малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и его кристаллические формы

Формула изобретения

1. Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I



в виде энантиомера с абсолютной конфигурацией (1R,2R).

2. Способ получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I по п.1, заключающийся в смешении 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и малеиновой кислоты, при этом по меньшей мере один из этих компонентов предпочтительно представлен в растворенном или суспендированном виде.

3. Способ по п.2 получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I по п.1, заключающийся в том, что

а) 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол растворяют или суспендируют в соответствующем растворителе,

б) полученный раствор или полученную суспензию смешивают с малеиновой кислотой или раствором малеиновой кислоты и

в) выделяют соединение формулы I, при этом ни на одной из указанных стадий температура не превышает 100°С.

4. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой (K -излучение меди) в интервале углов 2 от 2° до 35° которой присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 9,4 (vs), 6,8 (m), 5,56 (s), 5,30 (s), 5,22 (s), 4,71 (s), 4,66 (s), 4,24 (m), 4,12 (m), 4,03 (m), 3,98 (s), 3,76 (m) и 3,27 (m).

5. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, характеризующейся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 9,38, 9,94 и 10,35 (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,5°).

6. Соль по п.5, отличающаяся тем, что на ее порошковой дифрактограмме дополнительно присутствует один или несколько следующих рефлексов: 12,76, 15,94, 17,54, 19,28, 28,68 и 31,99 (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,2°).

7. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, в характеристическом рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1 ): 118 (vs), 188 (w), 400 (w), 676 (w), 2812 (w) и 2879 (m), предпочтительно одна или несколько следующих полос:

118 (vs), 188 (w), 292 (m), 328 (m), 359 (w), 400 (w), 486 (vw), 676 (w), 901 (w), 1025 (w), 1273 (m), 1351 (m), 1412 (w), 1569 (vw), 1601 (m), 1690 (m), 2812 (w), 2879 (m), 2986 (m) и 3060 (m).

8. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, имеющей показанную на фиг.1 рентгеновскую дифрактограмму.

9. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, имеющей показанный на фиг.2 рамановский спектр.

10. Способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.4-9, отличающийся тем, что порошкообразную твердую аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола обрабатывают содержащим водяной пар инертным газом, причем относительная влажность водяного пара составляет от 40 до 90%.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что продолжительность обработки составляет от 5 до 100 ч.

12. Способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.4-9, отличающийся тем, что приготавливают суспензию аморфной формы малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворителе в качестве носителя и перемешивают ее до полного образования кристаллической формы А при температуре от -20°С до 40°С.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что продолжительность перемешивания составляет от 5 до 100 ч.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, включающей алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды, алифатические галогенуглеводороды, нитрилы, простой эфир, кетоны, сложный эфир и лактон карбоновой кислоты, N-замещенные лактамы, амиды карбоновой кислоты, ациклические мочевины, сульфоксиды, сульфоны и спирты, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и воду.

15. Способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(цилогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.4-9, отличающийся тем, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола растворяют в растворителе и затем осаждают, причем используют кристаллическую форму А, Б или аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил(циклогекс-1-ил]фенола.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что температура растворения составляет вплоть до 100°С.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что осаждение проводят при охлаждении, частичном или полном удалении растворителя, добавлении осадителя или с использованием комбинации указанных приемов.

18. Способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(цилогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.4-9, отличающийся тем, что смешивают 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол и малеиновую кислоту при условии, что температура не превышает 100°С, используя при этом предпочтительно по меньшей мере один из этих компонентов в растворенном или суспендированном виде, и выделяют полученный продукт.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что смешивание осуществляют при условии, что температура не превышает 80°С.

20. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы А, полученной способом по одному из пп.10-19.

21. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой (K -излучение меди) в интервале углов 2 от 2° до 35° присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å) :10,6 (m), 7,5 (m), 7,3 (m), 6,1 (s), 5,29 (s), 4,88 (m), 4,72 (m), 4,47 (vs), 4,43 (m), 4,26 (m), 4,24 (m), 3,99 (s), 3,71 (m), 3,52 (m) и 3,30 (s).

22. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, характеризующейся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 8,36, 14,5 и 14,83 (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,5°).

23. Соль по п.22, отличающаяся тем, что на ее порошковой дифрактограмме дополнительно присутствует один или несколько следующих рефлексов: 11,85, 12,19, 18,16, 22,85, 29,1 и 29,41 (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,2°).

24. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, в характеристическом рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1 ): 229 (m), 875 (m) и 2829 (m), предпочтительно одна или несколько следующих полос: 229 (m), 307 (w), 372 (w), 605 (vw), 875 (m), 890 (w), 1010 (w), 1197 (m), 1401 (vw), 1480 (vw), 1583 (m), 1703 (s), 2829 (m) и 2953 (s).

25. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, имеющей показанную на фиг.3 рентгеновскую дифрактограмму.

26. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, имеющей показанный на фиг.4 рамановский спектр.

27. Способ получения кристаллической формы Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.21-26, отличающийся тем, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в смеси из тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении между ними в пределах от 0,8:1,2 до 1,2:0,8, и затем (а) полностью удаляют смесь растворителей при температуре по меньшей мере 80°С либо (б) полностью выпаривают смесь растворителей при комнатной температуре в открытом сосуде в открытой атмосфере в контакте с атмосферной влагой.

28. Способ получения кристаллической формы Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола по одному из пп.21-26, отличающийся тем, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в смеси из тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении между ними в пределах от 0,8:1,2 до 1,2:0,8, с получением суспензии и затем полученную суспензию малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворителе в качестве носителя перемешивают при температуре по меньшей мере 120°С до полного образования кристаллической формы Б.

29. Соль по п.1, представляющая собой малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в виде кристаллической формы Б, полученной способом по п.27 или п.28.

30. Фармацевтическая композиция, обладающая обезболивающим действием, содержащая в эффективном количестве малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I по п.1 и фармацевтический носитель или фармацевтический разбавитель.

31. Композиция по п.30, в которой соединение формулы I представлено в кристаллической форме А, в кристаллической форме Б или в виде смеси форм А и Б.

32. Композиция по п.31, в которой соединение формулы I содержится в виде кристаллической формы А.

33. Применение малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения болевых состояний.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соли малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, предпочтительно в соотношении 1:1, к стабильным кристаллическим формам этой соли, а также к способу ее получения, к фармацевтической композиции и к применению этой соли в качестве фармацевтического действующего вещества в составе фармацевтической композиции.

В заявке ЕР 0753506 А1 описаны 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолы с обезболивающим (аналгетическим) действием. В этой заявке говорится, что из таких свободных оснований можно также получать соли, однако малеиновая кислота в качестве возможного аниона при этом не упоминается. В приведенных в этой заявке примерах получают исключительно гидрохлориды, т.е. соль с одновалентным анионом. В ЕР 0753506 А1 не содержится никаких сведений о том, в каком стехиометрическом соотношении 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолы могут присутствовать с двухвалентными анионами, например, в виде гемисолей или солей с соотношением между катионом и анионом 1:1. По результатам более детального исследования гидрохлорида 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола было установлено, что это кристаллическое твердое вещество обладает выраженным полиморфизмом и образует несколько кристаллических, в том числе и метастабильных форм. Кроме того, этот гидрохлорид проявляет высокую склонность к образованию гидратов и сольватов, что является существенным недостатком при необходимости целенаправленного получения какой-либо конкретной кристаллической формы. Помимо этого кристаллический гидрохлорид 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола проявил себя как исключительно гигроскопичное вещество. Из наличия у гидрохлорида 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола подобного набора свойств со всей очевидностью вытекает, что из такого действующего вещества исключительно сложно приготавливать фармацевтические композиции с воспроизводимыми свойствами, которые сохранялись бы и в течение всего срока хранения. Для достижения этих целей по меньшей мере потребовалось бы принятие сложных и дорогостоящих защитных мер.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол способен образовывать с малеиновой кислотой малеат в виде кристаллического твердого вещества, предпочтительно в соотношении 1:1 между малеиновой кислотой в качестве аниона и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолом. Помимо этого при создании изобретения неожиданно было установлено, что указанный малеат негигроскопичен, стабилен на воздухе и не образует гидраты, соответственно сольваты. Кроме того, при создании изобретения неожиданно было установлено, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола способен образовывать лишь несколько, а именно: две, кристаллические формы, стабильные при меньшей, соответственно при большей температуре, и что его обнаруживаемые метастабильные формы превращаются в стабильную при комнатной температуре форму А. Стабильная при большей температуре форма Б также может превращаться в форму А, а при меньшей температуре обе эти формы могут присутствовать в смеси между собой. Кристаллическая форма А характеризуется также высокой химической стойкостью при температурах ниже 100°С. Помимо этого малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола обладает также ценными биологическими свойствами, например, хорошей растворимостью особенно в полярных и протонных растворителях, включая воду, и хорошей биодоступностью. Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола благодаря своему набору свойств особенно пригоден для приготовления на его основе фармацевтических композиций.

В соответствии с этим первым объектом изобретения являются соли малеиновой кислоты с 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолом, среди которых предпочтительны малеаты 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I

Предлагаемые в изобретении соединения, как, например, соединения формулы I, содержат в 1-м и 2-м положениях циклогексанового кольца по хиральному С-атому. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены все возможные стереоизомеры и смеси стереоизомеров предлагаемых в изобретении соединений, в частности соединений формулы I. Предпочтительны при этом диастереомеры или смеси энантиомерных диастереомеров с трансконфигурацией фенильного кольца и диметиламинометильной группы (1R,2R-, соответственно 1S,2S-конфигурация), при этом особенно предпочтителен энантиомер с абсолютной конфигурацией (1R,2R).

