композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола

Формула изобретения

1. Композиция для перорального введения, обладающая свойствами модифицированного высвобождения, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и по меньшей мере один комплекс лекарственное вещество - ионообменная смола с покрытием с модифицированным высвобождением, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное лекарственное вещество, связанное с фармацевтически приемлемой ионообменной смолой, и имеющий отверждаемое барьерное покрытие из неионного полимера с высокой прочностью на разрыв, водопроницаемое, не растворимое в воде, где указанное полимерное барьерное покрытие является отверждаемым и содержит поливинилацетатный полимер, стабилизатор и эффективное количество пластификатора и дополнительно характеризуется тем, что оно является, по существу, нелипким, когда нанесено на комплекс в отсутствие антиадгезивного средства, причем, если композиция представляет собой таблетку, комплекс лекарственное вещество - ионообменная смола с покрытием дополнительно содержит замедляющее высвобождение вещество в матрице вместе с комплексом лекарственное вещество - ионообменная смола.

2. Композиция по п.1, в которой пластификатор составляет от примерно 2,5 до примерно 20 мас.% от твердых веществ в покрытии.

3. Композиция по п.1, причем стабилизатором является поливинилпирролидон.

4. Композиция по п.1, причем комплекс лекарственное вещество - ионнообменная смола дополнительно включает замедляющее высвобождение вещество в матрице вместе с комплексом лекарственное вещество - ионнообменная смола.

5. Композиция по п.1, причем указанное замедляющее высвобождение вещество выбрано из по меньшей мере одного представителя, выбранного из группы, состоящей из поливинилацетатного полимера, ацетата целлюлозы, полимеров этилцеллюлозы, фталата целлюлозы и поливинилпирролидона.

6. Композиция по п.1, причем барьерное покрытие обладает показателем липкости, равным приблизительно 2 или менее, измеренной методом Hössel при 20°С/80% относительной влажности и 30°С/75% относительной влажности.

7. Композиция по п.6, причем барьерное покрытие обладает показателем липкости, равным приблизительно 0,5 или менее.

8. Композиция по п.1, причем барьерное покрытие обладает показателем удлинения по меньшей мере приблизительно 100% или от приблизительно 150 до 400%.

9. Композиция по п.1, причем барьерное покрытие включает от 5 до 200% по весу комплекса без покрытия, от 25 до 50% по весу комплекса без покрытия или от 30 до 45% по весу комплекса без покрытия.

10. Композиция по п.1, в которой стабилизатор в барьерном покрытии содержится в количестве приблизительно от 5 до 10% по весу отверждаемого барьерного слоя.

11. Композиция по п.1, причем поливинилацетатный полимер составляет от примерно 70 до примерно 95 мас.% слоя покрытия.

12. Композиция по п.1, в которой барьерное покрытие, содержащее поливинилацетатный полимер, дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

13. Композиция по п.12, причем поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия.

14. Композиция по любому из пп.3-13, в которой в барьерном покрытии соотношение поливинилацетата и поливинилпирролидона составляет приблизительно 10:1 по весу твердого вещества в покрытии и пластификатор содержится в количестве приблизительно от 5 до 10% по весу в покрытии.

15. Композиция по п.1, причем пластификатор выбран из группы, состоящей из дибутилсебацината, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, триэтилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, трибутилцитрата, триацетина, солуфора Р и их смесей.

16. Композиция по п.1, причем композиция включает два или более фармацевтически активных лекарственных веществ.

17. Композиция по п.1, которая в законченной форме для перорального введения представляет собой жидкую суспензию, содержащую фармацевтически приемлемую основу для суспензии.

18. Композиция по п.17, дополнительно включающее метабисульфит натрия.

19. Композиция по п.17, в которой указанное отверждаемое полимерное барьерное покрытие содержит поливинилацетатный полимер, стабилизатор, содержащий поливинилпирролидон, поверхностно-активное вещество и пластификатор.

20. Композиция по п.19, в которой барьерный покрывающий слой составляет от примерно 30 до примерно 45% по весу от непокрытого комплекса.

21. Композиция по п.17, содержащая матрицу, включающую указанный комплекс лекарственное вещество - ионообменная смола в смеси с замедляющим высвобождение веществом и указанное барьерное покрытие нанесено поверх указанной матрицы, включающей комплекс лекарственное средство - ионообменная смола.

22. Композиция по п.21, в которой количество замедляющего высвобождение полимера составляет от примерно 5 до примерно 20% по весу от непокрытых частиц лекарственного вещества - ионообменной смолы.

23. Композиция по п.21 или 22, где вещество, замедляющее высвобождение, включает полимер, выбранный из поливинилацетата, полимеры на основе акрилата или сополимеры, поливинилпирролидон и их смеси.

24. Композиция по любому из пп.19-23, в которой указанное барьерное покрытие содержит по меньшей мере приблизительно 75% по весу поливинилацетатного полимера, от 5 до 10% по весу поливинилпирролидона, поверхностно-активное вещество и от 2,5 до 20% пластификатора по весу от отверждаемого слоя барьерного покрытия.

25. Композиция по п.24, в которой пластификатор представляет собой триацетин.

26. Композиция по п.1 или 24, причем лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из морфина, оксикодона, альбутерола, метилфенидата, дексметилфенидата, декстрометорфана, кодеина, трамадола, дицикломин, псевдоэфедрина, фенилэфрина, гидрокодона, венлафаксина, ибупрофена, оксибутинина, метформина, клонидина, дексхлорфенирамина, фексофенадина, дифенгидрамина, хлорфенирамина, амфетамина, напроксена, диклофенака, пароксетина, амоксициллина и их фармацевтически приемлемых солей.

27. Продукт с модифицированным высвобождением лекарственного вещества, причем указанный продукт включает упаковку, содержащую композицию для перорального введения согласно любому из пп.1-26.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который обработан с обеспечением программируемых характеристик высвобождения в желудочно-кишечном тракте.

Одним из важных аспектов лекарственной терапии является действие лекарственного вещества в течение продолжительного срока, и во многих случаях чем длиннее срок, тем более существенно благоприятное действие.

Применение ионообменных смол для образования комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола хорошо известно и описано, например, в патенте США № 2990332. В этом патенте описано применение ионообменной смолы для образования комплекса с ионными лекарственными веществами и тем самым замедления высвобождения из таких комплексов лекарственного вещества. Такое замедление высвобождения лекарственного вещества, как полагают, имеет относительно короткую продолжительность. Позднее были дополнительные публикации и патенты (например, патенты США № № 3138525; 3499960; 3594470; бельгийский патент 729827; немецкий патент 2246037), в которых описано применение таких комплексов ионообменной смолы с водопроницаемыми диффузионными барьерными покрытиями комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с покрытиями, наносимыми для того, чтобы изменить высвобождение лекарственных веществ из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола.

Известны и коммерчески доступны дозированные формы различных лекарственных средств с длительным или пролонгированным высвобождением. Однако имеются только несколько доступных продуктов, которые обеспечивают длительное высвобождение лекарственного вещества из очень тонко измельченных частиц покрытых комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола. В недавно опубликованной патентной заявке США 2005/0181050 А1, опубликованной 18 августа 2005 г., упоминается, что коммерчески доступны несколько жидких препаратов, содержащих частицы ионообменной смолы, нагруженной лекарственным веществом. Кроме того, установлено, что такие продукты требуют несколько трудоемких стадий и требуют применения потенциально опасной стадии нанесения покрытия из раствора на основе растворителя. Контролирующие органы требуют, чтобы такие растворители тщательно удалялись из фармацевтических продуктов перед приемом внутрь.

Raghunathan в патентах США № № 4221778; 4847077 и Raghunathan et al. in J. Pharm. Sci. Vol. 70, pp. 379-384, April 1981, описывают обработку комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола водорастворимыми, гидрофильными, пропитывающими (сольватирующими) средствами, такими как полиэтиленгликоль и другие, так чтобы сделать возможным покрытие комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола водопроницаемой диффузионной барьерной оболочкой. Эти публикации показывают, что лекарственное вещество-ионообменная смола склонны набухать при контакте с водой, вызывая разрушение покрывающего слоя и преждевременное высвобождение лекарственного вещества, тем самым оказывая отрицательное влияние на цель покрытия (т.е. регулируемое высвобождение). Предпринимались попытки свести к минимуму такое разрушение покрывающего слоя, используя пропитывающие (сольватирующие) средства для борьбы с набуханием комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Другие патенты, в которых описаны разновидности этого типа продукта, приведены в опубликованной патентной заявке США 2003/0099711 А1, раздел 0006.

Кроме того, Kelleher et al. в патенте США № 4996047 описывают использование содержания лекарственного вещества выше предписываемого значения в комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола, чтобы избежать набухания комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола и свести тем самым к минимуму разрушение покрытия. Umemoto et al. описывают в патенте США № 5368852, что несмотря на использование пропитывающих средств, некоторые консерванты, используемые в жидких препаратах, имеют тенденцию вызывать разрушение диффузионного барьерного покрытия комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Umemoto et al. сообщили о преодолении разрушения покрывающей оболочки путем использования консерванта, который не вызывает разрушения.

В другом патенте, патенте США № 6001392, поданном 14 декабря 1999 г., описаны некоторые полимеры на основе акрилата (например, полимерная система EUDRAGIT) и этилцеллюлозы (например, SURELEASE, AQUACOAT) для покрытия комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с использованием покрытия или на основе растворителя, или на водной основе для достижения длительного высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Не представлено значимых данных в отношении целостности покрывающей пленки. Кроме того, нет данных или свидетельств пролонгированного высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с нанесенным покрытием в течение свыше 12 часов. Совсем недавно опубликована патентная заявка US 2003/0099711 А1, в которой описано использование этилцеллюлозного полимера в покрывающей системе на водной основе. В этой публикации дополнительно описано использование энтеросолюбильного покрытия в качестве необязательного дополнительного покрытия для замедления высвобождения лекарственного вещества. В литературе сообщалось о недостатках использования водных дисперсий на основе этилцеллюлозы в качестве покрытий для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола.

Аналогично, имели место недостатки, связанные с ранее используемыми водно-дисперсионными покрывающими системами на основе акрилатных и метакрилатных полимеров для нанесения покрытия на комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола. Среди этих наблюдаемых недостатков присутствует липкость при нанесении покрытия и во время отвердевания, которая осложняет процесс нанесения покрытия на комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола и/или требует добавления дополнительных компонентов, таких как вещество против липкости, для противодействия этому нежелательному свойству.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение предусматривает фармацевтические препараты, содержащие лекарственное(ые) вещество(а), связанное(ые) с ионообменной смолой для получения комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, смешивание такого комплекса с замедляющим высвобождение нерастворимым в воде полимером и нанесение в качестве покрытия на такую смесь высокоэластичной, по существу нелипкой, неионной, нерастворимой в воде, водопроницаемой диффузионной оболочки, которая предпочтительно имеет водную основу и обеспечивает покрывающую оболочку, которая сохраняет целостность своей пленки и дополнительно обеспечивает регулируемое модифицированное высвобождение активного(ых) фармацевтического(их) веществ(а) в желудочно-кишечном тракте на протяжении до примерно 24 часов.

