амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием
Классы МПК: | C07D213/81 амиды; имиды C07D295/18 карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами C07D307/54 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D333/60 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/341 не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин A61K31/4155 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/381 содержащие пятичленные кольца A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома A61K31/4409 замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) A61P37/04 иммуностимуляторы |
Автор(ы): | ЛЕБЛОНД Бертран (FR), БОСОЛЕЛЬ Эрик (FR), ТАВЕРН Тьерри (FR), ДОНЕЛЛО Джон Е. (US) |
Патентообладатель(и): | АЛЛЕРГАН, ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-01-25 публикация патента:
20.11.2011 |
Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2),
где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н. и 58 з.п. ф-лы., 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы
где R1 представляет собой H или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом;
R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R 8, где R8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;
пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим;
m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3;
s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1;
W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и
R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или
R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9 , где R9 является галогеном,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения
при условии, что Формула 1 не охватывает соединения, где R4 представляет собой Н, R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо, сумма m, n и q составляет 3, и ни один из W, X и Y не представляет собой гетероатом с дополнительным условием, что формула не охватывает соединения представленной ниже формулы:
;
а также указанная формула не охватывает 3-гидрокси-2-метиламино-3-фенилпропионамид и 3-гидрокси-2-амино-3-фенилпропионамид.
2. Соединение по п.1, где сумма целых чисел m, n и q составляет 3.
3. Соединение по п.2, где одна из групп W, X и Y представляет собой N.
4. Соединение по п.3, где R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
5. Соединение по п.2, где ни одна из групп W, X и Y не представляет собой гетероатом.
6. Соединение по п.5, где R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
7. Соединение по п.1, где сумма целых чисел m, n и q составляет 2 и по меньшей мере один из W, X и Y представляет собой гетероатом.
8. Соединение по п.7, где только один из W, X и Y представляет собой гетероатом.
9. Соединение по п.7, где каждая из двух групп W, X и Y представляет собой независимо выбранный гетероатом.
10. Соединение по п.1, где R4 представляет собой Н.
11. Соединение по п.10, где обе группы R3 представляют собой Н.
12. Соединение по п.10, где одна из групп R3 представляют собой Н, а другая группа R3 представляет собой CO-R 7 или алкил из 1-20 атомов углерода.
13. Соединение по п.10, где R3 независимо выбран из Н и алкила из 1-10 атомов углерода.
14. Соединение по п.1, где R 4 представляет собой CO-R8.
15. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5, 6 или 7-членное кольцо.
16. Соединение по п.15, где R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5-членное кольцо.
17. Соединение по п.15, где R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 6-членное кольцо.
18. Соединение по п.1, где как R5, так и R 6 представляют собой водород.
19. Соединение формулы
где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами,
R3 представляет собой Н, CO-R7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, циклоалкил из 3-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, фенил(гидрокси)алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода,
R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном,
волнистые линии обозначают связи в альфа или бета-конфигурации,
или любая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
20. Соединение по п.19, где R4 представляет собой Н.
21. Соединение по п.19, где обе группы R3 представляют собой Н.
22. Соединение по п.19, где как R5, так и R6 представляют собой водород.
23. Соединение по п.22, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
24. Соединение по п.23, где R4 представляет собой Н.
25. Соединение по п.23, где обе группы R3 представляют собой Н.
26. Соединение по п.23, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
27. Соединение по п.23, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
28. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
29. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
30. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
31. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
32. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
33. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
34. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
35. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
36. Соединение по п.23, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
37. Соединение по п.23, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
38. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
39. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
40. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
41. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
42. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
43. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
44. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
45. Соединение по п.19, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
46. Соединение по п.45, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
47. Соединение по п.45, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
48. Соединение формулы
где R1 представляет собой Н или алкил из 1 -6 атомов углерода, R2 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами,
R3 представляет собой Н, CO-R7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, фенил, циклоалкил из 3-6 атомов углерода, фенил-алкил, фенил(гидрокси)алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода,
R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, тиокси из 1-3 атомов углерода и фенила, или R5 и R 6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном,
волнистые линии обозначают связи с углеродами, имеющими R или S конфигурацию,
при условии, что пункт не охватывает соединения, где R4 представляет собой Н, R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
49. Соединение по п.48, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
50. Соединение формулы
где X представляет собой О или S;
R 1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5 или 6-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами,
R3 представляет собой Н, CO-R7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, фенил, фенил-алкил, фенил(гидрокси)алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода,
R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, или
R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном,
волнистые линии в формуле обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию,
или любая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения при дополнительном условии, что пункт не охватывает соединение, представленное ниже
51. Соединение по п.50, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
52. Соединение по п.51, имеющее формулу
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
53. Соединение по п.51, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
54. Соединение по п.53, имеющее формулу
или любая другая фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
55. Соединение по п.53, имеющее формулу
56. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, фармацевтической композицией, обладающей обезболивающим действием, где композиция содержит соединение по п.1.
57. Способ по п.56 лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, фармацевтической композицией, обладающей обезболивающим действием, где композиция содержит соединение формулы:
58. Способ по п.56 лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, фармацевтической композицией, обладающей обезболивающим действием, где композиция содержит соединение формулы:
59. Способ стимуляции иммунной системы у млекопитающего, нуждающегося в этом, фармацевтической композицией, обладающей иммуностимулирующим действием, где композиция содержит соединение по п.34.
60. Соединение формулы
где группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное 5-членное кольцо, которое возможно включает атом N;
R3 независимо выбран из Н, CO-R7, где R7 представляет собой Н;
волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;
пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим;
R9 и R10 представляют собой одну из комбинаций, выбранную из группы, состоящей из (1) R9 представляет собой NOR11 и R10 не существует, (2) когда пунктирные линии между атомами углерода 2 и 3 группировки пропионовой кислоты обозначают связь, R9 представляет собой Н, a R 10 не существует;
R11 представляет собой Н;
m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 3; s представляет собой нуль (0);
W, X и Y независимо представляют собой СН или атом азота N, и
R5 и R6 представляют собой водород,
волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
61. Соединение по п.60, где сумма целых чисел m, n и q составляет 3.
62. Соединение по п.60, где одна из групп W, X и Y представляет собой N.
63. Соединение по п.60, где группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5-членное кольцо.
64. Соединение по п.60, где R9 представляет собой NOR11 и R10 не существует.
65. Соединение по п.60, где пунктирная линия между атомами углерода 2 и 3 обозначает связь.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D295/18 карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами
Класс C07D307/54 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07D333/60 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс A61K31/341 не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин
Класс A61K31/4155 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/381 содержащие пятичленные кольца
Класс A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
Класс A61K31/4409 замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Класс A61P37/04 иммуностимуляторы