(1R,2R)-энантиомер3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола имеет следующую структуру:

.

Соединения формулы I можно получать из свободного основания его взаимодействием с малеиновой кислотой или малеиновым ангидридом в присутствии воды аналогично описанному в ЕР 0753506 А1 способу получения солей этого основания как таковых. Свободное основание 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол можно, например, выделять из гидрохлорида, описанного в примерах 9 и 10 в ЕР 0753506 А1. Для этого гидрохлорид растворяют в органическом растворителе, полученный раствор смешивают с водным неорганическим основанием, например основаниями (гидроксидами) или же гидрокарбонатами щелочных металлов (такими как LiOH, NaOH, КОН, NaHCO₃ и KНСО₃), и отделяют органическую фазу. После этого органическую фазу можно сушить и затем полученное основание можно либо выделять обычным путем, либо при необходимости после концентрирования путем выпаривания растворителя непосредственно использовать для солеобразования.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что получение только одной кристаллической формы в результате солеобразования возможно при условии контроля реакционной температуры, которая не должна превышать 100°С.

Еще одним объектом изобретения является способ получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола формулы I, заключающийся в объединении 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и малеиновой кислоты, при этом в предпочтительном варианте по меньшей мере один из этих компонентов должен быть представлен в растворенном или суспендированном виде.

Еще одним объектом изобретения является способ получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, заключающийся в том, что

а) 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол растворяют или суспендируют в соответствующем растворителе,

б) полученный раствор или полученную суспензию смешивают с малеиновой кислотой или раствором малеиновой кислоты и

в) выделяют соединение формулы I, при этом в предпочтительном варианте ни на одной из указанных стадий температура не превышает 100°С, а стадии а) и б) можно также поменять местами.

При получении малеата описанным выше способом температуру реакции предпочтительно поддерживать ниже 80°С, более предпочтительно ниже 70°С, особенно предпочтительно ниже 60°С. При растворении на стадии а) температура в целом превышает температуру при смешении на стадии б).

Свободное основание и малеиновую кислоту можно использовать в молярном соотношении между ними 1:1 или же малеиновую кислоту можно также использовать в избытке, например, в молярном соотношении вплоть до 1,3, предпочтительно вплоть до 1,1. При применении свободного основания в избытке гемималеаты не образуются, даже при использовании основания и малеиновой кислоты в молярном соотношении 2:1.

Количество 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворе может составлять, например, от 5 до 70 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, более предпочтительно от 10 до 50 мас.%, особенно предпочтительно от 15 до 40 мас.%, в пересчете на массу раствора. Раствор 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола можно нагревать и затем при необходимости охлаждать до температуры, необходимой для смешения с малеиновой кислотой.

При получении малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола предлагаемым в изобретении и описанным выше способом малеиновую кислоту можно также использовать в виде ее ангидрида.

В качестве примера инертных (совместимых) растворителей 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и малеиновой кислоты, соответственно малеинового ангидрида можно назвать алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды (гексан, гептан, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол), алифатические галогенуглеводороды (метиленхлорид, хлороформ, ди- и тетрахлорэтан), нитрилы (ацетонитрил, пропионирил, бензонитрил), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан), кетоны (ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон), карбоксилаты и лактоны (этил- или метилацетат, валеролактон), N-замещенные лактамы (N-метилпирролидон), карбоксамиды (диметилацетамид, диметилформамид), ациклические мочевины (диметилимидазолин), сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетраметиленсульфоксид, тетраметиленсульфон) и спирты (метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, н-, изо- и трет-бутанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), а также воду. Подобные растворители можно использовать индивидуально либо в смеси из по меньшей мере двух растворителей. Предпочтительно использовать физиологически безвредные растворители, которые известны специалистам в данной области.

Смешивать компоненты на стадии б) можно путем медленного или быстрого добавления одного раствора к другому. Один или оба раствора можно предварительно нагревать. Вместе с тем один или оба раствора можно также использовать на стадии смешения с комнатной температурой или в охлажденном состоянии, например, вплоть до температуры -20°С, более предпочтительно до температуры в пределах от -10 до +10°С, особенно предпочтительно от -5 до +5°С. После смешения полученную смесь можно нагревать и вновь охлаждать, а затем можно вновь перемешивать в течение определенного периода времени. Ускорить кристаллообразование можно также введением затравки.

Обычно уже в процессе перемешивания образуется белый кристаллический осадок, обладающий хорошей фильтруемостью. Отделять полученные кристаллы от жидкой фазы можно путем декантации, фильтрования или центрифугирования. Затем кристаллический остаток можно дополнительно подвергать сушке, например, путем нагрева, вакуумной сушки или нагрева в вакууме либо путем продувки при необходимости нагретым потоком инертного газа (воздуха, азота, благородных газов). Соединения формулы I получают таким путем с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. Обычно полученный продукт не требует никакой его дополнительной очистки или в крайнем случае требует проведения лишь небольшого количества дополнительных стадий его очистки, таких, например, как перекристаллизация, и может непосредственно использоваться для приготовления фармацевтический композиций.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, прежде всего соль формулы I, получаемая одним из описанных выше способов.

Соединения формулы I и предлагаемый в изобретении способ их получения обладают целым рядов значительных и отчасти неожиданных преимуществ перед соответствующими гидрохлоридами. Так, в частности, при получении предлагаемых в изобретении соединений описанным выше способом не наблюдается образование гидратов и сольватов, и поэтому для получения предлагаемых в изобретении соединений можно использовать широкий спектр растворителей, на выбор которых не накладывается никаких особо существенных ограничений. Стабильность предлагаемых в изобретении соединений на воздухе и их стойкость к воздействию влаги позволяют оперировать с ними на открытом воздухе без необходимости принятия особых мер по их защите от воздействия внешних факторов. Спонтанное солеобразование и образование кристаллических осадков, а также хорошая их фильтруемость позволяют получать предлагаемые в изобретении соединения описанным выше способом в промышленном масштабе.

Соединения формулы I при их получении предлагаемым в изобретении способом солеобразования образуются в виде кристаллического твердого вещества преимущественно в одной полиморфной форме, обозначаемой ниже как форма А. Аморфные формы соединений формулы I можно получать простым путем, например, сушкой вымораживанием, соответственно быстрым охлаждением растворов. Аморфные соединения формулы I не обладают достаточно высокой стабильностью и в присутствии влаги проявляют склонность к кристаллизации. Поэтому они наиболее пригодны в качестве исходного материала для целенаправленного получения кристаллических форм.

При создании изобретения было установлено, что соединения формулы I в виде кристаллического твердого вещества образуют полиморфные формы, которые можно целенаправленно получать из малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и которые благодаря их стабильности наиболее пригодны в качестве действующего вещества для приготовления на их основе фармацевтических композиций. Известно (см., например, Z. Jane Li и др., J. Pharm. Sci., т.88(3), 1999, с. 337-346), что энантиомеры дают идентичные рентгеновские дифрактограммы и рамановские спектры (спектры комбинационного рассеяния) и тем самым образуют одинаковые полиморфные формы. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены полиморфные формы всех энантиомеров.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой в интервале углов 2 от 2° до 35° присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):9,4(vs), 6,8(m), 5,56(s), 5,30(s), 5,22(s), 4.71(s), 4,66(s), 4,24(m), 4,12(m), 4,03(m), 3,98(s), 3,76(m) и 3,27(m), и которая ниже обозначена как форма А.

Выше и в последующем описании сокращения в скобках имеют следующие значения: (vs) - очень высокая интенсивность, (s) - высокая интенсивность, (m) - умеренная или средняя интенсивность, (w) - низкая интенсивность, (vw) - очень низкая интенсивность.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой присутствуют следующие выраженные рефлексы:

2	Относительная интенсивность
9,38	100
9,94	5
10,35	8
12,76	6
13,07	20
13,49	7
15,94	43
16,72	52
16,98	40
17,54	15
18,86	61
19,04	48
19,28	8
20,01	5
20,57	6
20,96	24
21,57	23
22,03	20
22,33	30
23,69	15
24,84	8
25,01	9
25,71	11
26,35	7
26,75	13
27,24	16
27,66	9
27,95	6
28,40	5
28,68	9
29,87	6
30,76	8
31,37	4
31,67	4
31,99	6
32,53	4
32,80	5
33,55	7
35,20	5
36,93	5
37,58	5
44,54	6
45,70	4

В приведенной выше таблице указаны положения пиков (выраженные через угол 2 ), а также значения их относительной интенсивности. Пик с наибольшей интенсивностью нормирован при этом на относительную интенсивность, равную 100.

Объектом изобретения является далее кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I (полиморф А), характеризующаяся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 9,38 (100), 9,94 (5) и 10,35 (8) (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,5°, в скобках указана относительная интенсивность). В предпочтительном варианте на порошковой дифрактограмме дополнительно может присутствовать один или несколько следующих рефлексов: 12,76(6), 15,94(43), 17,54(15), 19,28(8), 28,68(9) и 31,99(6) (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,2°, в скобках указана относительная интенсивность).

