составы, содержащие диклофенак, и способы их применения

Формула изобретения

1. Способ лечения мигрени у пациента-человека, предусматривающий:

a) предоставление состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав:

i) предоставлен в виде состава для перорального введения,

ii) необязательно достигает С_max от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и

iii) имеет t _max, составляющее от приблизительно 10 до приблизительно 25 мин; и

b) пероральное введение данного состава пациенту, страдающему от мигрени.

2. Способ по п.1, где мигрень представляет собой рецидивирующую мигрень и указанный способ дополнительно включает диагностирование того, что пациенту, страдающему от мигрени, требуется длительное облегчение мигрени - в течение по меньшей мере 24 ч.

3. Способ по п.1, где мигрень сопровождается фонофобией или фотофобией.

4. Способ по п.3, где указанный пациент страдает от головной боли, и/или фотофобии, или фонофобии, или и той, и другой.

5. Способ по любому из пп.1 или 3, дополнительно предусматривающий диагностирование того, что пациенту, страдающему от мигрени, требуется длительное облегчение мигрени - в течение по меньшей мере 24 ч.

6. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где межсубъектная вариабельность указанной С _max составляет менее приблизительно 70%.

7. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где межсубъектная вариабельность указанного t_max составляет менее приблизительно 70%.

8. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где указанный жидкий состав содержит приблизительно 50 мг диклофенака калия.

9. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где где указанный состав имеет t_max равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 мин.

Описание изобретения к патенту

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке испрашивается приоритет согласно § 119(e) раздела 35 Кодекса законов США по предварительным заявкам на патент США № 60/692024 (поданной 17 июня 2005 года) и 60/691757 (поданной 17 июня 2005 года).

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам и составам для лечения мигрени и других эпизодов острой боли с использованием диклофенака, и к составам, содержащим диклофенак, которые обеспечивают как быстрое, так и длительное облегчение острой боли. Кроме того, изобретение относится к способам и составам для лечения симптомов, которые часто сопровождают мигрень и острую боль, например, рикошетной головной боли, фотофобии, фонофобии, тошноты и рвоты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диклофенак - нестероидное противовоспалительное средство («НПВС»), известное под химическим названием [(2,6-дихлорамино)-2-фенил]-2-уксусная кислота. Данное средство было создано в 1960-х гг. исследователями из Ciba-Geigy, в мире диклофенак продается Novartis под различными торговыми наименованиями, включая Катафлам^® и Вольтарен^® в США. Недавно был разработан состав диклофенака калия, полученный с помощью влажного гранулирования, который обеспечивает повышенную скорость всасывания, и его фармакокинетические свойства сравнили с аналогичными свойствами имеющихся в продаже таблеток диклофенака калия (Reiner et al., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890). Эти авторы показали, что гранулированный состав создает более высокую C_max, чем таблетки диклофенака калия, имеет более короткое t_max (то есть время до достижения C _max) и подобную AUC по сравнению с таблетированной формой.

Благодаря своим превосходным анальгезирующим свойствам диклофенак широко используется для лечения различных типов боли, включая эпизоды как хронической, так и острой боли. Диклофенак применяют для лечения скелетно-мышечных заболеваний и заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит; болезней околосуставных тканей, например, бурсита и тендинита; повреждений мягких тканей, таких как вывих и растяжения, и других состояний, сопровождающихся болью, таких как почечная колика, приступ подагры, альгоменорея, и состояний после некоторых хирургических процедур (Martindale (2000) Diclofenac. In: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; p. 31-33). Также изучалось применение диклофенака для лечения головной боли, обусловленной приступом мигрени, причем использовались различные дозы и лекарственные формы, в том числе внутримышечные инъекции 75 мг (Del Bene et al., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8), суппозитории, содержащие 100 мг (Del Bene et al., Migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5), и таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой и содержащие 50 мг (Massiou et al., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63).

Приступы мигрени проявляются рядом разнообразных симптомов, которые должны быть купированы, чтобы лечение считалось действительно эффективным против мигрени (а не симптоматическим). В частности, лечение должно быть эффективным против боли, фотофобии, фонофобии и тошноты, которые вызываются мигренью, и эффект должен развиваться в первые два часа лечения, чтобы лечение считалось истинным лечением мигрени. Ни в одном из исследований, о которых сообщалось до настоящего времени, не показано, что продукт, содержащий 50 мг диклофенака, может устранять все эти симптомы в пределах 2 часов от начала лечения.

В 1993 году исследователи сравнили таблетки, содержащие 100 мг и 50 мг диклофенака, с плацебо и определили, что обе дозировки эффективны против мигренозной боли в течение 2 часов от начала лечения, но при этом только дозировка 100 мг была эффективна против фонофобии и фотофобии в пределах 2 часов (Dahlöf et al., Diclofenac-K (50 and 100 mg.) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). В 1999 году отдельная группа исследователей проверила эффективность 50- и 100-миллиграммовых таблеток диклофенака калия, покрытых сахарной оболочкой, в лечении мигрени и еще раз подтвердила способность обеих доз облегчать мигренозную боль в пределах 2 часов от начала лечения (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40). Исследователи заключили, что ни одна доза не эффективна против фотофобии спустя 2 часа после начала лечения, что обе дозы эффективны против фотофобии спустя восемь часов после начала лечения, что только доза 100 мг эффективна против фонофобии спустя 2 часа после начала лечения, и что доза 50 мг эффективна против фотофобии спустя 8 часов после начала лечения.

В 1999 году исследователи также изучили эффективность таблеток с немедленным высвобождением, содержащих 100 мг и 50 мг диклофенака-K, в предотвращении рецидива головной боли в пределах 48 часов от начала лечения. Исследователи заключили, что у пациентов, которые получали таблетки, содержащие 50 мг и 100 мг диклофенака-K, частота рецидивов головной боли фактически была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (то есть диклофенак-K был хуже плацебо), хотя о статистической значимости этих данных не сообщалось.

Последние из приведенных данных согласуются с другой недавней литературой, которая рекомендует применять «длительно действующие НПВС», чтобы уменьшить частоту рикошетной головной боли. Например, Plachetka указал в патенте США № 6586458, что лечение триптанами может дополняться «длительно действующим НПВС», чтобы обеспечить «существенное снижение частоты рецидива головной боли». Диклофенак калия не считается длительно действующим НПВС, потому что в среднем C_max достигается в пределах приблизительно 1 часа, и терминальный период полувыведения составляет лишь около 1,9 часа, если диклофенак вводится в виде имеющихся в продаже таблеток, покрытых сахарной оболочкой.

Диклофенак, как правило, принимают перорально в форме обычных таблеток или таблеток с покрытиями, устойчивыми к желудочным сокам, или вводят ректально или посредством инъекции, или местно. Однако недавно в WO 97/44023 Reiner и соавт. предложил вводить диклофенак в виде ряда менее привычных лекарственных форм, в том числе в виде порошка в пакетиках для перорального приема после растворения в воде, для более быстрого начала анальгетического действия. Одно из основных препятствий к производству порошка в пакетиках - распределение лекарственного средства в порошке и однородность содержимого в готовом изделии. В производстве пакетиков диклофенака к этим препятствиям добавляется неприятное послевкусие диклофенака и необходимость включать дополнительные ингредиенты, чтобы скомпенсировать это послевкусие.

Чтобы гарантировать адекватно гомогенное распределение лекарственного продукта в неразделенном на дозы порошке, Reiner и соавт. раскрыли процесс влажного гранулирования для производства порошка в пакетиках. На первой стадии процесса готовят влажный гранулят из диклофенака калия, бикарбоната калия, сахарина, аспартама и маннита, используя в качестве смачивающего средства 95%-й этанол. Гранулят затем смешивают более чем с 1 г сахара (сахарозы) и различными вкусоароматическими добавками, чтобы улучшить вкус композиции.

Способ, описанный Reiner и соавт., позволяет получить превосходную фармацевтическую лекарственную форму, однако имеет ряд недостатков, включая размер пакетика (2 г), что затрудняет растворение содержимого пакетика, и наличие сахара в составе, чего следует избегать у пациентов, больных диабетом. Кроме того, процесс требует точного контроля за гранулометрическим процессом, чтобы обеспечить однородное распределение лекарственного средства в грануляте и последовательное количество лекарственного средства в готовом изделии. То, что требуется, является альтернативным способом получения пакетиков с порошком диклофенака, не содержащим сахара, и других быстро действующих лекарственных форм диклофенака.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретатели неожиданно обнаружили, что составы диклофенака, отличающиеся быстрой биодоступностью, эффективны в лечении мигрени и других эпизодов острой боли, и что несмотря на быстрое начало действия, они обеспечивают длительное облегчение острой боли - вплоть до 24 часов. Это противоречит известному уровню техники, из которого следует, что для профилактики рикошетной головной боли должны использоваться длительно действующие НПВС, и что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, будет неэффективен против рикошетной головной боли, однако изобретатели обнаружили, что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, которая измеряется t_max и C_max, предотвращает рецидив головной боли в течение по меньшей мере 24 часов после начала лечения в большой группе больных мигренью. Кроме того, постоянство биодоступности, по-видимому, улучшается, поскольку биодоступность молекул становится более быстрой, что дополнительно способствует клинической эффективности, наблюдаемой у этих составов.

