способы и промежуточные продукты

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

2. Соединение формулы I-A/С

3. Соединение формулы 1А

4. Способ получения соединения формулы IA



включающий очистку соединения формулы



в котором стадия очистки включает динамическую кристаллизацию смеси.

5. Способ по п.4, в котором растворитель представляет собой толуол.

6. Способ по п.4, в котором стадия очистки включает динамическую кристаллизацию, которая включает контакт смеси с кислотой Льюиса и растворителем, необязательно включающим протонную кислоту.

7. Способ по п.6, в котором стадия очистки включает контакт смеси с Аl(Oалкил)₃ в растворителе в кислотных условиях.

8. Способ по п.7, в котором смесь контактирует с Аl(ОЕt)₃ в толуоле в присутствии НСl.

9. Способ получения соединения формулы I



включающий:

а) взаимодействие соединения формулы II



и соединения формулы III



в присутствии палладиевого катализатора, который представляет собой Pd(OAc)₂, палладиевого лиганда, который представляет собой XantPhos, и основания, которое представляет собой К₂СО₃ или Cs₂CO₃ , в растворителе, где растворитель представляет собой только толуол или толуол в комбинации, необязательно включающей катализатор межфазного переноса, который представляет собой бромид цетилтриметиламмония, с получением соединения формулы I.

10. Способ получения соединения формулы IVA



включающий восстановление и удаление защиты с соединения формулы IA путем гидрогенолиза, используя Н ₂ и каталитическое количество Pd/C, в присутствии трифторуксусной кислоты



с получением соединения формулы VA



и взаимодействие соединения формулы VA с Cbz-t-leu-OH, EDC и HOBt с получением соединения формулы VIA



взаимодействие соединения формулы VIA с Н ₂ и каталитическим количеством Pd/C в присутствии лимонной кислоты с получением амина и взаимодействие данного амина и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA.

11. Способ получения соединения формулы IVA



включающий взаимодействие соединения формулы IA с использованием Н₂ и каталитического количества Pd/C в присутствии муравьиной кислоты:



с получением соединения формулы VIIA



взаимодействие соединения формулы VIIA с EDC и cbz-трет-лейцином с получением соединения формулы VIIIA



восстановление и удаление защиты с соединения формулы VIIIA путем гидрогенолиза, используя Н; и каталитическое количество Pd/C в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы IXA



и взаимодействие соединения формулы IXA и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA.

12. Способ по п.11, в котором соединение



получают очисткой соединения формулы IA/C



где стадия очистки включает динамическую кристаллизацию смеси.

13. Способ по п.12, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы II



и соединения формулы IIIA



в присутствии палладиевого катализатора, который представляет собой Pd(OAc)₂, палладиевого лиганда, который представляет собой XantPhos, и основания, которое представляет собой К₂СО₃ или Сs₂СО₃ , в растворителе, где растворитель представляет собой толуол, необязательно включающий катализатор межфазного переноса, который представляет собой бромид цетилтриметиламмония, с образованием соединения формулы IA;

для получения соединения VIIA.

Описание изобретения к патенту

В соответствии с §119(e) Свода законов США данная заявка заявляет приоритет заявки № 60/552480 от 12 марта 2004, полное содержание которой включено в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается способов получения ингибиторов каспаз и их производных промежуточных продуктов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каспазы представляют семейство цистеинпротеазных ферментов, которые являются ключевыми медиаторами в сигнальных путях для апоптоза и разрушения клеток (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Апоптоз, или программируемая гибель клеток, является основным механизмом, по которому организмы устраняют нежелательные клетки. В результате прекращения регулирования апоптоза, чрезмерного или недостаточного апоптоза происходит ряд заболеваний, таких как рак, острые воспалительные и аутоиммунные нарушения и некоторые нейродегенеративные нарушения (общие положения см. в работе Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis и др., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663). Каспаза-1, первая идентифицированная каспаза, известна также как фермент, конвертирующий интерлейкин-1 , или "ICE". Каспаза-1 конвертирует предшественник интерлейкина-1 ("pIL-1 ") в провоспалительно активную форму посредством специфического расщепления pIL-1 между Asp-116 и Ala-117. Кроме каспазы-1 существует еще одиннадцать других известных каспаз человека, которые классифицированы на семейства на основании их биологической функции.

Многие известные в настоящее время синтетические способы получения ингибиторов каспаз требуют дорогих исходных веществ, хроматографического разделения диастереомеров и/или невыгодных синтетических стадий.

Было бы желательно иметь способ синтеза ингибиторов каспаз или их пролекарств, который пригоден для крупномасштабного синтеза и преодолевает упомянутые выше недостатки или же обеспечивает улучшения по сравнению с имеющимися в настоящее время способами.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения модифицированных производных аспарагиновой кислоты, таких как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Производные аспарагиновой кислоты пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств.

Один аспект данного изобретение характеризует способ получения соединения формулы GIA или GIB:

включающий следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы GIIA или GIIB:

и соединения формулы GIII:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду;

где:

X обозначает уходящую группу;

R_a обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;

R³ обозначает органическую часть;

R² обозначает необязательно замещенный алкил, гетероцикл, алкиларил или арил; и

R⁴ обозначает необязательно замещенный алифатический, гетероциклический или ароматический радикал; или

R² и R⁴ вместе с группами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно является замещенным. Варианты данного аспекта могут включать использование катализатора межфазного переноса.

Другие аспекты изобретения изложены здесь далее.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Используемый здесь в связи с палладиевым катализатором и палладиевым лигандом термин «основание» относится к "неорганическому основанию" или "органическому основанию".

Используемые здесь "неорганические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим: соль карбоната, соль бикарбоната и/или соль фосфата (и их смеси). В некоторых вариантах данного изобретения неорганическое основание может представлять собой соль карбоната, имеющую формулу MCO₃ , в которой M обозначает подходящий противокатион. Примеры солей карбонатов включают, но не ограничены этим, K₂CO ₃, K₂PO₄, Na₂CO₃ , Li₂CO₃, Rb₂CO₃ и Cs₂CO₃. В некоторых частных вариантах неорганическое основание представляет собой K₂CO ₃ или Cs₂CO₃.

Используемые здесь "органические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают третичные органические основания, которые включают, но не ограничены этим, триалкиламины, например диэтилизопропиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и подобные, и гетероариламины, например пиридин, хинолин и подобные.

Используемые здесь "палладиевые катализаторы", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим, соли палладия II, например Pd(OAc) ₂ и Pd₂dba₃.

Используемые здесь выражения "палладиевый лиганд" и "палладиевый(II) лиганд" относятся к лиганду, который способен образовывать комплекс с палладиевым катализатором. Палладиевые лиганды включают, но не ограничены этим, фосфин, бисфосфин, XantPhos, бис(дифенилфосфино)ферроцен и DPEPhos (смотри каталог Aldrich). Смотри также WO 95/30680 и US 5817848.

Используемые здесь "растворители" включают, но не ограничены этим, толуол, диоксан, ТГФ и их смеси.

Выражение "уходящая группа" относится к фрагменту, который меняют на R₃CONH₂. Специфические группы включают, но не ограничены этим, атомы хлора, брома, йода, псевдогалогены, трифлат, тозилат, мезилат и нозилат.

Используемое здесь при определении варьируемых R³ выражение "органический фрагмент" относится к любому химическому фрагменту, при условии что данный фрагмент не содержит фрагмента, который будет взаимодействовать с палладиевыми катализаторами. Такие взаимодействующие фрагменты хорошо известны квалифицированным работникам и включают, например, свободную сульфгидрильную группу. Таким образом, в органическом фрагменте R³ не должна присутствовать такая группа, как сульфид или тиол. Кроме того, органический фрагмент R³ не должен содержать аминогруппу, такую как первичный или вторичный амин, который является более реакционноспособным, чем амид формулы GIIA или GIIB. R³ может содержать первичные и вторичные амины, которые имеют защитные группы, уменьшающие взаимодействие между защищенным амином и палладиевыми катализаторами.

Используемое здесь выражение "катализатор межфазного переноса" обозначает соединение, которое способно переносить водорастворимый анион в органическую фазу. Катализаторы межфазного переноса включают соли тетралкиламмония, соли фосфония и краун-эфиры. Примеры катализаторов межфазного переноса включают, но не ограничены этим, соли тетразамещенного аммония и тризамещенные амины, которые могут образовывать соли тетразамещенного аммония на месте. Соли тетразамещенного аммония включают, но не ограничены этим, соли тетрабутиламмония, бензилтриметиламмония, тетраэтиламмония, цетилтриметиламмония, в которых противоионами могут быть ионы бромида, хлорида или йодида. В некоторых примерах катализатор межфазного переноса представляет собой цетилтриметиламмоний бромид. Тризамещенные амины включают, но не ограничены этим, триэтиламин, трибутиламин, бензилдиэтиламин и диизопропилэтиламин.

Как понятно специалисту в данной области, используемые здесь термины "лактон" и "фуранон" можно использовать взаимозаменяемо.