Другим объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в характеристическом рамановском спектре которой присутствуют следующие характеристические линии, выраженные в волновых числах (см):

Положение (см -1)	Интенсивность
3060	m
3040	m
3021	m
2986	m
2966	s
2933	s
2920	s
2895	m
2879	m
2856	s
2812	w
1690	m
1616	m
1601	m
1569	vw
1467	m
1443	m
1412	w
1389	m
1361	w
1351	m
1332	w
1322	w
1306	w
1295	w
1289	w
1273	m
1247	m
1227	w
1211	m
1177	w
1167	w
1122	vw
1106	w
1081	w
1076	w
1055	m
1047	m
1025	w
999	vs
971	vw
957	m
929	w
901	w
855	m
843	m
817	w
796	w
754	m
707	vw
676	vw
635	m
614	w
572	vw
536	m
514	vw
486	vw
468	vw
454	w
425	vw
400	w
359	w
345	w
328	m
292	m
272	m
247	s
188	w
118	vs
105	vs
81	vs

Следующим объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1): 118(vs), 188(w), 400(w), 676(w), 2812(w) и 2879(m), предпочтительно одна или несколько следующих полос: 118(vs), 188(w), 292(m), 328(m), 359(w), 400(w), 486(vw), 676(w), 901(w),1025(w), 1273(m), 1351(m), 1412(w), 1569(vw), 1601(m),1690(m), 2812(w), 2879(m), 2986(m) и 3060(m).

Следующим объектом изобретения является также кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанную на фиг.1 рентгеновскую дифрактограмму.

Следующим объектом изобретения является также кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанный на фиг.2 рамановский спектр.

Кристаллическая форма А представляет собой форму, термодинамически наиболее стабильную при меньшей температуре, например, при температуре вплоть до примерно 100°С, и дополнительно обладает высокой химической и физической стойкостью. Полиморф А нечувствителен к воздействию атмосферной влаги даже при высокой относительной влажности воздуха, достигающей 90%, и остается стабильным даже на протяжении сравнительно длительного периода времени. Эта полиморфная модификация при нормальных условиях не поглощает воду, не образует гидраты и не превращается в другие кристаллические формы. Помимо этого полиморф А не претерпевает также никаких фазовых превращений на воздухе и в присутствии влаги. Полиморф А не претерпевает также никаких изменений при повышенном давлении или при размалывании, а также не претерпевает никаких превращений в другие кристаллические формы под воздействием повышенного давления. Кроме того, полиморф А не гигроскопичен и абсорбирует лишь незначительные количества поверхностной воды. В подобных условиях полиморф А не образует также сольваты и не превращается в них при контакте с растворителями. Подобная полиморфная модификация обладает далее исключительно высокой растворимостью в полярных растворителях. Температура плавления этой кристаллической формы составляет примерно 167°С, а ее энтальпия плавления составляет примерно 135 Дж/г. Полиморф А можно получать в виде твердого порошка с требуемым средним размером частиц, крупность которых обычно составляет от 1 до примерно 500 мкм. Благодаря подобным своим свойствам кристаллическая форма А наиболее пригодна для приготовления на ее основе фармацевтических композиций.

Соединение формулы I образует еще одну, термодинамически стабильную при больших температурах кристаллическую форму Б, которая также стабильна при нормальных условиях на воздухе и в отсутствие атмосферной влаги. Помимо этого кристаллическая форма Б благодаря простоте оперирования с ней также пригодна для приготовления на ее основе фармацевтических композиций.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой в интервале углов 2 от 2° до 35° присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å): 10,6(m), 7,5(m), 7,3(m), 6,1(s), 5,29(s) 4,88(m), 4,72(m), 4,47(vs), 4,43(m), 4,26(m), 4,24(m), 3,99(s), 3,71(m), 3,52 8(m) и 3,30(s), и которая ниже обозначена как форма Б.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой присутствуют следующие выраженные рефлексы:

2	Относительная интенсивность
8,36	18
11,85	20
12,19	20
13,41	12
14,50	49
14,83	11
16,77	58
18,16	17
18,78	28
19,84	100
20,00	17
20,84	19
20,97	16
21,19	12
22,27	33
22,64	7
22,85	11
23,95	18
24,53	7
24,85	8
25,26	16
25,97	8
26,66	12
27,00	29
27,18	13
27,48	8
28,21	4
29,10	6
29,41	9
29,90	8
30,49	10
31,32	6
33,14	6
33,88	5
34,32	4
34,99	10
36,32	3
36,88	4
37,86	4
38,35	10
42,11	5
42,78	3
43,05	3
43,62	6
44,35	4
46,83	6
47,80	3
48,35	3

В приведенной выше таблице указаны положения пиков (выраженные через угол 2 ), а также значения их относительной интенсивности. Пик с наибольшей интенсивностью нормирован при этом на относительную интенсивность, равную 100.

Еще одним объектом изобретения является полиморф Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, характеризующийся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 8,36(18), 14,5(49) и 14,83(11) (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,5°, в скобках указана относительная интенсивность). В предпочтительном варианте на порошковой дифрактограмме дополнительно может присутствовать один или несколько следующих рефлексов: 11,85(20), 12,19(20), 18,16(17), 22,85(11), 29,1(6) и 29,41(6) (в каждом случае с точностью угла 2 ±0,2°, в скобках указана относительная интенсивность).

Другим объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в характеристическом рамановском спектре которой присутствуют следующие характеристические линии, выраженные в волновых числах (см^-1):

Положение (см -1)	Интенсивность
3045	vs
3028	m
2974	s
2953	s
2928	vs
2896	s
2856	s
2829	m
1703	s
1621	m
1612	m
1583	m
1480	vw
1459	m
1446	m
1401	vw
1385	m
1360	s
1227	vw
1324	w
1313	m
1309	m
1295	m
1282	m
1253	w
1220	w
1211	m
1197	m
1178	w
1162	m
1124	w
1104	w
1081	w
1076	w
1052	m
1010	w
999	vs
971	vw
956	w
933	w
890	w
875	m
858	m
841	s
816	m
794	m
750	m
708	vw
628	w
620	w
605	vw
578	w
573	w
538	m
507	vw
472	w
455	w
449	w
418	w
372	w
340	m
307	w
272	m
246	s
229	m
101	vs
83	vs

Следующим объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1 ): 229(m), 875(m) и 2829(m), предпочтительно одна или несколько следующих полос: 229(m), 307(w), 372(w), 605(vw), 875(m), 890(w), 1010(w), 1197(m), 1401(vw), 1480(vw), 1583(m), 1703(s), 2829(m) и 2953(s).

Объектом изобретения является также кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанную на фиг.3 рентгеновскую дифрактограмму.

Объектом изобретения является далее кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанный на фиг.4 рамановский спектр.

Полиморфная форма Б способна превращаться в кристаллическую форму А. Формы А и Б образуют энантиотропную систему с точкой, соответственно интервалом фазового перехода примерно 100-120°С. В соответствии с этим объектом изобретения являются также смеси кристаллических форм А и Б в любых количественных соотношениях между ними.

Кристаллическая форма Б представляет собой форму, термодинамически наиболее стабильную при большей температуре, например, при температуре примерно по меньшей мере 100°С и выше. Полиморф Б дополнительно обладает высокой химической стойкостью при повышенных температурах даже в присутствии атмосферной влаги. Физическая же стойкость это формы ниже, чем у формы А, поскольку при повышенном давлении, а также при повышенных температурах она под воздействием влаги или без воздействия влаги превращается в полиморф А. Однако полиморфная модификация Б не поглощает воду и не образует гидраты. Помимо этого полиморф Б не образует также сольваты. При контакте с растворителями может происходить превращение в кристаллическую форму А. Полиморфная модификация Б обладает далее исключительно высокой растворимостью в полярных растворителях, сопоставимой с растворимостью в них полиморфа А. Температура плавления этой кристаллической формы составляет примерно 178°С, а ее энтальпия плавления составляет примерно 125 Дж/г. Полиморф Б можно получать в виде твердого порошка с требуемым средним размером частиц, крупность которых обычно составляет от 1 до примерно 500 мкм. Кристаллическую форму Б рекомендуется хранить в атмосфере сухого защитного газа (азота).

Полиморфные формы можно получать известными способами кристаллизации из малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, например, перемешиванием суспензий (установление фазового равновесия), осаждением, перекристаллизацией или выпариванием растворителей. При этом можно использовать разбавленные, насыщенные или перенасыщенные растворы с введением или без введения затравочных кристаллов. Температуры, при которых можно приготавливать растворы, могут достигать 100°С. Кристаллизацию можно инициировать непрерывным или ступенчатым охлаждением растворов до температуры в пределах от примерно -100 до +30°С, предпочтительно от -30 до +20°С. Для приготовления высококонцентрированных растворов или суспензий и получения других кристаллических форм можно использовать аморфные или кристаллические исходные материалы.

Объектом изобретения является также способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, отличающийся тем, что

а) порошкообразную твердую аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола обрабатывают содержащим водяной пар инертным газом, либо

б) приготавливают суспензию аморфной формы малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворителе в качестве носителя и перемешивают ее до полного образования кристаллической формы А, либо

в) малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в растворителе и затем осаждают, либо

г) объединяют 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол и малеиновую кислоту, используя при этом в предпочтительном варианте по меньшей мере один из этих компонентов в растворенном или суспендированном виде, и выделяют полученный продукт, при условии, что температура не превышает 100°С.

Температура в вариантах а) и б) предпочтительно должна составлять максимум 40°С, а особенно предпочтительно осуществлять рассмотренный выше способ при комнатной температуре. В качестве инертных газов можно использовать, например, воздух, азот и благородные газы, среди которых уже по одним только экономическим причинам особенно предпочтителен воздух. Относительная влажность газов может составлять, например, от 40 до 90%, а предпочтительно должна составлять от 60 до 90%. Продолжительность обработки в варианте а) зависит в основном от размера частиц и относительной влажности и может составлять, например, от 5 до 100 часов. В варианте а) при слишком низкой относительной влажности воздуха и/или при слишком короткой продолжительности обработки наряду с формой А может также образовываться полиморф Б. После выделения кристаллический остаток можно обычным путем подвергать сушке, при которой при этом целесообразно избегать нагрева высушиваемого материала до температур, превышающих 100°С.

