1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



его соль или его стереохимически изомерная форма, где

R представляет собой радикал формулы

или

Q представляет собой водород или C_1-6 алкил, замещенный гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, морфолинила, гексагидрооксазепина;

Alk представляет собой С_1-6алкандиил;

Х представляет собой О;

a^l=a²-a ³=a⁴ - представляет собой бивалентный радикал формулы -N=CH-СН=СН-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- или -CH=CH-CH=N-; где атом азота имеет химическую связь, связывающую радикал (b) с остальной молекулой;

R¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пирролила, где каждый из указанного гетероциклов может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из гидрокси, С _1-6алкила и гидроксиС_1-6алкила;

R ² представляет собой С_1-6алкил, гидроксиС _1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7 циклоалкил, Ar-С_1-6алкил;

R³ представляет собой циано;

каждый Ar независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или циано.

2. Соединение по п.1, в котором соединение имеет формулу (I-а-1):



где Q, R¹, Alk, R² и R³ - как в п.1.

3. Соединение по п.1, в котором соединение имеет формулу (I-а-2):



где Q, R¹, Alk и R² - как в п.1.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси или С _1-6алкила.

5. Соединение по п.1, в котором Alk представляет собой метилен.

6. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой C_1-6алкил, гидроксиС_1-6 алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил или С _3-7циклоалкил.

7. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный морфолинилом.

8. Соединение по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения соединения, определенного в любом из пп.1-7, в котором производное бензимидазола (II) реагирует с реактивом (III):



где Q, Alk, R и R¹ имеют значения, определенные в пп.1-7 и W представляет собой уходящую группу; и необязательно получение соединений формулы (I) в виде соли с помощью реакции взаимодействия основания с соответствующей кислотой или, где применимо, с основанием.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение связано с 1-[[2-амино-3-(замещенный алкил)-3Н-бензимидазоил]метил]-3-замещенными-1,3-дигидробензимидазол-2-онами и структурными аналогами, имеющими ингибирующую активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (RSV). Далее изобретение касается композиций, включающих эти соединения в качестве активных агентов, а также способов получения этих соединений и композиций.

Человеческий RSV или респираторно-синцитиальный вирус представляет собой большой вирус РНК, члена семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumovirinae вместе с бычьим вирусом RSV. Человеческий RSV ответственен за спектр заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. RSV преобладает среди детей младше двухлетнего возраста и представляет собой основную причину заболевания нижних дыхательных путей в грудном возрасте и детском возрасте. Больше половины младенцев встречают RSV в свой первый год жизни и почти все в свои первые два года. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется годами и может способствовать хроническому заболеванию легких в дальнейшей жизни (хроническому свистящему дыханию, астме), особенно хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Старшие дети и взрослые страдают от (плохого) обычного холода при RSV инфекции. В пожилом возрасте предрасположенность снова возрастает, и RSV вовлекается в ряд вспышек пневмонии у стариков, приводя к значительной смертности. Более того, RSV может вызвать серьезное заболевание у пациентов с иммунодефицитом или иммуносупрессией, особенно у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга.

Заражение вирусом определенной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятом RSV той же подгруппы в следующий зимний период (или следующей зимой). Повторное инфицирование RSV, таким образом, является обычным, несмотря на существование только двух подтипов А и В.

На сегодняшний день только три лекарства одобрены для применения против инфицирования RSV. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, обеспечивает аэрозольное лечение тяжелой инфекции RSV у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и весьма разнообразная эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарства, RespiGam^® и паливизумаб, иммуностимуляторы поликлонального и моноклонального антитела, предназначены для применения в качестве профилактики.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину от RSV оказались неудачными на сегодняшний день. Инактивированные вакцины не защищали от болезни и фактически в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующей инфекции. Живые аттенуированные вакцины были испытаны с переменным успехом. Очевидно, существует необходимость в эффективном нетоксичном и легко вводимом лекарстве против репликации RSV.

Ряд производных бензимидазола и имидазопиридина были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615 в качестве ингибиторов репликации RSV. WO 01/95910 раскрывает имидазопиридины и имидазопиримидины, полезные при лечении инфекции RSV. Соединения данного изобретения отличаются от соединений, известных из уровня техники, и по химической структуре, и по профилю активности.

Данное изобретение касается ингибиторов репликации RSV, которые могут быть представлены формулой (I)

его соли или стереохимически изомерные формы, где R представляет собой радикал формулы

Q представляет собой водород или С _1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина, пирролидина, пиперидина, гомопиперидина, пиперазина; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6 алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6 алкила, гидрокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, С_1-6алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С_1-6алкил)аминосульфонила;

Alk представляет собой С_1-6алкандиил;

X представляет собой O или S;

-а¹=а²-а ³=а⁴- представляет собой бивалентный радикал формулы -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- или -CH=CH-CH=N-; где один из атомов азота имеет химическую связь, связывающую радикал (b) с остальной молекулой;

R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, гидроксиС _1-6алкилокси, (С_1-6алкилокси)С_1-6 алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС _1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С _1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС _1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6 алкилкарбониламино, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6алкиламинокарбонила;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6 алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С _3-7циклоалкил, циано-С_1-6алкил, Ar-С_1-6 алкил, Het-С_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, С_1-6алкил, циано, аминокарбонил, полигалогеноС_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил;

каждый Ar независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный от 1 до 5 такими, как 1, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С _2-6алкинила, фенила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС _1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С _1-6алкил)аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогеноС_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-6алкилоксикарбонила, С_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси.

Пунктирная линия в радикалах (а) и (b) представляет собой связь, связывающую (а) или (b) с остальной молекулой. В радикале (b) эта связь имеется у одного из атомов азота в а¹=а²-а³=а ⁴, который из-за этого положительно заряжен (катион пиридиния).

Изобретение также связано с применением соединения формулы (I), или его аддитивной соли или стереохимически изомерной формы, для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации RSV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации RSV у теплокровных животных, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.