Используемый здесь термин "алифатический" обозначает линейные, разветвленные или циклические C₁-C₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, например (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин "алкил" и "алкокси", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термин "алкенил" и "алкинил", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода.

Используемый здесь термин "арил", сам по себе или как часть большего фрагмента, как в "аралкиле", относится к ароматическим циклическим группам, имеющим от пяти до четырнадцати атомов углерода, таким как фенил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил, и гетероциклическим ароматическим группам или гетероарильным группам, таким как 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиадиазолил, 5-тиадиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил или 3-тиенил. Выражение "арильный цикл" также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Арильные группы также включают конденсированные полициклические ароматические циклические системы, в которых карбоциклический ароматический цикл или гетероарильный цикл конденсирован с одним или большим количеством других циклов. Примеры включают тетрагидронафтил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, изоиндолил, акридинил, бензоизоксазолил и подобные. Область, охватываемая используемым здесь термином "арил", включает также группу, в которой один или более карбоциклических ароматических циклов и/или гетероарильных циклов конденсированы с циклоалкильным или неароматическим гетероциклическим кольцом, например инданилом или тетрагидробензопиранилом. Выражение "ароматический цикл" или "ароматическая группа" обозначает арильную группу.

Термин "гетероциклический" относится к насыщенным и частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим кольцевым системам, содержащим один или более гетероатомов и имеющим размер цикла от трех до восьми, таким как пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, морфолинил и подобные.

Используемое здесь выражение "бициклическая конденсированная кольцевая система" или "бициклическая кольцевая система" обозначает два цикла, которые имеют два общих атома. Любой цикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый цикл также может включать от 1 до 3 гетероатомов.

Примеры бициклических конденсированных кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения g, j, k, l и m, представленные в таблице 1, и соединения g-1 и j-1, l-1, l-2, k-1, m-1 и m-2, представленные в таблице 2.

Используемое здесь выражение "трициклическая конденсированная кольцевая система" или "трициклическая кольцевая система" относится к бициклической кольцевой системе, в которой с бициклической кольцевой системой конденсирован третий цикл таким образом, что третий цикл имеет, по меньшей мере, два общих атома с бициклической кольцевой системой. В некоторых вариантах все три цикла имеют, по меньшей мере, один общий атом. Любой из циклов в трициклической кольцевой системе может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый из циклов может включать от 1 до 3 гетероатомов. Примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения e и q, представленные в таблице 1, и соединения e-1 и q-1, представленные в таблице 2.

Используемое здесь выражение "необязательно замещенный" после указания химического фрагмента (например, необязательно замещенный алифатический фрагмент) означает, что химический фрагмент может быть замещенным одним или несколькими (например, 1-4) заместителями. В некоторых вариантах алифатические группы, алкильные группы, арильные группы, гетероциклические группы, карбоциклические группы и бициклические или трициклические кольцевые системы содержат один или более заместителей. Заместители выбраны из таких заместителей, которые будут стабильны в условиях реакций настоящего способа, что обычно известно специалистам в данной области. Примеры заместителей включают галоген, -Q _l, -OQ₁, -OH, защищенный OH (например, ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -OPh, замещенный -OPh, -NO₂ , -CN, -NHQ₁, -N(Q₁)₂, -NHCOQ ₁, -NHCONHQ₁, -NQ₁CONHQ₁ , -NHCON(Q₁)₂, -NQ₁CON(Q ₁)₂, -NQ₁COQ₁, -NHCO ₂Q₁, -NQ₁CO₂Q₁ , -CO₂Q₁, -COQ₁, -CONHQ ₁, -CON(Q₁)₂, -S(O)₂Q ₁, -SONH₂, -S(O)Q₁, -SO₂ NHQ_i, -SO₂N(Q₁)₂, -NHS(O)₂Q₁, -NQ_iS(O)₂ Q_i, =О, =S, =NNHQ_l, =NN(Q₁) ₂, =N-OQ₁, =NNHCOQ₁, =NNQ₁ COQ₁, =NNHCO₂Q₁, =NNQ_i CO₂Q₁, =NNHSO₂Q₁, =NNQ₁SO₂Q₁ или =NQ₁ , где Q₁ представляет собой алифатическую, арильную или аралкильную группу, и каждый из Q₁, замещенного фенила и замещенного -OPh может иметь 1-4 заместителя, выбранные из галогена, -Q₃, -ОQ₃, -OH, защищенного OH (например, ацилокси), фенила (Ph), -OPh, -NO₂, -CN, -NHQ₃, -N(Q₃)₂, -NHCОQ ₃, -NHCONHQ₃, -NQ₃CONHQ₃ , -NHCON(Q₃)₂, -NQ₃CON(Q ₃)₂, -NQ₃COQ₃, -NHCO ₂Q₃, -NQ₃CO₂Q₃ , -CO₂Q₃, -COQ₃, -CONHQ ₃, -CON(Q₃)₂, -S(O)₂Q ₃, -SONH₂, -S(O)Q₃, -SO₂ NHQ₃, -SO₂N(Q₃)₂, -NHS(O)₂Q₃, -NQ₁S(O)₂ Q₃, =О, =S, =NNHQ₃, =NN(Q₃) ₂, =N-OQ₃, =NNHCOQ₃, =NNQ₃ COQ₃, =NNHCO₂Q₃, =NNQ₃ CO₂Q₃, =NNHSO₂Q₃, =NNQ₃SO₂Q₃ или =NQ₃ , где Q₃ является алифатическим радикалом или арилом.

Для целей настоящего изобретения атомы азота в гетероциклическом кольце необязательно могут быть замещенными. Подходящие заместители по атому азота включают Q₂, COQ₂, S(O) ₂Q₂ и CO₂Q₂, где Q ₂ обозначает алифатическую группу или замещенную алифатическую группу.

Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают все стереохимические формы данного строения; то есть R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Таким образом, в область данного изобретения включены отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящего соединения.

Выражение "по существу чистый" обозначает стереохимическую чистоту соединения, которая составляет более 90%. В некоторых вариантах стереохимическая чистота соединения составляет более 95%. И в других вариантах стереохимическая чистота соединения составляет 99% или более.

Выражение "селективная кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров.

Выражение "динамическая кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров, в условиях, которые вызывают изомеризацию в смеси изомеров с образованием изомера, который селективно кристаллизуется.

Например, в случае разделения энантиомеров изомеризация лучше растворимого энантиомера в хуже растворимый изомер дает в результате кристаллизацию хуже растворимого изомера, так как равновесие между изомерами сдвигается при кристаллизации в сторону хуже растворимого энантиомера. Специфический пример динамической кристаллизации может включать эпимеризацию аномерного углерода в растворителе в условиях, при которых селективно кристаллизуется один по существу чистый энантиомер.

Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, в область данного изобретения включены соединения, имеющие данные структуры, кроме замены атомов водорода на дейтерий или тритий, или замены атомов углерода на углерод ¹³C или ¹⁴C.

В способах по данному изобретению можно использовать различные "защитные группы", "концевые группы" или "амино-концевые группы" (см., например, работу T.W. Greene & P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и предыдущие и последующие издания данной книги). Примеры амино-концевых групп или защитных групп включают, но не ограничены этим, -R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR ⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -SO ₃R⁷, -SO₂N(R⁷)₂ , -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷, -C(O)CH ₂C(O)R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷, -C(=NH)N(R ⁷)₂, -C(О)N(OR⁷)R⁷, -C(=NOR ⁷)R⁷, -P(O)(R⁷)₂ и -P(О)(OR ⁷)₂; где R⁷ обозначает атом водорода, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Предпочтительно R⁷ обозначает (C₁ -C₁₂)алифатический, (C₃-C₁₀)циклоалифатический, [(C₃-C₁₀)циклоалифатический радикал]-(C ₁-C₁₂)алифатический-, (C₆-C₁₀ )арильный, (C₆-C₁₀)арил-(C₁-C ₁₂)алифатический, (C₃-C₁₀)гетероциклический, (C₆-C₁₀)гетероцикл-(C₁-C ₁₂)алифатический, (C₅-C₁₀)гетероарильный или (C₅-C₁₀)гетероарил-(C₁-C ₁₂)алифатический радикал.

Используемый здесь термин "кислота Льюиса" обозначает фрагмент, способный поделить или принять электронную пару. Примеры кислот Льюиса включают, но не ограничены этим, BF₃-эфираты и галогениды металлов, алкоголяты и смешанные галогенид/алкоголяты (например, Al(Оалкил)₂Cl, Al(Оалкил)Cl₂). Металл может представлять собой алюминий, титан, цирконий, магний, медь, цинк, железо, олово, бор, иттербий, лантан и самарий.

EDC обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. HOBt обозначает 1-гидроксибензотриазол. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. TFA обозначает трифторуксусную кислоту. ДХМ обозначает дихлорметан. DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин. DIPEA обозначает диизопропилэтиламин. ДМФА обозначает диметилформамид. CBZ обозначает бензилоксикарбонил. ¹H ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию.