Процесс в варианте б) предпочтительно проводить при температуре в пределах от примерно -20 до +40°С, особенно предпочтительно от -5 до 25°С (верхний предел примерно соответствует комнатной температуре). В качестве растворителей в этом варианте можно использовать указанные выше. Продолжительность обработки в варианте б) может составлять от 5 до 100 часов. После выделения продукта используемый растворитель, соответственно используемую смесь растворителей можно удалять обычным путем известными методами сушки.

В варианте в) для приготовления растворов можно использовать кристаллическую форму А, кристаллическую форму Б или аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола. Концентрация малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворе зависит от выбранной температуры и используемого растворителя. Растворенное количество может составлять, например, от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 1 до 15 мас.%, в пересчете на массу растворителя. Температура при растворении может достигать 100°С, предпочтительно 60°С. При использовании растворителей с высокой растворяющей способностью, таких, например, как вода, ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, N-метилпирролидон и пропиленгликоль, раствор можно также приготавливать при комнатной температуре. Осаждать продукт можно охлаждением раствора, частичным или полным удалением растворителя, добавлением осадителя (нерастворителя, например, гептана или метил-трет-бутилового эфира) или использованием двух или более этих способов в их сочетании. Охлаждать раствор можно путем медленного или же резкого охлаждения до температуры вплоть до -20°С, предпочтительно вплоть до 0°С. Растворитель можно удалять нагреванием раствора, пропусканием потока газа, созданием вакуума либо использованием двух или более этих способов в их сочетании. Нагревание для удаления растворителя в варианте в) означает нагревание раствора до температуры максимум 70°С, предпочтительно максимум 50°С. Для получения полиморфной формы А предпочтительно использовать методы осаждения согласно варианту в).

В варианте г) температура предпочтительно не должна превышать 80°С, более предпочтительно не должна превышать 70°С, особенно предпочтительно не должна превышать 60°С. При растворении, соответственно суспендировании по меньшей мере одного из компонентов температура обычно превышает температуру при смешении компонентов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соответствующая формуле I соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в кристаллической форме А (в виде полиморфа А), получаемая одним из описанных выше способов.

В то время как конкретный способ получения полиморфной формы А имеет не столь важное значение, полиморфную форму Б можно получать только особым способом. При создании изобретения неожиданно было установлено, что воспроизводимое получение формы Б возможно выпарным методом, заключающимся в использовании особой комбинации растворителей и высоких температур их выпаривания.

В соответствии с этим другим объектом изобретения является способ получения кристаллической формы Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, отличающийся тем, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в смеси из тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении между ними в пределах от 0,8:1,2 до 1,2:0,8, и затем при температуре по меньшей мере 80°С полностью удаляют смесь растворителей. Смесь растворителей можно выпаривать и при температуре, ниже указанной, в открытой атмосфере, например, при комнатной температуре в открытом сосуде (в контакте с атмосферной влагой).

Тетрагидрофуран (ТГФ) и воду предпочтительно использовать в объемном соотношении между ними, равном 1:1. Перед удалением смеси растворителей раствор можно в течение определенного периода времени продолжительностью, например, до 24 ч перемешивать при повышенной температуре (примерно 80-100°С). Для удаления смеси растворителей дополнительно можно использовать газовый поток и/или создавать вакуум. Нагревание для удаления растворителей означает нагревание раствора до температуры по меньшей мере 80°С, предпочтительно до температуры примерно 120°С, особенно предпочтительно до температуры в пределах от 90 до 100°С. Растворитель особенно предпочтительно удалять на роторном испарителе. Количество малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в смеси из ТГФ и воды может составлять прежде всего от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, в пересчете на массу смеси ТГФ с водой.

При создании изобретения было установлено также, что установление фазовых равновесий путем перемешивания суспензий при температуре по меньшей мере 120°С приводит к образованию кристаллической формы Б.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соответствующая формуле I соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в кристаллической форме Б (в виде полиморфа Б), получаемая одним из описанных выше способов.

Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола обладает оптимальной совокупностью свойств и благодаря этому особо пригоден для применения в качестве действующего вещества в фармацевтических композициях, прежде всего в болеутоляющих медикаментах. В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в качестве действующего вещества в лекарственных средствах, предпочтительно в качестве действующего вещества в обезболивающих средствах. В этом случае, как и во всех остальных случаях, предпочтительны диастереомеры или смеси энантиомерных диастереомеров с трансконфигурацией фенильного кольца и диметиламинометильной группы (1R,2R-, соответственно 1S,2S-конфигурация), при этом особенно предпочтителен энантиомер с абсолютной конфигурацией (1R,2R).

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в эффективном количестве и фармацевтический носитель или фармацевтический разбавитель.

Соединение формулы I может присутствовать в фармацевтической композиции в виде кристаллической формы А, кристаллической формы Б или смеси форм А и Б. Предпочтительна же фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А.

Содержание соединений формулы I в фармацевтических композициях (лекарственных формах) зависит в основном от их типа и требуемой дозировки действующего вещества на протяжении всего курса лечения. Назначаемое пациенту количество соответствующей, предлагаемой в изобретении соли может варьироваться в определенных пределах и зависит, например, от веса и возраста пациента, а также от пути введения действующего вещества в организм, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно такое предлагаемое в изобретении соединение вводят в организм в дозе, составляющей от 0,005 до 5000 мг на кг веса тела пациента, предпочтительно от 0,05 до 500 мг на кг веса тела.

Оральные лекарственные формы представляют собой твердые лекарственные формы, например, таблетки, капсулы, пилюли и пастилки. Оральные лекарственные формы могут также представлять собой жидкие лекарственные формы, например, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры. К жидким и твердым лекарственным формам относятся также твердые или жидкие пищевые продукты с добавленными к ним соединениями формулы I. Помимо этого к жидким лекарственным формам относятся также растворы для парентерального введения в организм, например, растворы для инфузии или инъекции.

Соединения формулы I и их кристаллические формы можно использовать непосредственно в виде порошка (микронизированных частиц), гранулятов, суспензий или растворов либо их можно смешивать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами и компонентами и затем измельчать в порошок, которым затем можно заполнять капсулы из твердого или мягкого желатина или который затем можно прессованием перерабатывать в таблетки, пилюли или пастилки либо суспендировать или растворять в носителе с получением суспензий, сиропов или эликсиров. После прессования таблетки, пилюли или пастилки можно снабжать покрытием.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты и компоненты для лекарственных форм различных типов известны. К подобным фармацевтически приемлемым ингредиентам и компонентам относятся, например, связующие, такие как синтетические или природные полимеры, носители лекарственного вещества, скользящие средства, поверхностно-активные вещества, подслащивающие вещества и ароматизаторы, материалы для нанесения покрытий, консерванты, красители, загустители, вспомогательные вещества, противомикробные средства и носители для лекарственных форм различных типов.

В качестве примера связующих можно назвать гуммиарабик, трагакант, камедь акации и биологически разлагаемые полимеры, такие как сложные гомо- или сополиэфиры дикарбоновых кислот, алкилендиолов, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот, гомо- или сополиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот, соответствующие сополимеры сложных эфиров и полиамидов, полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биологически разлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. В качестве конкретных их примеров можно назвать полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту и поли-d,1-молочную/гликолевую кислоту. К другим примерам полимеров относятся водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их сополимеры), полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан.

В качестве примера носителей лекарственного вещества можно назвать фосфаты, такие как дикальцийфосфат.

В качестве примера скользящих веществ можно назвать природные и синтетические масла, жиры, воски и соли жирных кислот, такие как стеарат магния.

Поверхностно-активные вещества (ПАВ) могут быть анионактивными, катионактивными, амфотерными или нейтральными. В качестве примера ПАВ можно назвать лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, олеат и капрат натрия, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, желчные кислоты, их соли и производные, такие как холевая кислота, дезоксихолевая кислота, таурохолевая кислота, тауродезоксихолевая кислота и гликохолат натрия, капрат натрия, лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфатированное касторовое масло, диоктилсульфосукцинат натрия, кокоамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина, моно- или дипальмитат глицерина и полиоксиэтиленстеарат.

В качестве примера подслащивающих веществ можно назвать сахарозу, фруктозу, лактозу и аспартам.

В качестве примера ароматизаторов можно назвать мяту перечную, гаультериевое масло и фруктово-ягодные ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

В качестве примера материалов для нанесения покрытий можно назвать желатин, воски, шеллак, сахара и биологически разлагаемые полимеры.

В качестве примера консервантов можно назвать метил- и пропилпарабен, сорбиновую кислоту, хлорбутанол и фенол.

В качестве примера вспомогательных веществ можно назвать душистые вещества.

В качестве примера загустителей можно назвать синтетические полимеры, жирные кислоты, соли жирных кислот, эфиры жирных кислот и жирные спирты.

В качестве примера жидких носителей можно назвать воду, спирты (этанол), глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, политриазины и масла. В качестве примера твердых носителей можно назвать тальк, глиноземы, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, оксид алюминия и аналогичные твердые вещества.

Предлагаемая в изобретении композиция может также содержать придающие изотоничность средства, такие, например, как сахара, физиологические буферные вещества и хлорид натрия.

Предлагаемая в изобретении композиция может также представлять собой шипучую таблетку или шипучий порошок, которая, соответственно который распадается в водной среде с образованием раствора или суспензии для питья.

Сироп или эликсир может содержать соединение формулы I, сахар в качестве подслащивающего вещества, такой как сахароза или фруктоза, консервант (такой как метилпарабен), краситель и вкусовое вещество (такое как ароматизатор).