В одном из аспектов данное изобретение представляет проглатываемые фармацевтические композиции, содержащие по существу нелипкие, неионные, водопроницаемые диффузионные барьерные покрытия для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, которые не требуют основы из органических растворителей для растворения покрывающей композиции, в которых не используют полимерные композиции на основе или этилцеллюлозы, или акрилата, или другие стандартные покрытия, используемые ранее для покрытия комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, не требуют использования пропитывающих (сольватирующих) веществ, обеспечивают превосходные целостные пленочные покрытия и могут обеспечивать пролонгированное программируемое высвобождение лекарственных веществ из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола в течение до примерно 24 часов.

В другом аспекте данное изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие водопроницаемые диффузионные барьерные покрытия для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, которые имеют водную основу, обеспечивают высокоэластичные покрытия, которые наносят в по существу нелипкой форме, что облегчает технологический процесс нанесения таких покрытий, в присутствии приемлемых уровней пластификаторов и сохраняют целостность покрывающей пленки и сводят к минимуму разрушение слоя покрытия даже после воздействия на покрытие сильного физического усилия, включая стадию прессования при операции таблетирования.

В еще одном аспекте данное изобретение представляет высокоэластичное покрытие, которое обладает большим преимуществом в снижении зависимости от наркотиков или лекарственных веществ, подлежащих учету. Эластичное покрытие может уменьшить возможность пациентов получать сразу «максимум», изготавливая его таким, чтобы труднее было разрушить барьерное покрытие разжевыванием или другими механическими средствами за счет повышенной резистентности такого эластичного покрытия к легкому разрушению.

В дополнительном аспекте данное изобретение представляет пероральные фармацевтические композиции, содержащие комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который не нуждается в энтеросолюбильном покрытии для обеспечения пролонгированного высвобождения в течение до примерно 24 часов.

В еще одном аспекте данное изобретение представляет пероральные фармацевтические композиции, содержащие комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который может быть составлен в лекарственную форму с получением удовлетворяющего требованиям, программируемого высвобождения одного или более лекарственных веществ из таких комплексов путем сочетания применения замедляющего высвобождение средства в комбинации с нанесением водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия, которое имеет водную основу, и которые, как полагают, ранее не использовали в покрывающих пленках для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола.

Дополнительное желательное преимущество, о котором сообщалось ранее в отношении использования ионообменных смол, состоит в снижении нежелательного вкуса, иногда связанного с принимаемым перорально препаратом, где непереносимый или плохой вкус активного лекарственного вещества может быть помехой рекомендованному режиму приема лекарственного средства.

Другой аспект данного изобретения состоит в предоставлении способа получения комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, которые обеспечивают эластичность, более высокую эффективность связывания лекарственного вещества и благоприятное действие в отношении лекарственной нагрузки и технологической переработки при получении таких комплексов.

Наблюдалось, что использование ранее известных пленочных покрытий из полимерной системы на основе акрилата EUDRAGIT может приводить к агломерации частиц в процессе нанесения и/или отвердевания, в частности высокотемпературного отвердевания. Кроме того, такие полимерные системы на основе акрилата, как наблюдалось, вызывают агломерацию и перемещение цвета в присутствии красящих веществ в принимаемой перорально жидкой суспензии при ее хранении в течение более примерно одного месяца. Кроме того, наблюдали, что покрывающие системы на основе этилцеллюлозы вызывают флокуляцию в жидкой суспензии, создавая тем самым дефектную покрывающую систему.

Таким образом, данное изобретение относится как к общепризнанным в данной области, так и, как предполагают, к не рассмотренным проблемам, связанным с предыдущими комплексами лекарственное вещество-ионообменная смола. Эти и другие преимущества данного изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение представляет композицию лекарственное вещество-ионообменная смола с нанесенным покрытием для дальнейшего использования в лекарственной форме с обычными фармацевтически приемлемыми компонентами для получения композиций для приема внутрь. Конечным дозированным композициям может быть придана форма жидких препаратов, таких как суспензии, или твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, жидкие гели, порошки, облатки, пластинки и т.д. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения покрытие является покрытием на водной основе. Однако в данном изобретении можно использовать только неводную систему на основе растворителя (поскольку избыток растворителя удаляют) или в сочетании с покрытием на водной основе.

Могут быть получены частицы, содержащие фармацевтически активное лекарственное вещество, с регулируемым высвобождением, которые покрыты системой на водной основе и представляют безопасные продукты. Описано применение покрытий на водной основе, применение замедляющего высвобождение вещества и способы получения.

Обнаружено, что путем использования лекарственного вещества-ионообменной смолы, имеющих водопроницаемое диффузионное барьерное покрытие, описанное в данном документе, получают комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества без необходимости использования водорастворимых пропитывающих (сольватирующих) веществ, как эти термины определены в патенте США № 4221778.

Характер высвобождения лекарственного вещества из композиций по данному изобретению можно дополнительно регулировать или модифицировать комбинацией лекарственного вещества и смолы с образованием матрицы комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола перед нанесением водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия. Нерастворимые в воде полимеры, используемые в барьерном покрытии, включают единственный полимер или смеси полимеров, такие, которые могут быть выбраны из полимеров этилцеллюлозы, поливинилацетата, ацетата целлюлозы, таких полимеров, как фталат целлюлозы, полимеры и сополимеры на основе акрила (такие как, например, известные под торговым названием EUDRAGIT), или любой комбинации таких нерастворимых полимеров или полимерных систем, определенных в данном описании как «замедляющее высвобождение вещество». Система водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия с «замедляющим высвобождение веществом» или без него могут быть составлены в лекарственную форму с достижением желательной нормы продолжительности времени высвобождения лекарственного вещества из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола. Такие покрывающие системы могли быть дополнительно соответственно модифицированы путем включения отдельного пластификатора или комбинации гидрофильного или липофильного пластификаторов с дисперсией или суспензией, содержащей полимер для нанесения барьерного покрытия. Такие пластификаторы включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, растительное масло, липиды и т.д.

Поливинилацетат, благодаря высокой прочности на растяжение в присутствии пластификатора(ов), обеспечивает эластичную покрывающую пленку для использования в качестве водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия, которое сохраняет целостность его пленки, даже когда подвергается сильному физическому воздействию и удару, такому как во время стадии прессования в таблетирующей машине или при размоле в кофемолке, мельнице и т.д. Эти покрытия даже с добавлением пластификатора остаются по существу нелипкими и благоприятными для технологического процесса при операции нанесения покрытия в псевдоожиженном слое по Wurster или другой операции нанесения покрытия и не вызывают агломерации во время нанесения покрытия на очень тонкодисперсные частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы. Агломерация (иногда называемая «спеканием» или «образованием клинкера») во время операции нанесения покрытия может в ином случае препятствовать току воздуха, нарушать характер потока и/или забивать распыляющие сопла, повышая тем самым возможность дефектного или неровного покрытия частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы.

Обнаружено, что с использованием описанных выше композиций можно получить композиции с регулируемым высвобождением, которые высоко эластичны, и использовать по существу нелипкую покрывающую систему в процессе нанесения и отвердевания покрытия. Кроме того, композиции по данному изобретению не требуют использования пропитывающего (сольватирующего) средства для ограничения набухания или иного противодействия разрушению покрывающей оболочки. Таким образом, композиции по данному изобретению могут обеспечивать программируемое и пролонгированное высвобождение лекарственных веществ из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, используя описанные здесь системы диффузионного барьерного покрытия на водной основе.

Термин «программируемое высвобождение» используют для описания заранее установленного профиля высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола в течение до примерно 24 часов.

Благодаря продлению времени высвобождения лекарственного вещества до 24 часов композиции по данному изобретению обладают сопутствующими преимуществами: вместо приема двух или трех доз в день можно принимать дозу лекарственного средства один раз в сутки, что обеспечит более равномерное поступление (высвобождение) лекарственного вещества, которое в ином случае, возможно, нужно будет принимать много раз в день. Это особенно благотворно в случае маленьких детей, пожилых людей или других лиц, которым трудно проглатывать крупные твердые дозированные формы, такие как таблетки или капсулы.

Препараты лекарственных веществ-ионообменных смол с покрытием по данному изобретению изготавливают в виде конечных дозированных форм для внутреннего применения, таких как жидкая суспензия или быстро распадающаяся таблетка, которую не нужно проглатывать. Наблюдалось, что для использования в жидких композициях образующее пленку покрытие по данному изобретению для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола при изготовлении жидкой суспензии не дает нежелательных агломераций и перемещения цвета с суспендированными в жидкости частицами в присутствии красителя, желательного для использования в медицинских препаратах, которые должны принимать дети. Поэтому такие композиции с пролонгированным высвобождением могут способствовать соблюдению режима приема.

Как используется в данном описании, термин «модифицированное высвобождение» относится к композициям по данному изобретению, которые характеризуются высвобождением лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению в течение периода свыше, по меньшей мере, примерно 8 часов, а предпочтительно примерно до 24 часов. Что касается продукта с 24-часовым высвобождением, в одном из аспектов менее 50% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению примерно через 12 часов после введения. В другом аспекте менее 60% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению примерно через 12 часов после введения. В еще одном аспекте менее 70% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола примерно через 12 часов. В еще одних вариантах осуществления менее примерно 80% или более лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола через примерно 12 часов. Термин «модифицированное высвобождение» может включать, например, композиции, которые представляют собой препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с длительным высвобождением или препараты с отсроченным высвобождением.

Как используется в отношении числовых значений, приведенных в данном описании, термин «примерно» может обозначать вариабельность целых 10%. Термин «содержит, включает», «содержащий, включающий» и его варианты включают другие компоненты, целые части и стадии. Термин «состоит», «состоящий» и его варианты включают другие компоненты, целые части и стадии.

Подробное описание компонентов композиций по данному изобретению следует далее.

Ионообменная смола

В рамках данного изобретения представлены фармацевтически активные соединения, безопасные для внутреннего употребления, которые образуют комплекс с ионообменной смолой и получаются в соответствии с Good Manufacturing Practices (GMP) для больших объемов фармацевтических химикатов. Обычно эти соединения предназначены для перорального введения и введения через назогастральную трубку.