II. СПОСОБЫ

Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств, которые включают модифицированные производные аспарагиновой кислоты, например такие фрагменты как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Фрагмент альдегида аспарагиновой кислоты существует в равновесии со своей циклической полуацетальной формой, как показано ниже:

где W₂ представляет собой остаток молекулы ингибитора каспаз. На основе циклических полуацеталей разработаны пролекарства ингибиторов каспаз, пригодные для перорального приема. Например, ингибитор ICE 2, включающий циклический полуацеталь, представляет собой пролекарство, разрабатываемое как средство для лечения ревматоидного артрита (см. патент США 5716929)

Общая методика синтеза, показанная на схеме 1, пригодна для получения широкого набора химических классов веществ, которые можно применять в производстве фармацевтических соединений.

СХЕМА 1

Способ, показанный на схеме 1, включает взаимодействие соединения формулы GII с амидом GIII в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду, с получением амидокарбонильного соединения GI.

Фрагменты X, R_a, R ₂, R₃ и R₄ определены выше. Как показано, GII обозначает соединения, в которых X может быть цис или транс относительно R_a, что дает цис- и транс-соединения GI, например, R₂ может находиться в цис- или транс-положении относительно R_a.

В некоторых вариантах данный способ можно использовать для получения соединения формулы XIV, если фрагменты R² и R⁴, показанные на схеме I, образуют замещенное гетероциклическое кольцо:

где R³ и R_a определены выше и R⁵ обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный арил. Конкретно, соединение XIV можно получить взаимодействием соединения формулы XV:

и соединения формулы XIII:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого(II) лиганда, основания, растворителя и необязательно катализатора межфазного переноса; где X, R³ и R ⁵ определены выше.

При проведении взаимодействия, показанного на схеме 1, реактивы и реагенты можно использовать в любом молекулярном количестве, которое обеспечивает требуемый продукт. В некоторых вариантах соотношение молярных количеств соли палладия II и палладиевого лиганда составляет от 1:1 примерно до 1:5. Соотношение молярных количеств соли палладия II и реагента GIII может составлять примерно от 1:200 до 1:1, примерно от 1:100 до 1:25 или примерно от 1:50 до 1:10. Соотношение молярных количеств основания и GIII составляет примерно от 1:2 до 10:1. Два реагента GII и GIII и основание можно использовать почти в эквимолекулярных количествах. В некоторых вариантах соотношение GII и GIII может составлять примерно от 1:3 до 3:1.

Взаимодействие, указанное на схеме I, можно проводить при температуре от 25°C до 120°C, например примерно при 50°C, в любом растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на палладиевый катализатор, палладиевый лиганд и реагенты. Примеры подходящих растворителей описаны здесь и могут включать толуол, диоксан, ТГФ и их смеси. В некоторых вариантах растворители могут включать воду.

После получения соединения XIV можно получить соединение формулы XVI:

восстановлением двойной связи фуранонового цикла.

Восстановление двойной связи фуранонового цикла можно выполнить при помощи восстановителя гидрида, главным образом, боргидрида. Примеры таких боргидридов включают боргидрид натрия или лития, триацетоксиборгидрид натрия или лития, цианборгидрид натрия или лития, цианборгидрид тетрабутиламмония, триалкилборгидрид натрия или лития, предпочтительно цианборгидрид натрия. Обычно реакционную смесь делают слабо кислой (предпочтителен pH от 3,0 до 6,0) при помощи кислоты, например HCl, HBr, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, BF₃·OEt ₂, трихлорида алюминия, хлорида цинка или тетрахлорида титана. Необязательно в реакционную смесь можно добавить буфер (1,0-5,0 эквивалентов ацетата натрия). Необязательно можно катализировать взаимодействие, добавляя 1-5% CoCl₂/semicorrin, ZnCl ₂ или 1-2 эквивалента хлортриметилсилана. Известно, что хиральные гидридные восстановители, такие как R- или S-Alpine Hydride® (литий B-изопинокамфеил-9-бора-бицикло[3,3,1]нонилгидрид), позволяют проводить асимметрическое восстановление.

Восстановление двойной связи цикла, например, в XIV можно также выполнить посредством гидрирования. Полезно, когда R⁵ стабилен к условиям гидрирования, например, когда R⁵ обозначает алкил.

Типичные условия гидрирования включают газообразный водород при давлении в диапазоне примерно от 1 до 100 атмосфер, обычно примерно от 1 до 20 или примерно от 1 до 10 атмосфер, и катализатор, присутствующий в количестве примерно от 0,01 до 0,5 эквивалента на эквивалент XIV (например). Подходящие катализаторы включают Pd/C, Pd(OH)₂, PdO, Pt/C, PtO₂, предпочтительно Pt/C или Pd/C. Подходящие растворители включают этилацетат; спирты, например метанол, этанол, изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; эфиры, например ТГФ, ДМЭ, диоксан; предпочтительно этанол или ТГФ. Если R⁵ обозначает алкил или аралкил, например бензил, то предпочтительным катализатором для стереоселективного восстановления является родий(I) или рутений(II). Такой катализатор получают взаимодействием металла в виде одного из различных комплексов с хиральными формами лигандов, таких как метил- или этил-DuPHOS (1,1-бис-2,5-диалкилфосфолано)бензол, DIOP (2,3-О-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), CHIRAPHOS (бис(дифенилфосфино)бутан), BPPM (N-трет-бутоксикарбонил-2-(дифенилфосфино)метил-4-(дифенилфосфино)пирролидин), BPPFA (N,N-диметил-1-[1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин), DEGPHOS (N-бензил-3,4-бис(дифенилфосфино)пирролидин) или алкил-BPE (бисфосфоланоэтан). В данной области известны многие другие подходящие лиганды. Предпочтительными катализаторами являются 1,2-бис(2,5-диалкилфосфолано)бензол (циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат, где алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу из 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическим углеводородом, таким как фенил.

Использование (R,R) изомеров данных лигандов дает (S)-конфигурацию -аминоуглерода в продукте, а использование (S,S)-изомера дает (R)-конфигурацию. Подходящие растворители включают этилацетат, спирты, например метанол, этанол или изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, например ТГФ, ДМЭ или диоксан. Предпочтительными растворителями являются толуол или метанол. Реакционная концентрация XIV обычно составляет примерно от 0,01 до 1,0 M, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0 M. Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 60°C, предпочтительно примерно от 20 до 40°C. (Об использовании родиевых катализаторов см.: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G. Allen, W.F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc. (1998), 120, 657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115, 10125-10138; об использовании рутениевых катализаторов см.: J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Recl Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783-5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J. Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137.)

В некоторых вариантах, если часть R³ включает связь хирального атома углерода с карбонилом амида, то GIII имеет стереохимию, показанную в

как, например, в структуре

Взаимодействие GIV дает соединение формулы

Стереоизомеры GV можно очистить селективной кристаллизацией, динамической кристаллизацией или хроматографией.

Как здесь описано, R³ обозначает любой органический фрагмент. Конкретно говоря, понятно, что группу R³ можно выбрать из любых органических фрагментов, которые стабильны к условиям реакции взаимодействия, показанной на схеме I, таким как описанные здесь условия.

В конкретных вариантах общий способ, показанный на схеме 1, пригоден для получения ингибиторов каспаз, таких как пролекарства ингибиторов каспаз, например ингибиторов ICE и их промежуточных продуктов. В данных вариантах R³ предпочтительно представляет собой фрагмент, который, взятый целиком с остатком молекулы, дает такой ингибитор. Обычно для ингибиторов каспаз фрагмент R³ в данной области конкретно относится к P₂ , P₃, P₄ или их комбинации, части или участку. Примеры фрагментов P₂, P₃, P₄ описаны подробнее ниже.

Выражение «фрагмент P_x» относится к аминокислотной последовательности, следующей после сайта расщепления аспартила конкретного каспазного субстрата. P₁ относится к аспартиловому остатку субстрата, где происходит индуцированное каспазой расщепление в природном субстрате. При изображении новых непептидных ингибиторов каспаз обозначение P_x часто сохраняют для того, чтобы показать, какая часть аминокислотной последовательности замещена непептидным фрагментом. Используемое здесь выражение "фрагмент P ₂-P₄" относится либо к описанной выше аминокислотной последовательности, либо к химическому фрагменту, который, как известно, замещает такую последовательность, с целью получения каспазного субстрата и, в частности, субстрата ICE.

Примеры фрагментов P₂-P₄, которые являются непептидными, описаны в патентах США 5919790 (Allen и др.); 5874424 (Batchelor и др.); 5847135 (Bemis и др.); 5843904 (Bemis и др.); 5756466 (Bemis и др.); 5716929 (Bemis и др.); 5656627 (Bemis и др.); WO 99/36426 (Warner-Lambert); работе Dolle и др., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) и WO 98/16502 (Warner Lambert), которые все включены в виде ссылок.

Как понятно специалисту-практику, фрагмент P необязательно представляет собой аминокислотный остаток. Например, группа P₄ может относиться к амино-концевой группе (например, фенил-C(O)-). Здесь приведены примеры таких группы P₄.

