композиции кеторолака трометамина для лечения или профилактики глазной боли

Формула изобретения

1. Водный офтальмологический раствор для местного введения, содержащий кеторолака трометамин, карбоксиметилцеллюлозу и не содержащий консерванта.

2. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.1, где кетеролака трометамин присутствует в концентрации приблизительно 0,40-0,45% мас./об.

3. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.1, где карбоксиметилцеллюлоза представляет собой комбинацию карбоксиметилцеллюлозы со средней и высокой вязкостью.

4. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.1, где кетеролака трометамин представлен в концентрации 0,45% мас./об.

5. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.4, имеющий рН от 6,8 до 7,4.

6. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.5, где концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет от 0,2 до 2 мас.%.

7. Водный офтальмологический раствор для местного введения по п.5, имеющий рН приблизительно 6,8.

8. Водный раствор для местного введения по п.4, где раствор не содержит поверхностно-активного вещества и хелатообразующего агента.

9. Водный раствор для местного введения по п.8 для применения при лечении глазной боли, связанной с постоперационной фоторефрактивной кератэктомией.

10. Водный раствор для местного введения по п.4, дополнительно содержащий смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы со средней и высокой молекулярной массой.

11. Водный раствор для местного введения по п.4, дополнительно содержащий смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы средней и высокой вязкости, хлорида натрия, дегидратированного цитрата натрия, гидроксида натрия, соляной кислоты и дистиллированной воды.

12. Водный раствор для местного введения по п.10, где комбинация карбоксиметилцеллюлозы и кеторолака увеличивает абсорбцию в глазу пациента в большей степени, чем раствор одного лишь кеторолака.

13. Водный раствор для местного введения по п.1, где кеторолака трометамин представлен в виде рацемической смеси R-(+) и S-(-)-кеторолака трометамина.

14. Водный раствор для местного введения по п.1, где кеторолака трометамин присутствует в виде смеси кристаллических форм.

15. Водный раствор для местного введения по п.5, где вязкость составляет от 10 до 30 сП.

16. Водный раствор для местного введения по п.6, где карбоксиметилцеллюлоза присутствует в количестве 0,5 мас.%.

17. Водный раствор для местного введения по п.4, где раствор может быть введен до или после хирургической операции на глазах для профилактики глазной боли.

18. Водный раствор для местного введения по п.4, где раствор увеличивает время заживления глаза после хирургической операции по сравнению с растворами кеторолака, содержащими консервант.

19. Водный раствор для местного введения по п.4, где водный раствор для местного введения вводят дважды в сутки для достижения необходимой эффективности.

20. Водный раствор для местного введения по п.4, где водный раствор не содержит поверхностно-активных веществ.

Описание изобретения к патенту

Родственные заявки на изобретения

В настоящей заявке на изобретение заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/067925, поданной 3 марта 2008 года; № 61/096096, поданной 11 сентября 2008 года; № 61/111919, поданной 6 ноября 2008 года, и по безусловной заявке на патент США № 12/396131, поданной 2 марта 2009 года, описания которых включены здесь путем ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. В частности, настоящее изобретение относится к офтальмологическим растворам для местного применения, содержащим 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновую кислоту, по другому известную как кеторолак, и применению кеторолака для лечения или профилактики глазной боли.

Описание предшествующего уровня техники

Нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) для местного введения применяют для контроля над болью и послеоперационного воспаления. Все лекарства ассоциируются с некоторыми побочными эффектами. При применении NSAID при местном офтальмологическом лечении пациентов проблемой становится поверхностная токсичность, а также случаи кератита, субэпителиальных инфильтратов роговицы, изъязвления, а также описаны расплавления роговицы (Guidera et al. Ophthalmology, 2001, 108 (5), pp.936-944; Solomon et al. J Cataract Refract Surg, 2001, 27 (8), pp.1232-1237; Teal et al. J Cataract Refract Surg, 1995, 21(5), pp.516-518). Кроме того, пациенты часто жаловались на жжение или чувство острой боли при закапывании лекарства (Jaanus et al. Antiinflammatory Drugs. Clinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J.D. and Jaanus, S.D., Ed., Boston: Heineman, 2001, pp.265-298). Жжение или острая боль могли быть связаны с концентрацией активного компонента композиции.

