способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа

Формула изобретения

1. Способ получения производного фенилпропионовой кислоты, представленного общей формулой:

[Формула 15]

,

где R^2a представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу; R^3b представляет собой циклопентильную группу, и R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащую гетероциклическую группу, или его соли, включающий:

осуществление взаимодействия производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 9]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли с производным 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленным общей формулой:

[Формула 14]

,

где Х представляет собой атом галогена, и R⁵ - такой, как определено выше; причем

указанное производное бензофенона получают окислением метил-2Н-хромен-2-она, представленного общей формулой:

[Формула 1]

,

диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды с получением 2-оксо-2Н-хроменкарбальдегида, представленного общей формулой:

[Формула 2]

,

затем окислением полученного соединения солью галогенистой кислоты с получением 2-оксо-2Н-хроменкарбоновой кислоты, представленной общей формулой:

[Формула 3]

,

или ее соли, затем осуществлением взаимодействия указанного соединения в присутствии кислоты с соединением, представленным общей формулой:

[Формула 4]

,

где R^3a и R^4a представляют собой C_1-6алкильную группу, с получением производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 5]

,

где R^3a и R^4a - такие, как определено выше, затем осуществлением реакции деалкилирования полученного производного бензофенона с получением производного бензофенона, представленного формулой:

[Формула 6]

,

или его соли, затем осуществлением реакции алкилирования полученного производного бензофенона или его соли с соединением общей формулы R^3bL, где L представляет собой уходящую группу, a R^3b - такой, как определено выше, в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 7]

,

где R^3b - такой, как определено выше, или его соли, затем осуществлением реакции размыкания цикла полученного производного бензофенона или его соли в присутствии метоксида натрия или этоксида натрия с получением производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 8]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли и затем осуществлением реакции восстановления полученного производного бензофенона или его соли; и

производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, получают следующим способом (1):

(1) способ, включающий осуществление защиты 2 положения 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащей гетероциклической группой с получением производного 6-метил-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленного общей формулой:

[Формула 10]

,

где R⁵ - такой, как определено выше, с последующим галогенированием.

2. Способ получения по п.1, где R^2a представляет собой метоксигруппу.

3. Способ получения по п.1, где Х представляет собой атом хлора или атом брома.

4. Способ получения по п.1, где R ⁵ представляет собой трифенилметильную или тетрагидро-2Н-пиран-2-ильную группу.

5. Способ получения по п.1, где диоксид марганца является активным диоксидом марганца, и концентрация серной кислоты относительно серной кислоты и воды составляет 35-75% (мас./мас.).

6. Способ получения по п.5, где метил-2Н-хромен-2-он представляет собой 6-метил-2Н-хромен-2-он или 7-метил-2Н-хромен-2-он.

7. Способ получения производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 20]

,

где R^2a представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и R^3b представляет собой циклопентильную группу, или его соли, включающий: осуществление реакции деалкилирования производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 16]

,

где R^3a и R^4a представляют собой C_1-6алкильную группу, с получением производного бензофенона, представленного формулой:

[Формула 17]

,

или его соли, затем осуществление реакции алкилирования полученного производного бензофенона или его соли с соединением общей формулы R^3bL, где L представляет собой уходящую группу, a R^3b - такой, как определено выше, в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 18]

,

где R^3b - такой, как определено выше, или его соли, затем осуществление реакции размыкания цикла полученного производного бензофенона или его соли в присутствии метоксида натрия или этоксида натрия с получением производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 19]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли и затем осуществление реакции восстановления полученного производного бензофенона или его соли.

8. Способ получения по п.7, где R^2a представляет собой метоксигруппу.

9. Способ получения производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 22]

,

где R^2a представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и R^3b представляет собой циклопентильную группу, или его соли, включающий осуществление реакции восстановления производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 21]



где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли.

10. Способ получения по п.9, где R^2a представляет собой метоксигруппу.

11. Способ получения производного фенилпропионовой кислоты, представленного общей формулой:

[Формула 25]

,

где R^2a представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R^3b представляет собой циклопентильную группу, и R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащую гетероциклическую группу, или его соли, включающий осуществление взаимодействия производного бензофенона, представленного общей формулой:

[Формула 23]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли с производным 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленным общей формулой:

[Формула 24]

,

где R⁵ - такой, как определено выше, и Х представляет собой атом галогена.

12. Способ получения по п.11, где R^2a представляет собой метоксигруппу.

13. Способ получения по п.11, где Х представляет собой атом хлора или атом брома.

14. Способ получения по п.11, где R⁵ представляет собой трифенилметильную или тетрагидро-2Н-пиран-2-ильную группу.

15. Способ получения производного 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленного общей формулой:

[Формула 27]

,

где Х представляет собой атом галогена, и R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащую гетероциклическую группу, включающий осуществление защиты 2 положения 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащей гетероциклической группой с получением производного 6-метил-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленного общей формулой:

[Формула 26]

,

где R⁵ - такой, как определено выше, и затем галогенирование.

16. Способ получения по п.15, где Х представляет собой атом хлора или атом брома.

17. Способ получения по п.15, где R⁵ представляет собой трифенилметильную или тетрагидро-2Н-пиран-2-ильную группу.

18. Способ получения 2-оксо-2Н-хроменкарбоновой кислоты, представленной общей формулой:

[Формула 34]

,

или ее соли, включающий окисление метил-2Н-хромен-2-она, представленного общей формулой:

[Формула 32]

,

диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды с получением 2-оксо-2Н-хроменкарбальдегида, представленного общей формулой:

[Формула 33]

,

и затем окисление полученного соединения солью галогенистой кислоты.

19. Способ получения по п.18, где диоксид марганца является активным диоксидом марганца, и концентрация серной кислоты относительно серной кислоты и воды составляет 35-75% (мас./мас.).

20. Способ получения по п.18, где метил-2Н-хромен-2-он представляет собой 6-метил-2Н-хромен-2-он или 7-метил-2Н-хромен-2-он.

21. Производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она, представленное формулой:

[Формула 35]

,

где R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими фенильными группами, или кислородсодержащую гетероциклическую группу, и Х представляет собой атом галогена.

22. Производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она по п.21, где Х представляет собой атом хлора или атом брома.

23. Производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она по п.21 или 22, где R⁵ представляет собой трифенилметильную или тетрагидро-2Н-пиран-2-ильную группу.

24. Производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она по любому из пп.21 и 22, где R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу.

25. Производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2Н)-она по п.21, где R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, и Х представляет собой атом хлора или атом брома.

26. Производное бензофенона, представленное общей формулой:

[Формула 36]

,

где R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, или R¹ и R², взятые вместе, образуют связь, R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждый из них представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, при условии что, когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или его соль.

27. Производное бензофенона или его соль по п.26, где R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, или R ¹ и R², взятые вместе, образуют связь, R ³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R ⁴ являются одинаковыми и каждый из них представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, при условии что, когда R¹ представляет собой атом водорода и R ² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R ³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода.

28. Производное бензофенона или его соль по п.26, где R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R³ представляет собой циклопентильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

3-{5-[4-(Циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота (далее называемая как T-5224) обладает превосходным противоартритным действием и остеокластподавляющим действием и, кроме того, в высокой степени безопасна, обладает превосходной фармакокинетикой и полезна в качестве противоревматического средства (Непатентный документ 1).

T-5224 получают деблокированием сложного эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты (далее называемого как промежуточный продукт для получения T-5224) (Патентный документ 1).

Промежуточный продукт для получения T-5224 получают осуществлением взаимодействия 6-(бромметил)-2-(метоксиметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она (далее называемого как промежуточный продукт 1-1) или 6-(бромметил)-3-(метоксиметокси)-1,2-бензизоксазола (далее называемого как промежуточный продукт 1-2) со сложным метиловым эфиром 3-{5-[4-циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты (далее называемым как промежуточный продукт 2) (Патентный документ 1).

Однако, как промежуточный продукт 1-1, так и промежуточный продукт 1-2 имеют недостатки, заключающиеся в том, что они оба (a) являются маслянистыми веществами и (b) имеют низкие чистоту и устойчивость.

Способы получения промежуточного продукта 1-1 и промежуточного продукта 1-2 имеют недостатки, заключающиеся в том, что они (c) требуют сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (d) имеют низкий выход и (e) и требуют применения исходных веществ, которые опасны и имеют высокую токсичность (хлорметилметиловый эфир).

Способ получения промежуточного продукта 2 имеет недостатки, заключающиеся в том, что он требует (f) сложных процедур, таких как дистилляция и колоночная хроматография, и (g) применения очень дорогих, горючих и самореагирующих реагентов (азодикарбонильные соединения, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат), и что (h) образуется большое количество содержащего хлорид алюминия отработанного раствора, который требует сложных обработок.