Использованный выше и в дальнейшем «полигалогеноС_1-6 алкил» в качестве группы или части группы, например полигалогеноС _1-6алкилокси, определен как моно- или полигалогенозамещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, замещенный вплоть до одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или больше атомами галогена, как, например, метил или этил с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфтор С_1-6алкильные группы, которые являются С_1-6 алкильными группами, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора, например пентафторэтил. В случае, если более чем один атом галогена прикреплен к алкильной группе в пределах определения полигалогеноС_1-4алкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Каждый Ar может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным от 1 до 5 заместителями, такими как 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, вплоть до 3 заместителями, или вплоть до двумя заместителями, или одним заместителем.

ГидроксиС_1-6алкильная группа, когда замещена на атом кислорода или атом азота, предпочтительно является гидроксиС_2-6алкильной группой, где гидрокси группа и кислород или азот разделены, по крайней мере, двумя атомами углерода.

Использованный здесь «С _1-4алкил» в качестве группы или части группы обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «С _1-6алкил» включает С_1-4алкильные радикалы и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и подобные. Среди С_1-6алкилов интерес представляет С_1-4алкил.

Термин «С_2-6 алкенил» в качестве группы или части группы обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по крайней мере, одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и подобные. Среди С_2-6алкенилов интерес представляет С_2-4алкенил.

Термин «С_2-6 алкинил» в качестве группы или части группы обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по крайней мере, одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобные. Среди С_2-6 алкинилов интерес представляет С_2-4алкинил.

С_3-7циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу.

С _1-6алкандиил обозначает бивалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные.

Использованный здесь ранее термин (=О) образует карбонильную группу при прикреплении к атому углерода, сульфоксидную группу при прикреплении к атому серы и сульфонильную группу при прикреплении двух указанных терминов к атому серы.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Следует отметить, что позиции радикалов на любой части молекулы, используемые в определениях, могут быть в любом месте на таких частях при условии, что молекула химически стабильна.

Радикалы, использованные в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иначе. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей, каждое из определений является независимым.

Некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более хиральных центров и существовать в стереохимически изомерных формах. Термин «стереохимически изомерные формы», использованный здесь, обозначает все возможные соединения, созданные из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющих разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать.

Если особо не упомянуто или указано, химическое название соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений данного изобретения или в чистом виде, или смеси друг с другом предназначены для использования в пределах данного изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых здесь, определены как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистые» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка в 100% (то есть 100% одного изомера и ни одного другого), более конкретно, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток от 90% вплоть до 100%, еще более конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 97% вплоть до 100%. Термин «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать подобным образом, но учитывая энантиомерный избыток, соответственно, диастереомерный избыток рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены путем применения известных из уровня техники методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и основаниями. Примерами их являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфосульфокислота. С другой стороны, энантиомеры могут быть отделены с помощью хроматографических методик, используя хиральную неподвижную фазу. Данные чистые стереохимически изомерные формы могут также происходить от соответствующих стереохимически изомерных форм соответствующего исходного соединения, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные соединения.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть отдельно получены с помощью обычных способов. Соответствующими способами физического разделения, которые могут преимущественно быть применены, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых для их приготовления, абсолютная стереохимическая конфигурация не была экспериментально доказана. Специалист в данной области техники способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя способы, известные из уровня техники, такие как, например, рентгеноструктурный анализ.

Настоящее изобретение, как предполагается, также включает все изотопы атомов, возникающих на данных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют тот же атомный номер, но отличные массовые числа. В качестве основного примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых пролекарств, которые соединения формулы (I) могут образовать. Термин «пролекарство», использованный здесь, включает любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что получаемый in vivo биотрансформационный продукт производного является активным лекарством, как определено в соединениях формулы (I). Ссылка на Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), описывающая в основном пролекарства, таким образом, включена. Пролекарства предпочтительно имеют превосходную растворимость в воде, повышенную биодоступность и являются быстро метаболизирующимися in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения данного изобретения могут быть получены с помощью модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, чтобы модификации расщеплялись, даже посредством обычной обработки или in vivo , до исходного соединения.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые пролекарства сложного эфира, которые гидролизуются in vivo и происходят от тех соединений формулы (I), имеющих гидроксильную или карбоксильную группу. In vivo гидролизуемый сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, образуя исходную кислоту или спирт. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают С_1-6алкоксиметил эфиры, например метоксиметильные, С_1-6алканоилоксиметильные эфиры, например пивалоилоксиметильные, фталидиловые эфиры, С _3-7циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкильные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С_1-6 алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, который может быть образован на любой карбоксильной группе в соединениях данного изобретения.

In vivo гидролизуемый сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и -ацилоксиалкильные эфиры, и родственные соединения, которые в результате in vivo гидролиза эфира распадаются, давая исходную гидроксильную группу.

Примеры -ацилоксиалкильных эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор образующихся групп in vivo гидролизуемого сложного эфира для гидроксильной группы включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (чтобы получить алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (чтобы получить карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, присоединенные от кольцевого атома азота через метиленовую группу к 3-му или 4-му положению бензоильного кольца. Алканоиловые эфиры, например, представляют собой любые С_1-30алканоиловые эфиры, в частности С_8-30алканоиловые эфиры, более конкретно С_10-24алканоиловые эфиры, далее в частности С_16-20алканоиловые эфиры, где алкильная часть может иметь одну или более двойных связей. Примерами алканоиловых эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых метаболитов, которые образуются in vivo при введении лекарства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с изобретением включают, но без ограничения, (a) где соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное; (b) где соединение формулы (I) содержит алкокси группу, его гидрокси производное; (с) где соединение формулы (I) содержит группу третичного амина, его производное вторичного амина; (d) где соединение формулы (I) содержит группу вторичного амина, его первичное производное; (е) где соединение формулы (I) содержит фенильную группу, его фенольное производное; и (f) где соединение формулы (I) содержит амидную группу, его производное карбоксильной кислоты.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых N-оксидных форм соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения четвертичных аминов, которые представляют собой соли четвертичного аммония, которые соединения формулы (I) способны образовать в результате реакции между простым азотом соединения формулы (I) и соответствующего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенного алкилгалида, арилгалида или арилалкилгалида, например метилйодида или бензилйодида. Другие хорошие уходящие группы могут также быть использованы, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифтоацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен, используя ионообменные смолы.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения комплексов металлов или их хелатов металлов, где комплекс или хелат происходит от физиологически приемлемых ионов металлов, таких как ионы Ca, Zn, Mg или Fe. Такие производные комплексов металлов или хелатов соединений формулы (I) могут быть получены в результате реакции соединения формулы (I) с солью металла.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, как упомянуто выше, предназначены для включения терапевтически активных нетоксичных форм кислотно- и основно-аддитивных солей, которые могут образовать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут удобно быть получены с помощью обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Обратно указанные формы солей могут быть превращены с помощью обработки подходящим основанием в свободной основной форме.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть превращены в их нетоксичные формы металло- или амино-аддитивной соли с помощью обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие формы основной соли включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Термин аддитивная соль, использованный выше, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), так же как и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Такие формы, хотя явно не указаны в формуле выше, предполагаются для включения в объем притязаний данного изобретения.