Офтальмологический раствор кеторолака трометамина 0,5% (масс./об.), имеющийся в продаже от Allergan, Inc. под товарным знаком ACULAR®, представляет собой безопасный и эффективный NSAID, обладающий проверенной обезболивающей и противовоспалительной активностью. Наиболее обычный побочный эффект, связанный с применением 0,5% препарата кеторолака, представляет собой раздражение слизистой оболочки глаз, первичное жжение и острую боль при закапывании. Офтальмологический раствор кеторолака трометамина 0,4% (масс./об.) под товарным знаком ACULAR LS® продемонстрировал улучшенную биологическую доступность при закапывании, чем ACULAR®, но остается необходимость изготовления улучшенного препарата кеторолака трометамина, обладающего большей биологической доступностью и большей переносимостью, минимизированной токсичностью в отношении поверхности глаза, улучшенным комфортом для пациента, увеличенным временем удерживания активного ингредиента и улучшенными способностями к заживлению мелких ран во время применения.

Одна из задач изобретения заключается в том, чтобы предложить препарат кеторолака для закапывания в глаз для устранения или уменьшения раздражения слизистой глаза, улучшения переносимости, комфортности, продолжительности и эффекта кеторолака, чтобы позволить дозирование от четырех раз в сутки до двух раз в сутки, и повысить эффективность лечения путем отсутствия бензалкония хлорида или других консервантов.

Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы улучшить биологическую доступность и увеличить абсорбцию в глаз кеторолака, предложить водный раствор, обладающий оптимизированной концентрацией кеторолака.

Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы расширить эффекты кеторолака и дать возможность для снижения требующейся суточной дозы.

Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы обеспечить уменьшение воспаления, связанного с хирургией катаракты, и снижение боли, связанной с хирургией катаракты, по сравнению с другими композициями кеторолака.

Еще одна задача изобретениея заключается в том, чтобы изготовить препарат кеторолака, обладающий улучшенными способностями к заживлению мелких ран.

Другие задачи настоящего изобретения станут очевидными после прочтения настоящего описания изобретения.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предложена водная офтальмологическая композиция, содержащая эффективное количество кеторолака, но имеющая оптимизированную концентрацию кеторолака по сравнению с другими доступными в продаже продуктами кеторолака. Водный офтальмологический раствор по настоящему изобретению содержит карбоксиметилцеллюлозу, например натрий карбоксиметилцеллюлозу, обладает значением рН в пределах от приблизительно 6,8 до 7,4, что является комфортным при местном введении в глаз пациента, где концентрация карбоксиметилцеллюлозы и, предпочтительно, рН, выбраны таким образом, чтобы обеспечить повышенную абсорбцию кеторолака в глазу пациента по сравнению с взятым для сравнения раствором кеторолака, который отличается только тем, что не включает карбоксиметилцеллюлозу. Таким образом, абсорбция кеторолака может составлять 130% или более по сравнению с абсорбцией взятого для сравнения водного офтальмологического раствора кеторолака, обладающего такой же или большей концентрацией кеторолака.

Более предпочтительно, водный офтальмологический раствор по настоящему изобретению обладает значением рН в пределах от 6,8 до 7,4, в частности 6,8.

Более предпочтительно водный офтальмологический раствор по настоящему изобретению имеет концентрацию карбоксиметилцеллюлозы от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 масс.%, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 1,5 масс.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 0,5% масс./об.

Еще более предпочтительно водный офтальмологический раствор по настоящему изобретению содержит смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы средней вязкости и высокой вязкости.

Более предпочтительно водный офтальмологический раствор по изобретению содержит эффективное количество кеторолака от 0,25 до 0,50 масс.%, или приблизительно 0,45 масс.%.

Более предпочтительно водный офтальмологический раствор по изобретению обладает вязкостью от 5 до 50 сантипауз, предпочтительно от 10 до 30 сантипауз.