Ионообменные смолы, подходящие для использования в этих препаратах, нерастворимы в воде и включают предпочтительно фармакологически инертную органическую и/или неорганическую матрицу, содержащую функциональные группы, которые являются ионными или способными ионизироваться в условиях соответствующих рН. Органическая матрица может быть синтетической (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сульфонированного стирола, сульфонированного дивинилбензола) или частично синтетической (например, модифицированная целлюлоза и декстраны). Неорганическая матрица предпочтительно включает силикагель, модифицированный добавлением ионных групп. Ковалентно связанные ионные группы могут быть группами сильных кислот (например, сульфоновая кислота, фосфорная кислота), слабых кислот (например, карбоновая кислота), сильных оснований (например, первичный амин), слабых оснований (например, четвертичный аммоний) или комбинацией кислотных и щелочных групп. Как правило, типы ионообменных веществ, пригодных для использования в ионообменной хроматографии и для таких случаев применения, как деионизация воды, подходят для использования в лекарственных препаратах с регулируемым высвобождением. Такие ионообменные вещества описаны H. F. Walton в Principles of Ion Exchange (pp: 312-343) и Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography (pp: 344-361) in Chromatography (E. Heftmann, editor), van Nostrand Reinhold Company, New York (1975). Ионообменные смолы, которые могут быть использованы в данном изобретении, обладают обменной способностью, равной примерно 6 миллиэквивалентам (мэкв)/грамм и предпочтительно примерно 5,5 мэкв/грамм или ниже.

Обычно размер частиц ионообменной смолы составляет от примерно 5 микрон до примерно 750 микрон, предпочтительно размер частиц находится в интервале от примерно 40 микрон до примерно 250 микрон для жидких дозированных форм, хотя частицы до примерно 1000 микрон можно использовать в твердых дозированных формах, например таблетках и капсулах. Частицами с размером по существу ниже нижнего предела обычно трудно манипулировать на всех стадиях технологического процесса. Обычно непокрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы по данному изобретению будут иметь тенденцию располагаться у нижнего конца этого интервала, тогда как покрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы по данному изобретению будут иметь тенденцию располагаться у верхнего конца этого интервала. Однако как непокрытые, так и покрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы могут быть созданы в этом интервале размеров.

Коммерчески доступные ионообменные смолы, имеющие частицы сферической формы и диаметром до примерно 1000 микрон, зернисты в жидких дозированных формах и более склонны к разрушению, когда проходят циклы сушки-гидратирования. Кроме того, полагают, что увеличенное расстояние, которое перемещаемый ион должен проходить при его диффузии в эти большие частицы, и увеличенное расстояние, которое перемещаемое лекарственное вещество должно проходить при его диффузии из этих больших частиц, вызывают измеряемое, но не легко регулируемое увеличение времени высвобождения, даже когда комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола являются непокрытыми. Высвобождение лекарственного вещества из непокрытых комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола с размерами частиц в примерном интервале от 40 микрон до 250 микрон является относительно быстрым. Удовлетворительного регулирования высвобождения лекарственного вещества из таких комплексов достигают за счет нанесенного диффузионного барьерного покрытия, и его можно модифицировать включением замедляющего высвобождение вещества, как описано в данном документе.

В качестве смол можно использовать частицы как правильной формы, так и неправильной формы. Частицами правильной формы являются те частицы, которые по существу соответствуют таким геометрическим формам, как сферическая, эллиптическая, цилиндрическая и тому подобное, примерами которых являются Dow XYS-40010.00 и Dow XYS-40013.00 (The Dow Chemical Company). Частицами неправильной формы являются все частицы, форма которых не считается правильной, такие как частицы аморфных форм и частицы с увеличенной площадью поверхности за счет каналов или искривлений на поверхности. Примерами ионообменных смол с частицами неправильной формы этого типа являются Amberlite IRP-69 (Rhom and Haas). Двумя предпочтительными смолами по данному изобретению являются Amberlite IRP-69 и Dow XYS-40010.00. Обе являются сульфонированными полимерами, образованными полистиролом, структурированным примерно 8% дивинилбензола, с ионообменной способностью примерно 4,5-5,5 мэкв/г сухой смолы (Н⁺ -форма). Их существенное различие состоит в физической форме. Amberlite IRP-69 состоит из частиц неправильной формы с размерами в интервале от примерно 5 микрон до примерно 149 микрон, полученных размалыванием исходных сфер большого размера Amberlite IRP-120. Продукт Dow XYS-40010.00 состоит из сферических частиц с размерами в интервале от 45 микрон до 150 микрон.

Другие подходящие ионообменные смолы включают анионообменные смолы, такие как описанные в литературе по данной области и коммерчески доступные. Эти смолы особенно хорошо подходят для использования с лекарственными средствами-кислотами, включая, например, никотиновую кислоту, мефенамовую кислоту, индометацин, диклофенак, репаглинид, кетопрофен, ибупрофен, вальпроевую кислоту, лансопразол, амброксол, омепразол, ацетоминофен, топирамат и карбемазепин, пентобарбитал, варфарин, триаметрен и преднизолон, а также их пролекарства, соли, изомеры, полиморфы и сольваты, а также другие лекарственные средства, указанные в данном описании и известные в данной области.

Примером анионообменной смолы является холестираминовая смола, порошок анионообменной смолы сильного основания 1 типа с полистирольной матрицей и функциональными группами четвертичного аммония. Обмениваемым анионом обычно является хлорид, который может обмениваться на практически любые виды анионов или заменяться ими. Коммерчески доступные холестираминовые смолы представлены смолой PUROLITE A430MR. Как описано ее производителем, эта смола имеет средний размер частиц в интервале менее 150 микрон, рН в интервале 4-6 и обменную способность 1,8-2,2 экв/г сухого вещества. Доступна другая холестираминовая смола фармацевтической марки в виде DUOLITE AP143/1094 [Rohm and Haas], описанная производителем как имеющая размер частиц в интервале до 95% менее 100 микрон и 40% менее 50 микрон. Коммерческая литература от поставщиков по этим и другим смолам включена в данное описание путем ссылки (PUROLITE A-430MR; DOW Cholestyramine USP, Form No. 177-01877-204, Dow Chemical Company; DUOLITE AP143/1083, Rohm and Haas Company, IE-566EDS-Feb 06).

Катионообменные смолы, например, AMBERLITE IRP-69, особенно хорошо подходят для использования с лекарственными веществами и другими молекулами, имеющими катионную функциональность, включая, например, ациклогуанозин, тинидазол, деферипрон, циметидин, оксикодон, ремацемид, никотин, морфин, гидрокодон, ривастигмин, декстрометорфан, пропанолол, бетаксолол, 4-аминопиридин, хлорфенирамин, пароксетин, дулоксетина HCl, атомоксетина HCl, рисперидон, атоваквон, эсмолол, налоксон, фенилпропраноламин, гемифлоксацин, оксиморфон, гидроморфон, налбуферин и О-десметилвенлафаксин, а также их пролекарства, соли, изомеры, полиморфы и сольваты, а также другие лекарственные средства, указанные в данном описании и известные в данной области. Можно легко выбрать катионообменные смолы для использования с этими щелочными лекарственными средствами или другими лекарственными средствами, указанными в данном описании, и/или теми, которые известны специалистам в данной области.

Выбранные ионообменные смолы могут быть дополнительно обработаны производителем или покупателем для максимальной безопасности при фармацевтическом использовании или для улучшенного действия композиций. Примеси, присутствующие в смолах, можно удалить или нейтрализовать путем использования обычных хелатирующих агентов, антиоксидантов, консервантов, таких как эдетат динатрия, бисульфит натрия и т.д., включая их на любой стадии получения, или перед образованием комплекса, или во время образования комплекса, или после него. Эти примеси вместе с хелатирующим агентом, с которым они связались, могут быть удалены перед дальнейшей обработкой ионообменной смолы веществом, замедляющим высвобождение, и нанесением диффузионного барьерного покрытия.

Лекарственные вещества

Лекарственные вещества, которые пригодны для использования в этих препаратах по их химической природе, представлены молекулами кислот, оснований, амфотерными и цвиттерионными молекулами. Такие лекарственные вещества включают вещества с малыми молекулами, а также выбранные вещества с большими молекулами, включая химические вещества и биологические вещества, такие как, например, белок или его фрагменты (например, пептид, полипептид и т.д.), фермент, антитело или фрагмент антитела.

Лекарственные вещества, которые подходят для использования в этих препаратах, включают лекарственные средства для лечения заболеваний дыхательных путей, такие как, например, противокашлевые отхаркивающие средства, такие как дигидрокодеина фосфат, кодеина фосфат, носкапина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, гваяколсульфонат калия, клоперастина фендизоат, декстрометорфана гидробромид и клоперастина гидрохлорид; бронхорасширяющие средства, такие как D,L-метилэфедрина гидрохлорид и D,L-метилэфедрина сахаринат; и антигистаминные средства, такие как фексофенадина HCl- или D,L-хлорфенирамина малеат. Другие лекарственные средства, применимые для данного изобретения, включают лекарственные средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта, такие как, например, спазмолитики для пищеварительного тракта, включая скополамина гидробромид, метиксена гидрохлорид и дицикломина гидрохлорид, лекарственные средства для лечения нарушений центральной нервной системы, такие как, например, антипсихотические лекарственные средства, включая фенотиазиновые производные (хлорпромазина гидрохлорид и т.д.) и фенотиазиноподобные соединения (хлорпротексена гидрохлорид и т.д.), успокаивающие лекарственные средства, такие как бензодиазепиновые производные (хлордиазепоксида гидрохлорид, диазепам и т.д.), алпразолам и т.д., антидепрессанты, такие как имипраминовые соединения (имипрамина гидрохлорид и т.д.), респирадон, SSRI, подобные сертралину HCl, парокситену HCl, венлафаксину HCl и т.д., жаропонижающие анальгетики, такие как салицилат натрия, и снотворные, такие как фенобарбитал натрия; опиоидные анальгетические лекарственные средства, такие как алфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезморфин, декстроморамид, дексоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, димексоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этотептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидрокспетидин, изометадон, кетобермидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинолметазоцин, метадон, метопон, морфин, морфина сульфат, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нометадонелналорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папавретум, пентазоцин, фенадоксон, фенморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропосифен, суфенанил, трамадол, тилин, их соли, смеси любых из вышеназванных, смешанные мю-агонисты/антагонисты, комбинации мю-антагонистов и тому подобное; и лекарственные средства для лечения заболеваний органов дыхания, такие как, например, коронарорасширяющие средства, включающие этафенона гидрохлорид, антагонисты кальция, такие как верапамила гидрохлорид, гипотензивные средства, такие как гидразина гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид и клонидина гидрохлорид, периферические сосудорасширяющие/сосудосуживающие средства, такие как толазолина гидрохлорид, респирадон, другие средства для лечения дыхательных путей, такие как преднизолон, преднизолона натрия фосфат, альбутерол, альбутерола сульфат, тербуталин и т.д. Могут быть также применимы антибиотики, включая макролиды, такие как олеандомицина фосфат, тетрациклины, такие как тетрациклина гидрохлорид, стрептомицины, такие как фрадиомицина сульфат, и пенициллиновые лекарственные средства, такие как амоксициллин, диклоксациллина натриевая соль, пивмециллинама гидрохлорид и карбенициллин-инданил-натрий; Также можно использовать химиотерапевтические лекарственные средства, включая сульфапрепараты, такие как сульфизомидин-натрий, противотуберкулезные лекарственные средства, такие как канамицина сульфат, и противопротозойные лекарственные средства, такие как амодиаквина гидрохлорид. Превосходный эффект длительного высвобождения получен у щелочных лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как дигидрокодеина фосфат, D,L-метил-эфедрина гидрохлорид и фенилпропаноламина гидрохлорид. Лекарственные средства-кислоты, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, дегидрохолевую кислоту, дифлунизал, этакриновую кислоту, фенопрофен, фуросемид, гемфиброзил, ибупрофен, напроксен, фенитоин, прогенцид, сулиндак, теофиллин, салициловую кислоту и ацетилсалициловую кислоту. Щелочные лекарственные вещества, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, ацетофеназин, амитриптилин, амфетамин, бензтропин, бипериден, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, клоперастин, хлорциклизин, хлорфенирамин, хлорфеноксамин, хлорпромазин, клемастин, кломифен, клонидин, кодеин, циклизин, циклобензаприн, ципрогептадин, дезипрамин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, декстроамфетамин, декстрометорфан, дицикломин, дифеманил, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, эрготамин, флуфеназин, галоперидол, гидрокодон, гидроксихлороквин, гидроксизин, гиосциамин, имипрамин, левопропоксифен, мапротилин, меклизин, мепензолат, меперидин, мефентермин, мезоридазин, метформин, метадон, метилэфедрин, метдилазин, метскополамин, метисергид, метопролол, нортриптилен, носкапин, нилиндрин, оксибутинин, оксикодон, оксиморфон, орфенадрин, папаверин, пентазоцин, фендиметразин, фентермин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пириламин, трипеленамин, трипролидин, промазин, пропоксифен, пропанолол, псевдоэфедрин, пириламин, хинидин, скополамин, декстрометорфан, хлорфенирамин и кодеин. Амфотерные лекарственные средства, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, аминокапроновую кислоту, аминосалициловую кислоту, гидроморфон, изоксурприн, леворфанол, мелфалан, морфин, налидиксовую кислоту и парааминосалициловую кислоту.