Варианты осуществления данного изобретения касаются соединений формулы (I-а) или (I-b):

Дальнейшие варианты осуществления данного изобретения касаются соединений формулы (I-а-1) или (I-а-2):

В (I-а), (I-b), (I-а-1) и (I-а-2) Q, R, Alk, X, R¹, R², R³ - описаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.

Следует понимать, что вышеописанные подгруппы соединений формул (I-а), (I-b), (I-а-1) и (I-а-2), так же как и любая другая описанная здесь подгруппа, предназначены также для включения любых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм таких соединений.

Ряд подгрупп соединений формулы (I) обозначены далее ограниченными определениями разных радикалов в соединениях формулы (I). Эти подгруппы, однако, также предназначены для включения подгрупп с любым изменением ограниченных определений, упомянутых выше.

Подгруппы I соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I), в которой Alk представляет собой этилен или метилен, более конкретно, в которой Alk представляет собой метилен.

Подгруппы II соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, в которых

(а) R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, хинолинила, бензофуранила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6 алкилокси, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, гидроксиС _1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС _1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6алкиламинокарбонила;

(b) R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из хинолинила, бензимидазолила, пиразинила или пиридила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С _1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиС _1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С _1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС _1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6 алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6 алкиламинокарбонила;

(с) R¹ представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, пиразинил или пиридил, где каждый из указанных радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6 алкилокси;

(d) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С _1-6алкила, С_1-6алкилокси; хинолинила; бензимидазолила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; пиридила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-6алкила, бензилокси и С _1-6алкилокси, пиразинила, необязательно замещенного вплоть до тремя радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или пиридила, замещенного или необязательно замещенного, как описано выше в (a)-(i);

(е) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С _1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(f) R¹ представляет собой пиразинил, необязательно замещенный вплоть до тремя радикалами, выбранными из С_1-6алкила;

(g) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, галогена, С_1-6 алкилокси и (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси;

(h) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, галогена и С_1-6 алкилокси;

(i) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и С_1-6алкила;

(j) R¹ представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и С_1-6алкилом.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых Alk представляет собой метилен и R¹ - как описано выше в (a)-(j).

Подгруппы III соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I и II, в которых

(а) R² представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6 алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, циано-С _1-6алкил, Ar-С_1-6алкил;

(b) R ² представляет собой С_1-6алкил, гидроксиС _1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7 циклоалкил, циано-С_1-6алкил, Ar-С_1-6алкил;

(c) R² представляет собой гидроксиС _1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7 циклоалкил;

(d) R² представляет собой С_3-7циклоалкил;

(e) R² представляет собой циклопропил.

Подгруппы IV соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II и III, в которых

(а) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, хиноксалинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(b) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, хиноксалинил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(c) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(d) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; или

(e) Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, тиазолила, оксазолила, имидазолила.

Подгруппы V соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III и IV, в которых

(а) R³ представляет собой водород, С _1-6алкил, циано, аминокарбонил; или

(b) R³ представляет собой водород.

Подгруппы VI соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV и V, в которых R⁴ представляет собой водород.

Подгруппы VII соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V и VI, в которых -а¹=а²-а³=а⁴ - представляет собой бивалентный радикал формулы -CH=CH-СН=CH-, -CH=N-СН=CH- или -CH=CH-N=CH-; или где -а¹=а² -а³=а⁴- представляет собой бивалентный радикал формулы -CH=CH-СН=CH- или -CH=N-СН=CH-.

Подгруппы VIII соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI и VII, в которых

(а) Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила; или

(b) Q представляет собой водород или С _1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксиС _1-6алкила, гидрокси; или

(с) Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-6 алкильными радикалами; или

(d) Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный морфолинилом или тиоморфолинилом.

Предпочтительно в (а)-(d) в предыдущем параграфе гетероциклы, такие как оксазолидин, тиазолидин, 1-оксо-тиазолидин, 1,1-диоксотиазолидин, морфолинил, тиоморфолинил и др., связаны через свой атом азота с С_1-6алкилом, на котором они замещены.

Подгруппы IX соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI, VII и VIII, в которых Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2, 3 заместителями или 1, 2 заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Подгруппы Х соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII и IX, в которых

(а) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС _1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, аминоС _1-6алкила, С_1-6алкилокси, аминосульфонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(С _1-6алкил)амино или С_1-6алкоксикарбонила; или

(b) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С_1-6алкила, трифторметила, С_1-6алкилокси, моно- и ди(С_1-6алкил)амино; или

(c) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, трифторметила и С_1-6алкилокси; или

(d) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, трифторметила и С_1-6 алкилокси; или

(e) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила и С_1-6 алкилокси; или

(f) один или более Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями вплоть до 3, или заместителями вплоть до 2, или одним заместителем, выбранными из галогена и С_1-6алкила.

Конкретными вариантами осуществления данного изобретения являются группы соединений формулы (I) или подгруппы соединений формулы (I), как здесь определено, в которых Ar-содержащие радикалы в R ² - как определены в (а)-(f) в предыдущем параграфе.