В другом варианте данное изобретение касается способа получения соединения формулы XVI:

где R³ обозначает P₄ -P₃-P₂ фрагмент ингибитора каспаз или его часть. Каждую группу P₂, P₃ и P₄ можно включить в XVI, индивидуально или вместе. Например, если R³ обозначает группу, отличную от группы P₂ (например, защитную), то группу R³C=O можно удалить, получая соединение со свободной аминогруппой. Эта аминогруппа и подходящий фрагмент P₂ могут взаимодействовать, например, при стандартных условиях взаимодействия, давая соединение, где R³ обозначает фрагмент P₂ ингибитора каспаз. Аналогичным образом можно добавить группы P₃ и P₄, вместе или индивидуально. Например, если фрагмент P₂ является защищенным, то защитную группу можно удалить и можно включить фрагмент P₃ или P₄-P ₃- (необязательно защищенный). Если на каком-либо из терминальных остатков P₂, P₃ или P₄ требуется концевая группа, отличная от типичной защитной группы, то такую группу можно просто добавить способами, известными специалистам-практикам.

Таким образом, в одном варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₂- ингибитора каспаз.

В другом варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₃-P ₂- ингибитора каспаз.

Еще в одном варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂- ингибитора каспаз.

В другом варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₄-P₃ -P₂- ингибитора каспаз и в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 1; или в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 2.

Согласно другому варианту R³ обозначает фрагмент P₄ -P₃-P₂-, в котором его часть P₄ выбрана из R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO₂ , и R представляет собой одну из групп, перечисленных в таблице 3.

Согласно еще одному варианту R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂ -, выбранный из групп, перечисленных в таблице 4.

В любом из представленных здесь вариантов R⁵ альтернативно представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы и арильной группы. В более конкретных вариантах R ⁵ обозначает метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, (d)-ментил, (l)-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-инданил, 2-инданил, борнил, 3-тетрагидрофуранил, бензил, -метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропил)бензил или 4-трифторметилбензил. Более конкретно R⁵ обозначает этил или необязательно замещенный бензил; или R⁵ обозначает этил или бензил.

В любом из представленных здесь вариантов X предпочтительно обозначает Br.

В конкретном варианте изобретения предлагается способ получения соединения формулы I:

включающий:

(a) взаимодействие соединения формулы II:

и соединения формулы III:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и растворителя с получением соединения формулы I.

Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:

включающий восстановление и удаление защиты с соединения формулы I:

с получением соединения формулы V:

взаимодействие соединения формулы V с cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VI:

взаимодействие соединения формулы VI в условиях, подходящих для удаления cbz-группы; подходящими являются условия, которые дают амин (или соль амина) (то есть условия, подходящие для удаления защиты с cbz-защищенного амина трет-лейцина, например H₂, Pd/C, лимонная кислота ((CO₂H)₂)); после удаления защиты полученный амин взаимодействует с 4-амино-3-хлорбензойной кислотой или ее производным, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4-амино-3-хлорбензоилхлоридом), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.

Согласно другому варианту в изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:

включающий взаимодействие соединения формулы I:

в условиях удаления защиты, то есть в условиях, подходящих для удаления cbz-группы пролинового остатка, с получением соединения формулы VII:

взаимодействие соединения формулы VII c cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VIII:

восстановление и удаление защиты с соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX:

взаимодействие соединения формулы IX и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты или ее производного, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4,6-диметокси-2-гидроксипиразинового эфира 4-амино-3-хлорбензойной кислоты), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.

В данном изобретении также предлагается соединение формулы X, где данное соединение получают согласно представленным здесь способам:

где:

R⁵ обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы или арильной группы; и

R⁶ обозначает H или амино-концевую группу.

Описанные здесь способы пригодны для получения соединения формулы I:

Данный способ можно также применять для получения по существу чистых диастереомеров соединения I, представленных формулами IA, IB, IC и ID.

По схеме 1 можно также получить смесь диастереомеров IA и IC:

Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IA:

включающий стадию селективной кристаллизации соединения формулы:

из толуола.

Данная стадия селективной кристаллизации включает объединение соединения формулы IA/C (то есть смеси IA и IC) и толуола (при комнатной или более высокой температуре), нагревание комбинации при перемешивании для растворения соединения формулы IA/C и охлаждение комбинации при перемешивании. После охлаждения получают соединение формулы IA в виде кристаллического твердого вещества (смесь примерно от 96:4 до 97:3).

Согласно еще одному варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IA:

включающий стадию динамической кристаллизации соединения формулы:

в присутствии кислоты Льюиса и растворителя, необязательно включающего протонную кислоту. В некоторых вариантах динамическую кристаллизацию проводят с применением Al(Оалкил) ₃ в толуоле. В других вариантах динамическую кристаллизацию проводят с применением кислоты Льюиса в растворителе, содержащем протонную кислоту, например HCl, HBr, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или их комбинации.

В других вариантах изомеры IA и IC можно очистить и выделить известными хроматографическими способами.

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы I, одна форма соединения I представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы II, одна форма соединения II представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы III, одна форма соединения III представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы IV, одна форма соединения IV представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы V, одна форма соединения V представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VI, одна форма соединения VI представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VII, одна форма соединения VII представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VIII, одна форма соединения VIII представлена структурой:

В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы IX, одна форма соединения IX представлена структурой:

Представлены также соединения формулы XA, XB, XC или XD, причем соединения получены предложенными здесь способами:

где:

R⁵ обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, аралкил или арил; и

R⁶ обозначает H или амино-концевую группу.

В одном варианте R⁵ обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы и арильной группы.

В другом варианте R⁵ обозначает метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, (d)-ментил, (l)-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-инданил, 2-инданил, борнил, 3-тетрагидрофуранил, бензил, -метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропил)бензил или 4-трифторметилбензил.

В другом варианте R⁵ обозначает этил или необязательно замещенный бензил.

Еще в одном варианте R ⁵ обозначает этил или бензил.

В одном варианте данного изобретения R⁵ обозначает амино-концевую группу, и данная амино-концевая группа представляет собой -C(O)R ⁷ или -C(O)OR⁷, и R⁷ обозначает (C ₆-C₁₀)арил- или (C₆-C₁₀ )арил(C₁-C₁₂)алифатический радикал, где арил является необязательно замещенным. В одной форме данного варианта -C(O)OR⁷, где R⁷ обозначает необязательно замещенный бензил, предпочтительно бензил.

Любые амины, полученные, как здесь описано, можно использовать с выделением из реакционной смеси или без оного. Требуемое пролекарство ингибитора каспаз можно получить, например, из V, VII или свободного амина XIV (в представленном виде или в восстановленном виде) посредством присоединения подходящего фрагмента P₂, P₂ -P₃ или P₂-P₃-P₄. Взаимодействие амина с таким фрагментом можно проводить, используя соответствующую карбоновую кислоту или ее реакционноспособный эквивалент в стандартных условиях образования амидной связи или сочетания. Типичная реакция сочетания включает подходящий растворитель, амин с концентрацией в диапазоне примерно от 0,01 до 10M, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0M, необходимую карбоновую кислоту, основание и реагент пептидного сочетания.

Если амин используют без выделения, то взаимодействие можно проводить на месте в растворителе реакционной смеси, используемом при получении амина, или в другом растворителе. К данной реакционной смеси можно добавить необходимую карбоновую кислоту и поддерживать реакционную смесь при температуре в диапазоне примерно от 0° до 100°C, предпочтительно примерно от 20° до 40°C. Затем добавляют основание и реагент пептидного сочетания к смеси, которую поддерживают при температуре в диапазоне примерно от 0 до 60°C, предпочтительно примерно от 20 до 40°C. Основание обычно представляет собой третичное аминное основание, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, DBN, N-метилимидазол, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин. Количество используемого основания обычно составляет примерно до 20 эквивалентов на эквивалент амина (например, IV), предпочтительно, по меньшей мере, примерно 3 эквивалента основания. Примеры реагентов пептидного сочетания включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), DIC (диизопропилкарбодиимид), ди-пара-толилкарбодиимид, BDP (1-бензотриазолдиэтилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид), EDC (1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимидгидрохлорид), фторангидрид циануриновой кислоты, хлорангидрид циануриновой кислоты, TFFH (тетраметилфторформамидиний гексафторфосфат), DPPA (дифенилфосфоразидат), BOP (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), HBTU (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат), TBTU (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат), TSTU (О-(N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат), HATU (N-[(диметиламино)-1-H-1,2,3-триазолo[4,5,6]-пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат N-оксид), BOP-Cl (хлорангидрид бис(2-oxo-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты), PyBOP ((1-H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфоний тетрафторфосфат), BrOP (бромтрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), DEPBT (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он) PyBrOP (бромтрис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат). Предпочтительными реагентами пептидного сочетания являются EDC, HOAT, BOP-Cl и PyBrOP. Количество реагента пептидного сочетания составляет примерно от 1,0 до 10,0 эквивалентов. Необязательные реагенты, которые можно использовать в реакции образования амидной связи, включают DMAP (4-диметиламинопиридин) или активные сложноэфирные реагенты, такие как HOBT (1-гидроксибензотриазол), HOAT (гидроксиaзaбензотриазол), HOSu (гидроксисукцинимид), HONB (эндо-N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид), в количествах примерно от 1,0 до 10,0 эквивалентов.