Промежуточные продукты для получения T-5224, получаемые осуществлением взаимодействия промежуточного продукта 1-1 или промежуточного продукта 1-2 с промежуточным продуктом 2, имеют недостатки, заключающиеся в том, что (i) все они являются маслянистыми веществами и что (j) для их выделения требуются сложные процедуры, такие как хроматография на колонке с силикагелем.

Способ получения промежуточного продукта для получения T-5224, осуществляемый с использованием промежуточного продукта 1-1, промежуточного продукта 1-2 и промежуточного продукта 2, не является удовлетворительным.

Промежуточный продукт 2 может быть получен из 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли. Примеры способа получения 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли включают, например, (A) способ, в котором после бромирования 6-метил-2H-хромен-2-она и осуществления взаимодействия с гексаметилентетрамином проводят гидролиз и окисление (Патентный документ 2); (B) способ замыкания цикла сложного эфира коричной кислоты, получаемого различными способами из п-гидроксибензойной кислоты или ее сложного эфира (Непатентный документ 2); (C) способ замыкания цикла п-гидроксибензойной кислоты или ее сложного эфира (Непатентный документ 3); (D) способ, в котором после проведения конденсации по Кневенагелю 3-формил-4-гидроксибензойной кислоты и малеиновой кислоты осуществляют нагревание и декарбоксилирование (Непатентный документ 4).

Однако способ получения (A) имеет недостатки, заключающиеся в том, что он (k) требует сложных процедур, (l) требует много видов реагентов, которые дороги.

Способ получения (B) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (m) реакцию замыкания цикла осуществляют при высоких температурах, (n) имеется много стадий и (o) имеется много видов реагентов, и они дороги.

Способ получения (C) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (p) он дает низкий выход.

Способ получения (D) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (q) исходное вещество дорого, и (r) реакцию декарбоксилирования осуществляют при высоких температурах.

Способы промышленного получения 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли не были удовлетворительными.

Патентный документ 1: описание международной публикации WO03/042150.

Патентный документ 2: описание международной публикации WO2004/050082.

Непатентный документ 1: Arthritis Rheum, 2006 Vol. 54 (9), S232.

Непатентный документ 2: Chem. Pharm. Bull., 1994, Vol. 42, p.2170-2173.

Непатентный документ 3: J. Org. Chem. 1951, Vol. 16, p. 253-261.

Непатентный документ 4: Annali di Chimica (Rome) 1966 Vol. 56 (6), p. 700-716.

Существует большая потребность в способе получения, который обеспечивает возможность легко осуществлять массовое производство T-5224 с применением недорогого сырья и который безопасен для людей и не оказывает большого влияния на окружающую среду.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В описанных обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что:

(1) производное бензофенона, представленное общей формулой [1]:

[Формула 1]

,

где R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, или R¹ и R², взятые вместе, представляют собой связь; R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, при условии, что, когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или его соль является важным промежуточным продуктом в получении промежуточного продукта 2;

(2) производное бензофенона, представленное общей формулой [2]:

[Формула 6]

,

где R^2a представляет собой алкоксигруппу и R^3b представляет собой циклоалкильную группу, или его соль может быть легко получен(а) осуществлением реакции деалкилирования производного бензофенона, представленного общей формулой [1a]:

[Формула 2]

,

где R^3a и R^4a представляют собой алкильную группу, с получением производного бензофенона, представленного формулой [1b]:

[Формула 3]

,

или его соли, затем осуществлением реакции алкилирования полученного производного бензофенона или его соли в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой [1c]:

[Формула 4]

,

где R^3b - такой, как определено выше, или его соли, затем осуществлением реакции размыкания цикла полученного производного бензофенона или его соли в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой [1d]:

[Формула 5]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли и затем осуществлением реакции восстановления полученного производного бензофенона или его соли;

(3) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]:

[Формула 7]

где R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенную кислородсодержащую гетероциклическую группу; и X представляет собой атом галогена, полезно в качестве промежуточного продукта для получения T-5224, и, в частности, соединение, в котором R ⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу, (a) является твердым веществом, с которым можно легко обращаться, (b) имеет высокие чистоту и устойчивость, (c) получается без применения сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (d) получается с высоким выходом, (e) безопасно для людей, (g) не оказывает большого влияния на окружающую среду, (h) может быть получено в массовом производстве с применением недорогих исходных веществ и превосходит известные промежуточный продукт 1-1 и промежуточный продукт 1-2;

(4) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]:

[Формула 9]

,

где R⁵ и X - такие, как определено выше, может быть легко получено защитой 2 положения 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой с получением производного 6-метил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленного общей формулой [4]:

[Формула 8]

,

где R⁵ - такой, как определено выше, и затем галогенированием;

(5) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]

[Формула 13]

,

где R⁵ и X - такие, как определено выше, может быть легко получено осуществлением взаимодействия производного сложного эфира (гидроксиметил)бензойной кислоты, представленного общей формулой [5]:

[Формула 10]

,

где R⁶ представляет собой алкильную группу, или его соли с гидроксиламином или его солью с получением производного (гидроксиметил)бензгидроксамовой кислоты, представленного формулой [6]:

[Формула 11]

,

или его соли, затем осуществлением взаимодействия производного (гидроксиметил)бензгидроксамовой кислоты или его соли с тионилгалогенидом, затем осуществлением реакции внутримолекулярной циклизации полученного соединения или его соли в присутствии основания с получением производного 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола, представленного общей формулой [7]:

[Формула 12]

,

где X - такой, как определено выше, или его соли и затем защитой 2 положения производного 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола или его соли метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой;

(6) промежуточный продукт для получения T-5224, полученный из соединения общей формулы [2] или его соли и соединения общей формулы [3], является твердым веществом, с которым легко обращаться;

(7) 2-оксо-2H-хроменкарбоновая кислота, представленная общей формулой [10]:

[Формула 16]

,

или ее соль может быть легко получена окислением метил-2H-хромен-2-она, представленного общей формулой [8]:

[Формула 14]

,

диоксидом марганца с получением 2-оксо-2H-хроменкарбальдегида, представленного общей формулой [9]:

[Формула 15]

,

и затем окислением полученного соединения солью галогенистой кислоты, в частности, окислением соединения общей формулы [8] диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды, причем соединение общей формулы [9] получают с высоким выходом, и поскольку марганец, являющийся побочным продуктом, растворяется растворителем для данной реакции, то специальной процедуры для удаления марганца не требуется, и, кроме того, соединение общей формулы [10] или его соль высокой чистоты получают простой процедурой без выделения соединения общей формулы [9],

в результате чего и было создано настоящее изобретение.

Используя соединение по настоящему изобретению и способ получения по настоящему изобретению, легко получают T-5224 в промышленном масштабе.

Способ получения по настоящему изобретению отличается тем, что (1) сложные процедуры очистки, такие как дистилляция и колоночная хроматография, не являются необходимыми, (2) реагенты, которые опасны и токсичны (азодикарбонильные соединения, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат; простой хлорметилметиловый эфир), не используются, (3) реакционные процессы просты и тому подобное. Другими словами, способ получения по настоящему изобретению безопасен для людей и оказывает незначительное воздействие на окружающую среду и полезен в качестве простого способа получения для массового производства T-5224.

Соединение по настоящему изобретению (1) является твердым веществом, с которым легко обращаться, (2) имеет высокие чистоту и устойчивость, (3) получается без необходимости применения сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (4) получается с высоким выходом, (5) безопасно для людей, оказывает незначительное воздействие на окружающую среду и позволяет осуществлять его массовое производство с применением недорогих сырьевых материалов.

Используя соединение по настоящему изобретению, можно легко получать T-5224.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

При использовании в данном описании, если не указано иное, атом галогена означает атом хлора, атом брома и атом йода; алкильная группа означает неразветвленную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и пентил; циклоалкильная группа означает C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; алкоксигруппа означает неразветвленную или разветвленную C_1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; алкилсульфонилоксигруппа означает C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси и этилсульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа означает, например, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилоксигруппу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.

"Метильная группа, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами" R⁵ представляет собой бензильную, дифенилметильную и трифенилметильную группы, где фенильная группа может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, алкоксигруппы и тому подобного.

"Необязательно замещенная кислородсодержащая гетероциклическая группа" R⁵ представляет собой гетероциклическую группу, которая содержит атом кислорода в качестве гетероатома в составе цикла, такую как тетрагидро-2H-пиран-2-ил и тетрагидро-2H-фуран-2-ил, которая может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы и алкоксигруппы, и тому подобное.

Что касается соединения, представленного общей формулой [1], или его соли, то примерами предпочтительных соединений являются следующие соединения.

Соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода и R ² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, а также соединения, в которых R¹ и R², взятые вместе, образуют связь, являются предпочтительными. Соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода и R ² представляет собой метоксигруппу, и соединения, в которых R¹ и R², взятые вместе, образуют связь, являются более предпочтительными.

Соединения, в которых R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждое из них представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, а также соединения, в которых R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными. Соединения, в которых R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждое из них представляет собой атом водорода или метильную группу, и соединения, в которых R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.

Когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, соединения, в которых R ³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными. Когда R¹ представляет собой атом водорода и R ² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, соединения, в которых R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.

