ацилированные glp-1 соединения

Формула изобретения

1. Аналог GLP-1, имеющий по меньшей мере один непротеогенный аминокислотный остаток в положениях 7 и/или 8 относительно последовательности GLP-1 (7-37), который ацилирован фрагментом B-U' по лизиновому остатку в положении 26, где

(i) аналог GLP-1 представляет собой соединение формулы I (SEQ ID No.2):



где Хаа₇ представляет собой L-гистидин, имидазопропионил, -гидрокси-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, -гидрокси-гистидин, гомогистидин,

N -ацетил-гистидин, N -формил-гистидин, -фторметил-гистидин, -метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;

Xaa₈ представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту;

Xaa ₁₆ представляет собой Val или Leu;

Xaa₁₈ представляет собой Ser, Lys или Arg;

Xaa₁₉ представляет собой Туг или Gin;

Хаа₂₀ представляет собой Leu или Met;

Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;

Хаа₂₃ представляет собой Gln, Glu, Lys или Arg;

Хаа₂₅ представляет собой Ala или Val;

Хаа₂₇ представляет собой Glu или Leu;

Хаа₃₀ представляет собой Ala, Glu или Arg;

Хаа₃₃ представляет собой Val или Lys;

Хаа₃₄ представляет собой Lys, Glu, Asn или Arg;

Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;

Хаа₃₆ представляет собой Arg, Gly или Lys или отсутствует;

Хаа₃₇ представляет собой Gly, Ala, Glu, Pro, Lys или отсутствует.

(ii) B-U' содержит по меньшей мере две кислотные группы, причем одна кислотная группа присоединена на конце;

(iii) U' выбран из

, , ,



, ,

, ,

,

,

, ,

где m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

n представляет собой 1, 2 или 3,

s представляет собой 0, 1, 2 или 3,

t представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23; и

(iv) В представляет собой кислотную группу, выбранную из

и

где I представляет собой 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

2. Аналог GLP-1 по п.1, где

m представляет собой 2, 3, 4 или 5,

n представляет собой 1 или 2,

s представляет собой 0, 1 или 2,

t представляет собой 0, 1, 2 или 3,

р представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 11 или 23.

3. Аналог GLP-1 по п.1, где B-U' представляет собой

,

,

,

,

, ,

,

,

где I представляет собой 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

р представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

s представляет собой 0, 1 или 2,

t представляет собой 0 или 1,

m представляет собой 2, 3 или 4.

4. Аналог GLP-1 по п.3, где

I представляет собой 14, 15, 16, 17 или 18,

р представляет собой 1, 2, 3, 4 или 11,

s представляет собой 0, 1 или 2,

t представляет собой 0 или 1.

5. Аналог GLP-1 по п.1, где s представляет собой 1.

6. Аналог GLP-1 по п.1, где I представляет собой 16.

7. Аналог GLP-1 по п.1, где р представляет собой 3 или 4.

8. Аналог GLP-1 по п.1, где n представляет собой 1.

9. Аналог GLP-1 по п.2, где

Хаа₇ представляет собой His или дезамино-гистидин;

Хаа ₈ представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys или Aib;

Xaa₁₆ представляет собой Val;

Xaa ₁₈ представляет собой Ser;

Xaa₁₉ представляет собой Туг;

Хаа₂₀ представляет собой Leu;

Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;

Хаа₂₃ представляет собой Gln или Glu;

Хаа₂₅ представляет собой Ala;

Xaa₂₇ представляет собой Glu;

Хаа₃₀ представляет собой Ala или Glu;

Хаа₃₃ представляет собой Val;

Хаа₃₄ представляет собой Lys или Arg;

Хаа₃₅ представляет собой Gly или Alb;

Хаа₃₆ представляет собой Arg или Lys

Хаа ₃₇ представляет собой Gly, амид, или отсутствует.