К своему удивлению изобретатели также обнаружили, что эти составы, отличающиеся быстрой биодоступностью, ослабляют симптомы, часто связанные с мигренью и другой острой болью, включая фотофобию и фонофобию, лучше, чем обычные таблетки с немедленным высвобождением. Эти результаты выглядят удивительно, особенно учитывая то, что диклофенак в этих составах быстрее элиминируется из кровотока, чем диклофенак в обычных таблетках с немедленным высвобождением, и то, что общее количество диклофенака, поступившее в кровоток (измеренное как площадь под фармакокинетической кривой, то есть AUC_0- ), для этих двух составов сопоставимо. Следовательно, составы могут отвечать всем первичным клиническим параметрам для оценки лечения мигрени и для полного лечения мигрени.

Таким образом, один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставляется в виде порошкового состава в стандартной дозе, из которого непосредственно перед применением готовят раствор или суспензию в воде, или в виде разделенного жидкого состава в стандартной дозе, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает C_max от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся у группы пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии. В одном конкретном варианте осуществления способ используется для лечения мигрени, которая сопровождается фотофобией и/или фонофобией. В другом конкретном варианте осуществления способ используется для лечения больных мигренью, которые страдают от рикошетной головной боли и диагностируются как нуждающиеся в купировании рецидивирующей головной боли в пределах 24 часов от начала лечения.

В других вариантах осуществления способ используется для лечения любого эпизода острой боли, в котором боль иначе сохранялась бы в течение по меньшей мере приблизительно 8 часов, и облегчение боли требуется на этот период времени. Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, где способ предусматривает: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает C_max от приблизительно 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно проводят не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к альтернативному способу получения пакетиков с порошком диклофенака, который преимущественно основан на высоком содержании в составе маннита, где способ предпочтительно включает точный контроль размера частиц разбавителей в готовом изделии. Высокое содержание маннита придает удивительно быструю биодоступность составу, в то время как контроль размера частиц обеспечивает однородное распределение диклофенака в материале, использованном для заполнения пакетиков, и постоянное количество лекарственного средства в каждом пакетике без применения сахара или большого количества разбавителя, как в известном уровне техники. Способ и порошки, полученные по данному способу, характеризуются, среди прочего, (1) отношением разбавителя к диклофенаку в порошке, (2) сочетанием размеров частиц разбавителя в окончательной композиции и (3) последовательностью смешивания диклофенака и частиц разбавителя, имеющих разные размеры.

Кроме того, изобретение относится к способам производства высококонцентрированных жидких составов диклофенака, которые могут вытекать по каплям из флакона и вводиться после смешивания диклофенака с подходящим носителем, таким как вода. Один аспект этого варианта осуществления изобретения относится к способу создания жидкого раствора диклофенака, где диклофенак присутствует в жидкости в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл, предусматривающему: (a) растворение диклофенака в этиловом спирте с образованием раствора, (b) смешивание указанного раствора с глицерином с образованием второго раствора и (c) смешивание указанного второго раствора с водой.

Дополнительные преимущества изобретения будут частично сформулированы в описании, которое следует далее, и частично станут ясными из описания или могут быть усвоены в процессе применения изобретения на практике. Преимущества изобретения будут поняты и достигнуты посредством элементов и комбинаций, в частности, отмеченных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и последующее подробное описание являются иллюстративными и служат только для пояснения, и не являются ограничивающими для заявленного изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Прилагающийся чертеж, который включен в состав и составляет часть настоящего описания изобретения, иллюстрирует несколько вариантов осуществления изобретения и вместе с описанием служит, чтобы объяснить принципы изобретения.

Чертеж представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ, не предусматривающий гранулирования, и последовательность смешивания, использующиеся для получения пакетиков с 900 мг быстрорастворимого порошка, который содержит 50 мг диклофенака калия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, использована ссылка на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенные в него примеры.

Способы лечения мигрени и острой боли

Как говорилось выше, изобретение относится к новым составам диклофенака - особенно диклофенака калия - с доказанной высокой эффективностью против мигренозной головной боли и других форм острой боли. В различных пероральных лекарственных формах составы могут содержать различные количества диклофенака: от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, например, состав может содержать приблизительно 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли в таблетке, капсуле, порошке для приготовления перорального раствора, пероральном растворе или суспензии, таблетке, растворяющейся в полости рта, мукоадгезивной пленке или любой другой лекарственной форме, пригодной для перорального приема. В особенно предпочтительном варианте осуществления составы по настоящему изобретению во время приема внутрь имеют жидкую форму и содержат приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном варианте осуществления составы используются для лечения мигренозной головной боли.

Таким образом, один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава в стандартной дозе и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде разделенного на дозы жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает C_max от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся в группе пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии.

В одном конкретном варианте осуществления способы по настоящему изобретению используются для лечения некоторых наиболее трудно поддающихся лечению больных мигренью, то есть тех, у которых головная боль вероятно будет рецидивировать в течение 24 часов от начала лечения, или тех, кто также страдает от фотофобии или фонофобии. Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени у пациента-человека, страдающего от мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимается внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает C _max от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) диагностирование пациента, страдающего от мигрени, как требующего длительного облегчения мигрени в течение по меньшей мере 24 часов (например, пациент, который предрасположен к рикошетной или рецидивирующей головной боли); и (c) перорального введения указанного состава указанному пациенту.

Пациенты, которые особенно подходят для лечения согласно способам по настоящему изобретению, являются теми пациентами, которых ранее лечили от мигренозной боли, используя состав для купирования острой боли, но они продолжали страдать от таких симптомов, как фонофобия, фотофобия, тошнота и рвота, особенно теми людьми, которым требовались дополнительные препараты для купирования этих симптомов. Таким образом, например, в одном варианте осуществления пациент ранее был диагностирован как требующий облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты вместе с лечением мигренозной боли. В другом варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты. Еще в одном варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения мигренозной боли.

Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, сопровождающейся фонофобией или фотофобией, у пациента-человека, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает C_max от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, сопровождающейся фотофобией или фонофобией.

Как отмечалось выше, настоящее изобретение также относится к способам лечения острой боли с использованием диклофенака и к содержащим диклофенак составам, которые обеспечивают немедленное и длительное облегчение острой боли любого типа. Помимо мигренозной головной боли, боль может происходить из ряда источников, включая мышечно-скелетные заболевания и заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит, поражение околосуставных тканей, такое как бурсит и тендинит, болезни мягких тканей, такие как растяжения, и другие болезненные состояния, такие как почечная колика, острый приступ подагры, альгоменорея и состояния после некоторых хирургических процедур. В одном предпочтительном варианте осуществления острая боль представляет собой послеоперационную боль, такую как послеоперационная зубная боль.

Составы, в частности, хорошо подходят для облегчения длительной острой боли, определенной в данном документе как острая боль, которая без лечения, рассмотренного в настоящем изобретении, будет сохраняться в течение приблизительно 4, 6 или 8 часов. В одном предпочтительном варианте осуществления пациент, который получает лечение по данному способу, был ранее диагностирован как требующий облегчения длительной острой боли. Пациент, требующий длительного облегчения острой боли, является пациентом, которому ранее требовалось назначение препарата неотложной терапии в пределах приблизительно 4, 6 или 8 часов от начала лечения указанной острой боли, или пациентом, острая боль которого, как ожидается, в отсутствии лечения будет сохраняться 4, 6 или 8, или более часов.

Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, предусматривающему: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) достигает C_max от приблизительно 1400, 1450 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (ii) имеет t_max, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно не больше, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.

Длительное облегчение, которое обеспечивают композиции по настоящему изобретению, обладает многочисленными преимуществами в лечении острой боли и снижает потребность в анальгетиках у многих пациентов. Таким образом, в одном варианте осуществления способ осуществляют без введения другого препарата, обеспечивающего немедленное облегчение боли, или препарата неотложной терапии в пределах первых 4, 6 или 8 часов от введения состава диклофенака. В одном варианте осуществления состав вводится не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период. В другом варианте осуществления состав вводится так часто, как необходимо для купирования боли - каждые 2, 4, 6 или 8 часов (или каждый 4-6, 4-8 или 6-8 часов), предпочтительно не чаще 3 раз в сутки. Еще в одном варианте осуществления состав вводится каждые 8 часов.

Как отмечалось выше, составы по настоящему изобретению предпочтительно вводятся в виде жидкости для перорального приема и могут быть предоставлены в любой форме, подходящей для такого введения. В особо предпочтительном варианте осуществления состав предоставляют в виде содержащего разовую дозу пакетика с порошком, который перед применением смешивают с водой. В других вариантах осуществления состав уже растворен в жидкости, например, в каплях по настоящему изобретению; содержащие стандартную дозу флаконы обсуждаются в другом месте данного документа. Тем не менее подразумевается, что облегчение мигрени и острой боли, вызванное способами по настоящему изобретению, может быть достигнуто с помощью любого состава для перорального применения, который имеет фармакокинетику, описанную в данном документе, и что изобретение распространяется на любую такую лекарственную форму.