Что касается соединения, представленного общей формулой [1], или его соли, то предпочтительные соли включают соли натрия.

Примеры предпочтительного способа получения соединения общей формулы [2] или его соли включают следующие способы.

В предпочтительном способе получения R^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой алкильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклоалкильную группу; R^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой алкоксигруппу.

В более предпочтительном способе получения R ^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой метильную группу или этильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклопентильную группу; R ^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу.

В более предпочтительном способе получения R^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой метильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклопентильную группу; R^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой метоксигруппу.

Что касается соединения, представленного общей формулой [3], то предпочтительные соединения включают следующие примеры.

Соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или необязательно замещенную тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу, является предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу, является более предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть необязательно замещенной атомом галогена или метоксигруппой, является более предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором X представляет собой атом хлора или атом брома, является предпочтительным.

В отношении предпочтительного способа получения соединения общей формулы [3] приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или необязательно замещенную тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу. В более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу. В еще более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть необязательно замещенной атомом галогена или метоксигруппой. В еще более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу. В предпочтительном способе получения используют соединение, в котором X представляет собой атом хлора или атом брома.

В отношении предпочтительного способа получения соединения общей формулы [10] или его соли приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения соединение общей формулы [8] окисляют диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды и, получив соединение общей формулы [9], его окисляют солью галогенистой кислоты.

Способ получения является предпочтительно способом, в котором используемым диоксидом марганца является активированный диоксид марганца.

Способ получения является предпочтительно способом, в котором концентрация серной кислоты относительно серной кислоты и воды составляет 10-99% (мас./мас.), более предпочтительно 35-75% (мас./мас.) и еще более предпочтительно 45-65% (мас./мас.).

Способ получения является предпочтительно способом, в котором соединение общей формулы [8] представляет собой 6-метил-2H-хромен-2-он или 7-метил-2H-хромен-2-он, и более предпочтительно способом, в котором соединение представляет собой 6-метил-2-оксо-2H-хромен.

Соединение общей формулы [9] может быть выделено и очищено, но предпочтительно его подают на стадию следующей реакции без выделения.

Что касается способа, в котором выделяют кристаллы соединения общей формулы [10] или его соли, то является предпочтительным способ кристаллизации из смешанного растворителя из кетонов, таких как метилизобутилкетон и тому подобное, и воды, смешанного растворителя из спиртов, таких как метанол и тому подобное, и воды или смешанного растворителя из сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид и тому подобное, и воды. Способ кристаллизации из смешанного растворителя из метанола и воды или смешанного растворителя из диметилсульфоксида и воды является более предпочтительным.

В отношении предпочтительного способа получения промежуточного продукта для получения T-5224 приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения R^2a соединения общей формулы [2] представляет собой алкоксигруппу, R^3b представляет собой циклоалкильную группу, R⁵ соединения общей формулы [3] представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу.

В более предпочтительном способе получения R ^2a соединения общей формулы [2] представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R^3b представляет собой циклопентильную группу, R⁵ общей формулы [3] представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу.

В еще более предпочтительном способе получения R^2a соединения общей формулы [2] представляет собой метоксигруппу, R^3b представляет собой циклопентильную группу, R⁵ общей формулы [3] представляет собой трифенилметильную группу.

В предпочтительном способе получения X соединения общей формулы [3] представляет собой атом хлора или атом брома.

Далее описан способ получения по настоящему изобретению.

[Способ получения 1]

На данной схеме L представляет собой уходящую группу; и R^2a, R^3a, R^3b и R^4a - такие, как определено выше.

(1-1)

Соединение формулы [1b] или его соль получают проведением реакции деалкилирования соединения общей формулы [1a].

Указанную реакцию проводят, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 249-276, или способом, соответствующим указанному способу.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол, и нитрилы, такие как ацетонитрил. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанные растворители из амидов и ароматических углеводородов. Смешанный растворитель из 1-метил-2-пирролидона и толуола является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1a].

Примеры деалкилирующего агента, используемого для данной реакции, включают соль минеральной кислоты и органического основания. Примеры минеральной кислоты включают хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту и йодоводородную кислоту. Примеры органического основания включают диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин. Предпочтительные деалкилирующие агенты включают соли минеральной кислоты и пиридина, причем предпочтительной является соль из хлороводородной кислоты и пиридина. Соль используют в молярном отношении, 2-10-кратном, более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a].

Кроме того, соль из минеральной кислоты и органического основания может быть образована внутри реакционной системы. Минеральную кислоту используют в молярном отношении, 2-10-кратном, более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a]. Органическое основание используют в молярном отношении, 2-10-кратном, а более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a].

Температура реакции составляет, но особо этим не ограничивается, 150-250°C, предпочтительно 180-220°C. Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение формулы [1b], полученное данным способом, или его соль можно использовать в следующей реакции без выделения.

(1-2)

Соединение общей формулы [1c] или его соль получают проведением реакции алкилирования соединения формулы [1b] или его соли соединением общей формулы [11] в присутствии основания.

В качестве соединения общей формулы [11] является коммерчески доступным, например, циклопентилбромид или тому подобное.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают амиды, и более предпочтительным является N,N-диметилформамид. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [1b] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органическое основание, такое как диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, и карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия. Предпочтительные основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, причем карбонат калия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 0,5-20-кратном, предпочтительно 0,5-5-кратном относительно соединения формулы [1b] или его соли.

Соединение общей формулы [11] используют для данной реакции в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения формулы [1b] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от 50 до 120°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [1c], полученное данным способом, или его соль может быть выделено(а) и очищено(а), но предпочтительно используется в следующей реакции без выделения.

(1-3)

Соединение общей формулы [1d] или его соль получают проведением реакции размыкания цикла соединения общей формулы [1c] или его соли в присутствии основания.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанные растворители из спиртов и ароматических углеводородов, причем более предпочтительным является смешанный растворитель из метанола и толуола. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1c] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия. Предпочтительные основания включают метоксид натрия и этоксид натрия, причем метоксид натрия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1c] или его соли. Основание может быть растворено в органическом растворителе и использовано. Если используемым основанием является метоксид натрия, его предпочтительно растворяют в метаноле и используют. Когда используемым основанием является этоксид натрия, его предпочтительно растворяют в этаноле и используют.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 30 до 80°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [1d], полученное данным способом, или его соль предпочтительно выделяют в виде натриевой соли, но можно использовать в следующей реакции без выделения.

(1-4)

Соединение общей формулы [2] или его соль получают проведением реакции восстановления соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры реакции восстановления включают каталитическое гидрирование с использованием катализатора в присутствии источника водорода.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, и воду. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанный растворитель из воды и одного или нескольких растворителей, выбранных из группы, состоящей из спиртов, кетонов и простых эфиров. Смешанный растворитель из 2-пропанола и воды является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры катализатора, используемого для данной реакции, включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, хлорид палладия, ацетат палладия и палладиевая чернь; никелевые катализаторы, такие как никель Ренея, и оксид платины. Количество используемого катализатора равно 0,01-1-кратному (мас./мас.), предпочтительно 0,01-0,5-кратному (мас./мас.) количеству соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры источника водорода, используемого для данной реакции, включают водород; муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия и формиат аммония, и гипофосфит натрия. Водород, муравьиная кислота и формиаты являются предпочтительными источниками водорода. Муравьиная кислота и формиаты являются более предпочтительными. Муравьиная кислота, формиат натрия и формиат аммония являются еще более предпочтительными.

Когда в качестве источника водорода используют муравьиную кислоту или формиаты, муравьиную кислоту или формиаты используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1d] или его соли.

Когда в качестве источника водорода используют водород, давление водорода составляет 1-30 атм, предпочтительно 1-10 атм.

Кроме того, кислоту предпочтительно добавляют в данную реакцию для того, чтобы подавить образование побочных продуктов. Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота, и минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота. Кислоту используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1d] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 30 до 80°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

[Способ получения 2]

На данной схеме R⁵ и X - такие, как определено выше.

(2-1)

Соединение общей формулы [4] получают защитой 2 положения соединения формулы [12] или его соли метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой.

Соединение формулы [12] или его соль получают способом, описанным, например, в описании международной публикации WO03/042150 или в публикации заявки № 2005/0143434 на патент США. Кроме того, соединение формулы [12] или его соль может быть получено(а) способом получения A, описанным далее.

Когда R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть замещенной, соединение общей формулы [4] получают, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, third edition, p. 86-113, 573-586.

Говоря более конкретно, в присутствии основания соединение формулы [12] или его соль подвергают взаимодействию с трифенилметилгалогенидом.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как диметиламинопиридин, триэтиламин, пиридин и N-метилморфолин, и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, причем более предпочтительным является пиридин. Основание используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-10-кратном относительно соединения формулы [12] или его соли.