Конкретными вариантами осуществления данного изобретения являются группы соединений формулы (I) или подгруппы соединений формулы (I), как здесь определено, в которых Ar в R¹ - как определен в (а)-(f) в предыдущем параграфе.

Соединения формулы (I) или любая из его подгрупп могут быть приготовлены по следующей схеме реакции:

В верхней схеме промежуточное соединение H-R (III) представляет собой или

В схеме Q, Alk, R¹, R ², R³ имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) или любой из их подгрупп. W представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно это хлор или бром. В (III-b) ароматический азот в а¹=а²-а³=а⁴ реагирует с группой -CH₂W, образуя таким образом пиридиниевую группу. Реакция, проиллюстрированная в данной схеме, может быть проведена в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбоната щелочного металла, гидроксида или гидрида, например карбоната натрия, калия или цезия, гидроксида или гидрида калия, натрия; или органического основания, такого как триалкиламина, например триэтиламина. Подходящими растворителями для этой реакции являются, например, ТГФ, диоксан; галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, CHCl₃; толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФА, ДМСО, ДМА и подобные.

Соединения формулы (I) могут быть превращены друг в друга следующими известными из уровня техники реакциями преобразования функциональных групп, включающие описанные здесь реакции.

Циано группы могут быть восстановлены до аминометиленовых групп, которые могут быть алкилированы. Гидроксикарбонильные группы могут быть этерифицированы до С_1-4алкилоксикарбонильных групп, или обратно С_1-4алкилоксикарбонильные группы могут быть гидролизированы с образованием гидроксикарбонильных групп.

Некоторые из функциональных групп в промежуточных соединениях в верхней схеме или схемах реакций, описывающих синтез промежуточных соединений, могут быть защищены. Гидроксильная группа может быть защищена бензильной группой, которая впоследствии удаляется с помощью каталитической гидрогенизации.

Ряд промежуточных соединений, использованных для получения соединений формулы (I), представляют собой известные соединения или аналоги известных соединений, которые могут быть получены следующими модификациями известных из уровня техники методик, легко доступных для специалиста в данной области техники. Некоторое количество получений промежуточных соединений представлено ниже несколько более подробно.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующих гидроксиметилен замещенных бензимидазолов формулы (V) с помощью реакции взаимодействия последнего с подходящей уходящей группой вводимого агента, такого как галогенирующего агента, например SOCl₂ или POCl₃, в то время как гидроксиметиленовая группа превращается в соответствующую галогенометиленовую группу. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены из соответствующих сложных эфиров (IV) с помощью реакции восстановления, например, с LiAlH₄ . Эта последовательность реакций показана для следующей схемы, в которой R^a представляет С_1-6алкильный радикал, который предпочтительно представляет собой метил или этил.

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены, как указано в следующей схеме реакций, в которой R^a - как определен выше.

На первой стадии диаминобензол (VI) циклизуют с помощью мочевины в подходящем растворителе, например ксилоле, с получением бензимидазолона (VII). Последний превращают в производное бензимидазола (VIII), в котором W представляет собой уходящую группу, как определено выше, в частности, с помощью реакции (VII) с подходящим галогенирующим агентом, например POCl ₃, и получаемое промежуточное соединение (VIII) вступает в реакцию с производным амина (IX) для получения промежуточного соединения (X). Последнее превращают в промежуточные соединения (IV) с помощью реакции N-алкилирования.

Промежуточные соединения (V) также могут быть получены с помощью реакции взаимодействия диаминобензола формулы

с бромцианом в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол.

Промежуточные соединения (III-a) или (III-b) являются или известными соединениями или могут быть получены, используя следующие методики, показанные ниже для получения (III-a). Промежуточные соединения (III-b) могут быть получены по аналогичной методике.

Нитро группу в (XII) восстанавливают, используя соответствующий восстановитель, например ренеевский Ni в присутствии водорода, в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол. Получаемое промежуточное соединение (XIII) реагирует с вводимым реагентом С=Х с получением на выходе (XIV). Вводимые реагенты С=Х, которые могут быть использованы, представляют собой мочевину, тиомочевину или диимидазолилкарбонил. Подходящие растворители для этой реакции включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; сложные эфиры, такие как диоксин или ТГФ.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы следующими известными из уровня техники методиками для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может в основном проводиться с помощью реакции взаимодействия исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбонадкислота, или галоген, замещенный бензолкарбонадкислотой например 3-хлорбензолкарбонадкислота, надалкановые кислоты, например надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены, применяя известные из уровня техники методики. Диастереомеры могут быть разделены с помощью физических способов, таких как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные.

Соединения формулы (I), полученные в вышеописанных методиках, представляют собой в основном рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга следующими известными из уровня техники методами анализа.

Рацемические соединения формулы (I), которые достаточно основны и кислотны, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные формы солей с помощью реакции с подходящей хиральной кислотой, хиральным основанием соответственно. Указанные диастереомерные формы солей последовательно разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации и оттуда выделяют энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть выделены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется особый стереоизомер, предпочтительно указанное соединение синтезируют стереоспецифичными способами получения. Способы преимущественно включают энантиомерно чистые исходные соединения.

В еще одном аспекте данное изобретение касается фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как здесь определено, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), как здесь определено, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия в отношении вирусной инфекции, ее стабилизации или снижения, в частности RSV вирусной инфекции, у инфицированных лиц или лиц, подверженных риску инфицирования. Еще в одном аспекте данное изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, как здесь определено, который включает в себя непосредственное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как здесь определено, или соединением любой из подгрупп соединений формулы (I), как здесь определено.

Следовательно, соединения данного изобретения или любой их подгруппы могут быть приготовлены в разных фармацевтических формах для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть указаны композиции, используемые обычно для системного введения лекарств. Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного вещества, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного компонента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать целый ряд форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были в единичной лекарственной форме, пригодной, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения или парентерального введения. Например, при приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы, при этом, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие компоненты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, при этом могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и подобные. Также включены препараты твердой формы, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты жидкой формы. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, причем добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу.