Статистически значимое облегчение

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав вводится множеству пациентов, страдающих от мигрени, и наблюдается статистически значимое облегчение одного и более основного или дополнительного клинического параметра по сравнению с плацебо или таблетками с немедленным высвобождением, содержащими 50 мг диклофенака калия (то есть катафламом), включая:

двухчасовое облегчение боли (то есть уменьшение интенсивности боли от умеренной/резкой до легкой/отсутствия боли)

отсутствие боли в течение 2 часов

длительное облегчение боли - в течение 6, 8 или 24 часов

облегчение фонофобии к 2-м часам

облегчение фотофобии к 2-м часам

облегчение тошноты и рвоты к 2-м часам

Как отмечалось выше, способность достигнуть статистически значимого облегчения с помощью способов по настоящему изобретению сильно зависит от коэффициентов вариации C_max и t_max , наблюдаемых для этого изобретения, которые, по-видимому, уменьшены, поскольку диклофенак в этих составах стал более биодоступным.

Конечно, каждый пациент, который получал лечение согласно способам по настоящему изобретению, не обязательно нуждается в облегчении каждого клинического параметра или не обязательно будет испытывать облегчение каждого клинического параметра. Кроме того, множество пациентов, которых лечит любой отдельный врач или группа практикующих врачей, может не подняться до уровня «статистической значимости», в том смысле, в котором этот термин типично используется в фармацевтической промышленности (то есть р < 0,05). Применительно к данному изобретению термин «статистически значимый» не основан исключительно на множестве пациентов, подвергавшихся лечению определенным способом, но учитывает хорошо спланированные клинические испытания, в которых состав сравнивается с плацебо, испытания, которые были проведены ранее, чтобы подтвердить статистически значимое облегчение в дополнение к клиническим результатам, полученным в ходе осуществления настоящего изобретения на практике отдельными пациентами, практикующими врачами или группами практикующих врачей.

Фармакокинетика

В одном варианте осуществления композиция характеризуется параметрами фармакокинетики, такими как C_max (то есть средней концентрацией активного вещества в крови приема внутрь, предпочтительно натощак) и t_max (то есть средним временем достижения указанной C_max натощак). В особо предпочтительном варианте осуществления средняя C_max для композиции, содержащей 50 мг диклофенака, колеблется от приблизительно 1300, 1400, 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 или 1900 нг/мл. Подходящий диапазон может быть определен любой из этих верхних и нижних границ, но в одном варианте осуществления состав предпочтительно достигает C_max от приблизительно 1300, 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; или от приблизительно 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2100 нг/мл, для состава, содержащего 50 мг диклофенака. Подразумевается, конечно, что любое из этих значений C_max может быть нормализовано по введенной дозе. Таким образом, например, C_max 1500 нг/мл, наблюдаемая для дозы 50 мг, может быть нормализована для 30 нг/мл·г и применена к другой дозе. В особо предпочтительном варианте осуществления составы дают только одну пиковую концентрацию при построении графика зависимости концентрации в крови от времени.

Медиана t_max (то есть времени достижения C_max) составов предпочтительно составляет от приблизительно 5 или 10 до приблизительно 40, 35, 30, 25 или 20 минут. Опять-таки подходящий диапазон можно определить любой из этих верхних и нижних границ, но в одном конкретном варианте осуществления t _max состава наиболее предпочтительно составляет от приблизительно 10 до приблизительно 35 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 30 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 25 минут или от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут. Межсубъектный коэффициент вариабельности для указанной C_max предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 65, 60, 55, 50, 40 или 35%, и межсубъектный коэффициент вариабельности для указанного t _max предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 60, 50, 40 или 35%.

Конечно, подразумевается, что в различных местах проведения исследования биодоступность может отличаться. Если один состав дает результаты, которые значительно отличаются в различных клиниках и у различных исследователей, результаты могут быть пропорционально нормализованы по сравнению с биодоступностью таблеток катафлама на основании результатов, приведенных в примерах настоящего документа. Таким образом, например, если C_max, который лаборатория наблюдает для катафлама, составляет только 750 нг/мл, для коррекции всех результатов C _max, о которых сообщают из лаборатории, можно использовать множитель (1037,124)/(750).

Способы получения состава

Как отмечено ранее, изобретение также относится к способам получения текучей композиции диклофенака, состоящей из частиц, которая может быть определена рядом характеристик, включая наличие мелкоизмельченного разбавителя, комбинации мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя, общее количество разбавителя, распределение частиц диклофенака по размерам или применение негигроскопичного разбавителя. Эти различные особенности и аспекты по настоящему изобретению подробнее сформулированы ниже.

Диклофенак

Диклофенак, используемый в настоящем изобретении, может характеризоваться различными параметрами. В одном варианте осуществления сырье будет представлять собой порошок, потеря массы которого при высушивании составляет не более 0,5 мас.%. В другом варианте осуществления не менее 90% частиц диклофенака имеют диаметр менее 500 мкм в диаметре, не менее 40% и не более 70% частиц - диаметр менее 200 мкм, не менее 35% и не более 65% частиц - диаметр менее 150 мкм и не менее 30% частиц - диаметр менее 100 мкм (анализы, выполненные с использованием сит, соответствующих ситовому тесту 2.9.12 согласно Европейской фармокопее - «Alpine Air Jet Sieve»). Средний размер частиц порошка диклофенака предпочтительно приблизительно равен 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 или 240 мкм и может находиться между любыми двумя из вышеупомянутых переменных (то есть составлять от приблизительно 150 до приблизительно 230 мкм или от приблизительно 170 до приблизительно 220 мкм).

Диклофенак может присутствовать в форме кислоты или соли, хотя вследствие плохой растворимости в воде диклофенак обычно используют в форме соли. Обычно используемые соли диклофенака представляют собой соли натрия, калия или других щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли органической природы, например, соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и орнитин, или других фармакологически приемлемых органических оснований, у которых есть способность делать полученную в результате соль растворимой в воде. По настоящему изобретению предпочтительно применяется диклофенак калия из-за быстрого начала действия.

В предпочтительном варианте осуществления в готовой лекарственной форме используется 50 мг диклофенака или его соли, хотя может использоваться другое количество, включая 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака, или диапазон, границами которого служат любые вышеупомянутые количества. От дозы к дозе количество диклофенака предпочтительно варьирует не более чем приблизительно на 95-105%.

Буферные вещества

Буферные вещества не имеют критической значимости для изобретения, но предпочтительно используются, чтобы обеспечить быструю скорость начала действия для готового фармацевтического продукта. В предпочтительном варианте осуществления для пакетиков с порошком буферное вещество регулирует pH состава при растворении в воде и предпочтительно создает pH, превышающий приблизительно 6,8, 7,0, 7,2 или 7,4 и составляющий менее приблизительно 7,8, 7,7 или 7,6 при смешивании с 50 или 100, или 200 мл воды с температурой 25° Цельсия.

Особенно предпочтительными буферными веществами служат карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и эти средства предпочтительно используются в массовом отношении к диклофенаку, превышающем приблизительно 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 или 5:1. По желанию верхняя граница отношения буфер:диклофенак может быть установлена на уровне приблизительно 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 или 3:5. Диапазоны могут быть выбраны из любых двух из вышеупомянутых значений, которые математически возможны. В предпочтительном варианте осуществления массовое отношение буфер:диклофенак колеблется от приблизительно 1:5 до приблизительно 4:5. Особо предпочтительными бикарбонатами щелочных металлов являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия.

Готовый порошковый продукт в пакетиках

Порошок в пакетиках, используемый в способах по настоящему изобретению, можно получить различными способами, включая сухое гранулирование, влажное гранулирование и сухое смешивание. Подходящий продукт, полученный влажным гранулированием, описан, например, Reiner и др. в WO 97/44023.

В одном клиническом испытании репрезентативный состав, содержащий 50 мг диклофенака и полученный способом, раскрытым в примерах 3 и 4, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:

Среднее значение C_max 1620 нг/мл (CV=53,8%)

Среднее значение t_max 13,98 минут (CV=32,2%)

Среднее AUC 0-t1010 (CV=42,4%)

Для сравнения: содержащий 50 мг диклофенака состав, приготовленный способом влажного гранулирования, раскрытый в WO 97/44023, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:

Среднее значение C_max 2213 нг/мл (CV=33,57%)

Среднее значение t_max 13,68 минут (CV=16,3%)

Среднее AUC 0-t 1332,99 (CV=26,86%)

В одном варианте осуществления пакетик с порошком получают способом сухого смешивания, и пакетик характеризуется наличием частиц диклофенака, имеющих одно из распределений размера частиц, описанных выше. В другом варианте осуществления продукт характеризуется общим количеством порошка, используемого для заполнения пакетика, которое предпочтительно превышает 500, 600, 700 или 800 мг и/или составляет менее 1800, 1600, 1400, 1200 или 1000 мг, в расчете на пакетик, содержащий 50 мг диклофенака. Предпочтительное количество порошка составляет 900 мг и количество предпочтительно не выходит за границы диапазона 855-945 мг/пакетик на упаковку.