Для поддержания в основном постоянного и эффективного уровня действующего вещества в плазме крови предлагаемая в изобретении композиция может также представлять собой лекарственную форму или композицию с замедленным и контролируемым высвобождением действующего вещества при контакте с жидкостями организма в желудочно-кишечном тракте. С этой целью соединения формулы I, при необходимости совместно с приемлемым ПАВ, можно внедрять в полимерную матрицу из биологически разлагаемого полимера, водорастворимого полимера или из полимеров обоих этих типов. В этом отношении под "внедрением" может подразумеваться заключение микрочастиц в полимерную матрицу. Лекарственные формы с замедленным и контролируемым высвобождением действующего вещества можно также приготавливать путем капсулирования диспергированных микрочастиц или эмульгированных микрокапель известными методами нанесения покрытий в дисперсиях и эмульсиях.

Для комбинированной терапии соединения формулы I можно также использовать совместно с по меньшей мере одним фармацевтическим действующим веществом другого типа. Для этого по меньшей мере одно такое действующее вещество другого типа можно дополнительно диспергировать или растворять в предлагаемой в изобретении композиции.

Объектом изобретения является также применение малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I для приготовления на его основе фармацевтической композиции, предназначенной прежде всего для обезболивающего лечения (лечения болевых состояний).

Еще одним объектом изобретения является способ обезболивающего лечения (лечения болевых состояний), заключающийся в том, что в организм страдающего от болей пациента вводят в эффективном количестве малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I.

Предлагаемое в изобретении лекарственное средство (предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция) в предпочтительном варианте пригодно для профилактики и/или лечения боли, предпочтительно боли, выбираемой из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и висцеральную боль, мигрени, депрессий, нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбираемых из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и множественный склероз, когнитивных расстройств, предпочтительно состояний, проявляющихся в дефиците познавательной способности, наиболее предпочтительно синдрома дефицита внимания, приступов паники, эпилепсии, кашля, недержания мочи, диареи, кожного зуда, шизофрении, церебральной ишемии, спазмов мышц, судорог, нарушений усвоения пищи, предпочтительно выбираемых из группы, включающей булимию, кахексию, анорексию и ожирение, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками (прежде всего никотином и/или кокаином), и/или медикаментами, алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, предпочтительно для профилактики и/или ослабления абстинентных симптомов при алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, развития толерантности к медикаментам, прежде всего к опиоидам, синдрома желудочно-пищеводного рефлюкса, для диуреза, для антинатрийуреза, для воздействия на сердечно-сосудистую систему, для анксиолиза, для повышения вигильности, для усиления либидо, для модуляции двигательной активности и для местной анестезии.

В более предпочтительном варианте предлагаемое в изобретении лекарственное средство (предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция) пригодно для профилактики и/или лечения болей, предпочтительно острой боли, хронической боли, невропатической боли или висцеральной боли, депрессий, эпилепсии, болезни Паркинсона, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками (прежде всего никотином и/или кокаином), и/или медикаментами, алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, предпочтительно для профилактики и/или ослабления абстинентных симптомов при алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, развития толерантности к медикаментам, прежде всего к опиоидам, или для анксиолиза.

В особенно предпочтительном варианте предлагаемое в изобретении лекарственное средство пригодно для профилактики и/или лечения болей, предпочтительно острой боли, хронической боли, невропатической боли или висцеральной боли.

Особенно предпочтительно применение по меньшей мере одной предлагаемой в изобретении соли, необязательно в виде одного из ее чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в виде ее рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров и/или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, а также необязательно применение одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения боли, предпочтительно боли, выбираемой из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и висцеральную боль, мигрени, депрессий, нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбираемых из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и множественный склероз, когнитивных расстройств, предпочтительно состояний, проявляющихся в дефиците познавательной способности, наиболее предпочтительно синдрома дефицита внимания, приступов паники, эпилепсии, кашля, недержания мочи, диареи, кожного зуда, шизофрении, церебральной ишемии, спазмов мышц, судорог, нарушений усвоения пищи, предпочтительно выбираемых из группы, включающей булимию, кахексию, анорексию и ожирение, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками (прежде всего никотином и/или кокаином), и/или медикаментами, алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, предпочтительно для профилактики и/или ослабления абстинентных симптомов при алкогольной и/или наркотической (прежде всего никотиновой и/или кокаиновой), и/или медикаментозной зависимости, развития толерантности к наркотикам и/или медикаментам, прежде всего к опиоидам, синдрома желудочно-пищеводного рефлюкса, для диуреза, для антинатрийуреза, для воздействия на сердечно-сосудистую систему, для анксиолиза, для повышения вигильности, для усиления либидо, для модуляции двигательной активности и для местной анестезии.

Предлагаемое в изобретении лекарственное средство может быть представлено и может применяться в виде жидких, полутвердых или твердых лекарственных форм, например, в виде растворов для инъекций, капель, микстур, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, бляшек, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, примочек, гелей, эмульсий, аэрозолей или в сыпучей порошкообразной (дисперсной) форме, например, в виде мелких сферических частиц (пеллетов) или гранулятов, необязательно спрессованных в таблетки, расфасованных в капсулы или суспендированных в жидкости.

Предлагаемое в изобретении лекарственное средство (предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция) наряду с по меньшей мере одной предлагаемой в изобретении солью, необязательно в виде ее чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в виде ее рацемата или в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, обычно содержит также физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно выбранные из группы, включающей носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие.

Выбор физиологически совместимых вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство (фармацевтическая композиция) для перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, буккального, ректального или местного применения, например, для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, пеллетов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи.

К пригодным для чрескожного введения в организм лекарственным формам относятся также депо-формы в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств (активаторов чрескожного всасывания).

Предназначенные для перорального или чрескожного применения лекарственные формы могут представлять собой также дюрантные препараты, которые обеспечивают замедленное высвобождение из них предлагаемых в изобретении солей.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства приготавливают с использованием хорошо известных из уровня техники средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R. Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в разделе 8, главы 76-93. Тем самым указанная публикация в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Назначаемое пациенту количество соответствующей, предлагаемой в изобретении соли может варьироваться в определенных пределах и зависит, например, от веса и возраста пациента, а также от пути введения действующего вещества в организм, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно такое предлагаемое в изобретении соединение вводят в организм в дозе, составляющей от 0,005 до 5000 мг на кг веса тела пациента, предпочтительно от 0,05 до 500 мг на кг веса тела.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Примеры

При проведении всех анализов дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) скорость нагрева составляет (если не указано иное) 10°С/мин, а указанные температуры соответствуют максимумам соответствующих пиков.

А) Получение малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)1фенола

Пример А1: Получение в виде кристаллической формы А

0,0685 г (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в 0,4 мл этилацетата. Наряду с этим раствором приготавливают также второй раствор 0,0371 г малеиновой кислоты в 1 мл этилацетата. Оба раствора объединяют при комнатной температуре и смешивают при перемешивании, что сопровождается немедленным образованием белого осадка. Смесь при перемешивании нагревают до 50°С и после этого вновь охлаждают до комнатной температуры. Затем осадок отфильтровывают через стеклянную фритту, остаток промывают 4 мл этилацетата и сушат, просасывая через него воздух в течение 5 мин. Таким путем получают 0,0870 мг (85% от теории) малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в виде белого кристаллического твердого вещества, температура плавления которого по данным анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) при скорости нагрева 10°С/мин составляет примерно 167°С, а энтальпия плавления составляет примерно 135 Дж/г. Полученное кристаллическое твердое вещество представляет собой полиморфную форму А, рентгеновская дифрактограмма которой приведена на фиг.1. Рамановский спектр этой полиморфной формы приведен на фиг.2.

При использовании (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в двойном количестве также образуется лишь малеат с соотношением 1:1.

Пример А2: Получение в виде кристаллической формы А

В стеклянной колбе 6,22 г (53,5 ммоля) малеиновой кислоты растворяют в 130 мл этилацетата и затем при перемешивании по каплям добавляют к нагретому до 50°С раствору 12,48 г (53,5 ммоля) (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в 40 мл этилацетата. После добавления 20-25 мл образуется белый осадок. После добавления всего раствора мелкокристаллическое белое твердое вещество отфильтровывают от теплого раствора и промывают небольшим количеством холодного этилацетата. Остаток сушат просасыванием через него воздуха. Таким путем получают 18,38 г (98,3% от теории) малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в виде кристаллической формы А (согласно рентгеновской дифрактограмме) с температурой затвердевания 177-179°С. При ДСК-анализе продукта было выявлено два пика, приходящихся на температуры 165,5°С и 177,2°С.

10 г полученного твердого вещества оставляют сушиться на ночь в сушильном шкафу при температуре 40°С и давлении 80-90 мбар. После сушки уменьшение массы составляет лишь 3,8 мг (этилацетат). Рентгеновская дифрактограмма соответствует форме А, а пики на ДСК-диаграмме остаются почти неизменными, приходясь на температуры 165,8°С и 176,7°С.

Пример A3: Получение в виде кристаллической формы Б

В стеклянной колбе 1,95 г (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола при комнатной температуре растворяют в 40 мл этилацетата. Затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 0,97 г малеиновой кислоты в 25 мл этилацетата. После добавления примерно половины этого раствора сначала происходит помутнение, а затем образуется кристаллический осадок. Суспензию при 70°С в течение часа перемешивают на роторном испарителе и затем охлаждают до комнатной температуры. После этого суспензию охлаждают в холодильнике до 4°С и затем отфильтровывают осадок. Твердый остаток однократно промывают 4 мл этилацетата и сушат просасыванием воздуха (в течение 5 мин). Таким путем получают 2,815 г (96,4% от теории) малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в виде кристаллической формы Б (согласно рентгеновской дифрактограмме) с температурой затвердевания 177-179°С. При ДСК-анализе продукта был выявлен один пик, приходящийся на температуру 177,7°С.