Примеры трифенилметилгалогенида, используемого для данной реакции, включают трифенилметилхлорид, трифенилметилбромид, (4-метоксифенил)дифенилметилхлорид, (4,4'-диметоксифенил)фенилметилхлорид и (2-хлорфенил)дифенилметилхлорид. Трифенилметилхлорид и трифенилметилбромид являются предпочтительными, причем трифенилметилхлорид является более предпочтительным. Трифенилметилгалогенид используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-3-кратном относительно соединения формулы [12] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, причем метиленхлорид является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [12] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -50 до 150°C, предпочтительно от -30 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Когда R⁵ представляет собой тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу, которая может быть замещенной, соединение общей формулы [4] получают, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, third edition, p. 27-58, 249-280.

Говоря более конкретно, например, соединение формулы [12] или его соль подвергают взаимодействию с дигидропираном в присутствии катализатора.

Примеры катализатора, используемого для данной реакции, включают кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и п-толуолсульфоновая кислота; соли, такие как п-толуолсульфонат пиридиния, трифенилфосфингидробромид, хлорид меди(I), сульфат алюминия и цеолит. Предпочтительные катализаторы включают соли, причем п-толуолсульфонат пиридиния является более предпочтительным. Катализатор используют в молярном отношении, 0,01-10-кратном, предпочтительно 0,01-3-кратном относительно соединения формулы [12] или его соли.

Примеры дигидропирана, используемого для данной реакции, включают 3,4-дигидро-2H-пиран, 3,4-дигидро-2-метокси-2H-пиран и 5,6-дигидро-4-метокси-2H-пиран. 3,4-Дигидро-2H-пиран является предпочтительным. Дигидропиран используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения формулы [12] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, причем метиленхлорид является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [12] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -50 до 100°C, предпочтительно от -30 до 50°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [4], полученное данным способом, может быть использовано в следующей реакции без выделения.

(2-2)

Соединение общей формулы [3] получают галогенированием соединения общей формулы [4].

Примеры галогенирующего агента, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он был галогенирующим агентом, который можно использовать для галогенирования алкильной боковой цепи ароматического соединения, включают элементарные галогены, такие как хлор, бром и йод; имиды, такие как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-хлорфталимид и N-бромфталимид; гидантоины, такие как 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, и сульфурилхлорид. Предпочтительные галогенирующие агенты включают имиды, причем N-бромсукцинимид является более предпочтительным. Галогенирующий агент используют, особо не ограничивая, в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-3 относительно соединения общей формулы [4].

Указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии радикального инициатора. Примеры радикального инициатора, не ограничиваемого, лишь бы он был обычным радикальным инициатором, включают диалкилпероксиды, такие как ди-трет-бутилпероксид, ди-трет-амилпероксид и ди(2-метил-2-пентил)пероксид; диацилпероксиды, такие как дибензоилпероксид, дикумилпероксид и дифталоилпероксид; алкилгидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид и кумилгидропероксид; перкарбоновые кислоты, такие как пербензойная кислота, монопероксифталевая кислота, пермуравьиная кислота и перуксусная кислота; неорганические пероксосоединения, такие как персерная кислота, и органические азосоединения, такие как 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-метил бутиронитрил), 2,2'-азобисизовалеронитрил, 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил), 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорид и диметил 2,2'-азобисизобутират. Органические азосоединения являются предпочтительными радикальными инициаторами, причем более предпочтительными являются 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) и 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил). Радикальные инициаторы используют, но без ограничения этим, в молярном отношении, кратном 0,01 или более, предпочтительно 0,05-1 относительно соединения общей формулы [4].

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают алифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан и гептан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают сложные эфиры и галогенированные углеводороды. Метиленхлорид и хлорбензол являются более предпочтительными. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [4].

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

В данной реакции могут быть побочные продукты в виде соединений, в которых метильная группа соединения общей формулы [4] дигалогенирована и тригалогенирована. В данном случае, например, способом, описанным в Synthesis, 2001, Vol. 14, p. 2078-2080, а говоря более конкретно, осуществлением реакции сложного эфира диалкилфосфоновой кислоты в присутствии основания соединение, в котором метильная группа дигалогенирована или тригалогенирована, может быть превращено в соединение общей формулы [3].

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин; гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария. Предпочтительные основания включают карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, причем карбонат калия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, кратном 0,5 или более, предпочтительно 0,5-10 относительно соединения общей формулы [4].

Примеры сложного эфира диалкилфосфоновой кислоты, используемого для данной реакции, включают сложный эфир диметилфосфоновой кислоты, сложный эфир диэтилфосфоновой кислоты, сложный эфир диизопропилфосфоновой кислоты и сложный эфир дибутилфосфоновой кислоты, причем сложный эфир диметилфосфоновой кислоты и сложный эфир диэтилфосфоновой кислоты являются предпочтительными. Сложный эфир диалкилфосфоновой кислоты используют в молярном отношении, кратном 0,5 или более, предпочтительно 0,5-10 относительно соединения общей формулы [4].

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды. Метиленхлорид является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-20-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [4].

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 1 до 50 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.

[Способ получения 3]

На данной схеме R⁵, R ⁶ и X - такие, как определено выше.

В качестве примера соединения общей формулы [5] или его соли известен метиловый эфир 2-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензойной кислоты. Кроме того, соединение общей формулы [5] или его соль получают, например, способом, описанным в описании международной публикации WO2004/113281 или патенте Японии № 3197011.

Кроме того, соединение общей формулы [5] или его соль получают способом получения B, описанным далее.

(3-1)

Соединение формулы [6] или его соль получают осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [5] или его соли с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания.

Примеры гидроксиламина или его соли, используемого(ой) для данной реакции, включают гидроксиламин, гидросульфат гидроксиламина, гидрохлорид гидроксиламина и оксалат гидроксиламина. Гидрохлорид гидроксиламина является предпочтительным. Гидроксиламин или его соль может быть растворен(а) в растворителе, таком как вода и метанол, и использован(а). Гидроксиламин или его соль используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-5 относительно соединения общей формулы [5] или его соли.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат бария; алюминаты, такие как алюминат натрия и алюминат калия; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. При этом два или более видов оснований могут быть использованы в сочетании. Кроме того, если необходимо, основание может быть растворено в растворителе, таком как вода и метанол, и использовано. Предпочтительные основания включают алкоксиды металлов. Метоксид натрия является более предпочтительным. Когда в качестве основания используют метоксид натрия, его предпочтительно используют в виде метанолового раствора. Основание используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-10 относительно соединения общей формулы [5] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и воду. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают спирты, причем метанол является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [5] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединение формулы [6] или его соль, полученное(ую) данным способом, можно использовать в следующей реакции без выделения, но предпочтительно выделяют.

(3-2)

Соединение общей формулы [13] или его соль получают осуществлением взаимодействия соединения формулы [6] или его соли с тионилгалогенидом.

Примеры тионилгалогенида, используемого для данной реакции, включают тионилхлорид и тионилбромид, причем тионилхлорид является предпочтительным. Тионилгалогенид используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-10 относительно соединения формулы [6] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол, и сульфолан. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, причем метиленхлорид является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [6] или его соли.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии катализатора. Примеры катализатора включают N,N-диметилформамид. Катализатор используют в молярном отношении, кратном 0,001-1, предпочтительно 0,01-0,5 относительно соединения формулы [6] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [13] или его соль, полученное(ую) данным способом, предпочтительно используют в следующей реакции без выделения.

(3-3)

Соединение общей формулы [7] или его соль получают осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [13] или его соли с тионилгалогенидом и затем проведением реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии основания.

Примеры тионилгалогенида, используемого для данной реакции, включают тионилхлорид и тионилбромид, причем тионилхлорид является предпочтительным. Тионилгалогенид используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-10 относительно соединения формулы [13] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Предпочтительными основаниями являются органические основания, причем пиридин является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-5 относительно соединения общей формулы [13] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол, и сульфолан. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, причем метиленхлорид является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [13] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [7] или его соль, полученное(ую) данным способом, предпочтительно используют в следующей реакции без выделения.

(3-4)

Соединение общей формулы [3] получают защитой 2 положения соединения общей формулы [7] или его соли метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой. Указанную реакцию проводят в соответствии со способом получения (2-1).

[Способ получения 4]

(4-1)

Соединение общей формулы [9] получают окислением соединения общей формулы [8] диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды.

Что касается соединения общей формулы [8], то является коммерчески доступным, например, 6-метил-2H-хромен-2-он.

Количество серной кислоты и воды, используемое для данной реакции, особо не ограничивается и равно предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 3-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [8]. Концентрация серной кислоты относительно серной кислоты и воды составляет предпочтительно 10-99% (мас./мас.), более предпочтительно 35-75% (мас./мас.) и еще более предпочтительно 45-65% (мас./мас.).

Может быть добавлен растворитель, не влияющий на реакцию. Примеры растворителя, не ограничиваемого, если он не влияет на реакцию, включают алифатические галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан, и ароматические галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают ароматические галогенированные углеводороды, причем хлорбензол является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 0,1-10-кратному (об./мас.), более предпочтительно 0,5-3-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [8].