Неожиданно обнаружили, что оптимизация концентрации кеторолака трометамина снижает возникновение побочных эффектов при сохранении клинической эффективности. Дополнительно обнаружили, что оптимизированная концентрация кеторолака трометамина в комбинации с карбоксиметилцеллюлозой обеспечивает неожиданные и четкие преимущества для композиции, в которой консервант, хелатообразующий агент и поверхностно-активное вещество не требуются для препарата. Таким образом, обнаружение способа повысить абсорбцию кеторолака благоприятно для пациента, который может применять раствор, обладающий оптимизированной концентрацией кеторолака, и получить сходные результаты с точки зрения эффективности по сравнению с раствором кеторолака, имеющего более высокую концентрацию кеторолака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к водной офтальмологической композиции для местного применения, содержащей 0,25-0,50 масс.%, более предпочтительно от 0,35 масс.% до 0,45 масс.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 0,45% масс./об. кеторолака трометамина. Настоящее изобретение также содержит от 0,2 до 2 масс.%, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 масс.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 0,5% масс./об. средне- и высокомолекулярной натрий карбоксиметилцеллюлозы. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики глазной боли у пациента, включающему местное введение указанному пациенту стерильной композиции, содержащей от 0,25 до 0,50 масс.%, более предпочтительно от 0,35 масс.% до 0,45 масс.%, или приблизительно 0,45% масс./об. кеторолака триметамина в комбинации с 0,2-2 масс.%, предпочтительно 0,5-1,5 масс.%, и наиболее предпочтительно 0,5% масс./об. натрий карбоксиметилцеллюлозы и их смеси.

Не желая каким-либо образом ограничивать объем изобретения, особый интерес в связи с настоящим изобретением представляет собой применение водных офтальмологических композиций для местного введения, содержащих кеторолака трометамин 0,45% масс./об. для лечения глазной боли в особенности для лечения глазной боли у пациентов с послеоперационной фоторефрактивной кераэктомией (PRK), что улучшает заживление. Неожиданно, что меньшая концентрация кеторолака по сравнению с продуктом Acular®, который обсуждается здесь, снижала проявление побочных эффектов и увеличивала комфорт при поддержании клинической эффективности. Две капли (0,1 мл) 0,5% офтальмологического раствора кеторолака трометамина, которые закапывали в глаза пациентам за 12 часов и за 1 час до удаления катаракты, достигали измеримых уровней в глазах 8 из 9 пациентов (средняя концентрация кеторолака составила 95 нг/мл во внутриглазной жидкости, варьируется от 40 до 170 нг/мл). Введение кеторолака трометамина в глаз снижает уровни простагландина Е₂ (PGE₂) во внитруглазной жидкости. Средняя концентрация PGE₂ составила 80 пг/мл во внутриглазной жидкости глаз, в которые вводили разбавитель, и 28 пг/мл в глазу, в который вводили офтальмологический раствор 0,5% кеторолака трометамина.

Введение в глаз 0,45% масс./об. офтальмологического раствора кеторолака трометамина повышает относительную биологическую доступность кеторолака во внутриглазной жидкости кроликов более чем на 200%, а в иридоцилиарном теле примерно на 300%, по сравнению с офтальмологическим раствором 0,5% кеторолака трометамина. Эта повышенная биологическая доступность кеторолака позволяет снизить частоту дозирования с QID (4 раза в сутки) для офтальмологического раствора 0,5% кеторолака трометамина до BID (дважды в сутки) для 0,45% раствора кеторолака. Данные доклинических исследований показывают, что уровни системного воздействия кеторолака, достигающиеся после введения в глаза 0,45% раствора кеторолака, сравнимы с уровнями, достигающимися с помощью офтальмологического раствора 0,5% кеторолака трометамина.

Подробное описание изобретения

В процессе изменения состава представленного на рынке от Allergan лекарственного препарата Acular LS® (0,40% масс./об. кеторолака), неожиданно обнаружили, что тестовая композиция, содержащая 0,45% кеторолака трометамина и натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), проявляет значительно лучшую абсорбцию в глазах у кроликов по сравнению с представленным в настоящее время на рынке препаратом, т.е. Acular LS®.

Поскольку вязкости двух тестовых растворов были практически идентичными, механизм достижения повышенного проникновения в глаз по сравнению с контрольной композицией не может быть приписан только вязкости тестовых растворов. Фактически, сравнение двух идентичных растворов, содержащих карбоксиметилцеллюлозу, различающихся только в том, что они обладали вязкостями 11 и 22 сантипауз, продемонстрировало близкие абсорбции кеторолака во внутриглазную жидкость. Не желая быть связанными теорией, предполагается, что существует функциональная связь между карбоксиметилцеллюлозой и кеторолаком или каким-то компонентом поверхности глаза, который способствует абсорбции кеторолака.