Пример А4: Получение в виде кристаллической формы А

В стеклянной колбе 8,92 г малеиновой кислоты при 55°С растворяют в 120 мл этилацетата. В другой стеклянной колбе также при 55°С 17,96 г (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в 108 мл этилацетата и в течение 30 мин по каплям медленно добавляют к раствору малеиновой кислоты. После добавления примерно половины раствора в осадок выпадает белое рыхлое мелкокристаллическое твердое вещество. После добавления всего количества раствора суспензию перемешивают еще в течение 3 ч при 55°С. Далее суспензии дают самостоятельно охладиться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этилацетата и сушат просасыванием воздуха (в течение 5 мин). Таким путем получают 26,26 г (97,7% от теории) малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола в виде кристаллической формы А (согласно рентгеновской дифрактограмме). При ДСК-анализе продукта было выявлено два пика, приходящихся на температуры 166,03°С и 177,03°С.

Пример А5: Получение в виде кристаллической формы А

В одной стеклянной колбе при комнатной температуре растворяют 2,33 г (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в 15 мл этилацетата, а в другой стеклянной колбе растворяют 1,16 г малеиновой кислоты в 30 мл этилацетата. В еще одной стеклянной колбе 20 мл этилацетата нагревают до 45°С и затем при перемешивании одновременно по каплям добавляют оба раствора. При этом спонтанно происходит сильное помутнение. По завершении добавления растворов суспензию перемешивают еще в течение 3 ч при 50°С. Далее суспензии дают самостоятельно охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл этилацетата и сушат просасыванием воздуха (в течение 5 мин). Таким путем получают 3,41 г (97,7% от теории) малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в виде кристаллической формы А (согласно рентгеновской дифрактограмме). При ДСК-анализе продукта было выявлено два пика, приходящихся на температуры 166,03°С и 177,03°С.

Пример А6: Получение кристаллического малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола

а) Получение

В 1-литровой трехгорлой колбе 24,64 г (+)-(1R, 2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола (с чистотой 76,8% по данным ЖХВД-анализа) растворяют в 500 мл этилацетата. Затем раствор нагревают до 55°С и при перемешивании одной порцией добавляют 9,44 г малеиновой кислоты. После этого сначала перемешивают при этой температуре в течение 4 ч, а затем в течение 2 ч при 20°С. Далее осадок отфильтровывают, однократно промывают 20 мл этилацетата и в завершение сушат просасыванием воздуха. При термическом анализе (ДСК) продукта обнаруживаются эндотермические сигналы при температурах 150,4°С и 157,7°С. Чистота продукта (из расчета на фенол) по данным ЖХВД-анализа составляет 84,4%. Выход составляет 27,57 г (97,0% от теории).

б) Очистка путем промывки при перемешивании

Навеску полученного таким путем сырого продукта помещают в стеклянную колбу, смешивают с растворителем и в течение 4 ч встряхивают в термосмесителе при 50°С. Затем растворы оставляют на ночь для охлаждения до 23°С и после этого фильтруют. Далее определяют выход и чистоту (ЖХВД-анализом) остатка. Другие данные приведены ниже в таблице 1. В этой таблице используются следующие сокращения: EtAc означает этилацетат, EtOH означает этанол, PrОН означает изопропанол, AcNi означает ацетонитрил, Тол означает толуол, Геке означает н-гексан, DiEt означает диэтиловый эфир, ВuМе означает трет-бутилметиловый эфир, Аце означает ацетон, MeEt означает метилэтилкетон, ТГФ означает тетрагидрофуран.

Таблица 1
Количество малеата	Растворитель 1	Растворитель 2	Выход	Чистота
(мг)	(мл)	(мл)	(%)	(%)
56,3	EtAc (1,0)	-	97,2	84,6
55,9	PrОН (1,0)	-	73,0	96,7
56,2	Гекс (1,0)	-	96,3	84,0
55,8	AcNi (1,0)	-	71,5	93,6
56,4	Тол (1,0)	-	97,2	84,0
62,6	DiEt (1,0)	-	97,0	84,6
53,5	BuMe (1,0)	-	97,4	84,2
55,2	Аце(1,0)	-	58,2	97,9
55,1	MeEt(l,0)	-	75,9	92.1
58,8	ТГФ (1,0)	-	80,1	89,5
55,2	Аце (0,98)	EtOH (0,02)	52,0	97,9
60,4	Аце (0,96)	EtOH (0,04)	50,5	97,0
55,5	Аце (0,94)	EtOH (0,06)	37,1	98,2
58,2	Аце (0,92)	EtOH (0,08)	42,4	98,3
57,3	Аце (0,90)	EtOH (0,10)	39,6	98,2
517,1	PrOH (10,0)	-	79,7	88,9
516,5	PrOH (10,0)	-	79,4	87,5
511,2	PrOH (10,0)	-	80.7	89,0
516,4	Аце (10,0)	-	62,0	98,1
515,2	Аце (10,0)	-	64,8	96.4
511,6	Аце (10,0)	-	68,7	94,8
506,9	ТГФ (10,0)	-	82,9	87,9
511,2	ТГФ (10,0)	-	81,9	87,8
507,2	ТГФ (10,0)	-	83,8	88,5
518,3	Аце (9,70)	EtOH (0.3)	48,3	98,6
514,3	Аце (9,70)	EtOH (0,3)	50,9	97.8
509,8	Аце (9,70)	EtOH (0,3)	50,2	98,7

Конечный продукт можно получать очисткой сырого продукта путем промывки при перемешивании с чистотой от высокой до очень высокой.

Б) Получение аморфного малеата (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола

Пример Б1: Сушка вымораживанием

81,5 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 3 мл воды и затем резко охлаждают до -75°С. После этого раствор в течение 23 ч сушат вымораживанием при этой температуре и давлении 0,011 мбара. Таким путем с количественным выходом получают твердый белый остаток, который в присутствии влаги проявляет склонность к быстрой кристаллизации, в основном с образованием кристаллической формы А. По данным анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК, скорость нагрева 10°С/мин) температура стеклования составляет около 30°С. Наличие экзотермического пика при 85°С обусловлено кристаллизацией. Образовавшийся кристаллический материал плавится при 178°С.

При хранении 20 мг аморфной формы в течение 24 ч при комнатной температуре и 20%-ной, соответственно 90%-ной влажности воздуха получают смесь кристаллических форм А и Б, соответственно только кристаллическую форму А.

В) Получение кристаллической формы А

Форму кристаллов определяли, если не указано иное, сравнением рамановских спектров.

Пример В1: Осаждение нерастворителем

а) Осаждение н-гептаном

80 мг полученного в примере А1 малеата при комнатной температуре растворяют в 8 мл ацетона. После этого раствор при перемешивании смешивают с 7,5 мл н-гептана. При этом образуется белый осадок, который отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 50 мг белого порошка, который соответствует кристаллической форме А.

б) Осаждение н-гептаном

80 мг полученного в примере А1 малеата при комнатной температуре растворяют в 17 мл тетрагидрофурана (ТГФ). После этого раствор при перемешивании смешивают с 9 мл н-гептана. При этом образуется белый осадок, который отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 52 мг белого порошка, который соответствует кристаллической форме А.

в) Осаждение трет-бутилметиловым эфиром (ТБМЭ)

80 мг полученного в примере А1 малеата при комнатной температуре растворяют в 21 мл ТГФ. После этого раствор при перемешивании смешивают с 7,5 мл ТБМЭ. При этом образуется белый осадок, который отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 48 мг белого порошка, который соответствует кристаллической форме А.

Пример В2: Установление фазового равновесия перемешиванием суспензий

а) Суспензия в ацетоне

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют 0,5 мл ацетона и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 52 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

б) Суспензия в 1,4-диоксане

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют 0,5 мл 1,4-диоксана и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 47 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

в) Суспензия в этилацетате

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют 0,5 мл этилацетата и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 50 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

г) Суспензия в воде

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют сначала 0,1 мл воды, а затем еще две порции воды по 0,2 мл и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 49 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

д) Суспензия в изопропаноле

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют 0,5 мл изопропанола и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 54 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

е) Суспензия в тетрагидрофуране

К 80 мг полученного в примере Б1 малеата добавляют 0,5 мл ТГФ. При этом образуется твердый агломерат, который измельчают шпателем. После этого полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе воздуха при комнатной температуре. Таким путем получают 49 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

Пример В3: Кристаллизация

а) Кристаллизация из метанола/метиленхлорида

100 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 1 мл метанола. После добавления 14 мл метиленхлорида образуется прозрачный раствор, который оставляют стоять на 5 дней при 5°С. Затем раствор концентрируют до четверти от его первоначального объема и вновь оставляют стоять на неделю при 5°С. После этого растворитель полностью выпаривают при комнатной температуре. Таким путем получают 98 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

б) Кристаллизация из толуола и ацетона

60 мг полученного в примере А1 малеата при 60°С растворяют в 10 мл смеси толуол/ацетон (в объемном соотношении 1:1) и затем охлаждают до комнатной температуры. После этого раствор оставляют стоять на 4 дня при 5°С. Затем образовавшиеся крупные кристаллы отфильтровывают и сушат. Таким путем получают 28 мг кристаллической формы А в виде белых кристаллов.

в) Кристаллизация из этилацетата

51 мг полученного в примере А1 малеата при 65°С растворяют в 31 мл этилацетата. Затем раствору дают охладиться до комнатной температуры, при этом в течение 2 ч образуются игольчатые кристаллы. Раствор оставляют стоять еще на 5 дней при 5°С, после чего кристаллы отфильтровывают и сушат. Таким путем получают 33 мг кристаллической формы А в виде белых игольчатых кристаллов.