Другие лекарственные средства, которые предусмотрены, включают метилфенидат, дексметилфенидат, оксиморфон, кодеин, гидрокодон, хлорфенирамин, ниацин, аспирин, их соли и их комбинации. Соли включают, но не ограничиваются ими, метилфенидата HCl, дексметилфенидата HCl, оксиморфона HCl, кодеина фосфат, гидрокодона битартрат, альбутерола сульфат, альбутерола фосфат, хлорфенирамина малеат, дексхлорфенирамина малеат, метформина HCl, оксибутинина HCl, альбутерола сульфат, салигенина гидрохлорид, цетризина гидрохлорид, ранитидина HCl, все отдельно или в комбинациях.

Типичные примеры других подходящих классов лекарственных средств и конкретные лекарственные средства, которые не могут быть упомянуты в данном описании, можно найти в патенте США 5900882 (колонки 7-11), описание которого включено в данный документ путем ссылки. Кроме того, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, изомеры, полиморфы и сольваты лекарственных средств, указанных выше, применимы в данном изобретении. Кроме того, конкретно перечисленные соли свободного основания можно заменить другими фармацевтически приемлемыми солями или использовать в виде свободного основания или в форме пролекарства.

Комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола

Связывание выбранного лекарственного вещества или комбинации лекарственных веществ с ионообменной смолой может быть выполнено с использованием способов, известных в данной области. Специалист в данной области при небольшом экспериментировании или без него может легко определить подходящий способ в зависимости от лекарственного вещества. Обычно используют четыре основных реакции для связывания щелочного лекарственного средства, этими реакциями являются (a) смола (Na⁺-форма) плюс лекарственное вещество (в форме соли); (b) смола (Na⁺-форма) плюс лекарственное вещество (в виде свободного основания); (с) смола (H⁺-форма) плюс лекарственное вещество (в форме соли) и (d) смола (H⁺-форма) плюс лекарственное вещество (в виде свободного основания). Все эти реакции, за исключением (d), имеют катионные побочные продукты, и эти побочные продукты путем конкуренции с катионным лекарственным веществом за сайты связывания на смоле снижают количество лекарственного вещества, связанного при равновесии. Для щелочных лекарственных веществ стехиометрическое связывание лекарственного вещества со смолой осуществляют только по реакции (d).

Четыре аналогичных реакции связывания осуществляют для связывания лекарственных средств-кислот с анионообменной смолой. Этими реакциями являются (a) смола (Cl^--форма) плюс лекарственное вещество (в форме соли); (b) смола (Cl^--форма) плюс лекарственное вещество (в виде свободной кислоты); (с) смола (OH^- -форма) плюс лекарственное вещество (в форме соли); (d) смола (OH^--форма) плюс лекарственное вещество (в форме свободной кислоты). Все эти реакции, за исключением (d), имеют ионные побочные продукты и анионы, генерируемые, когда реакции происходят конкурентно с анионным лекарственным веществом за сайты связывания на смоле с тем результатом, что в равновесном состоянии связываются пониженные уровни лекарственного вещества. Для лекарственных веществ-кислот стехиометрическое связывание лекарственного вещества со смолой выполняется только по реакции (d). Связывание может быть выполнено, например, по периодическому или колоночному процессу, которые известны в данной области.

Обычно комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, образованный таким образом, собирают фильтрованием и промывают подходящими растворителями для удаления любого несвязанного лекарственного вещества или побочных продуктов. Данные комплексы можно сушить на воздухе на лотках, в псевдоожиженном слое или в другой подходящей сушилке при комнатной температуре или при повышенной температуре.

Для получения данных комплексов установление равновесного состояния при периодическом процессе является предпочтительной практикой, когда происходит загрузка лекарственного вещества на тонко измельченные порошки ионообменной смолы. Из-за очень малого размера частиц ионообменная смола сама не годится для обычных колоночных операций, применяемых с ионообменными смолами. Общая ионообменная способность представляет максимально достигаемую способность по обмену катионов или анионов, измеряемую в идеальных лабораторных условиях. На способность, которая будет реализована при загрузке лекарственного вещества на ионообменную смолу, будут влиять такие факторы, как присущая ионообменной смоле селективность в отношении данного лекарственного вещества, концентрация лекарственного вещества в загрузочном растворе и концентрация конкурирующих ионов, также присутствующих в загрузочном растворе. На скорость загрузки будут влиять активность лекарственного вещества и размеры его молекулы, а также степень, до которой полимерная фаза набухает во время загрузки.

Если используют периодический процесс или процесс с установлением равновесного состояния для загрузки лекарственного вещества на ионообменную смолу, обычно желательно загрузить ионообменную смолу как можно большим количеством ценного вещества. Полный перенос лекарственного вещества из загружающего раствора, вероятно, невозможен за одну стадию установления равновесного состояния. Соответственно, может быть необходимо более одной стадии установления равновесного состояния, чтобы достичь желаемой загрузки на ионообменную смолу. Применение двух или более стадий загрузки, отделение смолы от жидкой фазы между стадиями являются средствами достижения максимальной загрузки лекарственного вещества на ионообменную смолу, несмотря на то, что происходит потеря лекарственного вещества из жидкой фазы на конечной стадии.

Хотя тщательно контролируемые лабораторные эксперименты необходимы для установления точных условий загрузки и элюирования, можно использовать несколько общих принципов. Высокой загрузочной способности будет благоприятствовать высокая плотность заряда в лекарственном веществе. Высокой степени загрузки благоприятствует более низкий молекулярный вес. Более высокие концентрации в загружающем растворе с минимумом конкурирующих ионов также будут благоприятствовать более высокой адсорбционной способности.

Количество лекарственного вещества, которое может быть загружено на смолу, будет обычно составлять в диапазоне от примерно 1% до примерно 75% по весу от частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы. Квалифицированный специалист с помощью небольшого числа экспериментов сможет определить оптимальную загрузку для любого комплекса лекарственное вещество-смола. В одном из вариантов осуществления может быть использована загрузка, составляющая от примерно 10% до примерно 40% по весу, более желательно, от примерно 15% до примерно 30% по весу от частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы. Могут быть преимущественно использованы обычные загрузки, составляющие примерно 25% по весу от частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы.

Таким образом, в одном из аспектов данное изобретение представляет комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола, содержащие лекарственное вещество, загруженное на ионообменную смолу, как описано в данном документе. Лекарственные вещества и ионообменные смолы могут быть легко выбраны из тех лекарственных веществ и смол, которые описаны в данном документе. Данное изобретение дополнительно представляет матрицы лекарственного вещества-ионообменной смолы, определенные ниже.

Вещества, замедляющие высвобождение

Показатели высвобождения лекарственного вещества из композиций по данному изобретению можно дополнительно увеличить или модифицировать путем обработки комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола перед нанесением водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия, описанного в данном документе, замедляющим высвобождение веществом, которое представляет собой нерастворимый в воде полимер или комбинацию нерастворимых в воде полимеров.

Преимущественно замедляющее высвобождение вещество не образует отдельного слоя на комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола, но образует с ним матрицу. Примеры подходящих замедляющих высвобождение веществ включают, например, поливинилацетатный полимер или смесь полимеров, содержащую такое вещество (например, KOLLICOAT SR 30D), полимеры на основе ацетата целлюлозы, этилцеллюлозы (например, AQUACOAT ECD-30 или SURELEASE ), полимеры и сополимеры на основе акриловой кислоты (например, представленные семейством акриловых смол EUDRAGIT), фталата целлюлозы или любую комбинацию таких нерастворимых в воде полимеров или систем полимеров, все определяемые здесь как «замедляющие высвобождение вещества». Эти замедляющие высвобождение вещества, когда их используют, могут дополнительно пролонгировать или изменять высвобождение лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола и обеспечивать максимальное достижение желательного профиля высвобождения. Кроме того, использование замедляющего высвобождение вещества в некоторых случаях позволяет снижать величину толщины покрытия, необходимую для достижения пролонгированного высвобождения лекарственного вещества до 24 часов. Эти замедляющие высвобождение вещества можно использовать или по существу в чистой форме, или в виде коммерческого препарата, полученного от поставщика. Предпочтительным замедляющим высвобождение веществом является поливинилацетатный полимер, который описан в данном документе, или акриловый полимер из семейства EUDRAGIT. Примеры подходящих акриловых полимеров из семейства EUDRAGIT могут включать, например, сополимер, содержащий этилакрилат и метилметакрилат (например, EUDRAGIT NE-30D) или EUDRAGIT RS, RL30D, RL100 или NE, которые большей частью являются независимыми от рН полимерами; хотя и менее желательно, можно выбрать некоторые pH-зависимые представители семейства полимеров EUDRAGIT, например L, S и E.