Еще один вариант осуществления изобретения характеризуется растворимостью продукта в воде, количеством воды, требуемым для растворения продукта, и временем, требуемым для растворения продукта в данном количестве воды. Поэтому в одном варианте осуществления разовая доза в пакетике растворима более чем на 75 или 85% или полностью растворима в 50 мл воды при 25° Цельсия. В другом варианте осуществления разовая доза растворима более чем на 75 или на 85% или полностью растворима при перемешивании в 50 мл воды при 25° Цельсия менее через 5 минут. Эта оптимизированная растворимость, по-видимому, ограничивает всасывание более короткой частью желудочно-кишечного тракта, наиболее вероятно способствует повышению скорости всасывания и снижает вариабельность всасывания по сравнению с таблетками диклофенака калия, имеющими немедленное высвобождение.

Содержание воды в конечном продукте предпочтительно составляет менее приблизительно 1,5%. Конечный продукт также предпочтительно не содержит сахара (сахарозы), в качестве подслащивающих веществ предпочтительно содержит аспартам и/или сахарин и в качестве вкусоароматических добавок - предпочтительно анис и/или мяту.

Для упаковки пакетиков с порошком может использоваться фактически любой контейнер, который способен сохранять герметичность, хотя предпочтительно контейнер состоит из пакетика, герметично запечатанного с четырех сторон, чтобы сохранять продукт в герметичных условиях во время хранения. Пакетик предпочтительно сделан из трехслойной фольги (бумага/алюминий/полиэтилен), в которой масса бумаги составляет от приблизительно 0,475 до приблизительно 0,525 г/100 см², масса алюминия - от приблизительно 0,203 до приблизительно 0,229 г/100 см², и масса полиэтилена - от приблизительно 0,295 до приблизительно 0,365 г/100 см ².

Разбавители для порошка в пакетиках

Предпочтительно добавляют разбавители или «наполнители», чтобы увеличить полученную в результате массу единиц лекарственной формы и улучшить характеристики смешивания. Особенно предпочтительны легкорастворимые разбавители, потому что они улучшают растворимость конечного продукта. Разбавитель предпочтительно обладает растворимостью в воде с температурой 25°С, превышающей приблизительно 10, 15 или 20 г/100 мл воды. Особенно предпочтительным разбавителем является маннит, который по существу негигроскопичен и обладает растворимостью 22 г/100 мл воды. Другие подходящие разбавители включают лактозу, глюкозу, сахарозу, ксилит и в особенности лактита моногидрат из-за его полезных негигроскопичных свойств.

Также в практическом осуществлении настоящего изобретения доказана важность размера частиц разбавителя и порядок добавления разбавителя во время процесса смешивания. В предпочтительном сухом процессе смешивания диклофенак перед дальнейшей обработкой смешивают с мелким порошком разбавителя, чтобы распределить диклофенак и сохранить его текучесть. В предпочтительном способе влажного гранулирования диклофенак перед дальнейшей обработкой гранулируют вместе с крупным порошком разбавителя.

Размеры частиц для двух типовых мелких порошков разбавителя указаны ниже:

Порошок 1 (предпочтительный)	Порошок 2
Распределение размеров частиц (измеренное с помощью лазера)
>250 мкм: не более 5%	>500 мкм: не более 10%
>100 мкм: не более 25%	>315 мкм: не более 25%
>20 мкм: не менее 55%	>40 мкм: не менее 605%
Распределение размеров частиц (измеренное с помощью сит)
>150 мкм: не более 2%	>250 мкм: не более 10%
Средний размер частицы (измеренный с помощью лазера)
50 мкм	160 мкм

Мелкий порошок разбавителя также может характеризоваться средним диаметром частицы, который может колебаться от менее чем приблизительно 200, 180, 160, 140, 120, 100 или 80 мкм, до более чем приблизительно 1, 5, 10, 20, 30 или 40 мкм, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений. Наиболее предпочтительно мелкий порошок разбавителя имеет средний размер частицы, равный приблизительно 50 ± 40, 30, 20 или 10 мкм.

В качестве еще одной альтернативы мелкоизмельченный разбавитель может характеризоваться размером частиц по отношению к аналогичному показателю порошка диклофенака. В таком варианте осуществления мелкий разбавитель характеризуется средним размером частиц, который составляет менее 100%, 80%, 60% или 40% среднего размера частиц порошка диклофенака, и который превышает приблизительно 5%, 10% или 20% среднего размера частиц порошка диклофенака, и в этом случае диапазоны определяются любыми двумя из предшествующих значений.

В пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, массовое отношение мелкоизмельченного разбавителя к диклофенаку в окончательной порошковой композиции предпочтительно превышает примерно 1:5, 1:2, 1:1 или 1,2:1 и/или составляет менее примерно 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 или 2:1, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений. Предпочтительный диапазон массовых отношений составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1. В особо предпочтительном варианте осуществления в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, заключено от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг мелких частиц разбавителя, от приблизительно 60 до приблизительно 85 мг мелких частиц разбавителя или от приблизительно 70 до приблизительно 75 мг мелких частиц разбавителя.

Как только начальная смесь диклофенака и мелкого порошка разбавителя приготовлена, предпочтительно с помощью процесса сухого смешивания, в смешивании оставшихся компонентов предпочтительно используются более крупноизмельченный разбавитель, предпочтительно используя способ постепенного добавления, в котором последовательные количества более крупноизмельченного разбавителя добавляются между каждым вновь добавленным ингредиентом. Предпочтительная последовательность смешивания для процессов сухого смешивания и влажного гранулирования указана в данном документе в примерах. Как и мелкоизмельченный разбавитель, крупноизмельченный разбавитель также предпочтительно является негигроскопичным. В предпочтительном варианте осуществления более крупноизмельченный разбавитель представляет собой то же самое химическое вещество, что и мелкий порошок разбавителя, который предпочтительно представляет собой маннит. В одном варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель характеризуется средним размером частиц, который превышает средний размер частиц мелкоизмельченного разбавителя, и крупноизмельченный разбавитель предпочтительно имеет средний размер частиц, который превышает приблизительно 120%, 150% или 200% среднего размера частиц мелкоизмельченного разбавителя и составляет менее приблизительно 1000%, 800% или 600% среднего размера частиц мелкоизмельченного разбавителя, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений.

В альтернативном варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель определяют по размерам его частиц относительно размера частиц порошка диклофенака. В этом варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель предпочтительно имеет средний размер частиц от приблизительно 60, 80 или 100% до приблизительно 1000, 800, 600, 400 или 200% среднего размера частиц порошка диклофенака, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих переменных.

В качестве дополнительной альтернативы крупноизмельченный разбавитель можно охарактеризовать как имеющий средний диаметр частицы, который превышает приблизительно 75, 85 или 100 мкм и составляет менее приблизительно 300, 250, 200 или 150 мкм. В особо предпочтительном варианте осуществления крупный порошок разбавителя имеет следующее распределение частиц по размерам:

>315 мкм: не более 10%

>75 мкм: не менее 90%

Количество крупноизмельченного разбавителя не имеет решающего значения, хотя такой разбавитель типично добавляют в количестве, достаточном, чтобы увеличить общую массу пакетика до приблизительно 900 мг в составе, содержащем 50 мг диклофенака. В целом лекарственная форма предпочтительно содержит от приблизительно 200 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 600 до приблизительно 750 мг крупноизмельченного разбавителя в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака. В различных вариантах осуществления массовое отношение крупноизмельченного разбавителя к диклофенаку в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, превышает примерно 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 или 10:1 и составляет менее примерно 40:1, 30:1, 20:1 или 15:1. Предпочтительный диапазон массовых отношений крупноизмельченного порошка разбавителя к диклофенаку в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1.

Изобретение также может быть определено общим количеством негигроскопичного разбавителя (мелкоизмельченного и крупноизмельченного) по отношению к количеству диклофенака и, в различных вариантах осуществления для пакетика, содержащего 50 мг диклофенака, массовое отношение будет превышать приблизительно 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 или 12:1 и составлять менее чем приблизительно 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 или 20:1. В других вариантах осуществления общая масса негигроскопичного разбавителя будет превышать приблизительно 40%, 50%, 60% или 70% и составлять менее чем приблизительно 95%, 90% или 85% общей массы композиции в пакетике.

Альтернативные дозы и отношения разбавитель/диклофенак

Как отмечено выше, вышеупомянутые массовые отношения и относительные количества диклофенака к мелкоизмельченному разбавителю, крупноизмельченному разбавителю и общему количеству разбавителя приведены для пакетиков, содержащих 50 мг диклофенака, предпочтительно в составе массой 900 мг. Подразумевается, что общий объем пакетика может быть уменьшен или увеличен в различное число раз, например в 1,5, 2 или 4, сохраняя вышеупомянутые массовые отношения, чтобы уменьшить или увеличить общее количество диклофенака в составе. Таким образом, например, 900-миллиграммовый пакетик, содержащий 50 мг диклофенака калия, 648 мг крупноизмельченного разбавителя и 73 мг мелкоизмельченного разбавителя, может быть разделен на два, чтобы получить 450-миллиграммовый пакетик, содержащий 25 мг диклофенака калия, 324 мг крупноизмельченного разбавителя и 36,5 мг мелкоизмельченного разбавителя, или 900-миллиграммовый пакетик может быть разделен на четыре, чтобы получить 225-миллиграммовый пакетик, содержащий 12,5 мг диклофенака, 162 мг крупноизмельченного разбавителя и 18,25 мг мелкоизмельченного разбавителя.