Соединения данного изобретения также могут быть введены посредством ингаляции или вдувания через рот с помощью способов и композиций, применяемых в области техники для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения данного изобретения могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем раствор предпочтителен. Любая разработанная система для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством ингаляции или вдувания через рот подходит для введения данных соединений.

Таким образом, изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, адаптированную для ингаляции и вдувания через рот, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения данного изобретения вводят посредством ингаляции раствора в распыленных или аэрозольных дозах.

Особенно предпочтительно создать вышеупомянутые композиции в единичной лекарственной форме для простоты введения и постоянства дозировки. Использованная здесь единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичной дозировки, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного компонента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и подобные, и их дробные дозировки.

Соединения формулы (I) проявляют антивирусные свойства. Вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием соединений и способов данного изобретения, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, человеческим и бычьим респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). Многие соединения данного изобретения, более того, являются активными в отношении мутантных штаммов RSV. Более того, многие соединения данного изобретения проявляют благоприятный фармакокинетический профиль и имеют привлекательные свойства в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC и значения пиков, и лишены неблагоприятных эффектов, таких как недостаточно быстрое действие и удерживание тканью.

Антивирусную активность данных соединений в отношении RSV in vitro тестировали в испытании, описанном в экспериментальной части описания, и также она может быть продемонстрирована в анализе уменьшения урожайности вируса. Антивирусная активность данных соединений в отношении RSV in vivo может быть продемонстрирована на тестовой модели с использование хлопкового хомяка, как описано у Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Благодаря их антивирусным свойствам, особенно их анти-RSV свойствам, соединения формулы (I) или любой их подгруппы, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, полезны для лечения индивидуумов, подвергающихся вирусной инфекции, особенно инфекции RSV, и для профилактики этих инфекций. В большинстве случаев соединения данного изобретения могут быть полезны для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности респираторно-синцитиальным вирусом.

Соединения данного изобретения или любой их подгрупп могут, следовательно, быть использованы в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способа лечения включает системное введение количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности RSV инфекцией, пациентам, инфицированным вирусом, или пациентам, подверженным вирусным инфекциям.

Настоящее изобретение также касается применения данных соединений или любой их подгруппы для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в особенности RSV инфекции. Указанное лечение или профилактика имеет место в таких группах больных, как теплокровные животные, в частности люди, конкретно дети, еще конкретнее дети младше двухлетнего возраста. Другие группы пациентов для указанного лечения и профилактики представляют собой группы детей с высоким риском инфицирования RSV, например дети с врожденными пороками сердца, бронхолегочной дисплазией, недоношенные дети и младенцы с иммунодефицитными заболеваниями; кроме того, дети или взрослые, страдающие длительным хроническим заболеванием, в частности дети или взрослые, страдающие астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или иммунной недостаточностью, пожилые люди или люди, находящиеся в лечебных учреждениях для хронических больных. Другие группы больных представляют собой группы пациентов с иммунодефицитом или иммуносупрессией. Последние включают в себя пациентов, перенесших трансплантацию, например трансплантацию органов или, в частности, пересадку костного мозга.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения теплокровных животных, инфицированных вирусом или подвергающихся риску заражения вирусом, где вирус, в частности, представляет собой RSV, указанный способ включает в себя введение эффективного в отношении вируса количества соединения формулы (I), определенного здесь, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), как здесь определено. Указанные теплокровные животные включают любые группы пациентов, упомянутых в предыдущем абзаце.

В большинстве случаев предполагается, что ежедневное количество, эффективное в отношении вируса, составляет от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Возможно, целесообразно вводить требуемую дозу двумя, тремя, четырьмя или более субдозами с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные субдозы могут быть созданы в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, в частности, от 5 до 200 мг, активного компонента на единичную лекарственную форму.

Точная доза и частота введения зависят от особенности использованного соединения формулы (I), особенности состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, распространенности заболевания и общего физического состояния конкретного больного, а также других лекарственных средств, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное ежедневное эффективное количество может быть снижено или увеличено, в зависимости от ответной реакции пациента, получающего лечение и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны ежедневного эффективного количества, упомянутые выше, следовательно, являются только рекомендуемыми.

Также может быть использована комбинация другого антивирусного агента и соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства. Таким образом, данное изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), и (b) другое антивирусное соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противовирусной терапии. Разные лекарства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или профилактики RSV инфекции.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Термины «соединение a-6», «соединение с-4», и др., использованные в этих примерах, относятся к тем же соединениям в таблицах.

Соединения были определены с помощью LC/MS, используя следующее оборудование:

LCT: ионизация электрораспылением в положительном режиме, режим сканирования от 100 до 900 аем; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм; скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) использовали для движения градиента от 100% А в течение 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В в течение 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивание опять с помощью 100% А в течение 3 мин.

ZQ: ионизация электрораспылением и в положительном режиме, и в отрицательном режиме, (пульсирующем) режиме, сканирующими от 100 до 1000 аем; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм; скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) использовали для движения положения градиента от 100% А в течение 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В в течение 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивание опять с помощью 100% А в течение 3 мин.

Пример 1

Схема А

Смесь а-1 (0,0083 моль) и BrCN (0,0091 моль) в этаноле (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали растворитель. Остаток переносили в CH ₂Cl₂. Органический слой промывали с помощью 10% K₂CO₃ в воде, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (3 г) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 2,2 г промежуточного соединения а-2 (71%).

SOCl₂ (0,0042 моль) добавляли по каплям к раствору а-3 (0,0021 моль) в CH ₂Cl₂ (10 мл) при 0ºС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривали. Остаток переносили в диэтиловый эфир. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали, получая на выходе 0,99 г промежуточного соединения а-3 (соль HCl, 100%).

Смесь a-3 (0,0021 моль), a-4 (0,0031 моль) и Cs₂ CO₃ (0,0074 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем упаривали. Остаток переносили в CH₂Cl₂/CH₃OH. Органический слой промывали с помощью 10% K₂CO₃ в воде, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель до высушивания. Остаток (1,7 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH (88/11/1); 15-40 мкм). Две фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 0,58 г промежуточного соединения а-5 (51%).