Все водные офтальмологические растворы для местного введения по настоящему изобретению предложены для применения в лечении или профилактики глазной боли. Предпочтительно, все растворы по настоящему изобретению предложены для применения, когда указанная глазная боль представляет собой результат фоторефрактивной кератэктомии (PRK).

Один из важных аспектов настоящего изобретения заключается в том, что растворы по настоящему изобретению имеют концентрацию кеторолака трометамина, которая оптимизирована для снижения побочных эффектов при поддержании клинической эффективности в лечении глазной боли. По этой причине концентрация кеторолака трометамина в композициях, относящихся к настоящему изобретению, предпочтительно составляет от 0,35% до 0,45%, наиболее предпочтительно концентрация кеторолака трометамина в водном офтальмологическом растворе для местного применения по настоящему изобретению составляет 0,45% кеторолака трометамина (масс.%).

Карбоксиметилцеллюлоза (CMC) представляет собой карбоксиметиловое производное целлюлозы, полученное путем взаимодействия целлюлозы со щелочью и хлоруксусной кислотой. В результате указанного взаимодействия карбоксиметильные группы связываются с некоторыми гидроксильными группами глюкопиранозных единиц, которые составляют скелет целлюлозы. Уровень замещения карбоксиметила варьирует от приблизительно 0,6 до 0,95 на глюкопиранозную единицу. CMC применяют в водных растворах обычно в виде натриевой соли для повышения вязкости.

Имеется карбоксиметилцеллюлоза с различными молекулярными массами. Низкомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза имеет Mw приблизительно 90000, и ее 2% раствор будет обладать вязкостью приблизительно 1,1 сП при 25°С. Карбоксиметилцеллюлоза со средней массой обладает Mw приблизительно 250000. Высокомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза имеет Mw приблизительно 700000, а 2% раствор будет обладать вязкостью приблизительно 12 сП при 25°С.

Для целей настоящего изобретения желательно применять смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы со средней и высокой молекулярной массой. Например, карбоксиметилцеллюлозу от 25/75 до 75/25, предпочтительно, от 30/70 до 70/30, и наиболее предпочтительно, натрий карбоксиметилцеллюлозу со средней/высокой молекулярной массой приблизительно 35/65.

Факт, что концентрация кеторолака трометамина в композициях, относящихся к настоящему изобретению, достигает большей или такой же абсорбции кеторолака во внутриглазную жидкость глаза и включает карбоксиметилцеллюлозу, позволяет готовить растворы по настоящему изобретению без консерванта, поверхностно-активного вещества или хелатообразующего агента. Последнее представляет собой существенное преимущество перед композициями кеторолака предшествующего уровня техники, поскольку консерванты, поверхностно-активные вещества и хелатообразующие агенты могут вызывать раздражение глаза, что приводит к меньшему комфорту для пациента и меньшей эффективности композиций кеторолака согласно предшествующему уровню техники.

Термин "консервант" обладает значением, широко применяемым в офтальмологической области. Консерванты применяют для предотвращения бактериального загрязнения офтальмологических препаратов многоразового использования, и неограничивающие примеры включают бензалконий хлорид, стабилизированные оксихлоркомплексы (иначе известные как Purite®), фенилртутьацетат, хлорбутанол, бензиловый спирт, парабены и тимеросал. Предпочтительно, раствор кеторолака по настоящему изобретению не содержит консервантов.

Термин "поверхностно-активное вещество", применяемый в настоящем изобретении, обладает значением, широко применяемым в области техники.

Поверхностно-активные вещества применяют для того, чтобы помочь растворить терапевтически активный компонент или другие нерастворимые компоненты композиции. В настоящем изобретении могут применяться анионные, катионные, амфотермные, цвиттерионные и неионные поверхностно-активные вещества. Если поверхностно-активное вещество включено в растворы по настоящему изобретению, предпочтительно применяют неионное поверхностно-активное вещество. Не имея целью ограничивать объем изобретения, некоторые примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ представляют собой полисорбаты, полоксамеры, спиртовые этоксилаты, этиленгликоль-пропиленгликолевые блок-сополимеры, амиды жирных кислот, а также алкилфеноловые этоксилаты и фосфолипиды. Наиболее предпочтительно, поверхностно-активное вещество представляет собой октилфенол этоксилат, в среднем, с 40 этоксилатными группами. Этот тип поверхностно-активного вещества, также известный как октоксинол-40 или Igepal CA-897®, может быть представлен под товарным знаком Igepal CA-897® от Rhone-Poulenc. Предпочтительно, раствор кеторолака по настоящему изобретению не содержит поверхностно-активного вещества.