Также возможно просто разделить 50 мг диклофенака в пакетиках, описанных выше, надвое и получить пакетики, содержащие 25 мг диклофенака, при этом сохраняя количество мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя по существу неизменным, например, по существу удваивая отношение мелкоизмельченного разбавителя и крупноизмельченного разбавителя к диклофенаку, упомянутому выше. Таким образом, например, можно получить 25 мг диклофенака в 900-миллиграммовом пакетике, используя по существу то же самое количество мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя, которое указано выше, просто разделяя общее количество диклофенака в составе на два. И снова общий объем такого пакетика может быть уменьшен или увеличен в различное число раз, например, в 1,5, 2 или 4, сохраняя исправленные отношения по массе, чтобы понизить или увеличить общее количество диклофенака в составе.

Смазывающие вещества для порошка в пакетиках

Хотя применение смазывающих веществ не является строго необходимым, в предпочтительном варианте осуществления их добавляют к порошку, чтобы предотвратить прилипание порошка к измерительной машине на заключительной стадии заполнения пакетиков. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, тальк или их смеси, но предпочтительным смазывающим веществом является глицерина дибегенат. Смазывающее вещество предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мас.% и предпочтительно 0,2 мас.%/мас. в расчете на массу порошковой композиции.

В способе производства продукта смазывающее вещество предпочтительно смешивают со смесью диклофенак/мелкоизмельченный разбавитель в виде отдельно приготовляемой смеси, которая также содержит разбавитель, хотя и с более крупным размером частиц.

Процесс получения порошка в пакетиках

В предпочтительном варианте осуществления порошок в пакетиках по изобретению получают с помощью процесса сухого смешивания, в котором порошок диклофенака и другие ингредиенты последовательно добавляют к последовательным партиям разбавителя. В особо предпочтительном варианте осуществления диклофенак сначала смешивают с мелкоизмельченным разбавителем, затем последовательно добавляют крупные частицы и остальные неактивные ингредиенты.

Таким образом, в одном варианте осуществления композиция диклофенака представляет собой состоящую из частиц текучую композицию диклофенака, полученную способом, который предусматривает: (a) смешивание измельченного в порошок диклофенака с измельченным в мелкий порошок разбавителем, чтобы получить первую смесь; и (b) смешивание указанной первой смеси с измельченным в крупный порошок разбавителем, чтобы получить вторую смесь. Вторую смесь предпочтительно получают путем добавления первой смеси к заранее заданному объему крупноизмельченного разбавителя, который предпочтительно предварительно загружен в смеситель. В следующем варианте осуществления способ получения композиции дополнительно предусматривает:

a) смешивание указанной второй смеси с бикарбонатом щелочного металла, чтобы получить третью сухую смесь;

b) смешивание указанной третьей смеси с крупноизмельченным разбавителем, чтобы получить четвертую смесь;

c) смешивание крупноизмельченного разбавителя со смазывающим веществом, чтобы получить пятую смесь; и

d) смешивание указанных четвертой и пятой смесей.

Хотя предпочтительным способом производства композиций по настоящему изобретению является сухое смешивание, также могут использоваться другие способы, которые не зависят от смешивания сухих порошков, включая влажное гранулирование. При влажном гранулировании связующее может добавляться к порошковой смеси в сухом виде или в виде раствора в растворителе. Растворителем обычно служит этанол, вода или смесь этих двух веществ. Само гранулирование осуществляют, используя смеситель с высоким или низким усилием сдвига. Гранулирование с низким усилием сдвига требует более дешевого оборудования и позволяет получить более пористую гранулу. Гранулирование с высоким усилием сдвига происходит быстрее и позволяет лучше контролировать размер частиц.

Влажное гранулирование в кипящем слое представляет собой вариант способа, в котором гранулирование и сушка осуществляются в одном сосуде (грануляторе с кипящим слоем). Порошковую смесь делают текучей (флюидизируют) с помощью сухого воздуха, который подается в камеру. На флюидизированный порошок распыляют раствор связующего, чтобы образовать агломераты. Подача воздуха продолжается, пока агломераты не высохнут. Способ требует дорогостоящего оборудования, но более прост и позволяет получить очень пористую гранулу с малой плотностью, что может привести к более быстрому растворению лекарственного средства. Медленное растворение лекарственного средства иногда является проблемой, связанной с влажным гранулированием, поскольку активный ингредиент блокирован в грануле, и начальный распад таблетки приводит к высвобождению гранул, а не первичных частиц лекарственного средства.

При сухом гранулировании размер частиц увеличивают за счет агрегирования частиц порошка под высоким давлением (то есть уплотнения) с последующим размолом спрессованного материала до желаемого размера. Мелкие фракции, образовавшиеся в ходе размола, используются повторно с помощью уплотнителя. Стадию прессования типично выполняют в роликовом уплотнителе, в котором порошок прессуется между двумя роликами.

Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения относится к способу получения с помощью влажного гранулирования порошкового состава диклофенака, предусматривающему: (a) влажное гранулирование смеси диклофенака (или его фармацевтически приемлемой соли), первой части крупноизмельченного маннита и подходящего бикарбоната, чтобы получить влажный гранулят; и (b) смешивание указанного влажного гранулята со второй частью крупноизмельченного маннита и мелкоизмельченным маннитом. Другой вариант осуществления изобретения относится к способу создания с помощью влажного гранулирования порошкового состава диклофенака, предусматривающему: (a) влажное гранулирование смеси диклофенака (или его фармацевтически приемлемой соли), первой части маннита и необязательно бикарбоната, чтобы получить влажный гранулят; и (b) смешивание указанного влажного гранулята со второй частью маннита, где массовое отношение маннита и диклофенака в указанном окончательном составе превышает примерно 1,5:1.

Дополнительно подварианты вышеупомянутых основных вариантов осуществления могут быть определены с помощью одного и более следующих дополнительных параметров:

влажное гранулирование выполняют в этаноле;

способ дополнительно предусматривает смешивание указанного влажного гранулята с глицерилдибегенатом.

влажный гранулят содержит от приблизительно 8 до приблизительно 15 массовых частей диклофенака (предпочтительно 10-13 массовых частей), от приблизительно 12 до приблизительно 20 массовых частей крупноизмельченного маннита (предпочтительно 15-18 массовых частей); и от приблизительно 3 до приблизительно 7 массовых частей бикарбоната (предпочтительно 4-6 массовых частей).

влажный гранулят, содержащий от приблизительно 8 до приблизительно 15 массовых частей диклофенака (предпочтительно 10-13 массовых частей), смешивают со следующим: от приблизительно 100 до приблизительно 160 массовых частей крупноизмельченного маннита (предпочтительно 120-140 массовых частей); от приблизительно 12 до приблизительно 20 массовых частей мелкоизмельченного маннита (предпочтительно 14-18 массовых частей); и от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,7 массовой части глицерилдибегената (предпочтительно 0,4-0,5 массовых частей), предпочтительно последовательно, при перемешивании.

состав содержит: мелкоизмельченный маннит и диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в массовом отношении от приблизительно 1:2 до приблизительно 5:1, крупноизмельченный маннит и диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в массовом отношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 40:1, где указанный мелкоизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы от приблизительно 10 до приблизительно 180 мкм, указанный крупноизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы от приблизительно 85 до приблизительно 250 мкм, и указанный крупноизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы, превышающий средний размер частицы указанного мелкоизмельченного разбавителя.

указанный маннит содержит мелкоизмельченный маннит и крупноизмельченный маннит в массовом отношении от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:20; указанный мелкоизмельченный маннит имеет следующее распределение размера частиц: 250 мкм - не более 5%; 100 мкм - не более 25%; 20 мкм - не менее 55%; и указанный крупноизмельченный разбавитель имеет следующее распределение размера частиц: 315 мкм - не более 10%; и >75 мкм - не менее 90%.

массовое отношение маннита к диклофенаку превышает примерно 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 или 12:1 и составляет менее чем примерно 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 или 20:1.

Общее процентное содержание маннита превышает приблизительно 40%, 50%, 60% или 70% и составляет менее чем приблизительно 95%, 90% или 85% от общей массы композиции в пакетике.

Жидкие составы

Изобретение дополнительно относится к способам использования композиций диклофенака, которые предоставлены в виде жидкостей с растворенным в них диклофенаком. Жидкая лекарственная форма может находиться фактически в одноразовом «флаконе» любого вида. Для целей настоящей заявки «флакон» означает небольшой стеклянный контейнер, закрытый подходящей пробкой и герметизированный, или любой другой подходящий контейнер, такой как хрупкие и небьющиеся стеклянные и пластмассовые флаконы, миниатюрные банки с завинчивающейся крышкой, и любой другой тип контейнера с размером, способным вместить небольшое количество жидкости, содержащей диклофенак. Таким образом, например, если из диклофенака приготовлены жидкие растворы, которые содержат приблизительно 50 мг диклофенака калия в каждом миллилитре жидкости, состав может быть упакован во флакон с капельницей, который содержит любое подходящее количество жидкости, типично от приблизительно 15 до приблизительно 100 мл раствора. Концентрация диклофенака в этих составах типично будет составлять приблизительно 50 мг/мл, но может меняться от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл, включая 10, 25, 50, 75 и 100 мг/мл. Альтернативно флакон может быть одноразовым флаконом, который содержит подходящее количество жидкости, такое как приблизительно 15 мл для дозы диклофенака калия, равной 50 мг.