Смесь а-5 (0,0008 моль) и Pd/C (0,25 г) в CH₃ OH (10 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH ₂Cl₂/CH₃OH. Упаривали фильтрат. Остаток (0,4 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (85/14/1)). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,203 г конечного промежуточного соединения a-6 (68%, точка плавления: 228ºС).

Пример 2

Схема В

SOCl₂ (0,81 мл) добавляли по каплям к смеси b-1 (0,0006 моль) в CH₂Cl ₂ (10 мл) при 5ºС. Смесь перемешивали при 5ºС в течение 2 часов, затем доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Растворитель упаривали до высушивания, получая на выходе 0,42 г промежуточного соединения b-2 (соль HCl, 100%).

Смесь b-2 (0,0006 моль), b-3 (0,0009 моль) и K₂CO₃ (0,0015 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 80ºС в течение 4 часов и затем вливали H₂O. Водный слой насыщали порошком K₂CO₃ и затем экстрагировали с помощью этилацетат/CH₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (80/20/0,5); 10 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH ₃OH/NH₄OH (80/20/1,5); 10 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,1 г) кристаллизовали из CH₃CN/CH₃OH. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,06 г конечного промежуточного соединения b-4 (17%, точка плавления: 227ºС).

Пример 3

Схема С

SOCl₂ (0,0018 моль) добавляли к смеси с-1 (0,0003 моль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 5ºС. Смесь перемешивали при 5ºС в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуры в течение 12 часов. Растворитель упаривали до высушивания. Остаток переносили в диизопропиловый эфир. Смесь упаривали, получая на выходе 0,21 г промежуточного соединения с-2 (соль HCl, 100%).

Смесь с-2 (0,0006 моль), с-3 (0,0009 моль) и K ₂CO₃ (0,0015 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 80ºС в течение 4 часов, вливали H₂O, насыщали порошком K₂CO₃ и экстрагировали с помощью этилацетат/CH₃OH (мало). Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,6 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH ₃OH/NH₄OH (85/15/1,5); 10 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Выход: 0,1 г. Эту фракцию кристаллизовали из CH₃CN/CH₃OH. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,045 г конечного промежуточного соединения с-4 (13%, точка плавления: 175ºС).

Пример 4

Схема D

Смесь d-1 (0,0022 моль) и ренеевского никеля (0,2 г) в CH₃OH (40 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении 3 бара, затем фильтровали через целит. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель до высушивания. Выход: 0,33 г промежуточного соединения d-2 (100%).

Смесь d-2 (0,0012 моль) и мочевины (0,0026 моль) в ксилоле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали. Выход: 0,34 г промежуточного соединения d-3 (87%, точка плавления: 197ºС).

Смесь d-4 (0,0003 моль), d-3 (0,0003 моль) и Cs₂ CO₃ (0,0017 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 80ºС в течение 4 часов, вливали ледяную воду и экстрагировали CH₂Cl₂. Водный слой насыщали K₂ CO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂/CH ₃OH (95/5). Объединенные органические слои высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель до высушивания. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,095 г конечного соединения d-5 (48%, точка плавления: 243ºС).

Пример 5

Схема Е

Смесь е-1 (0,0037 моль) и е-2 (0,0151 моль) при 60ºС в течение 2 часов, затем очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH (98/2); 15 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Выход: 0,1 г промежуточного соединения е-3 (100%).

Смесь е-3 (0,0036 моль) и ренеевского никеля (1 г) в CH ₃OH (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 30 минут при давлении 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Упаривали фильтрат. Выход: 0,3 г промежуточного соединения е-4 (34%).

Смесь е-4 (0,0006 моль) и мочевины (0,0007 моль) в ксилоле (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,1 г промежуточного соединения е-5 (62%).

Смесь е-6 (0,0006 моль), е-5 (0,0006 моль) и K₂CO₃ (0,003 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 80ºС в течение 4 часов, затем вливали ледяную воду, насыщали порошком K₂CO₃ и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ и CH ₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель до высушивания. Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (90/10/0,5); 15 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,12 г, 30%) кристаллизовали из 2-пропанон/CH ₃CN/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,03 г конечного соединения е-7 (13%, точка плавления: 173ºС).

Пример 6

Схема F

Смесь f-1 (0,0148 моль), ренеевского никеля (3 г) и тиофена (0,1 мл) в CH₃OH (50 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении 1,5 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃ OH. Упаривали фильтрат, получая на выходе 2,8 г промежуточного соединения f-2 (100%).

Смесь f-2 (0,0132 моль) и f-3 (0,0132 моль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Упаривали растворитель. Остаток переносили в CH₂Cl₂ и промывали Н₂О. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток (3,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (96/4/0,2); 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 1,04 г промежуточного соединения f-4 (39%).

60% NaH в масле (0,00205 моль) добавляли по каплям к раствору f-4 (0,00205 моль) в ТГФ (3 мл) при 0ºС в токе N₂. Реакцию перемешивали в течение 30 минут при этой температуре и затем добавляли f-5. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в токе N₂ в течение 1,5 часов и затем очень аккуратно гидролизовали с помощью льда. Водный слой насыщали порошком K₂CO₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали (через MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток (0,7 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (90/10/0,5)). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Выход: 0,036 г конечного соединения f-6 (9%, точка плавления >250ºС).

Пример 7

Схема G

Смесь g-1 (0,0078 моль) и g-2 (0,0094 моль) в этаноле (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждали до 0ºС. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали, получая на выходе 1,8 г промежуточного соединения g-3 (88%, точка плавления: 154ºС).

Смесь g-3 (0,068 моль) и ренеевского никеля (1,8 г) в метаноле (50 мл) гидрогенизировали в течение 1 часа при давлении 3 бара, затем фильтровали через пластинку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая на выходе 1,8 г промежуточного соединения g-4 (100%).

Смесь g-4 (0,0084 моль) и мочевины (0,01 моль) в ксилоле (10 мл) перемешивали при 160ºС в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали воду и экстрагировали с помощью CH₂ Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (1,5 г) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,67 г промежуточного соединения g-5 (31%, точка плавления: 169ºС).