Термин "хелатообразующий агент" относится к соединению, способному образовывать комплекс с металлом, что понятно специалистам в данной области техники. Хелатообразующие агенты применяют в офтальмологических композициях для усиления эффективности консерванта. Не имея целью ограничение, некоторые хелатообразующие агенты, применяемые для целей настоящего изобретения, представляют собой соли эдетата, такие как динатрия эдетат, кальция эдетат, натрия эдетат, тринатрия эдетат, а также дикалия эдетат. Предпочтительно, раствор кеторолака по настоящему изобретению не содержит хелатообразующего агента.

В дополнение к поверхностно-активным веществам, консервантам и хелатообразующим агентам, в офтальмологических композициях часто применяют вещества, регулирующие тоничность, и другие эксципиенты (вспомогательные средства). Вещества, регулирующие тоничность, часто применяют в офтальмологических композициях для поддержания концентрации растворенного вещества на желаемом изотоническом уровне. Вещества, регулирующие тоничность, известны специалистам в офтальмологии, и без ограничения некоторые примеры включают глицерин, маннит, сорбит, хлорид натрия, а также другие электролиты. Предпочтительно, вещество, регулирующее тоничность, представляет собой хлорид натрия.

Одно из предпочтительных воплощений настоящего изобретения относится к водной офтальмологической композиции, содержащей 0,4% кеторолака трометамина, и от 0,2 до 2,0 масс.% натрий карбоксиметилцеллюлозы.

Наиболее предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к водной офтальмологической композиции для местного введения, состоящей из 0,45% (масс./об.) кеторолака трометамина, 0,5% масс./об. натрий карбоксиметилцеллюлозы, например смеси натрий карбоксиметилцеллюлозы средней и высокой молекулярной массы, хлорида натрия, дегидратированного цитрата натрия, гидроксида натрия, соляной кислоты и дистиллированной воды.

Пример 1

Если не указано иное, то все стадии в этом способе осуществляли при комнатной температуре. Следующий способ осуществляли с количествами, приведенными в Таблице 1 ниже. Дистиллированной водой заполняли основную емкость для изготовления партии. Начинали перемешивание для получения вихреобразного движения, необходимого для диспергирования и/или растворения всех составных компонентов без чрезмерной аэрации или пенообразования. Следующие компоненты добавляли непосредственно в вихреобразный поток один за другим, позволяя каждому раствориться до добавления следующего: хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния дигидрат, гексагидрат, борная кислота, борат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозу в виде процентного водного раствора, содержащего смесь из 65% карбоксиметилцеллюлозы со средним молекулярным весом и 35% высокомолекулярной карбоксиметилцеллюлозы. Раствор перемешивали не дольше 15 минут. Затем добавляли определенное количество 1Н гидроксида натрия. Проверяли значение рН и при необходимости доводили его до 7,3 с помощью 1Н гидроксида натрия или 1Н соляной кислоты. Затем добавляли кеторолак трометамин на основании анализа "сам по себе" и перемешивали до полного растворения, основываясь на визуальном наблюдении. После растворения значение рН раствора снова проверяли и при необходимости доводили до рН 7,3-7,5 (конечное целевое значение рН составляло 7,4) с помощью 1Н гидроксида натрия или 1Н соляной кислоты. Затем добавляли дистиллированную воду, чтобы довести маточный раствор до конечного объема, и оставляли перемешиваться по меньшей мере 15 минут, чтобы обеспечить однородность. Затем раствор фильтровали в стерильных условиях для применения.

Таблица 1
0,4% офтальмологический раствор кеторолака трометамина по изобретению
Кеторолак трометамин	0,4%
CMC средней вязкости	0,65%
CMC низкой вязкости	0,35%
Хлорид калия	0,14%
Хлорид кальция, дигидрат	0,060%
Хлорид магния, гексагидрат	0,060%
Борная кислота	0,060%
Борат натрия	0,1225%