Как и в других составах по настоящему изобретению, в капельных составах могут использоваться буферные вещества, там, где для окончательного фармацевтического продукта желательна быстрая скорость начала действия. В предпочтительном варианте осуществления для капельного состава буферное вещество наиболее предпочтительно создает pH от приблизительно 7 до приблизительно 10,5, от приблизительно 8 до приблизительно 10, от приблизительно 8,5 до приблизительно 9,5 и наиболее предпочтительно pH, равный приблизительно 9.

Капельные составы предпочтительно получают в ходе процесса, состоящего из трех стадий, включая (a) растворение диклофенака в этиловом спирте, чтобы получить раствор, (b) смешивание указанного раствора с глицерином, чтобы получить второй раствор и (c) смешивание указанного второго раствора с водой, чтобы получить третий раствор. В следующем варианте осуществления четвертый раствор получают путем растворения любых желаемых буферных средств в воде, которую затем смешивают с третьим раствором, чтобы получить окончательный раствор. Окончательный раствор предпочтительно содержит от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.% воды, от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% этилового спирта и от приблизительно 15 до приблизительно 25 мас.% глицерина.

В другом варианте осуществления жидкий раствор характеризуется параметрами фармакокинетики, такими как C_max (то есть средней концентрацией активного вещества в крови после приема внутрь) и t_max (то есть средним временем достижения указанной C_max). Репрезентативные капельные составы, содержащие 50 мг диклофенака, полученные способом, раскрытым в примерах 6 и 7 в данном документе, имеют следующие параметры фармакокинетики:

Среднее значение C_max 1679 нг/мл (CV=39,85%)

Среднее значение T _max 15,0 минут (CV=56%)

Среднее значение AUC_0-t 1383 (CV=30,59%)

Составы капсул и таблеток

Примеры твердых составов для перорального приема, рассматривающиеся в настоящем изобретении, приведены в примере 12. Предпочтительные диапазоны C_max и t_max для таблеток и капсул по изобретению указаны ниже:

	Средняя Cmax (нг/мл)	Среднее tmax (мин)
Таблетка или капсула, содержащая 50 мг диклофенака	1300-2300; 1400-2200; 1500-2100; 1750-2000; 1600-1900	5-35; 10-30; 12-25; 15-20
Таблетка или капсула, содержащая 25 мг диклофенака	700-1150; 750-950; 800-900; 850-1050; 900-1000	5-35;10-30; 15-30;15-25
Таблетка или капсула, содержащая 12,5 мг диклофенака	350-650; 400-600; 450-550	5-35; 10-30; 15-25

Время распада для таблеток и капсул по настоящему изобретению при испытании по USP 28 <701> предпочтительно составляет менее приблизительно 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или даже 4 минуты, и составляет более приблизительно 1, 2 или 3 минут, наиболее предпочтительно составляя от приблизительно 3 до приблизительно 5 минут. В одном конкретном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой таблетку, и таблетка имеет время распада, которое увеличивается по мере того, как твердость таблетки снижается. В другом варианте осуществления таблетка имеет время распада, которое увеличивается по мере того, как поглощение влаги таблеткой повышается.

Время растворения для таблеток и капсул по настоящему изобретению при испытании по USP 28 <711>, определяемое как время, которое требуется для растворения 90 или 95 мас.% лекарственного вещества, предпочтительно составляет менее приблизительно 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или даже 3 минут, и превышает приблизительно 1 или 2 минуты. В предпочтительном варианте осуществления профиль растворения лекарственных форм по настоящему изобретению следующий: не менее 85, 90 или 95% после 15 минут пребывания в искусственной кишечной жидкости (то есть воде) с pH=6,8.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приведены для того, чтобы обеспечить средних специалистов в данной области техники полным раскрытием и описанием получения и оценки соединений, заявленных в данном документе, эти примеры предназначены исключительно для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели считают своим изобретением. Хотя были предприняты определенные усилия, чтобы гарантировать точность чисел (например, количество, температура и так далее), следует учитывать, что возможны некоторые ошибки и отклонения. Если не указано другого, части являются массовыми частями, температура приведена в °C или является комнатной температурой, и давление равно или близко к атмосферному.

Пример 1 - Сравнительное исследование пакетика диклофенака-K, таблеток диклофенака-K и плацебо в лечении мигрени

Выполнено рандомизированное двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и активно-контролируемое перекрестное исследование однократной дозы с оценкой в течение 8 часов. Рандомизацию прошли 328 пациентов; сравнению подвергались пакетики, содержащие 50 мг диклофенака, покрытые сахарной оболочкой таблетки, содержащие 50 мг диклофенака, которые продаются под наименованием катафлам ^®, и плацебо. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 Боль согласно вербальной шкале
Параметр	Пакетик диклофенака-К	Таблетки диклофенака-К	Плацебо
Отсутствие боли в течение 2 часов	% больных	% больных	% больных
- ITT pop	24,7%	18,5%	11,7%
- PP pop	23,6%	17,8%	12,9%
- Исходная боль умеренная /резкая	24,2%	17,0%	12,5%
Облегчение головной боли в течение 2 часов	46,0%	41,6%	24,1%
Длительный ответ	36,8%	30,9%	18,4%
Длительное отсутствие боли	22,3%	15,1%	9,4%

Пример 2 - Сравнительное исследование пакетика диклофенака-K, таблеток диклофенака-K и плацебо в лечении острой зубной боли

Проведено двойное слепое рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором болеутоляющая эффективность однократного приема пакетиков и таблеток, содержащих 50 мг диклофенака калия, сравнивалась с плацебо у 184 пациентов с умеренной/резкой болью после извлечения ретинированного третьего моляра (моляров). Основной переменной эффективности было среднее ослабление боли от начального уровня в течение первых 2 часов от приема исследуемого препарата, которое оценивалось по визуальной аналоговой шкале (VAS). В течение первых 2 часов после приема пакетиков и таблеток боль была статистически значимо (P < 0,05) слабее, чем после приема плацебо, и пакетики были более эффективными, чем таблетки (P < 0,05). Начало анальгетического эффекта (VAS) сохранялось для пакетиков и таблеток в течение 8 часов (P < 0,05). Меньшему числу пациентов требовалось повторное назначение препарата по сравнению с плацебо, и результаты, касающиеся ослабления боли и интенсивности, оцененной по вербальной шкале, подтвердили результаты, касающиеся интенсивности боли, полученные с помощью VAS. Проблем с безопасностью не выявлено. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2 Среднее ослабление боли согласно шкале VAS по сравнению с исходной в течение первых 2 часов (все больные, участвующие в исследовании)
Эффект и различия лечения		Среднее ослабление боли по шкале VAS в мм
		LS (SE)	среднее 95% CI	*
Пакетик диклофенака	73	36,3 (2,4)	31,7-41,0	<0,0001
Таблетка диклофенака	71	29,1 (2,4)	24,4-33,9	<0,0001
Плацебо	39	11,7 (3,1)	5,5-17,8	0,0002
Пакетик диклофенака - плацебо	-	24,7 (3,8)	17,3-32,1	<0,0001 (1)
Пакетик диклофенака - таблетка диклофенака	-	7,2 (3,1)	1,0-13,4	<0,0001 (2)
Таблетка диклофенака - плацебо	-	17,5 (3,8)	10,0-24,9	<0,0001 (1)

LS = наименьшие квадраты, SE - стандартная ошибка среднего, CI - доверительный интервал. Все статистические данные для эффектов лечения и различий лечения основаны на анализе модели ковариации: среднее снижение боли = лечение + страна + начальная интенсивность боли по шкале VAS. Значения ^аP являются двухсторонними для эффектов лечения (различие для 0), (1) одностороннее значение для verum # плацебо, (2) одностороннее значение для пакетика диклофенака калия < таблетка диклофенака таблетка калия - 10 (критерий не меньшей эффективности).

Пример 3 - Репрезентативный порошковый состав по 900 мг в пакетиках

В таблице 3 описана композиция 900 мг репрезентативного пакетированного порошкового состава, содержащего 50 мг диклофенака калия, который подходит для осуществления настоящего изобретения на практике.

Таблица 3
Название компонента	Единица (мг)	Функция	Стандарт
Диклофенака калий 1	50,0	Активное вещество	Европейская Фармакопея
Глицерина дибегенат	2,0	Смазывающее вещество	Европейская Фармакопея
Сахарина натрий	5,0	Подсластитель, усилитель запаха	Европейская Фармакопея
Анисовый ароматизатор	15,0	Ароматизатор	Служебные спецификации
Гидрокарбонат калия	22,0	Буферное вещество	Европейская Фармакопея
Мятный ароматизатор	35,0	Ароматизатор	Служебные спецификации
Аспартам	50,0	Подсластитель, усилитель запаха	Европейская Фармакопея
Маннит2	721,0	Разбавитель	Европейская Фармакопея + дополнительные спецификации
Общая масса	900,0
1 Распределение частиц по размеру: - Не менее 90% 500 мкм - Не менее 40% и не более 70% 200 мкм - Не менее 35% и не более 65% 150 мкм - Не менее 30% 100 мкм 2 В виде крупноизмельченного (648,0 мг) и мелкоизмельченного (73,0 мг) маннита.