Смесь g-6 (0,0011 моль), g-5 (0,0011 моль) и K ₂CO₃ (0,0046 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов, вливали воду (очень мало). Добавляли CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,4 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,13 г) кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,062 г конечного соединения g-7 (21%, точка плавления: 245ºС).

Пример 8

Схема Н

Смесь h-1 (0,0078 моль) и мочевины (0,0094 моль) в ксилоле (10 мл) перемешивали при 160ºС в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали воду и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄ ), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (3,5 г) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали и высушивали. Исходный слой очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 0,75 г промежуточного соединения h-2 (38%).

Смесь h-3 (0,0003 моль), h-2 (0,0005 моль) и Cs₂CO₃ (0,0017 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат/CH₃OH. Органический слой промывали с помощью насыщенного раствора K₂CO₃ в воде (10 мл), высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,25 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 88/12/1,2; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 0,028 г конечного соединения h-4 (12%, точка плавления: 187ºС).

Пример 9

Схема I

Смесь i-1 (0,0003 моль), i-2 (0,0004 моль) и Cs₂CO₃ (0,0017 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат/CH₃OH. Органический слой промывали с помощью насыщенного раствора K₂CO₃ в воде, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,4 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH ₃OH/NH₄OH 87/17/1,7; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,083 г) растворяли в HCl/2-пропанол и превращали в соль соляной кислоты. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,065 г конечного соединения i-3 (соль HCl, 22%, точка плавления: 180ºС).

Пример 10

Схема J

Смесь j-1 (0,0086 моль) и мочевины (0,0103 моль) в ксилоле (10 мл) перемешивали при 160ºС в течение 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали воду и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄ ), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (2 г) кристаллизовали из CH₃CN (очень мало). Осадок отфильтровывали и высушивали. Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH 90/10/0,5). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 0,5 г промежуточного соединения j-2 (59%, точка плавления: 134ºС).

К смеси j-3 (0,0011 моль) и j-2 (0,0014 моль) в ДМФА (5 мл) добавляли K₂CO₃ (0,0047 моль). Смесь перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в CH₂Cl₂/CH ₃OH. Органический слой промывали с помощью насыщенного раствора K₂CO₃ в воде, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,7 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH 90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,2 г) кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,136 г конечного соединения j-4 (38%, точка плавления: 250ºС).

Пример 11

Схема К

NaH (0,0011 моль) добавляли при 0ºС к раствору k-2 (0,0011 моль) в ТГФ (5 мл) в токе N ₂. Смесь перемешивали при 5ºС в течение 30 минут. Затем добавляли k-1 (0,0003 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в токе N₂ в течение 1,5 часов. В смесь медленно всыпали лед, насыщали K₂CO ₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,3 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,3 до 86/14/1,4; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 0,019 г. Остаток кристаллизовали из 2-пропанон/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,017 г конечного соединения k-3 (8%, точка плавления: 120ºС).

Пример 12

Схема L

NaH (0,0018 моль) добавляли при 0ºС к раствору l-2 (0,0018 моль) в ТГФ (10 мл) в токе N ₂. Смесь перемешивали при 5ºС в течение 30 минут. Затем добавляли l-1 (0,0006 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в токе N₂ в течение 1,5 часов, медленно всыпали лед, насыщали K₂CO₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,67 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,3 до 87/13/1,3; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из 2-пропанон/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,036 г конечного соединения l-3 (10%, точка плавления: 198ºС).

Следуя тем же методикам, было получено соединение l-4, приведенное в таблице далее.

Пример 13

Схема М

Смесь m-1 (0,0273 моль) и m-2 (0,1095 моль) перемешивали при 125ºС в течение 5 часов и затем вливали 10%-ный раствор K₂CO₃ . Смесь насыщали с помощью K₂CO₃ (порошок) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂/CH ₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (16 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 88/12/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 5,4 г промежуточного соединения m-3 (71%, точка плавления: 173ºС).

Смесь m-3 (0,0098 моль), m-4 (0,0117 моль) и K₂ CO₃ (0,03 моль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, при 60ºС в течение 3 часов и затем вливали ледяную воду. Раствор насыщали K₂CO ₃ и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ /CH₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (5,2 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (85/14/1); 15-40 мкм). Две фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе F-1 (35%) и 1,51 г F-2 (39%). F1 кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 1,2 г промежуточного соединения m-5 (31%, точка плавления: 190ºС). F2 кристаллизовали из 2-пропанон/CH ₃OH. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 1,2 г промежуточного соединения m-6 (31%, точка плавления: 230ºС).

SOCl₂ (0,0019 мл) добавляли по каплям при 5ºС к раствору m-5 (0,0003 моль) в CH₂Cl₂ (20 мл). Смесь перемешивали при 5ºС в течение 2 часов, при комнатной температуре в течение 12 часов и затем концентрировали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение m-7 (100%).

Смесь m-7 (0,0003 моль), m-8 (0,0005 моль) и K ₂CO₃ (0,0011 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 80ºС в течение 4 часов и затем всыпали лед. Раствор насыщали K₂CO₃ и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂/CH₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,35 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 92/8/0,8 до 80/20/2; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,115 г) кристаллизовали из CH₃OH/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,089 г конечного соединения m-9 (43%, точка плавления: 204ºС).

Пример 14

Схема N

Смесь n-1 (0,0098 моль), n-2 (0,0117 моль) и K₂CO₃ (0,03 моль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, при 60ºС в течение 3 часов и затем всыпали лед. Добавляли K₂CO₃ и раствор экстрагировали с помощью CH₂Cl₂/CH₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 88/12/1; 15-40 мкм). Две фракции собирали и упаривали растворитель, получая на выходе 1 г промежуточного соединения n-3 (27%, точка плавления: 227ºС) и 1,1 г промежуточного соединения n-4 (29%, точка плавления: 195ºС).

SOCl₂ (0,0022 мл) добавляли по каплям при 5ºС к раствору n-3 (0,0004 моль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при 5ºС в течение 1 часа, при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,215 г промежуточного соединения n-5 (88%).