Пример 2

Если не указано иное, то все стадии этого способа осуществляли при комнатной температуре. Следующий способ осуществляли с количествами, приведенными в Таблице 2 ниже. Дистиллированную воду в количестве 90% от размера партии помещали в основную емкость для изготовления партии. Перемешивание начинали для получения вихревого потока, достаточного для диспергирования и/или растворения всех составляющих компонентов без чрезмерной аэрации или пенообразования. Следующие компоненты добавляли непосредственно в вихревой поток один за другим, позволяя каждому раствориться до добавления следующего: хлорид натрия, натрия эдетат, октоксинол-40 (в виде 70% маточного раствора) и бензалконий хлорид (в виде 10% маточного раствора). Количество добавленного бензалконий хлорида добавляли, принимая в расчет образец используемого концентрированного раствора. Раствор перемешивали не дольше 15 минут. Затем добавляли определенное количество 1Н гидроксида натрия, 1,85 мл на литр конечной партии продукта. Проверяли значение рН и, при необходимости, доводили его до 10,7-11,0 с помощью 1Н гидроксида натрия или 1Н соляной кислоты. Затем добавляли кеторолак трометамин на основании образца "как есть" и перемешивали до полного растворения, основываясь на визуальном наблюдении. После растворения значение рН раствора снова проверяли и, при необходимости, доводили до значения рН 7,3-7,5 (конечное целевое значение рН составляло 7,4) с помощью 1Н гидроксида натрия или 1Н соляной кислоты. Затем добавляли дистиллированную воду, чтобы довести маточный раствор до конечного объема, и перемешивали его по меньшей мере 15 минут, чтобы обеспечить однородность. Затем раствор фильтровали в стерильных условиях для применения.

Таблица 2
Офтальмологический раствор 0,4% кеторолака трометамина (для сравнения)
Кеторолака трометамин	0,4%
Динатрия эдетат	0,015%
NaCl	0,79%
Бензалкониум хлорид	0,006%
Октоксинол-40	0,003%
Ph	7,4

Пример 3

Этот пример готовили в соответствии со способом по Примеру 1, за исключением того, что вместо натрий карбоксиметилцеллюлозы применяли гидропропилцеллюлозу в количестве, необходимом для получения вязкости, эквивалентной вязкости композиции по Примеру 1.

Пример 4

Следующую композицию готовили на основании объемов при температуре окружающей среды из двух основных частей. Каждую часть готовили отдельно и затем комбинировали в контролируемой последовательности для получения стерильного маточного продукта: первая часть (Часть 1) включает растворение натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде с последующей горячей стерилизацией в объеме, а вторая часть (Часть 2) включает растворение кеторолака триметамина и солей в воде, фильтрование в стерильных условиях через 0,2-микронную мембрану в стерильный сосуд высокого давления. Затем стерильный маточный раствор фильтровали для того, чтобы сделать прозрачным, через 20-микронный полипропиленовый мембранный фильтр в резервуар аппарата для заполнения.

Прозрачным профильтрованным стерильным раствором затем заполняли на аппарате для заполнения UD способом выдувание-заполнение-запаивание флаконы UD с использованием необработанной смолы LDPE (полиэтилен низкой плотности) без красителя. Заполнение осуществляли на оборудовании ISO Класс 5. Нормальное заполнение составляет 0,4 мл во флаконы объемом 0,9 мл.

Таблица 3
0,45% масс./об. офтальмологический раствор кеторолака триметамина
Ингредиент	Функция	Концентрация (% масс./об.)
Кеторолак трометамин	Активный ингредиент	0,45%
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (средн. вязкость)	Загуститель	0,325%
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (высокая вязкость)	Загуститель	0,175%
NaCl	Вещество, регулирующее тоничность	0,7%
Цитрат натрия, дигидрат	Буфер	0,2%
Гидроксид натрия (1Н)	Подведение pH	Доводит до рН 6,8
Соляная кислота (1Н)	Подведение pH	Доводит до рН 6,8
Дистиллированная вода	Разбавитель	q.s.

Пример 5

Сравнение фармакокинетики кеторолака во внутриглазной жидкости после однократного закапывания в глаз 0,45% композиций кеторолака трометамина с различными значениями рН с Acular LS® у новозеландских белых кроликов.

Задачи исследования:

1) Сравнить фармакокинетику кеторолака во внутриглазной жидкости после однократного закапывания в глаза 0,45% композиций кеторолака трометамина с различными значениями рН и Acular LS® у новозеландских белым кроликов;

2) Этот пример предназначен для определения того, будет ли снижение значения рН композиции понижать абсорбцию кеторолака в глазу; и

3) Дополнительно одна из задач этого исследования заключается в том, чтобы протестировать эффект пониженной вязкости композиции с 22 сантипауз до 11 сантипауз.