Пример 4 - Процесс производства пакетиков с 900 мг порошка, содержащих 50 мг диклофенака калия

Репрезентативный процесс производства пакетиков с 900 мг порошка, содержащего 50 мг диклофенака калия, описан ниже, в нем используется оборудование, перечисленное в таблице 1. Во время производства контролируют температуру и относительную влажность в соответствии со следующим процессом.

Этап
1	Просеивание с использованием вибрационной машины для просеивания (типично 850 мкм) 47,5 кг тонкоизмельченного маннита и 33,15 кг диклофенака натрия. Загрузка в смеситель с высоким усилием сдвига и смешивание в течение приблизительно 6 минут. Однократное повторение этапа (предварительная смесь 1)
2	Просеивание с использованием вибрационной машины для просеивания (типично 850 мкм) и загрузка в конвекционный смеситель (в следующем порядке): 120,0 кг крупноизмельченного маннита, предварительной смеси 1, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 28,6 кг гидрокарбоната калия, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 65,0 кг аспартама, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 6,5 кг сахарина натрия и 100,0 кг крупноизмельченного маннита. Смешивание в течение примерно 5 минут (предварительная смесь 2)
3 (окончательная смесь)	Просеивание с использованием колебательной машины для просеивания (типично 850 мкм) и загрузка в конвекционный смеситель в следующем порядке: 72,4 кг крупноизмельченного маннита, 52,6 кг предварительной смеси со скользящим веществом , содержащей 2,6 кг глицерилдибегената и 50,0 кг крупноизмельченного маннита, 45,5 кг мятного ароматизатора, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 19,5 кг анисового ароматизатора и 100,0 кг крупноизмельченного маннита. Смешивание в течение примерно 7 минут, чтобы получить окончательную гомогенную смесь для заполнения пакетиков
4 (заполнение)	Заполнение окончательной смесью пакетиков до целевой массы.

Таблица 4 Оборудование для производства
Типовой процесс	Тип оборудования
Просеивание	Мельница, оборудованная ситом; качающийся колосник
Приготовление предварительной смеси 1	Смеситель с высоким усилием сдвига
Смешивание (предварительная смесь 2 и окончательная смесь)	Конвекционный смеситель, планетарные смесители
Заполнение пакетиков	Фасовочная машина для порошков, волюметрическая заправочная станция

Пример 5 - Процесс производства пакетиков с порошком, полученным с помощью влажного гранулирования

Производство с помощью влажного гранулирования пакетиков, содержащих 50 мг диклофенака калия, состав содержимого которых приведен в примере 3, описано в таблицах 5 и 6.

Таблица 5 Состав
Названия компонентов	Количество (кг)
Диклофенака натрий	11,251
Глицерина дибегенат	0,450
Сахарина натрий	1,125
Анисовый ароматизатор	3,375
Гидрокарбонат калия	4,95
Мятный ароматизатор	7,875
Аспартам	11,25
Тонкоизмельченный маннит	16,425
Крупноизмельченный маннит	145,845
Этиловый спирт	3,88*
Всего	202,5
* Удаляется в процессе сушки влажного гранулята.

Таблица 6 Процесс производства
Этап
1	Загрузите во влажный гранулятор 16,2 кг крупноизмельченного маннита, 11,25 кг диклофенака натрия, 4,95 кг бикарбоната калия, 1,125 кг сахарина натрия и 11,125 кг аспартама; перемешивайте в течение примерно 5 минут; добавьте 3,88 кг этилового спирта и перемешивайте 5 минут; загрузите влажный гранулят в сушильную установку с температурой 50°С, выдерживайте, пока влажность гранулята не опустится ниже 1%.
2	Просейте с использованием колебательной машины для просеивания (типично 850 мкм) следующие наполнители: крупноизмельченный маннит, тонкоизмельченный маннит, глицерилдибегенат, мятный ароматизатор и анисовый ароматизатор; загрузите гранулят, полученный на этапе 1, в конвекционный смеситель и добавьте в следующем порядке: 129,475 крупноизмельченного маннита, 16,425 тонкоизмельченного маннита, 0,45 кг глицерилдибегената, 7,875 кг мятного ароматизатора и 3,375 кг анисового ароматизатора; смешивайте в течение приблизительной 30 минут
3	Заполните окончательной смесью пакетики до целевой массы.

Пример 6 - Репрезентативный состав капель (50 мг диклофенака натрия/мл раствора)

В таблице 7 описан репрезентативный состав капель диклофенака, в которых 1 миллилитр раствора содержит 50 мг диклофенака натрия. Состав применяется путем добавления капель к воде и перорального приема смеси.

Таблица 7 Состав раствора для капель
Названия ингредиентов	Единица (г)	Функция	Стандарты
Активный ингредиент Диклофенака калий	5,0a	Противовоспалительное средство	Европейская Фармакопея
Наполнители раствора
Этиловый спирт	30,0	Солюбилизатор и консервант	Европейская Фармакопея
Глицерин	20,0	Солюбилизатор	Европейская Фармакопея
Гидрокарбонат калия	2,5	Буферное вещество	Европейская Фармакопея
Сахарина натрий	1,5	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Caramel 150a	0,25	Краситель	Внутренний стандарт1
Очищенная вода	42,9	Разбавитель	Европейская Фармакопея
Общая масса b	102,15
a Это количество относится к активному веществу 100,0% частоты. b Масса 100,0 мл раствора (относительная плотность = 1,0215 г/мл).

Предпочтительно состав заключен в контейнер из коричневого стекла, оборудованный капельницей и навинчивающейся пробкой, в котором находится 20 или 100 мл раствора диклофенака калия. Стеклянный контейнер (типа III) подходит для жидких препаратов, предназначенных для парентерального введения. Капельницу изготавливают из полиэтилена низкой плотности (PE-LD) в соответствии с нормами для пищевых продуктов и лекарственных средств. Навинчивающуюся пробку изготавливают из полипропилена; пробка делает содержимое недоступным для детей.

Пример 7 - Процесс производства капель

Сырье, необходимое для получения предварительной стандартной партии из 250 литров раствора (объема, необходимого для заполнения 12 500 или 2500 флаконов емкостью 20 или 100 мл соответственно), перечислено в таблице 8.

Таблица 8 Состав предварительной стандартной партии из 250 литров раствора
Название ингредиентов	Единица (кг)
Активные игредиенты
Диклофенака калий"	12,500
Наполнители для раствора
Этиловый спирт 96%	75,000
Глицерин	50,000
Гидрокарбонат калия	6,250
Сахарина натрий	3,750
Caramel 150a	0,625
Очищенная вода	107,250
Общая масса b	255,375
а Аналитические спецификации для диклофенака калия те же, что использовались для пакетиков b Масса 250 литров раствора (относительная плотность 1,0215 г/мл).

Вначале отвешивают 12,5 кг диклофенака калия, 6,25 кг гидрокарбоната калия, 75 кг 96%-го этилового спирта, 50 кг глицерина, 3,75 кг сахарина натрия, 0,625 кг Caramel 150a и два различных количества (76 кг и 31,25 кг) очищенной воды.

Затем готовят первую смесь, добавляя 96%-й этиловый спирт в смесительный сосуд, а затем при перемешивании добавляют активный игредиент - диклофенака калий. После перемешивания в течение 10-15 минут добавляют глицерин и смесь перемешивают еще 10-15 минут. При перемешивании добавляют к смеси 76 кг очищенной воды и перемешивают, пока не будет получен полностью прозрачный раствор.

Вторую смесь готовят, добавляя 31,25 кг очищенной воды в отдельный смесительный сосуд и при перемешивании добавляют оставшиеся наполнители (гидрокарбонат калия, сахарина натрий и Caramel 150a). Смесь перемешивают 15-30 минут.

При перемешивании первую смесь добавляют ко второй, и полученную в результате смесь перемешивают, пока не будет получен полностью прозрачный коричневый раствор. При перемешивании в раствор добавляют воду до массы 255,375 кг (250 литров раствора). Раствор, не содержащий частиц, фильтруют.

Пример 8 - Дополнительный состав капель (25 мг диклофенака калия/мл)

Репрезентативный состав капель, содержащих 25 мг диклофенака калия на миллилитр раствора, описан в таблицах 9 и 10.