Смесь n-5 (0,0003 моль), n-6 (0,0005 моль) и K₂CO₃ (0,0011 моль) в ДМФА (7 мл) перемешивали при 80ºС в течение 5 часов, затем вливали воду. Водный слой насыщали K₂CO₃ (порошок). Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,4 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0,7 до 80/20/2; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из CH₃OH/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,016 г конечного соединения n-7 (8%, точка плавления: 184ºС).

Пример 15

Схема О

Смесь о-1 (0,0005 моль), о-2 (0,0005 моль) и Cs₂CO₃ (0,0026 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат и CH₃OH. Органический слой промывали с помощью насыщенного раствора K₂CO₃, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH 88/12/1,2; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,054 г) растворяли в изопропаноле и превращали в соль соляной кислоты. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,03 г конечного соединения о-3 (16%, точка плавления: 170ºС).

Пример 16

Схема Р

Смесь р-1 (0,0005 моль), р-2 (0,0007 моль) и Cs₂CO₃ (0,0026 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем вливали воду. Добавляли CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄ ), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH ₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,15 г) кристаллизовали из 2-пропанон/CH₃OH/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,084 г конечного соединения р-3 (45%, точка плавления 230ºС).

Пример 17

Схема Q

К смеси q-1 (0,0011 моль) и q-2 (0,0014 моль) в ДМФА (5 мл) добавляли K₂ CO₃ (0,0047 моль). Смесь перемешивали при 80ºС в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в CH₂Cl₂/CH₃ OH. Органический слой промывали с помощью насыщенного раствора K₂CO₃ в воде, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (1 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,275 г) кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,158 г конечного соединения q-3 (45%, точка плавления: 238ºС).

Пример 18

Схема R

SOCl₂ (0,0003 мл) добавляли при 5ºС к раствору r-1 (0,0006 моль) в CH₂ Cl₂ (25 мл). Смесь перемешивали при 5ºС в течение 2 часов, при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение r-2 (100%).

Смесь r-2 (0,0006 моль), r-3 (0,0009 моль) и K₂CO₃ (0,0018 моль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 80ºС в течение 5 часов, затем вливали ледяную воду, насыщали K₂CO₃ , экстрагировали с помощью CH₂Cl₂/CH ₃OH. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,5 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85/15/1,5 до 80/20/2; 10 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,12 г, 35%) кристаллизовали из 2-пропанон/CH ₃OH. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,08 г конечного соединения r-4 (23%, точка плавления: 201ºС).

Пример 19

Схема S

CDI (0,04 моль) добавляли при комнатной температуре к раствору s-1 (0,04 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в CH₂Cl₂/Н₂О. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO₄), фильтровали и упаривали растворитель. Добавляли CH₃CN. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 4,6 г промежуточного соединения s-2 (46%).

NaH (0,0024 моль) добавляли при 5ºС к раствору s-2 (0,0024 моль) в ТГФ (15 мл) в токе N₂. Смесь перемешивали при 5ºС в течение 30 минут. Добавляли s-3 (0,0008 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в токе N₂ в течение 1 часа и 30 минут в токе N₂, медленно всыпали лед. Раствор насыщали K₂CO₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой отделяли, высушивали (через MgSO ₄), фильтровали и упаривали растворитель. Остаток (0,91 г) очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,2 до 91/9/0,9; 5 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали растворитель. Остаток (0,057 г) кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая на выходе 0,05 г конечного соединения s-4 (10%, точка плавления: 196ºС).

Следующие таблицы перечисляют соединения, которые были получены в соответствии с одним из примеров выше.

Таблица 1

Пунктирная линия в таблицах выше представляет собой связь, при помощи которой радикал связывается с остальной молекулой.

Таблица 2

Таблица 3

Пунктирная линия в таблицах выше представляет собой связь, при помощи которой радикал связывается с остальной молекулой.

Пример 20: In vitro скрининг на активность в отношении респираторно-синцитиального вируса. Процент защиты от цитопатологии, вызванной вирусами (противовирусная активность или ЕС₅₀), достигаемый под действием тестируемых соединений, и их цитотоксичность (СС₅₀) рассчитывали по кривым «доза-ответ». Селективность противовирусного эффекта представлена индексом селективности (SI), рассчитанным делением СС₅₀ (цитотоксичная доза для 50% клеток) на ЕС₅₀ (противовирусная активность для 50% клеток).

Для определения ЕС₅₀ и СС₅₀ тестируемых соединений использовали автоматизированные колориметрические анализы, на основе тетразолия. Плоскодонные 96-луночные пластиковые микротитровальные планшеты заполняли 180 мкл минимальной среды Игла, дополненной 5% эмбриональной сывороткой теленка (FCS) и 20 мМ Hepes буфером. После этого маточные растворы (7,8 × конечная тестируемая концентрация) соединений добавляли в объемах 45 мкл к сериям тройных лунок для одновременной оценки их эффектов на клетки, инфицированные вирусом, или ложно инфицированные клетки. Проводили пятикратные разведения непосредственно в микротитровальных планшетах, используя роботизированную систему. В каждое испытание были включены интактные вирусные контроли и контроли, представляющие собой клетки HeLa.

К двум из трех рядов добавляли приблизительно 100 TCID₅₀ респираторно-синцитиального вируса в объеме 50 мкл. К третьему ряду добавляли тот же объем среды для измерения цитотоксичности соединений при тех же концентрациях, при которых измеряли противовирусную активность. После двух часов инкубации во все лунки добавляли суспензию (4×10⁵ клеток/мл) клеток HeLa в объеме 50 мкл. Культуры инкубировали при 37ºС в атмосфере 5% СО₂. Спустя семь дней после инфицирования цитотоксичность и противовирусную активность проверяли спектрофотометрически. К каждой лунке микротитровального планшета добавляли 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолбромид). Далее микропланшеты инкубировали при 37ºС в течение 2 часов, после чего среду удаляли из каждой лунки. Солюбилизацию кристаллов формазана осуществляли путем добавления 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение кристаллов формазана получали после помещения микропланшетов на планшетный шейкер на 10 мин. Наконец, считывали поглощение на восьмиканальном фотометре с компьютерным управлением (Multiskan MCC, Flow Laboratories) при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычитали из поглощения при 540 нм для устранения эффектов неспецифичного поглощения.