соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)

Формула изобретения

1. Соединение, представляющее собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), по существу, представляющее собой пептид с последовательностью: R1-

H¹Aib² E³G⁴T⁵F⁶T⁷ S⁸D⁹L¹⁰S¹¹K¹² Q¹³M¹⁴E¹⁵E¹⁶E ¹⁷A¹⁸V¹⁹R²⁰L²¹ F²²I²³E²⁴W²⁵L ²⁶K²⁷N²⁸G²⁹G³⁰ P³¹S³²S³³G³⁴A ³⁵P³⁶P³⁷P³⁸S³⁹ -X⁴⁰-R²,

где R¹ отсутствует или представляет собой СН₃, С(O)СН₃, С(O)СН ₂СН₃, С(O)СН₂СН₂СН ₃ или С(O)СН(СН₃)СН₃; и R² отсутствует или представляет собой ОН, NH₂, NH(CH ₃), NHCH₂CH₃, NHCH₂CH ₂CH₃, NHCH(CH₃)CH₃, NHCH ₂CH₂CH₂CH₃, NHCH(CH ₃)CH₂CH₃, NHC₆H₅ , NHCH₂CH₂OCH₃, NHOCH₃ , NHOCH₂CH₃, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод;

и X⁴⁰ представляет собой соединяющий остаток или отсутствует; и где один из L¹⁰, S¹¹, K¹², Q ¹³, М¹⁴, Е¹⁶, Е¹⁷, V ¹⁹, R²⁰, L²¹, Е²⁴, L ²⁶, K²⁷, N²⁸, S³², S ³³, G³⁴, А³⁵, Р³⁶, Р ³⁷, Р³⁸, S³⁹ или X⁴⁰ заменен на соединяющий остаток (-[LR]-), содержащий нуклеофильную боковую цепь, ковалентно присоединяемую к линкеру L, способному к ковалентному связыванию с антигенсвязывающим сайтом антитела, и где структура соединяющего остатка, когда он присоединен к линкеру, имеет формулу:



где u равно 1, 2 или 3; v равно 1 или 2; t равно 1, 2 или 3; r равно 1 или 2; s равно 0; и q равно 1 или 2.

2. Соединение по п.1, где u равно 2, v равно 2, t равно 2, r равно 2, и q равно 2.

3. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой С(O)СН₃.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой NH₂.

5. Соединение по п.1, где один из S¹¹, K¹² , Q¹³, M¹⁴, Е¹⁶, Е¹⁷ , V¹⁹, R²⁰, L²¹, Е²⁴ , L²⁶, K²⁷, N²⁸, S³² , G³⁴, Р³⁶, Р³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

6. Соединение по п.1, где один из S¹¹, K¹², Q¹³ , М¹⁴, Е¹⁶, Е¹⁷, V¹⁹ , R²⁰, L²¹, Е²⁴, K²⁷ , N²⁸, S³², G³⁴, Р³⁶ , Р³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

7. Соединение по п.1, где один из S¹¹ , K¹², Q¹³, М¹⁴, Е¹⁶ , Е¹⁷, V¹⁹, R²⁰, L²¹ , Е²⁴, K²⁷, N²⁸, Р³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

8. Соединение по п.1, где один из K¹², М¹⁴ , V¹⁹, R²⁰, L²¹ и Е²⁴ заменен на указанный соединяющий остаток.

9. Соединение по п.1, где один из М¹⁴, V¹⁹, R²⁰ и L²¹ заменен на указанный соединяющий остаток.

10. Соединение по п.1, где М¹⁴ заменен на указанный соединяющий остаток.

11. Соединение по п.1, где последовательность пептида после замены на указанный соединяющий остаток представляет собой SEQ ID NO:27.

12. Соединение по п.1, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из:















и

13. Соединение, представляющее собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), по существу, представляющее собой пептид с последовательностью:

R¹-H ¹Aib²E³G⁴T⁵ F⁶T⁷S⁸D⁹L¹⁰ S¹¹K¹²Q¹³M¹⁴E ¹⁵E¹⁶E¹⁷A¹⁸V¹⁹ R²⁰L²¹F²²I²³E ²⁴W²⁵L²⁶K²⁷N²⁸ G²⁹G³⁰P³¹S³²S ³³G³⁴A³⁵P³⁶P³⁷ P³⁸S³⁹-X⁴⁰-R²,

где R¹ отсутствует или представляет собой СН ₃, С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃ , С(O)СН₂СН₂СН₃ или С(O)СН(СН ₃)СН₃; и R² отсутствует или представляет собой ОН, NH₂, NH(CH₃), NHCH₂ CH₃, NHCH₂CH₂CH₃, NHCH(CH₃)CH₃, NHCH₂CH₂ CH₂CH₃, NHCH(CH₃)CH₂ CH₃, NHC₆H₅, NHCH₂ CH₂OCH₃, NHOCH₃, NHOCH₂ CH₃, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод;