Количество полимера, которое добавляют в качестве замедляющего высвобождение вещества, обычно составляет в диапазоне от примерно 3% до примерно 30% или более по весу от непокрытых частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы. Более предпочтительно количество замедляющего высвобождение вещества, если оно используется, составляет в диапазоне от примерно 5% до примерно 20% и наиболее предпочтительно, в диапазоне от примерно 10% до примерно 15% по весу от непокрытых частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы, в зависимости от природы комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола и желательного профиля высвобождения лекарственного(ых) вещества (веществ).

Эти замедляющие высвобождение вещества можно добавлять во время образования комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола или в начале, в течение середины периода образования комплекса или после того, как произошло образование существенного количества комплекса. В более предпочтительном варианте осуществления замедляющее высвобождение вещество добавляют после образования комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. После перемешивания смесь частиц комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с замедляющим высвобождение веществом сушат и, соответственно, размалывают. В некоторых случаях размалывание можно осуществлять перед полной сушкой комплекса, а затем снова дополнительно сушить с последующим размалыванием, получая желательные характеристики комплекса.

Другой вариант осуществления состоит в использовании пропитывающего (сольватирующего) средства в качестве замедляющего высвобождение вещества, включенного в фармацевтически приемлемый комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола перед добавлением покрытия на водной основе. Это пропитывающее (сольватирующее) средство является гидрофильным (водорастворимым) веществом, его примерами являются те вещества, которые описаны, например, в патенте США № 4221778 и опубликованной патентной заявке, публикация № US 2003/009971 А1, описания которых включены в данный документ путем ссылки. Конкретные примеры подходящих пропитывающих средств включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (например, KOLLIDON K30), маннит, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и сорбит.

Покрывающая система

Покрывающая система, используемая в данном изобретении, обеспечивает некоторые преимущества при изготовлении комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с покрытием. Более конкретно, полимеры, используемые в покрытии по данному изобретению, являются нерастворимыми в воде и обычно неионными по природе. Покрывающие полимеры устраняют проблемы, связанные с относительно высокой липкостью, с которыми сталкиваются при нанесении и затвердевании прежних покрывающих систем (включая, например, ионные полимеры и полимеры известной полимерной системы EUDRAGIT ). Эти проблемы, связанные с липкостью предыдущих систем, как обнаружено, приводят к нежелательному образованию конгломератов покрытых частиц и требуют дополнительной технологической обработки для разделения частиц, покрытых этими полимерами. Ранее предпринимались попытки решить эту проблему, включая, например, добавление средств против слипания к прежним покрывающим системам. Однако такие средства не дали удовлетворительного решения этих проблем. Кроме того, хорошо известные предшествующие покрывающие системы основаны на использовании многих полимеров известной марки EUDRAGIT (и ионных полимеров) и, как обнаружено, обладают дополнительными недостатками по другим соображениям, так как они вызывают проблемы, связанные с физической стабильностью, включая агломерацию и перемещение цвета, когда используют краситель для жидких суспензионных готовых форм.

Покрывающую систему по данному изобретению можно наносить в виде по существу нелипкой дисперсии без проблем агрегации, связанных с некоторыми предыдущими покрывающими системами, во время процесса нанесения покрытия и во время затвердевания при высокой температуре. Кроме того, покрывающая система по данному изобретению обеспечивает барьерное покрытие с высокой прочностью на разрыв.

В одном из вариантов осуществления барьерный покрывающий слой составляет от примерно 5% до примерно 200% по весу от непокрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. В другом варианте осуществления барьерный покрывающий слой составляет от примерно 25% до примерно 50% по весу от непокрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, от примерно 30% до примерно 45% по весу от непокрытого комплекса или от примерно 35% до примерно 40% по весу от непокрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола.

Соответственно, данное изобретение представляет барьерное покрытие, содержащее нерастворимый в воде полимер, включающий поливинилацетатный полимер или смесь полимеров, содержащую поливинилацетатный полимер. В одном из вариантов осуществления барьерное покрытие дополнительно содержит пластификатор, который облегчает получение однородного покрытия комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола и увеличивает прочность на разрыв слоя барьерного покрытия.

Покрывающие дисперсии по данному изобретению на водной основе, которые используют для получения диффузионного барьерного покрытия, характеризуются тем, что имеют относительно низкую липкость или в отсутствие, или в присутствии пластификатора(ов) и обеспечивают высокий процент удлинения полимерной пленки (эластичность) при разрыве в присутствии или в отсутствие пластификатора(ов). Более конкретно, полимерное пленочное покрытие характеризуется тем, что проявляет липкость, измеренную методом Hössel, описанным P. Hössel, Cosmetics and Toiletries, 111 (8) 73 (1996), при 20°С/80% RH (относительная влажность) и 30°С/75% RH, равную примерно 2 или менее в присутствии или в отсутствие пластификатора, а предпочтительно примерно 0,5 или менее.

Применение пленочного барьера c относительно низкой липкостью по данному изобретению с использованием поливинилацетатного (ПВА) полимера облегчает технологический процесс изготовления композиции покрытия, делая его более быстрым и легким, и дает возможность использования низких количеств пластификатора. Это обеспечивает повышенное удлинение (эластичность) и гибкость пленочного покрытия, желаемое свойство полимерной пленки, без значительного повышения липкости пленки до нежелательного уровня из-за использования пластификатора.

Покрывающая система, используемая в данном изобретении, предпочтительно содержащая поливинилацетатный полимер, характеризуется тем, что обладает пленкообразующей способностью при относительно низкой температуре, т.е. примерно 20°С или менее, без пластификатора. Комбинация пластификатора с поливинилацетатной полимерной системой может дополнительно понижать температуру образования пленки из поливинилацетатной системы.

Таким образом, критерии выбора в отношении пластификатора, включаемого в дисперсию полимера на водной основе, состоят в улучшении высокой пластичности или удлинения (эластичности) пленочного покрытия при разрыве, измеряемого с помощью анализатора структуры ТА-ХТ2 HiR (Stable Microsystems) и по методу, представленному производителем в его литературе [т.е. Jan-Peter Mittwollen, Evaluation of Mechanical Behavior of Different Sustained Release Polymers, Business Briefing: Pharmagenerics, 2003, pp. 1-3, BASF], равного по меньшей мере примерно 100%, по меньшей мере примерно 125% и предпочтительно в диапазоне от примерно 150% до примерно 400%, в то же время по существу без повышения липкости полимерной пленки более примерно 2 (причем пленку оценивают по методу Hössel, приведенному выше, независимо от любой композиции, на которую ее нанесли). Более высоких пределов эластичности обычно достигают покрытиями по данному изобретению посредством использования относительно небольшого количества пластификатора. При использовании относительно небольшого количества пластификатора не достигаются достаточно высокие уровни пластификатора, чтобы оказать отрицательное воздействие на свойства покрытия. Обнаружено, что эти цели достигаются путем использования относительно низкого процента по весу выбранного(ых) пластификатора(ов) в расчете на процент по весу твердых веществ в композиции пленкообразующего полимера на водной основе.

Как правило, пластификатор или смесь пластификаторов, взятых в целом, используют в процентном диапазоне от 2 до примерно 50% по весу от слоя покрытия, более предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 20% по весу от слоя покрытия на покрытом комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола. Предпочтительно содержание пластификатора в интервале от примерно 5% до примерно 10% по весу от слоя покрытия на покрытом комплексе обеспечивает наиболее желательные свойства.

Подходящими пластификаторами являются как растворимые в воде, так и нерастворимые в воде пластификаторы. Примеры подходящих пластификаторов включают, например, дибутилсебацинат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат, триацетин и Soluphor® Р (2-пирролидон) и их смеси. Другие пластификаторы описаны в публикации патентной заявки US 2003/0099711 А1, 29 мая 2003, page. 4 (0041), описание которой включено в данный документ путем ссылки.

Покрывающую композицию по данному изобретению предпочтительно наносят в виде водной покрывающей дисперсии на основе поливинилацетатного (ПВА) полимера. ПВА нерастворим в воде при комнатной температуре. ПВА можно использовать или по существу в чистом виде, или в виде смеси. Коммерческая смесь содержит, главным образом, поливинилацетатный полимер, стабилизатор и минимальные количества поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия. Более конкретно, предпочтительным раствором для покрытия на водной основе является KOLLICOAT SR 30 D (BASF Corporation), состав которого представлен примерно 27% ПВА полимера, примерно 2,7% поливинилпирролидона (PVP), примерно 0,3% лаурилсульфата натрия (содержание твердых веществ 30% мас./мас.). См. также патент США 6066334, который включен в данное описание путем ссылки. PVP и поверхностно-активное вещество помогают стабилизировать водную дисперсию ПВА. Обычно такие стабилизирующие компоненты присутствуют в количестве, в целом составляющем менее примерно 10% мас./мас. и предпочтительно менее примерно 5% мас./мас. В одном из вариантов осуществления, если используют ПВА по существу в чистом виде, его можно растворить в подходящем неводном растворителе с получением покрывающего раствора для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола.

В особенно желательном варианте осуществления обнаружено, что оптимальное модифицированное высвобождение получают, когда отверждают водную дисперсию KOLLICOAT SR-30D. Предпочтительно покрытие отверждают в течение примерно от 1 часа до 24 часов. В альтернативных вариантах осуществления покрытие отверждают в течение от примерно 4 до примерно 16 часов, а предпочтительно в течение примерно 5 часов при повышенной температуре, например от примерно 50°С до примерно 65°С и предпочтительно примерно при 60°С.

Если барьерное покрытие содержит ПВА полимер, то ПВА полимер присутствует в количестве от примерно 70% до примерно 90% по весу от конечного слоя барьерного покрытия, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 80%, примерно 85% мас./мас. от конечного слоя барьерного покрытия.

Если барьерное покрытие также включает PVP в качестве стабилизирующего компонента (например, который присутствует в KOLLICOAT SR 30D), то конечный слой барьерного покрытия обычно содержит от примерно 5 до примерно 10% мас./мас. поливинилпирролидона.