10. Аналог GLP-1 по п.9, где

Хаа₇ представляет собой His;

Xaa₈ представляет собой Aib;

Xaa₁₆ представляет собой Val;

Xaa ₁₈ представляет собой Ser;

Xaa₁₉ представляет собой Tyr;

Хаа₂₀ представляет собой Leu;

Хаа₂₂ представляет собой Glu или Aib;

Хаа₂₃ представляет собой Gln;

Xaa₂₅ представляет собой Ala;

Хаа₂₇ представляет собой Glu;

Хаа₃₀ представляет собой Ala;

Хаа₃₃ представляет собой Val;

Хаа ₃₄ представляет собой Lys или Arg;

Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;

Хаа₃₆ представляет собой Arg;

Хаа₃₇ представляет собой Gly.

11. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит модификацию N-концевого L-гистидина в положении 7 последовательности GLP-1 (7-37).

12. Аналог GLP-1 по п.11, где указанный аналог GLP-1 содержит имидазопропионил ⁷, -гидрокси-гистидин⁷ или N-метил-гистидин ⁷, D-гистидин⁷, дезамино-гистидин⁷ , 2-амино-гистидин⁷, -гидрокси-гистидин⁷, гомогистидин⁷ , N -ацетил-гистидин⁷, -фторметил-гистидин⁷, -метил-гистидин⁷, 3-пиридилаланин⁷ , 2-пиридилаланин⁷ или 4-пиридилаланин⁷ .

13. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 включает замещение L-аланина в положении 8 последовательности GLP-1 (7-37) на другой аминокислотный остаток.

14. Аналог GLP-1 по п.13, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib⁸ , Gly⁸, Val⁸, Ile⁸, Leu ⁸, Ser⁸, Thr⁸, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту.

15. Аналог GLP-1 по п.14, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib ⁸.

16. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит не более пятнадцати аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.l).

17. Аналог GLP-1 по п.16, где не более десяти аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.l).

18. Аналог GLP-1 по п.17, где указанный аналог GLP-1 содержит не более шести аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.1).

19. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит не более 3 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.

20. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит только один лизиновый остаток.

21. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, который представляет собой

Aib⁸, Arg³⁴-GLP-1(7-37),

[3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид,

Aib⁸, Arg³⁴, Pro³⁷-GLP-1(7-37),

Aid^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷ -GLP-1(7-37)-амид,

все замещенные B-U' в положении 26.

22. Аналог GLP-1, который представляет собой Arg ³⁴-GLP-1(7-37),

[Gly⁸, Arg³⁴ -GLP-1(7-37),

оба замещенные B-U' в положении 26.

23. Соединение по любому из пп.1-11, которое выбрано из



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(19-карбоксинанодеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg ³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметил-амино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино[этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-амид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴,Pro³⁷]GLP-1-(7-37)амид,



Aid⁸, Lys²⁶(N- ²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg ³⁴)GLP-1 Н(7-37)-ОН,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]-ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),



N- ⁷-формил, N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)-ацетил][Arg ³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Gly²²,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил)[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),



N- ²⁶-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинанодеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37),



N- ²⁶-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib ⁸,Arg³⁴]-GLP 1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib ^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷, Lys ²⁶]GLP-1 (7-37)амид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37).

24. Соединение, выбранное из



N- ²⁶-17-(карбоксигептадеканоил)-[Aib⁸ ,Arg³⁴] GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-(19-карбоксинанодеканоил)-[Aib⁸ ,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипентадеканоил)амино]метил}бензоил)[Arg ³⁴]GLP-1-(7-37),



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg ³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметил-амино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил] [Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-амид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴,Pro³⁷]GLP-1-(7-37)-амид,



Aib⁸,Lys²⁶(N- ²⁶-{2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси] ацетил)этокси)этокси)ацетил)}), Arg³⁴)GLP-1H(7-37)-OH,



N- ⁷-формил, N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg ³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸, Gly²², Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),



N- ²⁶-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинанодеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib ⁸,Arg³⁴] GLP-1 (7-37),



N- ²⁶-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,



N- ²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib ^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷, Lys ²⁶] GLP-1-(7-37)-амид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37),



N- ²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly ⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,



N- ²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib ⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37).

25. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью GLP-1, содержащая соединение по любому из пп.1-24 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства, обладающего активностью GLP-1.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.