По-другому, можно обработать амин активным эквивалентом карбоновой кислоты R³COOH, например P₂-, P₃ -P₂- или P₄-P₃-P₂ -C(=O)X¹, где C(=O)X¹ представляет собой группу, которая более активна, чем COOH, в реакции сочетания. Примеры групп -C(=O)X¹ включают группы, в которых X¹ обозначает Cl, F, OC(=O)R (R = алифатический радикал или арил), SH, SR, SAr или SeAr.

Известен ряд химических групп, которые можно использовать как часть P ₃-P₂- соединения ICE или пролекарства ингибитора каспаз. Примеры таких групп P₃-P₂- показаны в таблице 1 как часть фрагмента P₄-P₃-P ₂-.

Таблица 1
Группы P4-P3 -P2-

где n равно от 0 до 3; AA относится к аминокислотной боковой цепи; X обозначает N, О, S, SO, SO₂, CHF, CF₂ , C(R³)₂, C=O или C=NOR; A² обозначает O, S или H₂; Y обозначает N или CH; R обозначает атом водорода, C_1-12 алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, причем группы R необязательно являются замещенными одним или несколькими галогенами; R³ обозначает алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода; R⁴ обозначает R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO₂ ; и R⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, амино, фенил, фенокси, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфоксил, алкилкарбониламино, алкилкарбонилалкиламино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонил или циано; и R⁶ и R⁷ независимо выбраны из R³, арила, гетероарила, (C_1-12 алкил)арила, C_1-12 бензоциклоалкила или (C_1-12 алкил)гетероарила.

Предпочтительные группы P₄-P₃ -P₂- показаны в таблице 2.

Таблица 2
Предпочтительные группы P4-P 3-P2-

где R⁶ обозначает необязательно замещенный бензил, который описан ниже, или 2-инданил, и фрагмент P₄ представлен как R-T-, где R-T- представляет собой R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO₂.

Предпочтительные группы R фрагмента P₄ показаны в таблице 3.

Таблица 3
Предпочтительные группы R фрагмента P4

В конкретных вариантах R-T- представляет собой R-CO, где R обозначает 1-нафтил, 2-нафтил, 1-изохинолил или , где R является независимо и необязательно замещенным по положениям 3 и 5 галогеном, предпочтительно хлором или C _1-3 алкилом, и необязательно замещенным по положению 4 аминогруппой, ацетамидо, гидрокси или метокси.

Наиболее предпочтительные группы P₄-P₃-P ₂- показаны в таблице 4.

Таблица 4
Наиболее предпочтительные группы P4 -P3-P2-

где R обозначает (обращаясь к таблице 3) одну из следующих групп: 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140 и 141.

При присоединении фрагмента P₄-P ₃-P₂- или его части данный фрагмент может быть присоединен в одну стадию, или можно последовательно добавлять субъединицы данного фрагмента, как описано выше. Например, можно осуществить взаимодействие Cbz-защищенного пролина с XV (или, если R⁵ представляет собой этил, с II):

После удаления Cbz-группы фрагмент P₃ или P₃-P₄ можно присоединить посредством алкилирования или ацилирования пролинового азота.

В некоторых вариантах способы осуществления настоящего процесса действуют через бутенолактон XV, где X обозначает атом хлора, брома или йода:

Предпочтительным исходным бутенолактоном является бромфуранон XV (где X = Br), который можно получить согласно работе Escobar и др., An. Quim., 1971, 67, 43. По-другому, другие реагенты формулы GIIA и GIIB могут быть коммерчески доступны или их можно получить известными способами. См., например, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations," 2nd Edition, by Richard C. Larock, страницы 638, 659, 661, 724.

Также в рамках области данного изобретения другой вариант реакции сочетания амина осуществляется при ацилировании аниона амина с использованием активного эквивалента карбоновой кислоты, например P₂-, P₂-P₃ - или P₂-P₃-P₄-C(=О)X, где C(=O)X такой, как описанный выше. Сначала получают анион амина, обрабатывая амин в растворителе подходящим основанием. Примеры растворителей, которые можно использовать, включают эфирные растворители, например ТГФ, ДМЭ, диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, четыреххлористый углерод, дихлорэтан; или другие органические растворители, например ацетонитрил. Предпочтительные растворители включают ТГФ, ДМЭ, толуол или дихлорметан. Подходящие для получения аниона основания включают органические основания, такие как гидрид щелочного металла, трет-бутилат щелочного металла, алкил- или ариллитий, например метил-, бутил- или фениллитий; амид щелочного металла, например литий-, натрий- или калий бис(триметилсилил)амид, диизопропиламид или тетраметилпиперидин. Предпочтительные основания включают литий бис(триметилсилил)амид, литий диизопропиламид или литий тетраметилпиперидин. Анион амина обрабатывают эквивалентом карбоновой кислоты при температуре реакции, которая может составлять примерно от -78 до 120°C, предпочтительно примерно от 0 до 60°C.

Восстановительные условия для восстановления двойной связи в фураноновом цикле можно также использовать как условия для удаления защиты. Например, если R³ (в XIV) или R⁶ (в X) обозначает cbz, то условия можно использовать для восстановления двойной связи и также для удаления группы cbz.

Представленные здесь способы описывают последовательность, в которой сначала проводят взаимодействие бутенолактона с фрагментом каспазы P_x или P_x-y и затем восстанавливают двойную связь цикла. По-другому, можно проводить восстановление и взаимодействие в обратном порядке.

Еще в одном варианте изобретения предлагается способ получения соединения формулы XVI:

где R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂ ингибитора каспаз, P₄-P₃-P₂- представляет собой c-1 из таблицы 2, P₄ представляет собой 108 из таблицы 3, R⁵ такой, как здесь определено (например, этил), и способ соответствует представленным здесь способам.

В данном изобретении также предлагается способ получения соединения формулы IVA:

включающий селективную кристаллизацию соединения формулы:

из толуола.

По-другому, способ получения соединения формулы IVA:

включает динамическую кристаллизацию соединения формулы:

при контакте смеси IA/C с кислотой Льюиса в растворителе, необязательно содержащем протонную кислоту.

В данном изобретении предлагается также способ получения соединения формулы IVA:

включающий взаимодействие соединения формулы II:

и соединения формулы III:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса.

Также предлагаются способы получения соответствующего альдегидного соединения (например, XVI) с применением данных процессов. Например, соединение IV, полученное согласно данному изобретению, можно превратить в соответствующее альдегидное соединение, то есть превращая фуранон в альдегид.

В другом варианте данного изобретения предлагается способ получения соединения формулы XVI:

где R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂ ингибитора каспаз, P₄-P₃-P₂ представляет собой d-1 из таблицы 2, P₄ представляет собой 141 из таблицы 3, R⁵ такой, как здесь определено (например, этил), и способ соответствует представленным здесь способам.

Таким образом, данное соединение (см. соединение 412f и/или соответствующее соединение 412, которое раскрыто в WO 97/22619, включенной в виде ссылки) получают взаимодействием соединения формулы II:

и подходящего амидного соединения в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и подходящего растворителя. Подходящее амидное соединение является производным группы P₄-P₃-P₂ (d-1a в таблице 4), то есть соединением:

где R обозначает либо H, либо изохинолиноил, то есть группу P₄ 141 в таблице 3, где имеется карбонильный мостик между данным соединением и изохинолиноильной группой.

В других вариантах данного изобретения предлагается способ получения бета-амидокарбонильного соединения формулы XXX:

включающий следующие стадии:

a) взаимодействие соединения формулы XII:

с соединением формулы XIII:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания в растворителе, необязательно содержащем катализатор межфазного переноса, с получением соединения формулы XXXI

где:

X обозначает уходящую группу;

каждый R_a обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;

каждый R ² независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;

каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R² и R⁴ вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;

каждый R³ необязательно обозначает замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероалкил, защитную группу, P₂-, P₃-P₂- или P ₄-P₃-P₂-;

P₂ - обозначает

P₄-P₃-P ₂- обозначает

P₄-P₃-P ₂- обозначает

P₄ обозначает R-T;

T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO ₂-;

каждый R независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил или P₂;

каждый R₅ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

каждый R₆ независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, причем каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₅₀-;

каждый R ₇ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, или арил (см., например, соединения f, h, i, n и o, показанные в таблице 1, и соединения o-1, o-2 и o-3, показанные в таблице 2), или (6-12)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой

каждый из конденсированных циклов необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₅₀- (смотри, например, соединения g и j, показанные в таблице 1, и соединения g-1 и j-1, показанные в таблице 2), или

если R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют цикл, то R ₇ и циклическая система, образованная R₅ и R ₆, образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему (см., например, соединения g, k, l и m, показанные в таблице 1, и соединения d-1, d-2, k-1, l-1, l-2, m-1 и m-2, показанные в таблице 2), где бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом с образованием необязательно замещенной (10-16)-членной трициклической конденсированной циклической системы (см., например, соединения e и q, показанные в таблице 1, и соединения e-1 и q-1, показанные в таблице 2);

каждый R₈ независимо обозначает H или защитную группу; и

каждый R₅₀ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; и

m равно от 0 до 2.