Особенности этого исследования были следующими.

Концентрации кеторолака во внутриглазной жидкости кролика после введения трех композиций 0,45% кеторолака трометамина и Acular LS

Таблица 4
Обрабатываемые группы	- 0,45% Кеторолака трометамин 22 сП рН=7,4
	- 0,45% Кеторолака трометамин 22 сП рН=7,2
	- 0,45% Кеторолака трометамин 22 сП рН=7,0
	- 0,45% Кеторолака трометамин 11 сП рН=7,0
	- 0,45% Кеторолака трометамин 22 сП рН=6,8
	- Acular LS pH=7,4
Путь введения дозы:	Местный внутриглазной
Животное/пол:	NZW кролики/самки
Схема введения доз	Одна доза, билатерально
Моменты времени:	1, 2 и 4 ч после введения дозы
# Кролики:	3 кролика/момент времени + 1 контрольный кролик
	В общем = 39 кроликов
Ткани/матрицы:	Внутриглазная жидкость
Биологический	LC-MS/MS (жидкостная хроматография-масс-
анализ:	спектрометрия/масс-спектрометрия)

Анализ данных:

AUC0-t, C max

Результаты исследования приведены в Таблице 5, ниже.

Таблица 5
Параметры РК (фармакокинетики)
Препарат	AUC 0-4±CO (нг·ч/мл)	Cmax±CO (нг/мл)	Относительный % F*
0,45% CMC 22 сП рН 7,4 w.o. "выброс"	627±51	265±71	135
0,45% CMC 22 сП pH 7,4	713±96	322±153	153
0,45% CMC 22 сП pH 7,2	620±50	240±84	133
0,45% CMC 22 сП pH 7,0	658±73	268±125	142
0,45% CMC 22 сП pH 6,8	939±163	389±258	202
0,45% CMC 11 сП pH 7,0	649±74	347±218	139
Acular LS®	465±65	211±106	100

Обобщение результатов

Композиции, содержащие натрий карбоксиметилцеллюлозу, работают лучше, чем Acular LS®, с относительной биологической доступностью, варьирующей от 133% (0,45% Кето 22 сП рН 7,2) до 202% (0,45% Кето 22 сП рН 6,8). Однако не существует ясного эффекта рН, поскольку 0,45% Кето 22 сП рН 7,4 обладает сравнительной биологической доступностью 153%, хотя один аномальный результат может привести к этому выводу. Тем не менее раствор, обладающий значением рН 6,8, демонстрирует наилучшую биологическую доступность.

Пример 6

Мультицентровое рандомизированное, дважды маскированное исследование в параллельных группах проводили с использованием 0,4% композиций кеторолака трометамина из Примеров 2 и 3. Объектами исследования послужили 157 пациентов (78-79/группу), которые подвергались односторонней PRK хирургии. Ключевым критерием включения в данное исследование служило то, что каждый пациент а) представлял собой кандидата для односторонней фоторефрактивной кератэктомии (PRK) в течение 7 дней после первичного посещения, b) обладал хорошо скорректированной ETDRS остротой зрения 20/100 или лучше, и с) мог носить мягкие контактные линзы. Ключевые критерии включения представляли собой историю рефрактивной глазной хирургии и чувствительность к лекарственному средству или разбавителю, Tylenol #3®, или Ocuflox® Демографические данные пациентов показаны в Таблице 6. Всего в список внесено 157 пациентов возрастом 20-66 лет. Значительных демографических различий между исследуемыми группами не существовало.

Таблица 6
Демографические данные пациентов
	n	%
Род
Женский	91	58
Мужской	66	42
Возраст, среднее ±СО	39±10
Раса
Кавказская	148	94
Темнокожие	5	3
Испанцы	2	1
Азиаты	1	1
Другие	1	1

Каждый пациент получал Ocuflox® за 5 мин до экспериментального препарата. Затем пациенты получали офтальмологический раствор 0,4% кеторолака трометамина по Примеру 2 или Примеру 3, 1 каплю QID до 4 суток. Затем всех пациентов инструктировали применять Tylenol #3® при необходимости при невыносимой боли (дополнительное обезболивающее лечение). Пациенты использовали электронные дневники со штампом даты и времени для записи глазной боли, которую они испытывают, в следующем виде: отсутствие боли, легкая, умеренная, сильная, непереносимая.