г) Кристаллизация из тетрагидрофурана

100 мг полученного в примере А1 малеата при 65°С растворяют в 7 мл ТГФ и затем раствор охлаждают до комнатной температуры. После этого раствор оставляют стоять на 4 дня при 5°С. Затем образовавшиеся крупные кристаллы отфильтровывают и сушат. Таким путем получают 28 мг кристаллической формы А в виде белых крупных кристаллов.

д) Кристаллизация из изопропанола

В колбе с мешалкой 2,31 г полученного в примере А6а малеата суспендируют в 30 мл изопропанола и в течение 20 мин при скорости вращения мешалки, равной примерно 600 об/мин, нагревают до 80°С, что сопровождается образованием прозрачного раствора. После этого скорость вращения мешалки повышают до 800 об/мин и перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, кратковременно повышая при этом скорость вращения мешалки в конце процесса перемешивания до 1000 об/мин. Затем в течение 25 мин температуру раствора снижают до 65°С и перемешивают при этой температуре в течение 35 мин. Далее в качестве затравки вводят 50 мг кристаллической формы А малеата и в течение 3 ч температуру раствора при перемешивании снижают со скоростью 0,3 К/мин до 10°С. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе (2,132 г, 92,3%). На рентгеновской порошковой дифрактограмме полученного таким путем продукта присутствуют только линии, соответствующие кристаллической форме А. При термическом анализе (ДСК) продукта обнаруживаются эндотермические сигналы при температурах 165,8°С и 177,2°С. При термогравиметрическом анализе продукта не наблюдается значительное уменьшение его массы, что указывает на отсутствие сольватизированной формы. Чистота продукта по данным ЖХВД-анализа составляет 99,5%.

е) Кристаллизация из изопропанола

В колбе с мешалкой 2,32 г полученного в примере А6а малеата суспендируют в 30 мл изопропанола и в течение 15 мин при скорости вращения мешалки, равной примерно 600 об/мин, нагревают до 80°С, что сопровождается образованием прозрачного раствора. После этого скорость вращения мешалки повышают до 800 об/мин и перемешивают при этой же температуре в течение 20 мин, кратковременно повышая при этом скорость вращения мешалки в конце процесса перемешивания до 1000 об/мин. Затем в течение 10 мин температуру раствора снижают до 65°С и перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Далее в качестве затравки вводят 50 мг кристаллической формы А малеата и в течение 3 ч температуру раствора при перемешивании снижают со скоростью 0,25 К/мин до 20°С. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе (2,132 г, 92,3%). На рентгеновской порошковой дифрактограмме полученного таким путем продукта присутствуют только линии, соответствующие кристаллической форме А. При термическом анализе (ДСК) продукта обнаруживаются эндотермические сигналы при температурах 163,4°С и 174,4°С. При термогравиметрическом анализе продукта не наблюдается значительное уменьшение его массы, что указывает на отсутствие сольватизированной формы. Чистота продукта по данным ЖХВД-анализа составляет 99,5%.

Пример В4: Кристаллизация путем выпаривания растворителя

а) Растворитель ацетон/ТГФ

10 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 15 мл смеси ацетон/ТГФ (в объемном соотношении 1:1) и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в токе азота. Таким путем получают 9 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

б) Растворитель ацетон/этилацетат

10 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 15 мл смеси ацетон/этилацетат (в объемном соотношении 1:1) и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в токе азота. Таким путем получают 8 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

в) Растворитель метиленхлорид

10 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 15 мл метиленхлорида (в объемном соотношении 1:1) и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в окружающих условиях в открытой атмосфере. Таким путем получают 9 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

г) Растворитель ТГФ/вода

200 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 4 мл смеси вода/ТГФ (в объемном соотношении 1:1) и раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Затем раствор наливают в чашку Петри и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в окружающих условиях в открытой атмосфере. Таким путем получают 188 мг кристаллической формы А в виде игольчатых кристаллов.

д) Растворитель ТГФ/вода

200 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 4 мл смеси вода/ТГФ (в объемном соотношении 1:1) и раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Затем раствор наливают в чашку Петри, вводят в качестве затравки кристаллы полиморфа Б и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в окружающих условиях в открытой атмосфере. Через один день образуются игольчатые кристаллы. Таким путем получают 160 мг кристаллической формы А в виде игольчатых кристаллов.

е) Растворитель ТГФ/вода

200 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 4 мл смеси вода/ТГФ (в объемном соотношении 1:1) и раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Затем раствор наливают в чашку Петри и смесь растворителей полностью выпаривают при комнатной температуре в токе азота. Через один день образуются игольчатые кристаллы. Таким путем получают 182 мг кристаллической формы А в виде игольчатых кристаллов.

ж) Растворитель 1,4-диоксан

11 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 15 мл 1,4-диоксана. Раствор наливают в открытый пузырек и растворитель полностью выпаривают при комнатной температуре в течение 4 дней в окружающих условиях в открытой атмосфере. Таким путем получают 9 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

з) Растворитель ТГФ

10 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 15 мл ТГФ. Затем раствор наливают в чашку Петри и смесь растворителей медленно полностью выпаривают при комнатной температуре в течение 2 дней в окружающих условиях в открытой атмосфере при комнатной температуре. Таким путем получают 9 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

и) Растворитель ТГФ/вода

150 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 3 мл смеси ТГФ/вода (в объемном соотношении 1:1). После этого растворитель выпаривают на роторном испарителе при 60°С. Таким путем получают 135 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

к) Растворитель ТГФ/вода

150 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 3 мл смеси ТГФ/вода (в объемном соотношении 1:1). После этого раствор перемешивают сначала в течение 10 мин при 40°С, а затем еще в течение 1 мин при 60°С. Затем раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Далее раствор наливают в чашку Петри и смесь растворителей полностью выпаривают при комнатной температуре в токе азота. Таким путем получают 125 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

л) Растворитель ТГФ

50 мг полученного в примере А1 малеата при 60°С растворяют в 40 мл ТГФ. Затем раствор охлаждают сухим льдом и оставляют стоять при -20°С, что сопровождается помутнением раствора. Через 3 дня образуется белый осадок, который отфильтровывают и сушат. Таким путем получают 21 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

Пример В5: Превращение кристаллической формы Б в форму А

а) Установление фазового равновесия перемешиванием суспензии в этилацетате

30 мг полученной в примере Г1 кристаллической формы Б суспендируют в 2 мл этилацетата и перемешивают в течение 18 ч при 23°С. Затем суспензию фильтруют и остаток сушат. Таким путем получают 15 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

б) Установление фазового равновесия перемешиванием суспензии в толуоле

30 мг полученной в примере Г1 кристаллической формы Б суспендируют в 2 мл толуола и перемешивают в течение 18 ч при 23°С. Затем суспензию фильтруют и остаток сушат. Таким путем получают 22 мг кристаллической формы А в виде белого порошка.

Г) Получение кристаллической формы Б

Пример Г1

250 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 5 мл смеси ТГФ/вода (в объемном соотношении 1:1). После этого смесь растворителей выпаривают на роторном испарителе при 90°С. Таким путем получают 208 мг кристаллической формы Б в виде белого порошка. Ее температура плавления по данным анализа ДСК при скорости нагрева 10°С/мин составляет примерно 178°С, а энтальпия плавления составляет примерно 125 Дж/г. Рентгеновская дифрактограмма полученного в этом примере продукта представлена на фиг.3, а его рамановский спектр представлен на фиг.4.

Пример Г2

В этом примере работают аналогично примеру Г1, но перед выпариванием растворителя раствор сначала оставляют стоять на 22 ч. Полученный остаток представляет собой кристаллическую форму Б.

Пример Г3

100 мг полученного в примере А1 малеата растворяют в 2 мл смеси ТГФ/вода (в объемном соотношении 1:1). После этого раствор оставляют стоять на 3,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь растворителей выпаривают на роторном испарителе при 90°С. Таким путем получают 84 мг кристаллической формы Б в виде белого порошка.

Пример Г4

Два образца полученного в примере А1 малеата массой по 250 мг растворяют соответственно в двух 5-миллилитровых порциях смеси ТГФ/вода (в объемном соотношении 1:1). Один из полученных растворов фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, а другой - через фильтр с размером пор 0,45 мкм. Затем каждый из растворов наливают в чашку Петри и смесь растворителей медленно выпаривают при комнатной температуре в окружающих условиях в открытой атмосфере. Через один день наблюдается образование сферических кристаллов. По истечении 3 дней смеси растворителей выпаривают, получая остатки, которые представляют собой кристаллическую форму Б в виде сферических кристаллов.

Д) Исследование стабильности/стойкости предлагаемых в изобретении солей

Пример Д1: Хранение аморфной формы в условиях высокой влажности воздуха

Аморфную форму из примера Б1 хранят при комнатной температуре и 75%-ной относительной влажности воздуха и через 2 дня, а также через 1, 2, 3, 4 и 8 недель отбирают пробы, которые исследуют рамановской спектроскопией. Взятая через 2 дня проба представляет собой смесь кристаллических форм А и Б. Такую же смесь представляет собой и проба, взятая по истечении 8 недель.

Пример Д2: Хранение кристаллической формы А в условиях высокой влажности воздуха

Полученный в примере А1 малеат хранят при комнатной температуре и 75%-ной относительной влажности воздуха и через 3 дня, а также через 1, 2, 3, 4, 8 и 10 недель отбирают пробы, которые исследуют рамановской спектроскопией. Даже по истечении 10 недель пробы остаются практически неизменными.

Пример Д3: Хранение кристаллической формы Б в условиях высокой влажности воздуха

Полученную в примере Г1 кристаллическую форму Б хранят при комнатной температуре и 75%-ной относительной влажности воздуха и через 3 дня, а также через 1, 2, 3, 4 и 8 недель отбирают пробы, которые исследуют рамановской спектроскопией. Даже по истечении 8 недель пробы остаются практически неизменными.