и X⁴⁰ представляет собой соединяющий остаток или отсутствует; и где один из L ¹⁰, S¹¹, K¹²,Q¹³, М ¹⁴, E¹⁶, E¹⁷, V¹⁹, R ²⁰, L²¹, E²⁴, L²⁶, K ²⁷, N²⁸, S³², S³³, G ³⁴, А³⁵, Р³⁶, Р³⁷,

Р³⁸, S³⁹ или X⁴⁰ заменен на соединяющий остаток (-[LR]-), содержащий нуклеофильную боковую цепь, ковалентно присоединяемую к линкеру L, который ковалентно связан с антигенсвязывающим сайтом антитела, и где структура соединяющего остатка, когда он присоединен к линкеру, имеет формулу:



где АА₁-АА₂-AA_m -CH-CO-AA_m+2-A_n представляет собой пептид и соединяющий остаток, и u равно 1, 2 или 3; v равно 1 или 2; t равно 1, 2 или 3; r равно 1 или 2; s равно 0; и q равно 1 или 2.

14. Соединение по п.13, где u равно 2, v равно 2, t равно 2, r равно 2, и q равно 2.

15. Соединение по п.13, где R¹ представляет собой С(O)СН₃.

16. Соединение по п.13, где R² представляет собой NH₂.

17. Соединение по п.13, где один из S ¹¹, K¹², Q¹³, М¹⁴, Е ¹⁶, Е¹⁷, V¹⁹, R²⁰, L ²¹, Е²⁴, L²⁶, K²⁷, N ²⁸, S³², G³⁴, Р³⁶, Р ³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

18. Соединение по п.13, где один из S¹¹ , K¹², Q¹³, М¹⁴, Е¹⁶ , Е¹⁷, V¹⁹, R²⁰, L²¹ , Е²⁴, K²⁷, N²⁸, P³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

19. Соединение по п.13, где один из S¹¹, K ¹², Q¹³, М¹⁴, Е¹⁶, Е ¹⁷, V¹⁹, R²⁰, L²¹, Е ²⁴, K²⁷, N²⁸, Р³⁸ или X⁴⁰ заменен на указанный соединяющий остаток.

20. Соединение по п.13, где один из K¹², M¹⁴ , V¹⁹, R²⁰, L²¹ и E²⁴ заменен на указанный соединяющий остаток.

21. Соединение по п.13, где один из M¹⁴, V¹⁹, R²⁰ и L²¹ заменен на указанный соединяющий остаток.

22. Соединение по п.13, где М¹⁴ заменен на указанный соединяющий остаток.

23. Соединение по п.13, где последовательность пептида после замены на указанный соединяющий остаток представляет собой SEQ ID NO:27.

24. Соединение по п.13, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из:















и



где -MAb (моноклональное антитело) связано ковалентной связью с антигенсвязывающим сайтом антитела.

25. Соединение по любому из пп.13-24, где антитело представляет собой каталитическое антитело.

26. Соединение по п.25, где антитело представляет собой альдолазное антитело.

27. Соединение по любому из пп.13-16, где антитело представляет собой полноразмерное антитело, Fab, Fab', F(ab')₂ , F_v, dsF_v (двухцепочечный F_v ), scF_v (одноцепочечный F_v), V_H , диатело или минимальное антитело (minibody), содержащее V _H- и V_L-домены из h38c2.

28. Соединение по любому из пп.13-17, где указанное антитело представляет собой полноразмерное антитело.

29. Соединение по любому из пп.13-18, где антитело представляет собой антитело, содержащее V_H - и V_L-домены из h38с2 и константный домен, выбранный из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

30. Соединение по любому из пп.13-19, где антитело представляет собой h38С2, имеющее последовательность вариабельной легкой цепи, представленную в SEQ ID NO:79, и последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO:80.

31. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-30.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из сульфонилмочевин, бигуанидов, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидаз и меглинитидов.

33. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе снижения уровня глюкозы в крови индивидуума.

34. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для снижения уровня глюкозы в крови индивидуума.

35. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе лечения диабета у субъекта.

36. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для лечения диабета у субъекта.

37. Применение соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по любому из пп.31 и 32 в способе повышения секреции инсулина у субъекта.

38. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или композиции по любому из пп.31 и 32 для повышения секреции инсулина у субъекта.

39. Способ получения соединения, представляющего собой агонист рецептора глюкагон-подобного белка-1 (GLP-1R) по любому из пп.27-30, включающий ковалентное связывание соединения по любому из пп.1-12 по меньшей мере с одним из антигенсвязывающих сайтов в h38c2 IgGl (SEQ ID NO:79 и SEQ ID NO:80).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.