Скорость высвобождения при данных полимерных покрытиях на водной основе по настоящему изобретению, которые созданы для получения конечных дозированных, принимаемых перорально фармацевтических композиций, таких как жидкая суспензия, таблетки и т.д., задана так, чтобы обеспечить желательный профиль высвобождения лекарственного средства в течение периода, равного от примерно 8 часов до 24 часов, а предпочтительно от 12 до 24 часов. Эту программируемую скорость высвобождения можно регулировать в основном двумя переменными, т.е. толщиной диффузионной барьерной оболочки полимерного пленочного покрытия и необязательным, но предпочтительным использованием «замедляющего высвобождение вещества», описанного выше, добавленного к комплексу лекарственное вещество-ионообменная смола, с образованием тонко измельченной матрицы перед стадией нанесения полимерного пленочного покрытия. Замедляющее высвобождение вещество предпочтительно является нерастворимым в воде полимером, описанным ранее, таким как дисперсия ПВА, которая имеет такой же или похожий состав твердых веществ, в виде предпочтительной пленкообразующей покрывающей дисперсии полимера на водной основе, описанной в данном документе, используемой на стадии нанесения покрытия, или полимера на акриловой основе, коммерчески доступного под торговой маркой EUDRAGIT , производимого Rohm Pharma Polymers. Свойства различных композиций EUDRAGIT , коммерчески доступных, описаны в литературе от Rohm Pharma, а также описаны в патенте США 6419960 (колонки 10-11), описание которых включено в данный документ путем ссылки. Другие нерастворимые в воде полимеры включают те, которые перечислены в колонке 10, строки 41-53 в патенте США 6419960, описание которого включено в данный документ путем ссылки.

КОНЕЧНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ КОМПОЗИЦИИ

Комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению могут быть легко получены с помощью фармацевтически приемлемых эксципиентов в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области. В одном из вариантов осуществления эти композиции содержат по существу комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола с нанесенным покрытием по данному изобретению, необязательно с замедляющим высвобождение веществом. В другом варианте осуществления такие композиции могут также содержать выбранное количество непокрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, необязательно с замедляющим высвобождение веществом, как описано в данном документе. В некоторых композициях присутствуют смеси покрытых и непокрытых комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола. Эти композиции могут содержать покрытый и непокрытый продукт в любом подходящем соотношении.

Например, композиция по данному изобретению, содержащая активный компонент декстрометорфан, желательно содержит смесь покрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению и непокрытого комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению для того, чтобы добиться оптимального профиля высвобождения. Непокрытый комплекс декстрометорфан-ионообменная смола и покрытый комплекс декстрометорфан-ионообменная смола могут присутствовать в соотношении от 100:1 до 1:100 по весу. В некоторых вариантах осуществления соотношение может быть примерно 30:70, примерно от 10:1 до примерно 1:10 или примерно от 2:1 до примерно 1:2, по весу.

В другом варианте осуществления композиции по данному изобретению могут содержать более одного активного компонента. Например, композиция может содержать более одного лекарственного вещества, загруженного на ионообменную смолу с образованием комплекса по данному изобретению. В другом примере композиция может содержать первый комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению в комбинации с другим активным компонентом (лекарственным веществом), который может быть во втором комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению. В еще одном примере композиция может содержать комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению в комбинации с одним или несколькими активными компонентами, которые не находятся в комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола.

Покрытый комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению может быть составлен в лекарственную форму для доставки любым подходящим путем, включая, например, перорально, местно, внутрибрюшинно, трансдермально, подъязычно, внутримышечно, ректально, защечно, интраназально, с помощью липосом, путем ингаляции, вагинально, в глаза, путем локальной доставки (например, через катетер или стент), подкожно, в жировую клетчатку или интратекально. Предпочтительно комплекс составляют в лекарственную форму для доставки пероральным путем.

Композицию с лекарственным веществом-ионообменной смолой, полученную таким образом, можно хранить для использования в будущем или сразу составить в лекарственную форму с обычными фармацевтически приемлемыми носителями для получения конечных принимаемых внутрь композиций для доставки пероральным путем, через назогастральную трубку или другими средствами. Композициям в соответствии с данным изобретением можно, например, придавать форму жидких препаратов, таких как суспензии, твердых препаратов, таких как капсулы, таблетки, каплеты, подъязычные препараты, порошки, пластинки, полоски, гели, включая жидкие гели, и т.д. В одном из вариантов осуществления таблетка по данному изобретению изготовлена в виде распадающейся во рту таблетки. Такие растворяющиеся во рту таблетки могут распадаться во рту менее чем через примерно 60 секунд.

Композиции с лекарственным веществом-ионообменной смолой могут быть составлены в лекарственную форму с использованием обычных фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, а также общепринятых методов. Без ограничения этим, такие общепринятые носители или эксципиенты включают разбавители, связывающие вещества и адгезивные вещества (т.е. производные целлюлозы и акриловые производные), лубриканты (т.е. стеарат магния или стеарат кальция, или растительные масла, пропиленгликоли, тальк, лаурилсульфат натрия, полиоксиэтиленмоностеарат), загустители, солюбилизаторы, увлажнители, дезинтегрирующие вещества, красители, улучшающие вкус и запах вещества (корригенты), стабилизаторы, подсластители и прочие вещества, такие как буферы и адсорбенты для получения конкретной фармацевтической композиции. Стабилизаторы могут включать консерванты и антиоксиданты, среди прочих компонентов, которые будут абсолютно очевидны специалисту в данной области.

Подходящие загустители включают, например, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, бентонит, крахмал, гуммиарабик и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы (включая гидрокси- и карбоксипроизводные простых эфиров целлюлозы). Примеры целлюлозы включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу (MCC) и MCC с натрийкарбоксилметилцеллюлозой. В одном из вариантов осуществления используют трагакант и его включают в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0% вес на объем (в/о) от композиции и более предпочтительно от примерно 0,5% в/о от всей композиции. Ксантановую камедь используют в количестве от примерно 0,025 до примерно 0,5% в/о и предпочтительно примерно 0,25% в/о.

Композиции с ионообменной смолой с длительным высвобождением могут включать композицию увлажнителя для получения большей вязкости и стабильности жидкости. Подходящие увлажнители, применимые в конечных композициях, включают глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и их смеси.

Пероральные жидкие композиции по данному изобретению могут также содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ в количестве до 5% в/о и предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 3,0% в/о от всей композиции. Поверхностно-активные вещества, применимые при получении конечных композиций по данному изобретению, обычно являются органическими веществами, которые способствуют стабилизации и диспергированию ингредиентов в водных системах для получения подходящей гомогенной композиции. Предпочтительно поверхностно-активными веществами для выбора являются неионные поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат поли(оксиэтилен)(20)сорбитана и моноолеат сорбитана. Эти вещества известны на рынке как твины и спаны, и их производят с широким разнообразием структур и молекулярного веса.

Поскольку можно использовать любое из числа поверхностно-активных веществ, предпочтительно используют соединение из группы, включающей полисорбатные сополимеры (сорбитан-моно-9-октадеценоат-поли(окси-1,2-этандиил)). Это соединение также добавляет функции по удерживанию каких-либо вкусовых добавок и подсластителей, гомогенно растворенных и диспергированных в растворе.

Подходящие полисорбаты включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 80 и их смеси. Наиболее предпочтительно использовать полисорбат 80. Поверхностно-активный компонент будет составлять от примерно 0,01 до примерно 2,0% в/о от всей композиции и предпочтительно будет составлять примерно 0,1% в/о от веса всей композиции.

Можно использовать второй эмульгатор/поверхностно-активное вещество, применимый в комбинации с полисорбатами, и предпочтительно он является полоксамером, таким как полоксамер 407. Полоксамер 407 имеет HLB (гидрофильно-липофильный баланс) примерно 22 и продается под торговым названием Pluronic-127 (BASF-NJ). Два поверхностно-активных вещества можно использовать по существу в эквивалентных количествах. Например, полоксамер 407 и полисорбат 80, каждый, можно использовать вместе на уровнях приблизительно от примерно 0,02 до примерно 4,0% в/о от общего веса композиции.

Водные суспензии можно получить путем диспергирования композиций лекарственное вещество-ионообменная смола в подходящем водном носителе, необязательно с добавлением подходящего повышающего(их) вязкость вещества (веществ) (например, производных целлюлозы, ксантановой камеди и т.д.). Неводные суспензии можно получить путем диспергирования представленных выше композиций в подходящем неводном носителе, необязательно с добавлением подходящего(их) повышающего(их) вязкость вещества (веществ) (например, гидрированных пищевых жиров, соединения алюминия и т.д.). Подходящие неводные носители включают, например, миндальное масло, арахисовое масло, соевое масло или фракционированные растительные масла, такие как фракционированное кокосовое масло.

Применимые консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензоат натрия, бензойную кислоту, сорбат калия, эдетатные соли (известные также как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты или EDTA, такие как динатриевая соль EDTA), парабены (например, метил, этил, пропил или бутилгидроксибензоаты и т.д.) и сорбиновую кислоту. Применимые консерванты включают хелатирующие агенты, некоторые из которых перечислены выше, и другие хелатирующие агенты, например, нитрилтриуксусная кислота (NTA); этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусная кислота (HEDTA), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DPTA), 1,2-диаминопропантетрауксусная кислота (1,2-PDTA); 1,3-диаминопропантетрауксусная кислота (1,3-PDTA); 2,2-этилендиоксибис[этилиминоди(уксусная кислота)] (EGTA); 1,10-бис(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазадекан (BPTETA); этилендиамин (EDAMINE); транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N ,N -тетрауксусная кислота (CDTA); этилендиамин-N,N -диацетат (EDDA); феназинметосульфат (PMS); 2,6-дихлориндофенол (DCPIP); бис(карбоксиметил)диаза-18-краун-6 (CROWN); порфин; хлорофилл; димеркапрол (2,3-димеркапто-1-пропанол); лимонная кислота; винная кислота; фумаровая кислота; яблочная кислота и их соли. Консерванты, перечисленные выше, являются типичными примерами, но каждый консервант должен быть оценен в отношении каждой композиции, чтобы гарантировать совместимость и эффективность консерванта. Способы оценки эффективности консервантов в фармацевтических композициях известны специалистам в данной области. Предпочтительными консервантами являются парабеновые консерванты, которые включают метил-, этил-, пропил- и бутилпарабен. Метил- и пропилпарабен являются наиболее предпочтительными. Предпочтительно как метилпарабен, так и пропилпарабен присутствуют в композиции в отношении метилпарабена к пропилпарабену от примерно 2,5:1 до примерно 16:1, предпочтительно 9:1.

В примере, где используются дополнительные подсластители, данное изобретение предполагает включение тех подсластителей, которые хорошо известны в данной области, включая как природные, так и искусственные подсластители. Следовательно, дополнительные подсластители могут быть выбраны из следующего не ограничивающего перечня: водорастворимые подсластители, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза, манноза, галактоза, фруктоза, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, декстроза, сахароза, сахар, мальтоза, частично гидролизованный крахмал или твердые вещества кукурузного сиропа и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит и их смеси.