Диоксид марганца, используемый для данной реакции, особо не ограничивается, но предпочтительным является активированный диоксид марганца.

Активированный диоксид марганца может быть получен известными способами, в которых участвуют во взаимодействии, например, сульфат марганца и перманганат калия. Кроме того, могут быть использованы коммерчески доступный активированный диоксид марганца и тот, который производят в промышленном масштабе для применения в батареях.

Используемое количество диоксида марганца равно 0,5-10-кратному (мас./мас.), более предпочтительно 1-3-кратному (мас./мас.) количеству соединения общей формулы [8].

Диоксид марганца может быть добавлен за один раз, но предпочтительно его добавляют 2-50 аликвотами, более предпочтительно - 8-20 аликвотами.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 50 до 90°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 20 часов.

Соединение общей формулы [9], полученное данным способом, предпочтительно используют в следующей реакции без выделения.

(4-2)

Соединение общей формулы [10] или его соль получают окислением соединения общей формулы [9] солью галогенистой кислоты.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают алифатические галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и воду. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанный растворитель из кетонов, сульфоксидов и воды, причем смешанный растворитель из 2-бутанона, диметилсульфоксида и воды является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 3-30-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [9].

Примеры соли галогенистой кислоты, используемой для данной реакции, включают хлорит, бромит и йодит. Примеры соли включают соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, и соли щелочноземельных металлов, таких как кальций. Говоря более конкретно, хлорит является предпочтительным, причем хлорит щелочного металла является более предпочтительным, а хлорит натрия является еще более предпочтительным. Указанные соли можно использовать в виде водного раствора.

Соль галогенистой кислоты используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-2 относительно соединения общей формулы [9].

Обычно указанную реакцию проводят предпочтительно в присутствии одного или нескольких акцепторов галогена, выбранных из группы, состоящей из диметилсульфоксида, сульфаминовой кислоты, пероксида водорода и 2-метил-2-бутена, и тому подобного. Предпочтительные акцепторы галогена включают диметилсульфоксид.

Используемое количество акцептора галогена равно 0,4-кратному (об./мас.), предпочтительно 0,4-4-кратному (об./мас.) или более количеству соединения общей формулы [9].

Кроме того, указанную реакцию предпочтительно проводят в кислых условиях с добавлением кислоты или буферного агента и более предпочтительно проводят при pH 4,0-7,0. Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота, и минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота. Минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота, являются предпочтительными, причем хлороводородная кислота является более предпочтительной. Примеры буферного агента включают дигидрофосфат натрия или дигидрофосфат калия.

Кроме того, когда соединение общей формулы [9] используют для данной реакции без выделения, в реакционную смесь может быть добавлено основание и реакцию проводят при pH 4,0-7,0. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария, и аммиачную воду. Предпочтительные основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия и аммиачную воду, причем аммиачная вода является более предпочтительной.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -20 до 120°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 20 часов.

[Способ получения 5]

На данной схеме R^3a и R ^4a - такие, как определено выше.

Что касается соединения общей формулы [14], то коммерчески доступными являются, например, 1,3-диметоксибензол и 1,3-диэтоксибензол.

(5-1)

Соединение общей формулы [1a] получают осуществлением взаимодействия соединения формулы [10a] или его соли с соединением общей формулы [14] в присутствии кислоты.

Примеры кислоты, используемой для данной реакции, включают сильные органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и смесь метансульфоновой кислоты и пентоксида дифосфора. Смесь метансульфоновой кислоты и пентоксида дифосфора является более предпочтительной. При использовании смеси метансульфоновой кислоты и пентоксида дифосфора количество используемой метансульфоновой кислоты равно 1-50-кратному (об./мас.), предпочтительно 2-20-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [10a] или его соли. Пентоксид дифосфора используют в молярном отношении, 0,5-10-кратном, предпочтительно 0,5-4-кратном количеству соединения формулы [10a] или его соли.

Может быть добавлен растворитель, не влияющий на реакцию. Растворитель особо не ограничивают, лишь бы он не влиял на реакцию. И примеры его включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол, и дисульфид углерода. Могут быть использованы указанные растворители одного типа или двух или более типов в сочетании. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, причем хлорбензол является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 0,05-10-кратному (об./мас.) и более предпочтительно 0,1-3-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [10a] или его соли.

Соединение общей формулы [14] используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-2-кратном относительно соединения формулы [10a] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 30 до 150°C, предпочтительно от 50 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [1a], полученное данным способом, может быть использовано в следующей реакции без выделения.

(5-2)

Соединение общей формулы [1a] получают осуществлением реакции Фриделя-Крафтса между реакционно-способным производным соединения формулы [10a] или его соли и соединением общей формулы [14].

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол, и дисульфид углерода. Могут быть использованы указанные растворители одного типа или двух или более типов в сочетании. Предпочтительные растворители включают нитросоединения и галогенированные углеводороды, причем нитрометан и метиленхлорид являются более предпочтительными. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [10a] или его соли.

Что касается реакционно-способного производного соединения формулы [10a] или его соли, используемого для данной реакции, то примеры его включают галогенангидриды кислоты или ангидриды кислоты.

Галогенангидрид кислоты или ангидрид кислоты соединения формулы [10a] или его соли получают осуществлением взаимодействия соединения формулы [10a] или его соли с активатором, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлорид фосфора, уксусный ангидрид и этиловый эфир хлоругольной кислоты. Активатор используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-3-кратном относительно соединения формулы [10a] или его соли. Кроме того, при осуществлении реакции, дающей галогенангидрид кислоты соединения формулы [10a] или его соли, добавляют в качестве катализатора N,N-диметилформамид в молярном отношении, 0,001-1-кратном, предпочтительно 0,001-0,5-кратном относительно соединения формулы [10a] или его соли.

Примеры кислоты, используемой для данной реакции, включают тетрахлорид олова, хлорид алюминия, трифторборан и хлорид цинка. Кислоту используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения формулы [10a] или его соли.

Соединение общей формулы [14] используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-2-кратном относительно соединения формулы [10a] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -78 до 100°C, предпочтительно от -50 до 70°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.

[Способ получения 6]

На данной схеме R^2a, R ^3b, R⁵ и X - такие, как определено выше.

Соединение общей формулы [20] или его соль получают осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [2] или его соли с соединением общей формулы [3].

Соединение общей формулы [20] или его соль получают осуществлением реакции алкилирования между соединением общей формулы [2] или его солью и соединением общей формулы [3].

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают кетоны, причем ацетон и 2-бутанон являются более предпочтительными. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [2] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия. Предпочтительные основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и тому подобное, причем карбонат калия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 0,5-20-кратном, предпочтительно 0,5-5-кратном относительно соединения общей формулы [2] или его соли.

Соединение общей формулы [3] используют для данной реакции в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [2] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от 50 до 120°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Далее описан способ получения соединений формулы [5] и формулы [12] или их солей, которые используют в получении по настоящему изобретению. Указанные соединения получают, комбинируя способы, которые уже известны, и они могут, например, быть получены следующим способом получения.

[Способ получения A]

Соединение формулы [15] или его соль получают, например, способами, описанными в описании международной публикации WO03/042150 или заявке № 2005/0143434 на патент США.

Соединение формулы [12] или его соль получают осуществлением взаимодействия соединения формулы [15] или его соли с тионилгалогенидом и затем, в присутствии основания, проведением реакции внутримолекулярной циклизации.

Примеры тионилгалогенида, используемого для данной реакции, включают тионилхлорид и тионилбромид, причем тионилхлорид является предпочтительным. Тионилгалогенид используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-10 относительно соединения формулы [15] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Предпочтительными основаниями являются органические основания, причем трибутиламин является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, кратном 1 или более, предпочтительно 1-5 относительно соединения формулы [15] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол, и сульфолан. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают простые эфиры, причем трет-бутилметиловый эфир является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [15] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -30 до 30°C, предпочтительно от -20 до 20°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединение формулы [12] или его соль, полученное(ую) данным способом, можно использовать в следующей реакции без выделения, но предпочтительно его(ее) выделяют, например, обычными методами, такими как экстракция и кристаллизация.

[Способ получения B]

На данной схеме R⁶ - такой, как определено выше.

Что касается соединения общей формулы [16] или его соли, то, например, известен метиловый эфир 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты.

(B-1)

Соединение общей формулы [17] может быть получено, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 149-179, 276-280. Говоря более конкретно, его получают, например, осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [16] или его соли с бензоилгалогенидом в присутствии основания.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органические основания, такие как диметиламинопиридин, триэтиламин, пиридин и N-метилморфолин, и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия. Предпочтительными основаниями являются органические основания, причем триэтиламин является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [16] или его соли.