Таблица 9
Названия ингредиентов	Единица (г)	Функция	Стандарт
Активные ингредиенты
Диклофенака калий	2,50	Противовоспалительное средство	Европейская Фармакопея
Наполнители для раствора
Этиловый спирт 96%	30,00	Солюбилизатор и консервант	Европейская Фармакопея
Глицерин	20,00	Солюбилизатор	Европейская Фармакопея
Гидрокарбонат калия	1,25	Буферное вещество	Европейская Фармакопея
Сахарина натрий	1,50	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Ацесульфам	3,00	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Caramel 150a	0,25	Краситель	Внутренний стандарт
Мятный ароматизатор	1,40	Ароматизатор	Внутренний стандарт
Анисовый ароматизатор	0,60	Ароматизатор	Внутренний стандарт
Очищенная вода	до 100 мл	Разбавитель	Европейская Фармакопея
Общий объем	100,00

Таблица 10
Названия ингредиентов	Единица (г)	Функция	Стандарт
Активные ингредиенты
Диклофенака калий	2,50	Противовоспалительное средство	Европейская Фармакопея
Наполнители для раствора
Этиловый спирт 96%	30,00	Солюбилизатор и консервант	Европейская Фармакопея
Глицерин	20,00	Солюбилизатор	Европейская Фармакопея
Гидрокарбонат калия	1,25	Буферное вещество	Европейская Фармакопея
Сахарина натрий	1,50	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Ацесульфам	3,00	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Caramel 150a	0,25	Краситель	Внутренний стандарт
Ароматизатор «Кола»	2,00	Ароматизатор	Внутренний стандарт
Очищенная вода	до 100 мл	Разбавитель	Европейская Фармакопея
Общий объем	100,00

Пример 9 - Порошковый состав по 900 мг в пакетах, содержащих 25 мг диклофенака калия

Ингредиенты для продукта-порошка для приготовления перорального раствора, содержащего 25 мг диклофенака натрия (пакетики массой 900,0 мг), перечислены ниже в таблице 11.

Таблица 11
Названия ингредиентов	Единица (мг)	Функция	Стандарт
Активные ингредиенты
Диклофенака натрий	25a мг	Противовоспалительное средство	Европейская Фармакопея
Наполнители
Гидрокарбонат калия	11,0 мг	Буферное вещество	Европейская Фармакопея
Маннитb	698,0 мг	Разбавитель	Европейская Фармакопея
Маннит c	74,00 г	Разбавитель	Европейская Фармакопея
Ацесульфама калий	40,0 мг	Подсластитель	Европейская Фармакопея
Глицерина дибегенат (компритол 888 )	2,0 мг	Смазывающее вещество	Европейская Фармакопея
Мятный ароматизатор	15,0 мг	Ароматизатор	Производителя
Анисовый ароматизатор	35,0 мг	Ароматизатор	Производителя
Общая масса	900,0 мг
аЭто количество относится к активному веществу 100,0% чистоты. Диклофенак натрия имеет следующее распределение размер частиц: не менее 95% частиц менее 500 мкм в диаметре, не более 90% частиц менее 250 мкм в диаметре, не более 60% частиц менее 180 мкм в диаметре и не более 30% - менее 125 мкм. b Перлитол SD 200 согласно Европейской Фармакопеи c Маннит 35 согласно Европейской Фармакопеи.

Пример 10 - Способ производства 900-миллиграмовых пакетиков с порошком, содержащих 25 мг диклофенака натрия

Ниже описан репрезентативный процесс производства 900-миллиграмовых пакетиков с порошком, содержащих 25 мг диклофенака натрия, с использованием оборудования, перечисленного в таблице 1. Производство происходит в условиях контроля температуры и относительно влажности согласно следующему процессу.

Приготовление предварительной смеси

Просейте все ингредиенты, необходимые для производства порошка, затем отвесьте 1,375 кг диклофенака натрия; 0,605 кг гидрокарбоната калия; 38,390 кг маннита (перлитол SD 200); 4,070 кг маннита 35; 2,200 кг ацесульфама K; 0,825 кг мятного ароматизатора; 1,930 кг анисового ароматизатора и 0,11 кг глицерилдибегената. Загрузите в смеситель: диклофенака натрий, гидрокарбонат калия, маннит 35, ацесульфам K, мятный ароматизатор и анисовый ароматизатор. Перемешивайте в течение 25 минут.

Приготовление смеси

Перенесите предварительную смесь в смеситель; добавьте маннит SD 200 и глицерилдибегенат, перемешивайте в течение 30 минут.

Пример 11 - Сравнение биодоступности пакетиков, содержащих диклофенака

Тестовые составы: порошок для приготовления перорального раствора, содержащий диклофенак калия 50 мг (пример 4)

Референтный состав: таблетки с пленочным покрытием, содержащие диклофенак калия, 50 мг, катафлам, произведенные Novartis Pharma

Таблица 12 Тестовый состав натощак
Статистика	AUC(0-inf) (нг*ч/мл)	AUC(0-t) (нг*ч/мл)	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	Kel (л/ч)	Т1/2 (ч)
	32	33	33	33	32	32
Геометрическое среднее	1201,001	1185,573	1505,296	0,264	0,54616	1,269
Среднее	1232,925	1216,609	1586,502	0,277	0,56938	1,322
SD	283,9458	277,7587	513,3048	0,1035	0,167653	0,3803
CV%	23,03	22,83	32,35	37,32	29,45	28,76
Медиана	1177,67	1164,38	1528,20	0,25	0,5389	1,29
Минимум	686,48	668,10	800,58	0,17	0,3442	0,74
Максимум	1912,34	1896,02	2800,55	0,67	0,9352	2,01

Таблица 13 Катафлам натощак
Статистика	AUC(0-inf) (нг*ч/мл)	AUC(0-t) (нг*ч/мл)	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	Kel (л/ч)	Т1/2 (ч)
	32	33	33	33	32	32
Геометрическое среднее	1064,370	1045,187	1037,124	0,618	0,56098	1,236
Среднее	1097,185	1077,596	1146,649	0,788	0,58669	1,290
SD	275,9971	272,7532	450,9879	0,7524	0,182630	0,3808
CV%	25,16	25,31	39,33	95,53	31,13	29,51
Медиана	1078,28	1059,80	1125,91	0,50	0,5843	1,19
Минимум	537,38	524,43	197,17	0,25	0,3378	0,63
Максимум	1975,32	1959,12	1972,74	4,00	1,1013	2,05

Пример 12 - Сравнение таблеток, содержащих 50 мг диклофенака К

Тестовые составы: Т1: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия; гранулирование со спиртом

Т2: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия; сухое гранулирование

Эталонный состав: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия, Вольтарен^® Рапид, произведенные Novartis Pharma

Дизайн исследования: исследование однократного приема, трехстороннее перекрестное рандомизированное исследование, включившее 6 здоровых добровольцев. Пробы крови брали: 0 (до приема), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 ч

Анализ: LC-MS-MS //LOQ 5 нг/мл

Таблица 14 Состав сравниваемых таблеток
	T1. K соль, 50 мг таблетки	T2. K соль, 50 мг таблетки	Стандарт. соль, 50 мг, Вольтарен® Рапид
Описание	Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия (гранулирование со спиртом)	Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия (непосредственное прессова-ние)	Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия
Активный ингредиент	Диклофенака калий, 50 мг	Диклофенака калий, 50 мг	Диклофенака калий, 50 мг
Наполнители	Калия бикарбонат, 22 мг Маннит, 50 мг Кукурузный крахмал, 25 мг Гидроксипропилметилцел-люлоза, 0,2 мг Лаурилсульфат натрия, 0,1 мг Поливинилпирролидон, 1 мг Натрия крахмал гликолят, 2,5 мг Стеарат магния, 4,5 мг Аэросил FK 160, 1 мг 1 Покрытие Opadry Clear (HPMC 2910 и полиэтиленгликоль 400), 4 мг	Калия бикарбонат 22 Маннит 400, 119,9 мг Лаурилсульфат натрия, 0,1 мг Поливинилпирролин, 6 мг Магния стеарат, 2 мг Пленочное покрытие Opadry Clear (HPMC 2910, полиэтиленгликоль 400), 4 мг	Кальция фосфат Сахароза Кукурузный крахмал Тальк Натрийкарбоксиметил-целлюлоза Коллоидный безводный кремний Поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Магния стеарат Полиэтиленгликоль Титана диоксид (E171) Красный оксид железа (E172)
Общая масса	160,3 мг	204 мг

Таблица 15 Параметры фармакокинетики сравниваемых таблеток
	Фармакокинетические результаты
Тест 1 (K, таблетки 50 мг)	Тест 2 (K, таблетки 50 мг)	Стандарт (K, таблетки 50 мг)
Сmax	Среднее	1873,30	1744,8	1307,0
	SD	553,80	572,3	558,4
	CV%	29,5	32,8	42,7
	Мин	1228,9	1057,4	581,8
	Макс	2516,5	2468,9	1935,5
AUC	Среднее	1219	1237	1168
	SD	246	276	282
	CV%	20,2	22,3	24,1
	Мин	874	848	913
	Макс	1615	1668	1642
tmax	Среднее	0,31 ч (18,6 мин)	0,28 ч (16,8 мин)	0,68 ч (40,8 мин)
	SD	0,04	0,07	0,65
	CV%	12,9	25,0	95,6
	Мин	0,25 ч (15 мин)	0,17 ч (10,2 мин)	0,25 ч (15 мин)
	Макс	0,33 ч (19,8 мин)	0,33 ч (19,8 мин)	2,00 ч (120 мин)

По всему тексту данной заявки имеются ссылки на различные публикации. Раскрытие этих публикаций во всей их полноте таким образом включено в настоящую заявку посредством ссылки, чтобы более полно описать уровень техники, к которой принадлежит это изобретение. Специалистам в данной области техники будет ясно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные модификации и замены, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники при рассмотрении описания изобретения и осуществлении изобретения на практике, раскрытых в данном документе. Подразумевается, что описание и примеры будут считаться только иллюстративными, а истинный объем и сущность изобретения заявлены в нижеследующей формуле изобретения.