Интенсивность боли была меньшей для пациентов, которые получали раствор по Примеру 2 в течение первых 12 часов после PRK, по сравнению с теми, кто получал раствор по Примеру 3. В частности, в течение первых 12 часов после PRK, группа, получающая раствор по Примеру 2, содержала меньше пациентов с сильной или непереносимой болью по сравнению с получающими раствор по Примеру 3. В частности, средняя интенсивность боли, отмеченная для группы, получающей раствор по Примеру 2, была на 1 ступень ниже, чем в группе, получающей раствор по Примеру 3 (умеренная против сильной по 5-бальной шкале, где 0 = отсутствие боли до 4 = непереносимая боль). Дополнительно, интенсивность боли была меньшей для группы, которая получала раствор по Примеру 3, по сравнению с группой, которая не получала раствор по Примеру 3.

Клиническое исследование показало, что раствор по изобретению обеспечивает большую степень абсорбции кеторолака по сравнению с раствором без натрий карбоксиметилцеллюлозы, несмотря на тот факт, что растворы обладают одинаковыми концентрациями кеторолака и одинаковой вязкостью.

В общем, композиция 0,4% кеторолака является клинически эффективной при лечении пост-PRK глазной боли. У пациентов, которых лечили 0,4% кеторолаком трометамином - пациенты, которых лечили раствором, содержащим натрий карбоксиметилцеллюлозу, испытывали значительно более сильное и быстрое купирование боли, и они использовали меньше дополнительного обезболивающего лечения по сравнению с пациентами, которых лечили раствором, содержащим гидроксипропилцеллюлозу.

Пример 7

Фармакокинетическая оценка 0,45% кетеролака трометамина при введении в глаза кроликам

NZW кролики/самки
Схема введения:	Разовая внутриглазная доза, билатерально
Моменты времени:	0,5, 1, 2, 4, 8, 10 и 24 ч после введения дозы
Ткани/Матрицы:	Глазная жидкость и иридо-цилиарное тело
Биологический анализ:	LC-MS/MS
Анализ данных:	Фармакокинетические анализы и моделирование

Таблица 8
Глазная фармакокинетика, сравнительная биологическая доступность во внутриглазной жидкости, основанная на сравнении AUC0-t с Acular LS®
	0,45% кеторолак	Acular LS®
Cmax (нг/мл)	456	310
AUC0-t (нг·ч/мл)	2230	1467
% Относительная биологическая доступность	178	100

Таблица 10
Глазная фармакокинетика: иридо-цилиарное тело, относительная биодоступность, основанная на сравнении AUC (площадь под кривой) для нормализованной дозы с Acular LS®, увеличенное и пролонгированное применение кеторолака
	0,45% кеторолак	Acular LS®
Cmax (нг/г)	429	216
AUCO- (нг·ч/г)	5090	1860
% Относительная биологическая доступность	285	100

	0,45% кеторолак BID	Acular LS® QID
AUC0-t (нг·ч/г)	2910	725

Выводы:

1) Повышение относительной биологической доступности кеторолака по сравнению с Acular LS®;

2) Повышенные концентрации кеторолака задерживаются дольше после введения дозы; и

3) Вместе эти данные поддерживают уменьшение введения дозы с 4 раз в сутки до 2 раз в сутки.

Таблица 12
Результаты безопасности и переносимости
Переменная	0,45% кеторолак	ACULAR LS 0,40%
Глазные АЕ-раздражение	10,0% (2/20)	15,4% (6/39)
Симптомы - жжение/острая боль (увеличение 1 единица)	10,0% (2/20)	12,8% (5/39)
Бульбарная гиперемия ( следовое значение)	10,0% (2/20)	23,1% (9/39)
Глазной комфорт ( комфортабельное)	90-100%	84-100%

Заключение:

Acular 0,45% безопасен и хорошо переносится при введении 5 раз в течение половины дня и по сравнению с ACULAR LS весьма благоприятен.

Настоящее изобретение не ограничено в объеме приведенными воплощениями, которые приведены только как иллюстрации конкретных аспектов изобретения. Различные модификации изобретения дополнительно к раскрытым здесь будут понятны специалистам в данной области техники после тщательного прочтения описания, включающего формулу изобретения. Предполагается, что все такие модификации входят в объем формулы изобретения.