Что касается бензоилгалогенида, используемого для данной реакции, то его примеры включают бензоилхлорид и бензоилбромид, причем бензоилхлорид является предпочтительным. Бензоилгалогенид используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-3-кратном относительно соединения общей формулы [16] или его соли.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают ароматические углеводороды, причем толуол является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [16] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от -50 до 150°C, предпочтительно от -30 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

(B-2)

Соединение общей формулы [18] получают бромированием соединения общей формулы [17]. Указанную реакцию проводят в соответствии со способом получения (2-2).

(B-3)

Соединение общей формулы [19] получают, например, осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [18] с ацетатом.

Что касается ацетата, используемого для данной реакции, то примеры его включают ацетат калия и ацетат натрия, причем ацетат калия является предпочтительным. Ацетат используют в молярном отношении, 1-10-кратном, предпочтительно 1-3-кратном относительно соединения общей формулы [18].

Кроме того, ацетат может быть получен in situ.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанные растворители из сложных эфиров и амидов, причем смешанный растворитель из этилацетата и N,N-диметилформамида является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [18].

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

(B-4)

Соединение общей формулы [5] или его соль получают гидролизом соединения общей формулы [19]. Говоря более конкретно, его получают, например, осуществлением взаимодействия соединения общей формулы [19] с алкоксидом металла.

Примеры алкоксида металла, используемого для данной реакции, включают метоксид натрия и этоксид натрия, причем метоксид натрия является предпочтительным. Когда используемым алкоксидом металла является метоксид натрия, его предпочтительно используют в виде метанолового раствора. Алкоксид металла используют в молярном отношении, 2-10-кратном, предпочтительно 2-3-кратном относительно соединения общей формулы [19].

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, хлорбензол и дихлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и воду. Указанные растворители могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанный растворитель из ароматических углеводородов и спиртов, причем более предпочтительным является смешанный растворитель из толуола и метанола. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [19].

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 5 минут до 50 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

Соединения, полученные способами получения, описанными выше, могут быть выделены и очищены обычными методами, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция и колоночная хроматография.

Кроме того, когда присутствуют изомеры соединений, используемых в способах получения, описанных выше (например, оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры), все указанные изомеры могут быть использованы, и могут быть также использованы металлические соли, гидраты, сольваты и все кристаллические формы.

Далее настоящее изобретение описано на примерах и примерах получения, но настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.

Что касается силикагеля, то если не указано иное, то использовали B.W. Silica gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.).

Отношение концентраций компонентов элюентной смеси является объемным отношением.

Для каждого примера и примера получения каждое из сокращений означает следующее.

Me: метил; THP: тетрагидропиранил; Tr: трифенилметил; DMSO-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид.

Пример 1-1

17 л воды добавляли по каплям в 79 л 62,5% серной кислоты и, после добавления 13,0 кг 6-метил-2H-хромен-2-она и 13 л хлорбензола, 20,8 кг диоксида марганца разделяли на 8 частей и добавляли при 70-90°C. Еще 10 л 62,5% серной кислоты добавляли по каплям при 70-90°С, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80-90°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 75 л воды и 22 л 25% аммиачной воды. Затем добавляли 26 л этилацетата и 52 л 2-бутанона, и водный слой удаляли. К полученной реакционной смеси добавляли 111 л 2-бутанона и 13 л воды, отделяли органический слой и добавляли 7,8 л диметилсульфоксида и 3,9 л хлороводородной кислоты. Добавляли по каплям 26 л 25% водного раствора хлорита натрия при 15-40°C, и смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. После перемешивания реакционной смеси при 74-80°C в течение 15 минут отделяли органический слой. К органическому слою добавляли 65 л воды, добавляли по каплям при 30-40°C 13 л 25% аммиачной воды и отделяли водный слой. К водному слою добавляли 52 л диметилсульфоксида и добавляли по каплям 8 л хлороводородной кислоты при 30-40°C, после чего еще 8 л хлороводородной кислоты добавляли по каплям при 65-75°C, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали с получением 9,03 кг бледно-желто-коричневого твердого вещества 2-оксо-2H-хромен-6-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 6,59 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,49(1H, д, J=8,6 Гц), 8,12 (1H, дд, J=8,6, 1,9 Гц), 8,20 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,9 Гц), 13,22 (1H, ушир.с).

Пример 1-2

260 мл воды добавляли по каплям в 1220 мл 62,5% серной кислоты и, после добавления 200 г 6-метил-2H-хромен-2-она и 200 мл хлорбензола, 320 г диоксида марганца разделяли на 8 частей и добавляли при 70-90°C. Еще 160 мл 62,5% серной кислоты добавляли по каплям при 70-90°C, и смесь перемешивали в течение 30 минут при 80-90°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 1160 мл воды и добавляли по каплям 340 мл 25% аммиачной воды. Затем добавляли 400 мл этилацетата и 800 мл 2-бутанона и водный слой удаляли. К полученной реакционной смеси добавляли 1700 мл 2-бутанона и 200 мл воды, отделяли органический слой и добавляли 120 мл диметилсульфоксида и 800 мл воды. Добавляли по каплям 80 мл 25% аммиачной воды. Добавляли по каплям 360 мл 25% водного раствора хлорита натрия при 25-40°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. Затем в реакционную смесь добавляли по каплям 108 мл 25% аммиачной воды при 25-35°C и отделяли водный слой. К водному слою добавляли 600 мл метанола и добавляли по каплям 40 мл хлороводородной кислоты. Затем добавляли двумя частями 15,7 г сульфита натрия при 25-30°C, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления по каплям еще 200 мл хлороводородной кислоты при 40-50°C реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 144 г бледно-желто-коричневого твердого вещества 2-оксо-2H-хромен-6-карбоновой кислоты.

Значения ¹Н-ЯМР в ДМСО-d₆ были такими же, как значения примера 1-1.

Пример 2

7 мл воды добавляли по каплям в 31 мл 62,5% серной кислоты и, после добавления 5,00 г 7-метил-2H-хромен-2-она и 5 мл хлорбензола, 8,00 г диоксида марганца разделяли на 8 частей и добавляли при 70-90°C. Еще 4 мл 62,5% серной кислоты добавляли по каплям при 70-90°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80-90°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 29 мл воды и добавляли по каплям 9 мл 25% аммиачной воды. Затем добавляли 10 мл этилацетата и 20 мл 2-бутанона и водный слой удаляли. К полученной реакционной смеси добавляли 43 мл 2-бутанона и 5 мл воды, отделяли органический слой и добавляли 3 мл диметилсульфоксида и 2 мл хлороводородной кислоты. Добавляли по каплям 10 мл 25% водного раствора хлорита натрия при 15-40°C, и смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Реакционную смесь перемешивали при 74-80°C и отделяли органический слой. К органическому слою добавляли 40 мл воды и 15 мл 2-бутанона. Добавляли по каплям 5 мл 25% аммиачной воды при 30-40°C и отделяли водный слой. К водному слою добавляли 30 мл диметилсульфоксида и добавляли по каплям при 30-40°C 3 мл хлороводородной кислоты. После добавления по каплям еще 5 мл хлороводородной кислоты при 65-75°C смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 1,67 г бледно-желто-коричневого твердого вещества 2-оксо-2H-хромен-7-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 6,63 (1Н, д, J=9,5Гц), 7,80-7,90 (3Н, м), 8,14 (1Н, д, J=9,5 Гц).

Пример 3

6,85 кг пентоксида дифосфора добавляли к 46 л метансульфоновой кислоты и после перемешивания в течение 1 часа при 70-80°C добавляли 17,0 кг 2-оксо-2H-хромен-6-карбоновой кислоты и 1,7 л хлорбензола, и добавляли по каплям 13,0 кг 1,3-диметоксибензола при 70-80°C, и смесь перемешивали в течение 3 часов при той же самой температуре. После охлаждения реакционной смеси добавляли 94 л 2-бутанона и добавляли по каплям 34 л воды и затем 55 л 25% аммиачной воды. Затем реакционную смесь нагревали до 65-75°C и отделяли органический слой. Добавляли к органическому слою 26 л 2-бутанона и 34 л воды и добавляли по каплям 2,6 л 25% аммиачной воды. Реакционную смесь нагревали до 65-75°C и отделяли органический слой. Органический слой нагревали и 77 л растворителя отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к реакционной смеси 17 л 4-метил-2-пентанона и 60 л метанола и затем добавляли по каплям 120 л воды при 40-65°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при 10-25°C твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 19,0 кг бледно-желто-коричневого твердого вещества 6-(2,4-диметоксибензоил)-2H-хромен-2-она.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 3,69 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,47 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,95 (1H, d, J=2,0 Гц)

Пример 4

478 г 6-(2,4-диметоксибензоил)-2H-хромен-2-она добавляли к смешанному раствору 480 мл пиридина, 240 мл 1-метил-2-пирролидона и 480 мл толуола. Затем 454 мл хлороводородной кислоты добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали и в ходе проведения азеотропной дегидратации перемешивали в течение 2 часов при 200-210°C. После охлаждения реакционной смеси до 85-110°C добавляли 480 мл N,N-диметилформамида и добавляли по каплям 2,4 л воды при 85-95°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при 10-25°C твердое вещество отфильтровывали и собирали. Получали 421 г бледно-желто-коричневого твердого вещества 6-(2,4-дигидроксибензоил)-2H-хромен-2-она.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 6,38-6,42 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,86-7,88 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,18 (1Н, д, J=9,5 Гц), 10,69 (1Н, с), 11,82 (1H, с).

