способ получения радиофармпрепарата для радионуклидной терапии

Формула изобретения

Способ получения радиофармпрепарата для радионуклидной терапии, включающий получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, отличающийся тем, что в раствор вводят нерадиоактивный рений в виде перената натрия (NaReO ₄), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na¹⁸⁸ReO₄) и проводят реакцию комплексообразования ¹⁸⁸Re с лигандом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к способам получения препаратов, меченных радионуклидом, и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов, используемых в радионуклидной терапии.

Известен способ получения дифосфоната, меченного ¹⁸⁸Re [1]. Способ получения меченого дифосфоната осуществляют следующим образом. Во флаконе смешивают 15 мг натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na₂HEDP), 4,5 мг хлористого олова (SnCl ₂·2H₂O) и 4,0 мг гентизиновой кислоты. Полученную смесь растворяют в соответствующем количестве дистиллированной воды, замораживают и подвергают сублимационной сушке. К высушенной смеси добавляют 1,0 мл раствора, содержащего 0,01-0,1 мг неактивного перрената аммония (NH₄ReO₄) и 1,0 мл радиоактивного перрената натрия (Na¹⁸⁸ReO₄). Затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят pH до 5-6 путем прибавления 1 мл 0,3 М раствора ацетата натрия.

Связывание ¹⁸⁸Re с лигандом (Na₂HEDP) составляет 95,2-95,6%. Стабильность комплексного соединения ¹⁸⁸ Re-Na₂HEDP сохраняется в течение 2 часов. В последующие сроки комплекс разрушается и количество связанного ¹⁸⁸ Re с лигандом через 3 часа составляет около 94%, через 24 часа - около 93%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.

Известен способ получения дифосфоната, меченного ¹⁸⁸Re [2], применимый в лабораторных условиях. Сущность способа состоит в том, что в смесь реагентов, состоящую из 2-20 мг (0,01-0,15 М) натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na₂HEDP), 2-5 мг (0,005-0,020 М) хлористого олова (SnCl₂·2H₂O) и 0,5-5 мг (3·10 ^-3·3,5·10^-2 М) гентизиновой кислоты, добавляют раствор перрената (¹⁸⁶Re или ¹⁸⁸ Re), содержащий стабильный рений с концентрацией 5·10 ^-6-2·10^-3 М. Полученную смесь нагревают и выдерживают при 80-100°C в течение 10-30 минут. Затем ее охлаждают и доводят pH раствора до 5,0-6,0. Радиохимические примеси перрената и диоксида рения в препарате не превышали 1,5%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ [3], заключающийся в том, что на первой стадии готовят стерильный раствор, содержащий смесь радиоактивного перрената натрия (Na¹⁸⁸ReO₄ ) с объемной активностью 148 до 2960 МБк/мл и нерадиоактивного перрената натрия (NaReO₄) с концентрацией 10^-4 -10^-3 моль/л. На второй стадии приготовленный раствор добавляют к лиофилизированной смеси реагентов, в состав которой входят лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl₂·2H₂O) и антиоксидант (аскорбиновая кислота). Далее смесь нагревают и выдерживают при 90-100°C в течение 15-30 мин. На третьей стадии смесь охлаждают и нейтрализуют до pH не более 7. В результате получают стерильный инъекционный радиофармацевтический препарат.

Недостаток способа состоит в технологической сложности, которая приводит к увеличению продолжительности его приготовления в клинических условиях. Сложность обусловлена наличием трех стадий получения радиофармпрепарата. Для его получения в условиях клиники необходимо иметь три флакона со стерильными реагентами: один флакон с лиофилизированной смесью, содержащей лиганд, восстановитель и антиоксидант; другой флакон со стабильным рением в виде перрената натрия и третий флакон с раствором для нейтрализации радиофармпрепарата. Наличие трех флаконного набора реагентов значительно увеличивает стоимость конечного продукта (радиофармпрепарата) и время его приготовления, что приводит к нежелательному повышению облучения клинического персонала.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения радиофармцевтического препарата за счет эффекта, получаемого при объединении нерадиоактивного (NaReO₄) и радиоактивного (Na¹⁸⁸ReO ₄) рения с лиофилизатом в условиях одной стадии. При этом представляется возможным сократить время приготовления стерильного радиофармпрепарата до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что в способе, включающем получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, вводят нерадиоактивный рений в виде перената натрия (NaReO₄). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na¹⁸⁸ReO₄). Затем нагревают до проявления реакции образования комплексного соединения ¹⁸⁸Re с лигандом. После охлаждения полученный радиофармпрепарат пригоден для использования в клинике.

Примеры реализации способа.

Пример 1

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2 г, 8,16·10^-3 моль), добавляют 100 мл воды (КОЭДФ - лиганд), добавляют 1,12 г (5,91·10^-3 моль) двухлористого олова (SnCl₂) - (восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0,7 г (3,97·10^-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0,0365 г (1,335·1010^-4 моль) перрената натрия (NaReO₄) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3,0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см³ по 1,5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм рт. столба с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na¹⁸⁸ReO₄), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения реакции образования комплексного соединения ¹⁸⁸Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Пример 2

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2 г, 8,16·10^-3 моль), добавляют 100 мл воды (КОЭДФ - лиганд), добавляют 1,12 г (5,91·10^-3 моль) двухлористого олова (SnCl₂) - (восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0,7 г (3,97·10^-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0,0365 г (1,335·10^-4 моль) перрената натрия (NaReO ₄) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3,0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см³ по 1,5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм рт. столба с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na¹⁸⁸ReO₄), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 60 минут для проведения реакции образования комплексного соединения ¹⁸⁸Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Подтверждение технического результата

В результате объединения нерадиоактивного и радиоактивного рения-188 получен новый технический результат в предлагаемом изобретении. Он состоит в упрощении способа получения радиофармпрепарата, заключающегося в получении радиофармпрепарата в одну стадию вместо трех, как это выполнялось по прототипу. Вместе с тем исключена стадия нейтрализации готового радиофармпрепарата. Предложенное решение позволяет уменьшить стоимость радиофармпрепарата, сократить время его приготовления, что позволяет существенно снизить дозовую нагрузку на медицинский персонал во время получения меченого препарата.

1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin C.P., Hsieh B.T., Ting G., Wang S.J. and Knapp F.F. Effect of Reaction Conditions on Preparations of Rhenium-188 Hydroxyethylidene Diphosphonate Complexes. Nucl. Med. Biol., 1999, V.26, P.455-459.

2. Pipes D.W. Preparation of rhenium phosphonate therapeutic agents for bone cancer without purification. Патент США № 5021235 (1991).

3. Басманов В.В., Колесник О.В. Способ получения радиотерапевтического препарата. Авт. Свид. № 2164420 (2001).