Пример Д4: Стабильность при размалывании

а) Исследование стабильности кристаллической формы А при растирании

Полученный в примере А1 малеат в течение 5 мин растирают пестиком в ступке. При таком растирании кристаллическая форма А не претерпевает никаких изменений. Аморфные компоненты в ней не обнаруживаются.

б) Исследование стабильности кристаллической формы Б при растирании

Кристаллическую форму Б из примера Г1 в течение 5 мин растирают пестиком в ступке. При таком растирании образуется смесь кристаллических форм А и Б.

в) Исследование стабильности кристаллической формы А при размалывании

Полученный в примере А1 малеат загружают в шаровую мельницу с агатовыми мелющими телами (смешивающая мельница Retsch MM200 с шарами из агата диаметром 5 мм) и размалывают в ней в течение 180 мин при 20 Гц и комнатной температуре. При таком размалывании кристаллическая форма А не претерпевает никаких изменений. Аморфные компоненты в ней не обнаруживаются.

г) Исследование стабильности кристаллической формы Б при размалывании

Кристаллическую форму Б из примера Г1 размалывают аналогично примеру Д4в). Через 180 мин в мельнице присутствует смесь кристаллических форм А и Б.

Пример Д5: Стабильность при приложении сжимающей нагрузки

а) Исследование стабильности кристаллической формы А при прессовании таблеток

Полученный в примере А1 малеат загружают в таблеточный пресс и в вакууме при усилии прессования 100 МПа, которое прикладывают в течение 60 мин, спрессовывают в таблетку. При таком прессовании кристаллическая форма А не претерпевает никаких изменений.

б) Исследование стабильности кристаллической формы Б при прессовании таблеток

Кристаллическую форму Б из примера Г1 спрессовывают в таблетку аналогично примеру Д5а). Полученная через 60 мин таблетка состоит из смеси кристаллических форм А и Б.

Пример Д6: Поглощение воды

Поглощение воды определяют методом динамического поглощения водяного пара (динамической сорбции водяного пара), используя прибор DVS-1 фирмы Surface Measurement Systems Ltd. Для этого исследуемый образец помещают в платиновом тигле на наконечник микровесов. После этого образец сначала уравновешивают при 50%-ной относительной влажности воздуха и затем подвергают исследованию по заданной программе измерений. Измерения проводят при температуре 25°С. При этом определяют изменение массы образца.

а) Аморфная форма

Аморфная форма до примерно 33%-ной относительной влажности воздуха проявляет выраженное поглощение воды в количестве примерно 2,2 мас.%. При более высокой влажности воздуха масса образца вновь начинает уменьшаться, что обусловлено его кристаллизацией. По завершении опыта присутствует смесь кристаллических форм А и Б.

б) Кристаллическая форма А

Кристаллическая форма А поглощает воду в количестве лишь примерно 0,2 мас.%. В конце цикла измерений присутствует в основном та же, практически не претерпевшая изменений кристаллическая форма А.

в) Кристаллическая форма Б

Кристаллическая форма Б поглощает воду в количестве лишь примерно 0,2 мас.%. Однако в конце цикла измерений присутствует смесь кристаллических форм А и Б.

Пример Д7: Стабильность при повышенной температуре

Образцы кристаллических форм хранят в открытых и закрытых емкостях и по истечении заданного периода времени в качестве параметров стабильности хроматографически (ЖХВД) выявляют возможно произошедшие изменения. По результатам этих опытов кристаллическая форма А обладает исключительно высокой стабильностью с точки зрения своей химической стойкости и неизменности формы кристаллов. Кристаллическая же форма Б характеризуется исключительно высокой стабильностью с точки зрения своей химической стойкости. Полученные результаты приведены ниже в таблице 2.

Таблица 2
Полиморф	Условия	Время	ЖХВД	Рамановская
				спектроскопия с ПФ1)
А	40°С/75%-ная относит.	1 неделя	100,2%	А
	влажность воздуха
А	60°С/75%-ная относит.	4 недели	100,3%	А
	влажность воздуха
А	60°С (в закрытой емкости)	1 неделя	100,2%	А
А	60°С (в закрытой емкости)	4 недели	100,5%	А
А	-18°С (сравнительный	4 недели	100%	А
	образец)
Б	40°С/75%-ная относит.	1 неделя	100,3%	АиБ
	влажность воздуха
Б	60°С/75%-ная относит.	4 недели	101,1%	АиБ
	влажность воздуха
Б	60°С (в закрытой емкости)	1 неделя	100,6%	АиБ
Б	60°С (в закрытой емкости)	4 недели	100,9%	АиБ
Б	-18°С (сравнительный	4 недели	100%	АиБ
	образец)
Примечание: 1) определение кристаллической формы.

Пример Д8: Поглощение воды малеатом и гидрохлоридом (сравнительная соль)

Поглощение воды определяют методом динамического поглощения водяного пара (динамической сорбции водяного пара), используя прибор DVS-1 фирмы Surface Measurement Systems Ltd. Для этого исследуемый образец помещают в платиновом тигле на наконечник микровесов. После этого образец сначала уравновешивают при 50%-ной относительной влажности воздуха и затем подвергают исследованию по заданной программе измерений. Измерения проводят при температуре 25°С. При этом определяют изменение массы образца после ступенчатого повышения относительной влажности воздуха с шагом 10% до 90%.

а) Малеат (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)1фенола (форма А)

По результатам исследования малеат поглощает исключительно мало воды в количестве 0,06%. При примерно 10%-ной относительной влажности воздуха малеат вновь полностью выделяет абсорбированную влагу.

б) Гидрохлорид (+)-(1R,2R)-3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)1фенола (форма Г)

При повышении относительной влажности воздуха до примерно 75% наблюдается поглощение гидрохлоридом воды в количестве примерно 2 мас.%. Дальнейшее повышение относительной влажности воздуха до 90% сопровождается поглощением гидрохлоридом воды в количестве, достигающем в общей сложности примерно 5 мас.%. При десорбции путем ступенчатого снижения относительной влажности воздуха с шагом 10% гидрохлорид выделяет большее количество воды, чем он поглотил ранее, а именно: в общей сложности 8,5%. Предположительно гидрохлорид в данном случае представлен в виде изменяющегося гидрата.

Пример Д9: Хранение малеата и гидрохлорида (сравнительная соль) во влажных условиях и их сушка

Малеат и гидрохлорид из примера Д8 сначала в течение 7 дней хранят при 25°С и 75%-ной, а также 95%-ной относительной влажности воздуха, а затем в течение 7 дней сушат в сушильном шкафу в вакууме при 50°С. Перед началом хранения и после хранения во влажных условиях и сушки обе соли анализируют рентгеновской дифрактометрией и посредством ДСК для определения температур фазового перехода (Тр), а также определяют их сухую массу (СМ) и содержание в них воды по методу Карла Фишера (СВ). Рентгеновские дифрактограммы свидетельствуют об отсутствии изменений кристаллических форм А и Г после хранения во влажных условиях и сушки. Перед началом хранения гидрохлорид имеет следующие исходные показатели: Тр=116,27°С, СМ=6,35% и СВ=8,00%. Малеат перед началом хранения имеет следующие исходные показатели: Тр=170,4°С и 179,85°С, СМ=0 и СВ=0,2%. Полученные результаты приведены в таблице 3 (хранение при 75%-ной относительной влажности воздуха) и в таблице 4 (хранение при 95%-ной относительной влажности воздуха).

Таблица 3 (хранение при 75%-ной относительной влажности воздуха)
Соль	Тр (°С)	CM (%)	СВ (%)	Тр (°C)	CM (%)	СВ (%)
Малеат	165,41	-	0,20	165,33	-	0,20
Гидрохлорид	116,22	5,92	8,50	113,83	6,12	6,00

Таблица 4 (хранение при 95%-ной относительной влажности воздуха)
Соль	Тр (°С)	CM (%)	CB (%)	Тр (°С)	CM	CB (%)
Малеат	165,2	--	0,20	165,47	-	0,50
	177,82			177,55
Гидрохлорид	116,52	7,84	8,50	114,47	6,74	6,60

Оборудование и методы анализа

Для дифференциальной сканирующей калориметрии используют калориметр Perkin Elmer DSC 7 или Perkin Elmer Pyris 1. Измерения проводят при переменных условиях (при переменной скорости нагрева) в золотых или алюминиевых тиглях.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия

Для рентгеновской порошковой дифрактометрии используют дифрактометр Philips 1710 и К -излучение меди. Межплоскостные расстояния d рассчитывают на основании значений угла 2 исходя из длины волны, равной 1,54060 Å. При расчетах погрешность значений угла 2 обычно принимается равной ±0,1-0,2°. Поэтому экспериментальная погрешность определения межплоскостных расстояний d зависит от положения линии (пика).

Рамановская спектроскопия (спектроскопия комбинационного рассеяния)

Для регистрации рамановских спектров с преобразованием Фурье используют систему Bruker RFS 100 FT-Raman System, оснащенную лазером на алюмоиттриевом гранате, легированном неодимом (длина волны 1064 нм), и германиевым детектором с охлаждением жидким азотом. Каждый образец сканируют по 64 раза с накоплением полученных результатов и с разрешением 2 см^-1. При измерениях мощность лазера обычно настраивают на 100 мВт.

Описание чертежей

На фиг.1 показана рентгеновская дифрактограмма полиморфной формы А.

На фиг.2 показан рамановский спектр полиморфной формы А.

На фиг.3 показана рентгеновская дифрактограмма полиморфной формы Б.

На фиг.4 показан рамановский спектр полиморфной формы Б.