Пример 5-1

9,25 кг карбоната калия, 21,0 кг 6-(2,4-дигидроксибензоил)-2H-хромен-2-она и 16,6 кг циклопентилбромида добавляли к 63 л N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 2 часов при 90-100°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 63 л толуола, 21 л 2-бутанона и 84 л воды. Затем добавляли 1,26 кг карбоната калия и отделяли органический слой. После добавления к органическому слою 11 л метанола и 21 л толуола отгоняли при пониженном давлении 63 л растворителя. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям при 55-65°C 33,0 кг 28% метанолового раствора метоксида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. Реакционную смесь охлаждали, и после последовательного добавления 16 л хлороводородной кислоты и 32 л толуола добавляли по каплям при 60-70°C 63 л воды. Отделяли органический слой и после добавления 21 л толуола отгоняли при пониженном давлении 42 л растворителя. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при 75-85°C добавляли по каплям при 10-25°C 42 л циклогексана и 42 л воды. После перемешивания в течение 30 минут при той же самой температуре твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 20,3 кг бледно-желто-коричневого твердого вещества метилового эфира (E)-3-{5-[4-циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}акриловой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 1,50-1,80 (6H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 3,72 (3H, с), 4,85-4,95 (1H, м), 6,48-6,50 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,44-7,47 (1H, м), 7,59-7,61 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,2 Гц), 11,20 (1H, ушир.с), 11,94 (1H, с).

Пример 5-2

8,81 г карбоната калия, 20,0 г 6-(2,4-дигидроксибензоил)-2H-хромен-2-она и 15,8 г циклопентилбромида добавляли к 60 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 90-100°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 60 мл толуола и 80 мл воды. Затем добавляли 2,40 г карбоната калия и отделяли органический слой. После добавления к органическому слою 10 мл метанола и 30 мл толуола отгоняли при пониженном давлении 60 мл растворителя. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям 31,4 г 28% метанолового раствора метоксида натрия при 55-65°C. После перемешивания в течение 1 часа при той же самой температуре отгоняли при пониженном давлении 10 мл растворителя. Реакционную смесь охлаждали и добавляли по каплям 100 мл 2-бутанона при 10-25°C. После перемешивания в течение 30 минут при той же самой температуре твердое вещество отфильтровывали и собирали. Затем полученное твердое вещество добавляли к смешанному раствору из 80 мл 2-пропанола, 5,44 г муравьиной кислоты, 7,23 г уксусной кислоты и 16 мл воды. Кроме того, добавляли суспензию 1,50 г 10% палладия на углероде в 10 мл воды, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 40-45°C. После охлаждения реакционной смеси до 25-35°C добавляли 1,0 г целлита, и после перемешивания в течение 5 минут при той же самой температуре отфильтровывали нерастворимый материал. Фильтровальный осадок промывали смешанным раствором из 20 мл 2-пропанола и 14 мл воды. Фильтрат и промывной раствор смешивали, и после добавления 30 мл воды и 20 мг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты смесь перемешивали в течение 1 часа при 10-20°C. К реакционной смеси добавляли по каплям 100 мл воды при 10-25°C, и после перемешивания в течение 30 минут при 10-20°C твердое вещество отфильтровывали с получением 15,7 г бледно-желто-коричневого твердого вещества метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты.

Значения ¹Н-ЯМР в ДМСО-d ₆ были идентичны значениям примера 8.

Пример 6

13,3 мл циклопентилбромида и 17,1 г карбоната калия добавляли к 75 мл N,N-диметилформамидного раствора 25,0 г 6-(2,4-дигидроксибензоил)-2H-хромен-2-она. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 78-82°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли 125 мл воды и 50 мл толуола, и смесь нагревали до 40-50°C и отделяли органический слой. После добавления к органическому слою 125 мл 2-пропанола твердое вещество нагревали и растворяли. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при 40-45°C и в течение 1 часа при 10°C твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 22,8 г бледно-желто-коричневого твердого вещества 6-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2H-хромен-2-она.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,55-1,80 (6H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 4,85-5,00 (1H, м), 6,50-6,53 (2H, м), 6,59 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,87-7,90 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=9,5 Гц), 11,67 (1H, ушир.с).

Пример 7

33,0 г 28% метанолового раствора метоксида натрия добавляли к суспензии 30,0 г 6-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2H-хромен-2-она в 60 мл толуола и 60 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси льдом добавляли 90 мл воды, и смесь доводили до pH 1,2 хлороводородной кислотой. Затем добавляли 90 мл этилацетата и отделяли органический слой. После добавления 30 мл этилацетата к органическому слою отгоняли при пониженном давлении 140 мл растворителя. К реакционной смеси добавляли по каплям 90 мл циклогексана при 70-75°C. После перемешивания смеси в течение 30 минут при 65-70°C и в течение 1 часа при 10°C твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 24,2 г бледно-желто-коричневого твердого вещества метилового эфира (E)-3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}акриловой кислоты.

Значения ¹Н-ЯМР в ДМСО-d ₆ были идентичны значениям примера 5-1.

Пример 8

20,5 кг метилового эфира (E)-3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}акриловой кислоты, 5,47 кг уксусной кислоты и 5,47 кг формиата натрия добавляли к 62 л 2-пропанола. Добавляли суспензию 3,08 кг 5% палладия на углероде в 21 л воды, и смесь перемешивали в течение 7 часов при 40-45°C. После охлаждения реакционной смеси до 25-35°C добавляли 2 кг целита. После перемешивания в течение 5 минут при той же самой температуре отфильтровывали нерастворимый материал, и фильтровальный осадок промывали смешанным раствором из 41 л 2-пропанола и 20 л воды. Фильтрат и промывной раствор смешивали и отделяли органический слой. После добавления 31 л воды к органическому слою смесь перемешивали в течение 1 часа при 10-20°C. К реакционной смеси добавляли по каплям 82 л воды при 10-25°C, и после перемешивания в течение 1 часа при 10-20°C твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 18,0 кг бледно-желто-коричневого твердого вещества метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 1,50-1,80 (6H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,83 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3H, с), 4,85-4,95 (1H, м), 6,45-6,49 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42-7,47 (3H, м), 10,40 (1Н, ушир.с), 12,07 (1H, с).

Пример 9

20,0 г 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола, 9,93 г пиридина и 35,0 г трифенилметилхлорида добавляли к 100 мл метиленхлорида, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 35-45°C. Добавляли к реакционной смеси 40 мл воды и 24 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали 20 мл метиленхлорида, и органические слои объединяли и отгоняли при пониженном давлении 70 мл растворителя, добавляли 100 мл 2-пропанола и отгоняли при пониженном давлении 40 мл растворителя. Добавляли к реакционной смеси 40 мл воды, и после перемешивания в течение 30 минут при 10-25°C твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 46,0 г бледно-желтого твердого вещества 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,36 (3H, с), 7,03 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,33 (10H, м), 7,43-7,47 (7H, м).

Пример 10

24,0 кг 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 18,6 кг N-бромсукцинимида добавляли к 48 л хлорбензола. Раствор 0,30 кг 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрила) в 4,8 л метиленхлорида добавляли по каплям 5 раз каждый 1 час при 70-80°C. По окончании введения смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. Добавляли к реакционной смеси 96 л метиленхлорида, 2,40 кг целита, 24 л 20% водного раствора гидроксида натрия, 0,77 кг сульфита натрия и 48 л воды. Отфильтровывали нерастворимый материал и фильтровальный осадок промывали 72 л метиленхлорида. Фильтрат и промывной раствор объединяли и отделяли органический слой. К органическому слою добавляли 24 л метиленхлорида, 12,7 кг карбоната калия и 6,07 кг сложного диметилового эфира фосфоновой кислоты, и смесь перемешивали в течение 4 часов при 40-50°C. Добавляли к реакционной смеси 48 л воды и 14 л 20% водного раствора гидроксида натрия и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали 24 л метиленхлорида, органические слои объединяли, добавляли 24 л метиленхлорида и отгоняли при пониженном давлении 210 л растворителя. Добавляли к реакционной смеси 24 л ацетона и отгоняли при пониженном давлении 40 л растворителя. Добавляли по каплям 96 л 2-пропанола и 24 л воды, и твердое вещество отфильтровывали и собирали с получением 25,2 кг белого твердого вещества 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 4,72 (2H, с), 7,22-7,49 (17H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц)

Пример 11

350 г метилового эфира 2-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензойной кислоты и 160 г гидроксиламингидрохлорида добавляли к 700 мл метанола. При нагревании с обратным холодильником добавляли по каплям 1,11 кг 28% метанолового раствора метоксида натрия, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли 2,1 л воды и отгоняли при пониженном давлении 850 мл растворителя. Затем добавляли 196 мл хлороводородной кислоты при 40-50°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре и добавляли по каплям 116 мл хлороводородной кислоты. После отфильтровывания твердых частиц получали 291 г N,2-дигидрокси-4-(гидроксиметил)бензамида в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 4,46 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,26 (1Н, т, J=5,8 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,85 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,28 (1H, с), 11,39 (1H, с), 12,25 (1H, с).