В некоторых вариантах R ₃ представляет собой органический фрагмент.

В некоторых вариантах варьируемый R в P₄ может быть алифатическим радикалом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NO₂, -N(R₅₀)₂ , -SO_mN(R₅₀), -NC(О)R₅₀, -SO _mR₅₀ или гетероциклоалкилами.

Данный способ дополнительно включает восстановление соединения формулы XXXI с получением соединения формулы XXX.

В некоторых вариантах P₂- имеет структуру

в которой цикл A представляет собой (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₅₀-, R ₅₀ представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил.

В конкретных вариантах цикл A имеет структуру:

P₂- имеет структуру

В некоторых вариантах цикл A имеет структуру

В конкретных вариантах P₂ - имеет структуру

В другом варианте способ получения соединения формулы

включает:

a) взаимодействие соединения формулы:

с соединением формулы:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и растворителя с получением соединения формулы

где:

X обозначает уходящую группу, например Br;

каждый R_a обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(О)-О-алкил или галоген;

каждый R² независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;

каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R² и R¹ вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;

P ₂ обозначает

;

T обозначает -C(О)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

каждый R независимо обозначает алифатический радикал или арил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NO₂, -N(R₅₀)₂ , -SO_mN(R₅₀)₂, -NC(O)R₅₀ , -SO_mR₅₀ или гетероциклоалкилами;

каждый R₅ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

каждый R₆ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R₅ и R₆ , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в которых каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR ₇-;

каждый R₇ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

R₈ обозначает H или защитную группу; и

m равно от 0 до 2.

В конкретном варианте осуществляют взаимодействие соединения формулы

,

в которой R⁹ обозначает C ₁-C₅ алкил, с

с получением соединения

.

Способ может дополнительно включать стадию взаимодействия рацемической смеси соединений формулы

,

в которой R₈ обозначает защитную группу, с кислотой Льюиса, необязательно в присутствии протонной кислоты в органическом растворителе с получением соединения, имеющего структуру

В некоторых вариантах можно произвести разделение алкоксифуранонов посредством селективной перекристаллизации из органического растворителя.

Способ может включать восстановление двойной связи в XXXI. Например, соединение формулы

восстанавливают в описанных здесь условиях с получением соединения формулы

.

После получения данного соединения можно присоединить к нему фрагменты P₃- и P₄ -, как описано выше.

Еще в одном варианте способ получения соединения формулы

включает

(a) восстановление соединения формулы

с получением соединения формулы

где:

каждый R_a обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;

каждый R² независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;

каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R² и R¹ вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;

P ₂ обозначает

;

T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

каждый R независимо обозначает алифатический радикал или арил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NО₂, -N(R₅₀)₂ , -SO_mN(R₅₀)₂, -NC(O)R₅₀ , -SO_mR₅₀ или гетероциклоалкилами;

каждый R₅ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

каждый R₆ независимо обозначает H, необязательно замещенный, алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R₅ и R₆ , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в которых каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -О-, -S- или -NR ₅₀-;

каждый R₅₀ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

R₈ обозначает защитную группу; и

m равно от 0 до 2.

Способ получения соединения формулы

включает:

a) взаимодействие рацемической смеси соединений, представленных формулой

с кислотой Льюиса в органическом растворителе, необязательно включающем протонную кислоту, где

цикл A представляет собой (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₅₀;

каждый R ⁹ обозначает C₁-C₅ алкил;

каждый R¹⁰ обозначает H, защитную группу, P₃ - или P₄-P₃-_;

P₃ представляет собой

;

P₄ обозначает R-T;

T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-; и

каждый R независимо обозначает алифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -N(R₅₀)₂, -SO_mN(R ₅₀)₂, -NC(O)R₅₀, -SO_mR ₅₀ или гетероциклоалкилами;

каждый R ₇ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или

R₇ и цикл A образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную (10-16)-членную трициклическую конденсированную циклическую систему;

каждый R₅₀ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

R₈ обозначает защитную группу; и

m равно от 0 до 2.

По-другому, разделение соединений

можно осуществить способом хроматографии или селективной кристаллизации из органического растворителя.

Способ получения соединения формулы

включает

a) восстановление соединения формулы

где

каждый R¹⁰ обозначает H, защитную группу, P₃- или P₄ -P₃-;

P₃- представляет собой

P₄-P₃- представляет собой

P₄- представляет собой R-T-;

T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

каждый R независимо обозначает алифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из алифатического радикала, галогена, алкокси, -CN, -NO₂ , -N(R₅₀)₂, -SO_mN(R₅₀ )₂, -NC(O)R₅₀, -SO_mR₅₀ или гетероциклоалкила;

каждый R₇ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или R₇ и цикл A образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную (10-16)-членную трициклическую конденсированную циклическую систему;

каждый R₅₀ независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

R₈ обозначает защитную группу; и

m равно от 0 до 2.

Описанные здесь способы можно использовать для получения производных аспарагиновой кислоты, таких как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Например, описанные здесь способы можно использовать для получения соединений, содержащих фрагменты P₄-P₃-P ₂-, показанных в представленных выше таблицах 1, 2, 3 и 4, и конкретных соединений из таблиц 5 и 6 ниже. Кроме того, описанные здесь способы можно использовать для получения известных соединений. Конкретно, данные способы пригодны для получения соединений, раскрытых в WO 95/35308, WO 99/47545, WO 04/058718, WO 04/002961, WO 04/106304, WO 03/088917, WO 03/068242, WO 03/042169, WO 98/16505, WO 93/09135, WO 00/55114, WO 00/55127, WO 00/61542, WO 01/05772, WO 01/10383, WO 01/16093, WO 01/42216, WO 01/72707, WO 01/90070, WO 01/94351, WO 02/094263, WO 01/81331, WO 02/42278, WO 03/106460, WO 03/103677, WO 03/104231, US 6184210, US 6184244, US 6187771, US 6197750, US 6242422, US 6235899, на собрании Американского химического общества (American Chemical Society (ACS)), San Diego, California, USA, апрель 2001, WO 02/22611, US 2002/0058630, WO 02/085899, WO 95/35308, US 5716929, WO 97/22619, US 6204261, WO 99/47545, WO 01/90063, в работе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613 и WO 99/03852, все из которых, как указано далее, включены в виде ссылок. Предпочтительные соединения для использования в соответствии с данным изобретением описаны в WO 04/058718, WO 04/002961, WO 95/35308, US 5716929, WO 97/22619, US 6204261, WO 99/47545 и WO 01/90063, все из которых, как указано далее, включены в виде ссылок.

Таблица 5

Таблица 6

Для того чтобы полнее понять данное изобретение, далее приведены примеры получения. Данные примеры приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения области изобретения.

Примеры

Используемые здесь сокращения известны специалистам-практикам. Ниже приведены в качестве примеров синтезы по схеме 1.

Схема 2. Синтетические примеры

Пример 1

Получение 4-бром-5-этокси-5H-фуран-2-она

Данную процедуру можно проводить аналогично процедуре, описанной в работе C. Escobar и др., Ann. Quim. (1971), 67, 43-57.). К раствору 5-этокси-5H-фуран-2-она (II, R^a =Et) (10,0 г, 78,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) при 0°C добавляют за 0,5 часа раствор брома (4,05 мл, 78,2 ммоль) в четыреххлористом углероде (25 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0°C, затем 2 часа при комнатной температуре. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают молекулярной перегонке при откачке насосом (примерно 0,5 мм). Фракция, собранная при 100-120°C, дает 4-бром-5-этокси-5H-фуран-2-он (13,2 г, 82% выход) в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDC1₃) м.д.: 6,24 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Pd-катализируемое взаимодействие CBZ-Pro-NH₂ и бромэтоксифуранона

В круглодонную колбу на 1 л загружают CBZ-Pro-NH ₂ (20 г, 80,4 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,36 г, 1,6 ммоль), XANTPHOS (1,4 г, 2,4 ммоль). Систему продувают газообразным азотом в течение 10 мин. Добавляют толуол (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при нагревании до 50°C. По достижении 50°C реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. При растворении амида и образовании комплекса (XANTPHOS)Pd(OAc) ₂ смесь меняется от желтой суспензии до кирпично-красного раствора. Добавляют раствор K₂CO₃ (26,6 г, 192 ммоль) в воде (200 мл) и реакционной смеси дают нагреться до 50^оC.

