-С₁-С ₄алкил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из С₁-С₄алкила-(СО)OR⁸, NR(CO)OR ⁸;

1,3-бензодиоксол-С₁-С₄ алкил;

1,4-бензодиоксан-С₁-С₄алкил;

изоиндолин-С₁-С₄алкил, замещенный 1 заместителем CO-NH₂; или

R¹ и R² совместно образуют пяти-, шестичленное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН, C₁-С₆алкила, (CO)OR⁸, (C₁-С₄алкил)-(CO)OR ⁸, NR⁷(CO)OR⁸, -(C₁-С ₄алкил)-NR⁷(CO)OR⁸, NR⁷ COR⁸, -(C₁-С₄алкил)-NR⁷ COR⁸, -NH-C(O)CF₃, -СН(ОН)-фенила, NR ⁷(CO)NR⁸R⁹, NR⁷(CO)CH ₂NR⁸R⁸, -NR⁷(SO₂ )R⁸, фенила, необязательно замещенного C₁ -С₆алкокси, ОН, 9-10-членного бициклического гетероарила, включающего 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного оксогруппой фенила, замещенного гидроксигруппой, -СН₂-изохинолина, замещенного оксогруппой, 5-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенного оксогруппой, -СН₂-О-(фенил, замещенный 3 заместителями, независимо выбранными из галогена и амино); или

R¹ и R² совместно образуют насыщенную девяти-одиннадцатичленную спироциклическую систему с 1-2 дополнительными гетероатомами азота, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из -С₁-С₆алкила, ОН, оксогруппы и фенила; или

R² обозначает остаток, выбранный из группы остатков общих формул (A1), (A2), (A3), (А10), (А11) и (А16)

, , , , , и ,

где X обозначает С₁-С₇алкилен,

Q обозначает С₁-С₇алкилен,

R³, R⁴ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей C₁-С₈алкил, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C₁-С₆алкилом, фенил, замещенный С₁ -С₄алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, (С₃-С₈ циклоалкил)-С₁-С₄алкил-, или

R ³, R⁴ совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома,

R⁷, R⁸, R⁹ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей С₁-С ₈алкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, С₃-С ₈циклоалкил, С₁-С₆галоалкил, С ₃-С₈циклоалкил-С₁-С₄алкил-, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкил-,

необязательно в виде их энантиомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей,

при условии, что из объема изобретения исключены следующие соединения:

а) 8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

б) 1-метил-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

в) 1,1-диметил-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

г) 1-(2-диметиламиноэтил)-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

д) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты,

е) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид пиперидин-1-карбоновой кислоты,

ж) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

з) 1-метил-3-(8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

и) (8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

к) 1,1-диметил-3-(8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,

л) [8-(2-метоксифенил)-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил]мочевина и

м) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

2. Соединения по п.1, в которых

А, X, Q могут иметь указанные выше значения, а

R^a обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С₁-С₈алкил, фенил, замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей C₁ -С₆галоалкил и галоген,

R^b обозначает водород,

R¹ обозначает водород или С₁ -С₈алкил,

R² обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей

С₁ -С₈алкил, замещенный одним остатком, выбранными из группы, включающей ОМе и -(СО)О-С₁-С₆алкил;

С₆гетероциклоалкил, включающий атом азота в качестве гетероатома, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из =O;

(5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода)-С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, =О и -(CO)O-С₁ -С₆алкила;

фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из 6-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного -(СО)-О-С₁-С₆алкилом, (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С₁-С₆алкилом)-С₁-С₄ алкила, необязательно замещенного оксогруппой, -(С₁ -С₄алкил)-NR⁷-(СО)-О-С₁-С ₆алкила;

фенил-С₁-С₅алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из NH ₂, C₁-С₆алкила, ОМе, CN, NR⁷ COC₁-С₆алкила;

(5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода)-С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С ₆алкила, CN и OH;

(9-членный гетероарил, включающий атом азота в качестве гетероатома)-С₁-С₄ алкил;

С₃-С₈циклоалкил, замещенный оксогруппой;

С₃-С₈циклоалкил-С ₁-С₄алкил, или

R¹ и R ² совместно образуют пяти-, шестичленное насыщенное кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород и азот, и которое необязательно может быть замещено 1-3 одинаковыми или разными остатками, выбранными из группы, включающей ОН, C₁-С₆алкил, -NH(СО)-С ₁-С₄алкил и -(СО)О-С₁-С₄ алкил, или

R¹ и R² совместно образуют насыщенную девяти-одиннадцатичленную спироциклическую систему с 1-2 дополнительными гетероатомами азота, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из -C₁-С₆алкила, ОН, оксогруппы и фенила; или

R² обозначает остаток, выбранный из группы остатков общих формул (A1), (A2), (A3), (А10), (А11) и (А16)

, , , , , и ,

где R³, R⁴ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₈алкил, С ₃-С₈циклоалкил-С₁-С₄алкил-, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C₁-С₆ алкилом, фенил, замещенный С₁-С₄алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, или

R³, R⁴ совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, которое состоит из атомов углерода и содержит дополнительный гетероатом кислорода;

R⁷, R ⁸, R⁹ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей С₁-С₈алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₂-С₆галоалкил, С₃ -С₈циклоалкил-С₁-С₃алкил-, С ₅-С₆гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых

A, R¹-R⁹ могут иметь указанные выше значения, а

R^a обозначает фенил или C₁-С₆алкил и

R^b обозначает водород.

4. Соединения по одному из пп.1-3, в которых

A, R^a и R^b могут иметь указанные выше значения, а

R¹ обозначает водород, С₁-С₅алкил,

R² обозначает водород, C₁-С₅алкил, С₃-С ₈циклоалкил или фенил, или

R¹ и R ² совместно образуют необязательно замещенное 2-3 заместителями пяти- либо шестичленное кольцо, состоящее из атомов углерода и необязательно 1 или 2 атомов азота, или

R¹ и R² совместно образуют необязательно замещенную девяти-, одиннадцатичленную спироциклическую систему, или

R¹, R² обозначают остаток, выбранный из группы остатков общих формул (А1)-(А3), (А10), (А11) и (А16), где

X обозначает C₁-С₃алкилен,

Q обозначает C₁-С₃алкилен,

R³, R⁴ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С₁-С₄алкил, C ₁-С₃алкил-С₃-С₆циклоалкил, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C₁-С₆ алкилом, фенил, замещенный С₁-С₄алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, или

R³, R⁴ совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и дополнительно содержащее 1 гетератом кислорода.

5. Соединения по п.1 или 2, в которых

A, R^a и R^b могут иметь указанные выше значения, а

R¹ обозначает Н или Me,

R² обозначает водород,

R ⁷, R⁸, R⁹ имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей С₁-С₅алкил, С₅-С ₆гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода, и С₃-С₆циклоалкил.

6. Соединения по п.1, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.

7. Применение соединений по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы, предназначенного для лечения заболеваний, в патологии которых участвует активность РI3-киназ и при которых соединения формулы (I) способны при их применении в терапевтически эффективных дозах проявлять терапевтическое действие.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора РI3-киназы, содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 в эффективном количестве.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, вводимая путем ингаляции и содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, вводимая перорально и содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.