Пример 12

В 50 мл метиленхлорида суспендировали 10,0 г N,2-дигидрокси-4-(гидроксиметил)бензамида. К полученной суспензии добавляли 0,21 мл N,N-диметилформамида. Смесь охлаждали и добавляли по каплям 8,36 мл тионилхлорида при охлаждении льдом. После 2 часов перемешивания при нагревании с обратным холодильником отгоняли при пониженном давлении 13 мл растворителя. К реакционной смеси добавляли 13 мл метиленхлорида, добавляли по каплям 4,64 мл пиридина при 20-30°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. После добавления 20 мл воды и 50 мл ацетона отгоняли при пониженном давлении 50 мл растворителя, и отфильтровывали твердые частицы с получением 6,45 г 6-(хлорметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 4,91 (2H, с), 7,39 (1Н, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 7,65 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=8,1 Гц), 12,41 (1H, с).

Пример 13

(1) В 20 мл метиленхлорида суспендировали 1,00 г 6-(хлорметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола, и к полученной суспензии добавляли 27,0 мг п-толуолсульфоната пиридиния и 0,596 мл 3,4-дигидро-2H-пирана. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат = 3:1). В результате получали 1,10 г 6-(хлорметил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде белого твердого вещества. Данное вещество служило в качестве затравочного кристалла.

(2) В 75 мл метиленхлорида суспендировали 5,00 г 6-(хлорметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола, и к полученной суспензии добавляли 0,137 г пиридиний п-толуолсульфоновой кислоты и 2,98 мл 3,4-дигидро-2H-пирана. Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 30 мл воды и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 10 мл метиленхлорида, и все это вместе с органическим слоем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к полученному остатку добавляли 20 мл диизопропилового эфира. Добавляли затравочный кристалл, и через 30 минут перемешивания при комнатной температуре отфильтровывали твердые частицы с получением 6,65 г 6-(хлорметил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,45-1,55 (2H, м), 1,62-1,77 (1H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (1Н, м), 3,57-3,64 (1H, м), 3,89-3,93 (1Н, м), 4,89 (2H, с), 5,47-5,50 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 14

В 50 мл метиленхлорида суспендировали 5,00 г 6-(хлорметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола, 7,59 г трифенилметилхлорида и 2,20 мл пиридина и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 15 мл воды и 15 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси добавляли 2,50 г силикагеля. После отфильтровывания нерастворимого материала фильтровальный осадок промывали 10 мл метиленхлорида. Фильтрат и промывной раствор объединяли и, после добавления 8 мл метиленхлорида и 15 мл воды, отгоняли при пониженном давлении 45 мл растворителя. К реакционной смеси добавляли 35 мл ацетона и отгоняли при пониженном давлении 33 мл растворителя. После добавления 20 мл воды отфильтровывали твердые частицы с получением 11,3 г 6-(хлорметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 4,79 (2H, с), 7,19-7,50 (l7H, м), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 15

10,5 кг N,2-дигидрокси-4-(гидроксиметил)бензамида и 0,10 кг N,N-диметилформамида добавляли к 105 л метиленхлорида. К смеси добавляли по каплям 14,3 кг тионилхлорида при нагревании с обратным холодильником, и затем полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при той же самой температуре. Затем отгоняли при пониженном давлении 11 л растворителя и при 20-30°C добавляли 24 л метиленхлорида и 13,6 кг трифенилметилхлорида. К полученной смеси добавляли по каплям 4,31 кг пиридина, и смесь перемешивали в течение 4 часов при той же самой температуре. К реакционной смеси добавляли 21 л воды и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 11 л метиленхлорида. К экстракционной смеси вместе с органическим слоем добавляли 21 л воды и 2,10 кг целита. Затем при 20-30°C добавляли по каплям 12,6 л 20% водного раствора гидроксида натрия. После отфильтровывания нерастворимого материала фильтровальный осадок промывали 21 л метиленхлорида. Фильтрат и промывной раствор объединяли и отгоняли при пониженном давлении 57 л растворителя. К реакционной смеси добавляли 53 л 2-пропанола и отгоняли при пониженном давлении 53 л растворителя. К реакционной смеси добавляли 53 л 2-пропанола. Затем отгоняли при пониженном давлении 46 л растворителя, и остаток перемешивали в течение 30 минут при 15-20°C. Далее отфильтровывали твердые частицы с получением 17,6 кг 6-(хлорметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

Значения ¹Н-ЯМР в ДМСО-d₆ совпадали со значениями из примера 14.

Пример 16

30,0 г 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 13,9 мл диэтиламина добавляли к 90 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 50 минут при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси этилацетат, метиленхлорид и воду и органический слой отделяли. К органическому слою добавляли воду и хлороводородную кислоту и отделяли водный слой. Органический слой экстрагировали водой и добавляли вместе с водным слоем 180 мл ацетона, и добавляли по каплям 13 мл 20% водного раствора гидроксида натрия. Отфильтровывали твердые частицы с получением 22,2 г 6-(диэтиламино)метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 0,94 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,42 (4H, кв, J=7,1 Гц), 3,56 (2H, с), 7,18-7,34 (11Н, м), 7,45-7,51 (7Н, с).

Пример 17

20,0 г 6-(диэтиламино)метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 5,1 мл этилхлоркарбоната добавляли к 60 мл метиленхлорида. Смесь затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, и к реакционной смеси добавляли по каплям 140 мл 2-пропанола в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 5-15°C, и отфильтровывали твердые частицы с получением 16,6 г 6-(хлорметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 4,80 (2H, с), 7,18-7,50 (l7H, м), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 18

10,0 г 6-(хлорметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, 35 мл бромэтана и 2,42 г бромида натрия добавляли к 80 мл N-метил-2-пирролидона, и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 55-60°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли по каплям 20 мл 2-пропанола и 50 мл воды, и отфильтровывали твердые частицы с получением белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество, 35 мл бромэтана и 2,42 г бромида натрия добавляли к 80 мл N-метил-2-пирролидона, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 55-60°C. После охлаждения реакционной смеси добавляли по каплям 20 мл 2-пропанола и 50 мл воды, и отфильтровывали твердые частицы с получением 9,04 г 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она в виде белого твердого вещества.

¹ H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 4,72 (2H, с), 7,20-7,51 (l7H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 19

50,0 г N,2-дигидрокси-4-метилбензамида добавляли к 350 мл трет-бутилметилового эфира и добавляли по каплям 38,1 г тионилхлорида при -1-0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Затем добавляли по каплям 164 мл трибутиламина при температуре от -5- до -3°C, и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при -5-5°C. К реакционной смеси добавляли 200 мл 20% водного раствора гидроксида натрия, органический слой отделяли и добавляли 100 мл воды, 42 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 5,0 г целита. После отфильтровывания нерастворимого материала фильтровальный осадок промывали 100 мл воды. Фильтрат и промывной раствор объединяли и водный слой отделяли. К водному слою добавляли при 40-50°C 10 мл ацетона и 50 мл уксусной кислоты. После перемешивания при той же самой температуре в течение 30 минут отфильтровывали твердые частицы с получением 40,1 г 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 2,51 (3H, с), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,21 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 20

12,5 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты, 15,6 кг 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 4,49 кг карбоната калия добавляли к 125 л ацетона. Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси добавляли 29 л воды, добавляли по каплям 2,9 л хлороводородной кислоты и отфильтровывали твердые частицы. В результате было получено 19,7 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,55-1,78 (6H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,49 (3H, с), 4,88-4,94 (1H, м), 5,33 (2H, с), 6,46-6,51 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,22-7,25 (3H, м), 7,30-7,34 (7H, м), 7,42-7,56 (10H, м), 7,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 12,00 (1H, с).

Пример получения 1

(1) 300 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты добавляли к смеси 1200 мл метилизобутилкетона и 600 мл метанола. Добавляли по каплям при охлаждении льдом 43,5 мл серной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении водой и затем перемешивали в течение 1 часа 30 минут при комнатной температуре. После добавления 1200 мл воды и 200 мл 20% водного раствора гидроксида натрия смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и отфильтровывали твердые частицы с получением 167 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты в виде бледно-желтовато-белого твердого вещества.

(2) В 182 мл метанола суспендировали 26,0 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты. После добавления по каплям 78 мл воды к 10,5 г гидроксида натрия при комнатной температуре полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Реакционную смесь добавляли к воде. После доведения до pH 1,5 добавлением 6 моль/л хлороводородной кислоты отфильтровывали твердые частицы. Полученные твердые частицы растворяли в смешанном растворе из хлороформа и метанола. После промывки водой отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением 22,5 г 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты в виде светло-желтоватого твердого вещества.