В стакан загружают бромэтоксифуранон (18,3 г, 88,4 ммоль) и толуол (30 мл). Реакционную смесь перемешивают до получения раствора (может потребоваться небольшое нагревание, так как растворение является эндотермическим). Медленно за 3-3,5 часа добавляют раствор бромида к раствору катализатор/амид при 50°C. По завершении добавления продолжают перемешивание реакционной смеси при 50°C в течение 4 часов. Оставаясь при 50°C, разделяют фазы и водную фазу отбрасывают. Органическую фазу промывают водой (100 мл) при 50°C. Фазы разделяют и водную фазу отбрасывают. Органическую фазу концентрируют до ½ объема и охлаждают до комнатной температуры. Если кристаллизация не начинается, добавляют затравку (50 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов (в течение ночи), охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 3-5 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным толуолом. Твердое вещество сушат в вакууме при 40-50°C, получая белое кристаллическое твердое вещество (10,8 г, 36% выход).

В альтернативном синтезе загружают в колбу Pd₂(dba) ₃ (4,18 г, 4,6 ммоль), Xantphos (7,90 г, 13,7 ммоль), CBZ-пролинамид (50 г, 201 ммоль), Cs₂CO₃ (65,5 г, 201 ммоль) и толуол (770 мл). Смесь перемешивают при 35°C в течение 30 мин, получая коричнево-желтую смесь.

К коричнево-желтой смеси добавляют бромэтоксифуранон (41,7 г, 201 ммоль) в виде раствора в 30 мл толуола. Данный раствор нагревают до 80°C. Через 15 мин ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 90% (сравнивая CBZ-пролинамид и продукт) и отсутствует бромэтоксифуранон. К реакционной смеси добавляют при 85°C еще 4,1 г бромэтоксифуранона. После перемешивания в течение 30 мин ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 97%. Добавляют еще 2,8 г бромэтоксифуранона. После перемешивания в течение 45 мин ВЭЖХ-анализ показывает отсутствие CBZ-пролинамида. Смесь охлаждают до 20-25°C и добавляют воду (200 мл), а затем насыщенный водный гидросульфат натрия (400 мл). Наблюдают выделение газа. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным гидросульфатом натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Полученное сырое вещество очищают методом флэш-хроматографии (1:1 EtOAc:гексан, затем 3:1 EtOAc:гексан), получая 55,7 г (74% выход) требуемого продукта в виде светло-коричневого масла.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО): 10,20 (с, 0,5H); 10,00 (с, 0,5H); 7,55 (шир. с, 5H); 6,35 (с, 1H); 5,85 (с, 0,5H); 5,70 (с, 0,5H); 5,30 (м, 2H); 4,60 (шир. с. 1H); 4,05 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 3,55 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,40 (м, 3H).

Пример 2

В колбу загружают сырой продукт, полученный, как описано выше (37,36 г, 0,1 моль), и толуол (187 мл). Смесь перемешивают, получая бежево-коричневый раствор. Добавляют затравку соединения 2 (226 мг) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем при 0-5°C в течение 8 часов и затем при температуре окружающей среды в течение еще 7 дней. Раствор снова охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 3 часов, фильтруют и твердое вещество промывают толуолом. Твердое вещество сушат на воздухе, получая 5,61 г (15% выход) указанного в заголовке соединения в виде смеси 97:3 аномеров.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО): 7,35-7,25 (м, 5H); 5,75 (д, 1H); 5,70 (д, 1H); 5,1-4,9 (м, 2H); 4,35 (м, 1H); 3,70 (м, 1H); 3,60 (м, 1H); 3,40 (м, 2H); 2,15 (м, 1H); 1,80 (м, 2H); 1,20 (т, 1,5 H); 1,10 (т, 1,5H)

Пример 3

В колбу загружают соединение, описанное в примере 2 (5,00 г, 13,3 ммоль), 20% Pd(OH)₂/C (1,00 г, 50% влажности), изопропилацетат (30 мл) и ДМФА (10 мл). Смесь гидрируют при давлении H₂ 50 фунт/кв.дюйм и 0-5°C в течение 5 часов, затем при температуре окружающей среды в течение 21 часов. ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 97%. Смесь фильтруют через целит и твердые вещества промывают раствором изопропилацетат:ДМФА = 3:1, получая незащищенное соединение примера 2.

К соли Cbz-t-leu-OH дициклогексиламин добавляют изопропилацетат (30 мл) и 1,0M H₂SO ₄ (30 мл). Смесь перемешивают до получения двух прозрачных фаз. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают водой (30 мл). Собирают органическую фазу. Добавляют к органической фазе ДМФА (10 мл), затем гидроксибензотриазол (2,2 г, ммоль). Добавляют EDC (2,8 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К данной смеси добавляют раствор после указанного выше гидрирования. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8,5 часов. Добавляют воду (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Фазы разделяют и промывают органическую фазу водным 0,5M NaHSO₄, насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Раствор концентрируют досуха, получая 4,04 г (62% выход) указанного в заголовке соединения.

По-другому, загружают в работающий при повышенном давлении реактор Пара на 2 л 100,0 г (0,267 моль) соединения, описанного в примере 2, и 10,0 г 10% Pd/C (50% влажности). Реактор продувают азотом в течение 10 мин. Далее добавляют 800,0 мл этилацетата, затем 19,5 мл трифторуксусной кислоты. Затем реактор закрывают, нагнетают водород до 60 фунт/кв.дюйм, затем его выпускают. Данный цикл повторяют дважды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода (60 фунт/кв.дюйм). Отфильтровывают палладиевый катализатор через набивку из целита и фильтрат хранят при 4°C до проведения следующей стадии взаимодействия.

В 3-горлую круглодонную колбу на 3 л, снабженную механической мешалкой и термопарой, загружают 43,3 г 1-гидроксибензотриазола (безводного, 0,320 моль). Добавляют в данную колбу раствор Cbz-t-лейцина (70,8 г в 430 мл EtOAc). Загружают в данную суспензию ДМФА (190 мл) и получают прозрачный светло-желтый раствор. В данный раствор загружают 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC, 56,3 г, 0,294 моль). Получают мелкодисперсную суспензию и перемешивают ее в течение 2 часов при 22°C. В данную суспензию загружают раствор незащищенного соединения примера 2 (соль TFA). Добавляют по капле триэтиламин (112 мл, 0,801 моль) за 30 мин и перемешивают полученную суспензию при 22°C в течение 2 часов. Добавляют воду (400 мл) и перемешивают двухфазную смесь в течение 12 часов при 22°C. Затем данную двухфазную смесь переносят в делительную воронку на 4 л и удаляют водный слой. Органический слой промывают 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем водой (2×400 мл). Этилацетат отгоняют в вакууме до конечного объема примерно 400 мл. В данный сырой раствор загружают 200 мл гептана, а затем добавляют затравку 1,0 г соединения примера 3. Далее охлаждают мутную суспензию до 5°C, что дает образование мелкодисперсной суспензии. Дополнительно загружают гептан (400 мл) за три часа, поддерживая температуру массы при 5°C. Твердые вещества выделяют вакуумным фильтрованием, ополаскивая осадок на фильтре смесью EtOAc/гептан 2:3 (2×100 мл). Твердые вещества сушат в течение 12 часов в вакуумной печи при 22°C с продувом азота (80% выход для 2 стадии).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,5 (д, 1H, J=7,8 Гц); 7,4-7,3 (м, 5H); 5,5 (перекрывающиеся д, м, 2H, J=5,3 Гц); 5,1 (д, 1H, J=12,3 Гц); 5,1 (д, 1H, J=12,2 Гц); 4,7-4,6 (м, 2H); 4,4 (д, 1H, J=9,7 Гц); 3,9 (м, 1H); 3,8 (кв., 1H, J=8,4 Гц); 3,7-3,6 (м, 2H); 2,8 (дд, 1H, J=17,2, 8,4 Гц); 2,4-2,3 (перекрывающиеся м, дд, 2H, J=17,2, 10,4 Гц); 2,1 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,9 (м, 1H); 1,3 (т, 3H, J=7,2 Гц); 1,0 (с, 9H).

Пример 4: Схема 3 и примеры синтеза

Схема 3

Соединение, описанное в примере 3, можно дополнительно модифицировать, удалив защитную группу и присоединив дополнительные фрагменты к лейцинамину.

Пример 5: Схема 4 и альтернативные методики

Схема 4

В 3-горлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой и отверстием для продувки азота, загружают 50,0 г соединения примера 2 (0,134 моль) и 10,0 г 10% Pd/C (50% влажности). Сосуд продувают азотом в течение 10 мин. Добавляют муравьиную кислоту (500 мл) и перемешивают суспензию в атмосфере азота в течение 16 часов при 22°C. Реакционную смесь фильтруют через целит и добавляют к фильтрату 20,6 мл трифторуксусной кислоты. Муравьиную кислоту отгоняют в вакууме и оставшуюся муравьиную кислоту удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Сырое масло, которое получают, растворяют в 150 мл этилацетата и загружают по капле за 2 часа метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) для кристаллизации соли трифторацетата. Суспензию охлаждают до 5°C и твердые вещества собирают вакуумным фильтрованием, ополаскивая раствором EtOAc/MTBE 3:2 (2×50 мл), что дает требуемый продукт в виде соли TFA с 55% выходом.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО): 11,6 (шир. с, 1H); 9,1 (шир. с, 2H); 6,15 (с, 1H); 6,05 (с, 1H); 4,5 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,3 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 1,95 (м, 3H); 1,2 (т, 3H, J=6,7 Гц).

В 3-горлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, дополнительной воронкой и отверстием для продувки азота, загружают раствор Z-трет-лейцина (20,6 г, 0,0776 моль) в дихлорметане (250 мл). Добавляют к данному раствору безводный 1-гидроксибензотриазол (10,5 г, 0,0776 моль), а затем 14,9 г 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDC, 0,0776 моль). Получают гомогенный раствор и перемешивают в течение 2 часов при 22°C. В данную реакционную смесь загружают 25,0 г незащищенного аналога пролина (соль TFA, 0,0706 моль), а затем 4-метилморфолин (15,5 мл, 0,141 моль). Раствор перемешивают в течение 3 часов при 22°C. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), а затем 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл). Органический слой очищают методом хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан), получая требуемый продукт с 60% выходом.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО): 11,0 (с, 1H); 7,35 (м, 5H); 7,25 (д, 1H); 6,0 (шир. с, 2H); 5,1 (д (ab), 1H); 5,0 (д (ab), 1H); 4,5 (шир. с, 1H); 4,2 (д, 1H); 3,8 (м, 3H); 3,65 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 1,9 (м, 2H); 1,8 (м, 1H); 1,2 (т, 3H); 1,0 (с, 9H).

Схема 5 и примеры синтеза

Схема 5

Добавляют 21,7 мл воды к смеси 100,0 г CBZ-пролинамида, 0,92 г ацетата палладия, 3,47 г Xantphos, 111,2 г карбоната калия и 2,93 г цетилтриметиламмонийбромида в толуоле (1000 мл), поддерживая температуру при 20-25°C. Все загрузки и добавления в сосуд производят в атмосфере азота, избегая/ограничивая окисление палладиевого катализатора. Затем реакционную смесь нагревают до 50-55°C и перемешивают в течение примерно 2 часов. Отдельно загружают в отдельную колбу бромэтоксифуранон (91,5 г) и толуол (100 мл) и перемешивают при 20-25°C до полного растворения. Далее добавляют раствор бромэтоксифуранона к исходной реакционной смеси за 3-3,5 часа при 50-55°C и затем перемешивают до завершения взаимодействия с количественным выходом примерено через 1 час. Реакционную смесь фильтруют при 50-55°C и промывают твердые вещества толуолом (500 мл). Фильтрат промывают водой (500 мл). Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу концентрируют в вакууме примерно до 500 мл при температуре <50°C. Охлаждают раствор до 5-10°C и добавляют 9,8 г триэтоксида алюминия.

В отдельной колбе добавляют 11,3 мл ацетилхлорида к раствору, полученному из 100 мл толуола и 9,7 мл этанола, поддерживая температуру при 5-10°C (получение на месте безводного HCl), затем смесь перемешивают при 5-10°C в течение примерно 1 часа. Далее добавляют раствор толуол/этанол/HCl к предыдущей реакционной смеси за 15 мин при 5-10°C, добавляя затем затравку продукта, и перемешивают при 5-10°C в течение 12 часов, при 20-25°C в течение 48 часов, при 5-10°C в течение 12 часов. Продукт отфильтровывают при 5-10°C и промывают 100 мл толуола. Влажное вещество растворяют при 70-75°C в 1500 мл толуола и фильтруют раствор при 75°C через Dicalite (вспомогательный фильтровальный агент). Твердые вещества промывают 100 мл толуола. Органический раствор концентрируют в вакууме до 500 мл. Полученную суспензию охлаждают до 20-25°C в течение 1 часа, перемешивают в течение 3-4 часов, фильтруют и промывают продукт 100 мл толуола. Продукт сушат в вакууме при 35-40°C.

СТАДИЯ 2:

Загружают в автоклав из нержавеющей стали (3 л) фуранон со стадии 1 (100 г) вместе с 20 г 5% палладия на угле (примерно 50% влажности), а затем 800 мл этилацетата и 19,5 мл трифторуксусной кислоты. В автоклав нагнетают водород (4 бар) и устанавливают температуру равной 20-25°C. Гидролиз проводят в течение 2-3 часов, периодически повышая давление до 4 бар, так как происходит потребление водорода, пока не прекратится потребление водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают дважды 100 мл этилацетата, получая раствор пролинового соединения с удаленной защитой.

Отдельно добавляют раствор серной кислоты (14,6 мл) в воде (330 мл) к смеси 119,2 г соли Cbz-t-лейциндициклогексиламина и 430 мл этилацетата. Полученный раствор перемешивают при 20-25°C в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают дважды 500 мл воды и добавляют к 43,3 г гидроксибензотриазола. Добавляют к данной смеси ДМФА (190 мл), а затем 56,3 г EDC, в результате чего из прозрачного желтоватого раствора получают мутную реакционную смесь. Данную реакционную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 30-60 мин. Раствор пролинового соединения с удаленной защитой из автоклава загружают в реакционную смесь, затем добавляют по капле 81,1 г триэтиламина (за 20-30 мин) и полученную мутную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 1,5-2 часов. Добавляют 400 мл воды и реакционную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 12 часов. Органический слой отделяют и промывают 400 мл водного раствора бикарбоната натрия (7,5%) и дважды 400 мл воды. Промывания водой производят при 45-50°C. Органическую фазу концентрируют до объема 400 мл при 40-45°C. Добавляют 300 мл этилацетата и концентрируют смесь до 350 мл, удаляя остаточную воду. Раствор охлаждают до 20-25°C, добавляют 200 мл N-гептана за 1 час при 20-25°C, вносят в смесь затравку соединения, показанного выше в примере 3, и перемешивают при 20-25°C в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают до 5-10°C и перемешивают в течение дополнительного часа при той же температуре. Добавляют 400 мл N-гептана за 2-3 часа при 5-10°C, суспензию фильтруют и дважды промывают смесью этилацетат/N-гептан (40 мл, 60 мл соответственно). Кристаллы сушат в вакууме при 35-40°C в течение, по меньшей мере, 8 часов.

СТАДИЯ 3:

Продукт со стадии 2 (100 г), 5% палладия на угле (примерно 50% влажности, 20 г), 100 мл ДМФА, 600 мл этилацетата и 43,1 г моногидрата лимонной кислоты загружают в автоклав из нержавеющей стали (3 л). В данный автоклав из нержавеющей стали нагнетают водород (4 бар) и устанавливают температуру от -2° до +2°C. Проводят взаимодействие в течение 2-3 часов, периодически повышая давление до 4 бар, так как происходит потребление водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают смесь 85 мл этилацетата и 15 мл ДМФА.

Отдельно добавляют 23,5 г N-метилморфолина к смеси 33,1 г 4-аминохлорбензойной кислоты и 34,4 г 2-хлор-4,6-диметокситриазина (DMT-Cl) в 300 мл этилацетата за 20-30 мин при температуре окружающей среды, перемешивают в течение 2-3 час при 23-27°C, получая активный сложный эфир DMT и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты. Смесь охлаждают до температуры 0-5°C и добавляют к раствору 300 мл очищенной воды, поддерживая температуру в том же диапазоне. Добавляют раствор трет-лейцинового продукта с удаленной защитой в виде цитрата при 0-5°C за 30-60 мин, затем доводят рН реакционной смеси до pH 6,5-7,5, добавляя 30% гидроксид натрия (примерное количество: 71 мл), и перемешивают 6-7 часов при 20-25°C. По завершении взаимодействия разделяют фазы, органический слой добавляют к раствору бисульфата натрия (15 г бисульфата натрия в 235 мл воды) и перемешивают в течение 3 часов при 20-25°C. Фазы разделяют и органический слой промывают четыре раза водой (150 мл каждый), дважды раствором бикарбоната натрия (всего: 20 г бикарбоната натрия в 400 мл воды) и один раз 150 мл воды. Добавляют к раствору 10 г активированного угля и 10 г Dicalite, фильтруют и твердые вещества промывают 100 мл этилацетата. Фильтрат перегоняют в вакууме до объема 200 мл при температуре <40°C, затем полученную смесь кристаллизуют. Добавляют этилацетат (150 мл) к общему объему 350 мл. Добавляют N-гептан (300 мл) за 2 часа и после перемешивания суспензии в течение 3 часов при 20-25° твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью этилацетат/N-гептан (100 мл, 1:1) и сушат при 60°C в вакууме.

Все цитированные здесь документы включены в виде ссылок.

При том что описан ряд вариантов данного изобретения, понятно, что основные примеры можно изменять, получая другие варианты, которые используют соединения и способы по данному изобретению. Например, можно использовать защитные группы, кроме CBZ, для защиты аминов на одной или нескольких описанных выше стадиях. Таким образом, понятно, что область данного изобретения определяется скорее приложенной формулой изобретения, чем специфическими вариантами, которые представлены для примера.