Как правило, количество подсластителя будет меняться в зависимости от желательного количества подсластителей, выбранных для конкретной жидкой композиции. Это количество будет обычно составлять от 0,001 до примерно 90% по весу на объем конечной жидкой композиции, если используется легко экстрагируемый подсластитель. Водорастворимые подсластители, описанные выше, предпочтительно используют в количествах от примерно 5 до примерно 70% по весу на объем и наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 50% по весу на объем конечной жидкой композиции. В противоположность этому искусственные подсластители [например, сукралоза, ацесульфам К и подсластители на основе дипептидов] используют в количествах от примерно 0,005 до примерно 5,0% и наиболее предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,5% по весу на объем конечной жидкой композиции. Эти количества обычно необходимы для достижения желаемого уровня сладости, независимо от уровня ароматизатора, достигаемого с помощью ароматизирующих масел.

Подходящие корригенты (вещества, улучшающие вкус и запах) включают как природные, так и искусственные корригенты, и рассматриваются различные виды мяты, например перечная мята, ментол, искусственная ваниль, циннамон, различные фруктовые ароматизаторы, как отдельные, так и смешанные, эфирные масла (т.е. тимол, эвкалиптол, ментол и метилсалицилат) и тому подобное. Используемое количество корригента обычно является вопросом предпочтения по таким факторам, как тип корригента, конкретный корригент и желаемая его интенсивность. Таким образом, количество может меняться в отношении получения желаемого результата в конечном продукте. Такие изменения находятся в компетенции специалистов в данной области без необходимости ненужного экспериментирования. Корригенты обычно используют в количествах, которые будут меняться в зависимости от конкретного корригента и могут, например, изменяться в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 3% по весу на объем от веса конечной композиции.

Окрашивающие вещества, используемые в данном изобретении, включают пигменты, такие как диоксид титана, которые можно включать в количествах до 1% по весу на объем, а предпочтительно до примерно 0,6% по весу на объем. Также окрашивающие вещества могут включать красители, подходящие для применения в пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике и известные как красители D&C и F.D.& C и тому подобное. Вещества, приемлемые для представленного выше спектра применения, предпочтительно являются водорастворимыми. Иллюстративные примеры включают индигоидный краситель, известный как F.D.& C. Blue No 2, который представляет собой динатриевую соль 5,5 -индиготиндисульфоновой кислоты. Аналогично, краситель, известный как F.D.& C. Green No 1, содержит трифенилметановый краситель и представляет собой мононатриевую соль 4-[4-N-этил-п-сульфобензиламино)дифенилметилен]-[1-(N-этил-N-п-сульфонийбензил)-2,5-циклогексадиенимина]. Полный перечень всех F.D.& C. и D. & C. и их соответствующих химических структур можно найти в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, in Volume 5, at Pages 857-884, текст которых соответственно включен в данное описание путем ссылки.

Подходящие масла и жиры, которые можно использовать, включают частично гидрированные растительные или животные жиры, такие как кокосовое масло, косточковое пальмовое масло, сало крупного рогатого скота, свиное сало и тому подобное. Эти ингредиенты обычно используют в количествах по отношению к принимаемому продукту до примерно 7,0% по весу, а предпочтительно до примерно 3,5% по весу от конечного продукта.

Увлажняющие вещества можно использовать в композициях по данному изобретению для облегчения диспергирования гидрофобных ингредиентов. Концентрацию увлажняющих веществ в композиции нужно выбирать так, чтобы добиться оптимальной дисперсии ингредиента в композиции с самой низкой (допустимой) концентрацией увлажняющего вещества. Должно быть понятно, что избыточная концентрация увлажняющего вещества может быть причиной флокуляции композиции в виде суспензии. Специалисты в данной области хорошо осведомлены о соответствующих эмпирических способах определения подходящих увлажняющих веществ и концентраций для достижения оптимальной дисперсии и исключения флокуляции. Подходящие увлажняющие вещества перечислены в Фармакопее США 29.

В другом аспекте данное изобретение представляет продукт, содержащий комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению.

В некоторых вариантах осуществления покрытые комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению находятся в упаковках в форме, готовой для применения, например в блистерной упаковке, во флаконе, в шприцах, в упаковках из фольги, пакетиках или других подходящих контейнерах. В других вариантах осуществления композиции по данному изобретению находятся в концентрированной форме в упаковках, необязательно вместе с растворителем, необходимым для получения конечного раствора для введения. В еще одних вариантах осуществления продукт содержит соединение, используемое в данном изобретении в твердой форме и, необязательно, в отдельном контейнере с подходящей основой для суспензии или другим носителем для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, используемым в данном изобретении.

В еще одних вариантах осуществления представленные выше упаковки/наборы включают другие компоненты, например приспособление/устройство для отмеривания дозы, инструкции по разбавлению, смешиванию и/или применению продукта, другие контейнеры, назогастральные трубки и т.д. Другие такие компоненты упаковки/набора будут совершенно очевидны для специалиста в данной области.

Были описаны устройства, и многие из них коммерчески доступны, которые обеспечивают отмериваемое введение лекарственного средства, включая устройства для регулируемого вливания (например, для регулируемой пациентом анальгезии), ингаляторы с отмериванием дозы и имплантируемые помпы. Например, были описаны различные отмеривающие жидкость устройства для сжимаемых флаконов [патент США № 6997358, патент США № 3146919, зарегистрированный в 1960 г., патент США № 3567079, зарегистрированный в 1968 г., и GB 2201395, зарегистрированный в 1986 г.]. Устройство для дозирования нескольких композиций представлено в патенте США № 6997219.

Способы и аппарат для доставки лекарственных средств через назогастральные трубки хорошо известны специалистам в данной области. См., например, E. Bryson, Drug Administration via Nasogastric Tube , Nurs Times, 2001, Apr 19-25, 97(16):51. Препарат по данному изобретению может быть легко доставлен с использованием таких устройств. Подходящие назогастральные трубки коммерчески доступны и/или были описаны. См., например, патент США № 5334166; патент США № 5332073; патент США № 4619673; патент США № 4363323.

Следующие далее примеры представлены для того, чтобы более конкретно проиллюстрировать композиции с модифицированным высвобождением по данному изобретению, и не предназначены быть ограничивающими. Они представлены только в иллюстративных целях, и подразумевается, что могут производиться изменения и существовать их варианты, не отходя от сущности и объема данного изобретения.

Примеры 1-17 являются иллюстрациями получения типичных комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола с покрытием по данному изобретению. Некоторые образцы композиций, описанных в этих примерах, были дополнительно переработаны в конечные дозированные формы, а другие хранили для получения композиций в будущем и проведения испытания на стабильность в условиях ускорения разложения и в условиях комнатной температуры.

Пример 18 иллюстрирует композиции распадающихся во рту таблеток с использованием композиций по настоящему изобретению.

Примеры 19 и 20 представляют композиции, содержащие EUDRAGIT и AQUACOAT в качестве покрывающих композиций, которые давали в результате перемещение цвета и приводили к флокуляции/агломерации.

Примеры 21 и 22 иллюстрируют композиции по данному изобретению, которые снижают возможность злоупотребления лекарственными средствами при использовании комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола с покрытием по настоящему изобретению.

Получение комплекса лекарственное вещество-смола с покрытием

Пример 1

Получение комплекса морфин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс морфин-смола
Морфина сульфат	450 г
Очищенная вода	5 л
Смола AMBERLITE IRP-69	807 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	501 г
Комплекс морфин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	952 г
Триацетин	14 г
Очищенная вода	533 г
Комплекс морфин-смола	600 г

Комплекс морфин-смола получали, сначала растворяя 450 г сульфата морфина в 5 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 807 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли 501 г KOLLICOAT SR-30D в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 20%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL [QUADRO].

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 952 г KOLLICOAT SR-30D, 14 г триацетина в 533 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1350 г покрывающего раствора на 600 г комплекса морфин-смола, с использованием способа WURSTER, что давало в результате привес 45%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 77-82°С, температуру продукта 26-33°С, поток воздуха 17-18 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 5-8 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс морфин-смола с нанесенным покрытием затем подвергали воздействию температуры 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 2

Получение комплекса оксикодон-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс оксикодон-смола
Оксикодон HCl	450 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1427 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	500 г
Комплекс оксикодон-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	825 г
Триацетин	12 г
Очищенная вода	462 г
Комплекс оксикодон-смола	600 г

Комплекс оксикодон-смола получали, сначала растворяя 450 г оксикодона НСl в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1427 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 15%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли 500 г KOLLICOAT SR-30D в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 12%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 825 г KOLLICOAT SR-30D, 12 г триацетина в 462 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1200 г покрывающего раствора на 600 г комплекса оксикодон-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 40%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 70-80°С, температуру продукта 25-31°С, поток воздуха 16-17 фт³/мин, давление в сопле 2,5-3,0 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 3-5 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс оксикодон-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 3

Получение комплекса альбутерол-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс альбутерол-смола
Сульфат альбутерола	286 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1837 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	640 г
Комплекс альбутерол-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	952 г
Триацетин	14 г
Очищенная вода	533 г
Комплекс альбутерол-смола	600 г

Комплекс альбутерол-смола получали, сначала растворяя 286 г сульфата альбутерола в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1837 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 30%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли 640 г KOLLICOAT SR-30D в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 25%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 952 г KOLLICOAT SR-30D, 14 г триацетина в 533 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1350 г покрывающего раствора на 600 г комплекса альбутерол-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 45%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 60°С, температуру продукта 31-34°С, поток воздуха 18-19 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 3-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс альбутерол-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 4

Получение комплекса метилфенидат-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс метилфенидат-смола
Метилфенидат HCl	500 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1306 г
Полимерная система EUDRAGIT NE-30D	467 г
Комплекс метилфенидат-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	635 г
Триацетин	9,5 г
Очищенная вода	356 г
Комплекс метилфенидат-смола	600 г

Комплекс метилфенидат-смола получали, сначала растворяя 500 г метилфенидата HCl в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1306 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 20-30%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли 467 г EUDRAGIT NE-30D в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу затем пропускали через сито 10 меш и снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги примерно 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 635 г KOLLICOAT SR-30D, 9,5 г триацетина в 356 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 900 г покрывающего раствора на 600 г комплекса метилфенидат-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 30%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 55-62°С, температуру продукта 29-31°С, поток воздуха 20-24 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс метилфенидат-смола с нанесенным покрытием затем подвергали воздействию температуры 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 5

Получение комплекса декстрометорфан-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr	954 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1758 г
Полимер KOLLIDON K-30	116 г
Очищенная вода	1150 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	762 г
Триацетин	11 г
Очищенная вода	427 г
Комплекс декстрометорфан-смола	600 г

Комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 954 г декстрометорфана HBr в 8 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, а затем медленно добавляя 1758 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании с охлаждением до комнатной температуры. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 20-25%. В отдельном контейнере полимер KOLLIDON K-30 (116 г) растворяли в 1150 г очищенной воды и медленно наносили на влажный комплекс со смолой в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу затем сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги примерно 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 762 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 11 г триацетина в 427 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса декстрометорфан-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 64-71°С, температуру продукта 27-35°С, поток воздуха 15-20 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс декстрометорфан-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 6

Получение комплекса кодеин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс кодеин-смола
Кодеина фосфат	500 г
Очищенная вода	5 кг
Смола AMBERLITE IRP-69	1856 г
Полимерная система EUDRAGIT NE-30D	668 г
Очищенная вода	1150 г
Комплекс кодеин-смола с покрытием
Полимер KOLLICOAT SR-30D	635 г
Триацетин	9,5 г
Очищенная вода	356 г
Комплекс кодеин-смола	600 г

Комплекс кодеин-смола получали, сначала растворяя 500 г фосфата кодеина в 5 кг очищенной воды, а затем медленно добавляя 1856 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 20-30%. Полимерную систему EUDRAGIT NE-30D (668 г) смешивали с 1150 г очищенной воды и затем медленно добавляли к влажному комплексу со смолой в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу затем сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги примерно 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 635 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 9,5 г триацетина в 356 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 900 г покрывающего раствора на 600 г комплекса кодеин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 30%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 54-68°С, температуру продукта 30-35°С, поток воздуха 19-23 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс кодеин-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 7

Получение комплекса трамадол-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс трамадол-смола
Трамадол HCl	500 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1345 г
Полимер KOLLICOAT SR-30D	467 г
Комплекс трамадол-смола с покрытием
Полимер KOLLICOAT SR-30D	762 г
Триацетин	11 г
Очищенная вода	427 г
Комплекс трамадол-смола	600 г

Комплекс трамадол-смола получали, сначала растворяя 500 г трамадола HCl в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1345 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли полимер KOLLICOAT SR-30D (467 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 20%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 762 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 11 г триацетина в 427 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса трамадол-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 60-66°С, температуру продукта 25-33°С, поток воздуха 16-19 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-5 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс трамадол-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 8

Получение комплекса псевдоэфедрин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс псевдоэфедрин-смола
Псевдоэфедрин HCl	857 г
Очищенная вода	5 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1589 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	668 г
Ингредиент	Количество
Комплекс псевдоэфедрин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	825 г
Триацетин	12 г
Очищенная вода	462 г
Комплекс псевдоэфедрин-смола	600 г

Комплекс псевдоэфедрин-смола получали, сначала растворяя 857 г псевдоэфедрина HCl в 5 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1589 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Густую суспензию фильтровали и промывали 3 раза достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли полимер KOLLICOAT SR-30D (668 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 30%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 825 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 12 г триацетина в 462 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1200 г покрывающего раствора на 600 г комплекса псевдоэфедрин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 40%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 68-72°С, температуру продукта 26-32°С, поток воздуха 16-19 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс псевдоэфедрин-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 9

Получение комплекса фенилэфрин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс фенилэфрин-смола
Фенилэфрин HCl	400 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1165 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	467 г
Комплекс фенилэфрин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	825 г
Триацетин	12 г
Очищенная вода	462 г
Комплекс фенилэфрин-смола	600 г

Комплекс фенилэфрин-смола получали, сначала растворяя 400 г фенилэфрина HCl в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1165 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли полимерную систему KOLLICOAT SR-30D (467 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 30%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 825 г полимерной системы KOLLICOAT SR-30D, 12 г триацетина в 462 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1200 г покрывающего раствора на 600 г комплекса фенилэфрин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 40%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 60-72°С, температуру продукта 25-34°С, поток воздуха 16-19 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс фенилэфрин-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 10

Получение комплекса гидрокодон-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс гидрокодон-смола
Гидрокодона битартрат	450 г
Очищенная вода	8 кг
Смола AMBERLITE IRP-69	1407 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	500 г
Комплекс гидрокодон-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	952 г
Триацетин	14 г
Очищенная вода	533 г
Комплекс гидрокодон-смола	600 г

Комплекс гидрокодон-смола получали, сначала растворяя 450 г битартрата гидрокодона в 8 кг очищенной воды, а затем медленно добавляя 1407 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 20-25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли полимер KOLLICOAT SR-30D (500 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 15-20%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 952 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 14 г триацетина в 533 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса гидрокодон-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 55-66°С, температуру продукта 26-32°С, поток воздуха 16-20 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-5 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс гидрокодон-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 11

Получение комплекса венлафаксин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс венлафаксин-смола
Венлафаксин HCl	500 г
Очищенная вода	5 л
Смола AMBERLITE IRP-69	1000 г
Полимерная система EUDRAGIT NE-30D	467 г
Комплекс венлафаксин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	635 г
Триацетин	9,5 г
Очищенная вода	356 г
Комплекс венлафаксин-смола	600 г

Комплекс венлафаксин-смола получали, сначала растворяя 500 г венлафаксина HCl в 5 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1000 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли 467 г полимера EUDRAGIT NE-30D в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 635 г полимерной системы KOLLICOAT SR-30D, 9,5 г триацетина в 356 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 900 г покрывающего раствора на 600 г комплекса венлафаксин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 30%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 40-45°С, температуру продукта 29-33°С, поток воздуха 40 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-7 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс венлафаксин-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 12

Получение комплекса оксибутинин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс оксибутинин-смола
Оксибутинина гидрохлорид	300 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	1586 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	540 г
Комплекс оксибутинин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	761,9 г
Триацетин	11,4 г
Очищенная вода	426,7 г
Комплекс оксибутинин-смола	600 г

Комплекс оксибутинин-смола получали, сначала растворяя 300 г гидрохлорида оксибутинина в 8 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 1586 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Показатель рН доводили до 3,9. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли полимерную систему KOLLICOAT SR-30D (540 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 25%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 761,9 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 11,4 г триацетина в 426,7 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса оксибутинин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 58-72°С, температуру продукта 26-32°С, поток воздуха 16-20 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс оксибутинин-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 13

Получение комплекса метформин-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс метформин-смола
Метформин HCl	225 г
Очищенная вода	4 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	735 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	250 г
Очищенная вода	150 г
Ингредиент	Количество
Комплекс метформин-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	761,9 г
Триацетин	11,4 г
Очищенная вода	426,7 г
Комплекс метформин-смола	600 г

Комплекс метформин-смола получали, сначала растворяя 225 г метформина HCl в 4 л очищенной воды, а затем медленно добавляя 735 г смолы AMBERLITE IRР-69 при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. KOLLICOAT SR-30D (250 г) сначала смешивали со 150 г очищенной воды и смесь затем медленно добавляли к влажному комплексу со смолой в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги около 20%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 761,9 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 11,4 г триацетина в 426,7 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса метформин-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 68-72°С, температуру продукта 28-38°С, поток воздуха 16-24 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 5-7 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс метформин-смола с нанесенным покрытием затем подвергали воздействию температуры 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Пример 14

Получение комплекса ибупрофен-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс ибупрофен-смола
Ибупрофен	400 г
Очищенная вода	8 л
Смола PUROLITE A430MR	800 г
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	250 г
Ингредиент	Количество
Комплекс ибупрофен-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	761,9 г
Триацетин	11,4 г
Очищенная вода	426,7 г
Комплекс ибупрофен-смола	600 г

Комплекс ибупрофен-смола получали, сначала растворяя 400 г ибупрофена в 8 л очищенной воды (доводили до рН>8 10N NaOH), а затем медленно добавляя 800 г смолы PUROLITE A430MR при непрерывном перемешивании. Данную дисперсию перемешивали в течение 4 часов и по завершении давали отстояться перед декантированием супернатанта. Процесс получения густой суспензии/декантирования повторяли дважды с достаточным количеством очищенной воды. Влажный комплекс со смолой затем сушили в конвекционном сушильном шкафу VWR , поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 25%. Затем к влажному комплексу со смолой медленно добавляли KOLLICOAT SR-30D (250 г) в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы. Влажную массу снова сушили при 50°С в конвекционном сушильном шкафу VWR до содержания влаги примерно 20%. Полусухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш с использованием мельницы торговой марки CO-MIL и продолжали сушку при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 4-6%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали путем диспергирования 761,9 г полимера KOLLICOAT SR-30D, 11,4 г триацетина в 426,7 г очищенной воды и смешивания в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса ибупрофен-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 55-70°С, температуру продукта 28-33°С, поток воздуха 16-21 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-7 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс ибупрофен-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Получение суспензии

Пример 15

Получение суспензии альбутерола

Ингредиент	Количество
Плацебо, основа суспензии
Очищенная вода	500 г
Лимонная кислота, безводная	4 г
FD&C, желтый #6	0,032 г
FD&C, красный #40	0,072 г
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 42	600 г
Метилпарабен	3,6 г
Пропилпарабен	0,4 г
Глицерин	200 г
Сахароза	300 г
Крахмал	50,13 г
Ксантановая камедь	4,35 г
Земляничная/банановая вкусовая добавка	22,44 г
Очищенная вода до	1742,45 г
Суспензия альбутерола ER
Очищенная вода	100 г
Полисорбат 80	0,55 г
Комплекс альбутерол-смола с покрытием (из примера 3)	5,54 г
Основа суспензии, плацебо	435,6 г
Очищенная вода	до 500 мл

Основу суспензии, плацебо, получали, сначала растворяя 4 г лимонной кислоты в 500 г очищенной воды в основном контейнере, с последующим добавлением 600 г кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы и 300 г сахарозы до достижения полного растворения. В отдельном контейнере растворяли 0,032 г FD&C желтого #6 и 0,072 г FD&C красного #40 в достаточном количестве очищенной воды, а затем переносили в основной контейнер. Затем в основной контейнер медленно вводили крахмал (50,13 г) в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. В другой контейнер добавляли 200 г глицерина и нагревали до 45-50°С перед добавлением 3,6 г метилпарабена и 0,4 г пропилпарабена. После того как оба парабена растворялись, раствор охлаждали до комнатной температуры и в раствор медленно вводили 4,35 г ксантановой камеди с образованием однородной дисперсии. Дисперсию камеди затем переносили в основной контейнер в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. Добавляли 22,44 г земляничной/банановой вкусовой добавки и получали основу суспензии, плацебо, доводя до конечного веса 1742,45 г очищенной водой, и смешивали до однородности. Чтобы получить конечную суспензию, 0,55 г полисорбата 80 растворяли в 100 г очищенной воды с последующим добавлением 435,6 г основы суспензии, плацебо. Комплекс альбутерол-смола с покрытием, полученный, как описано в примере 3 (5,54 г), затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 500 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Пример 16

Получение суспензии морфина

Ингредиент	Количество
Плацебо, основа суспензии
Винная кислота	8 г
FD&C, красный #40	0,144 г
Вишневая вкусовая добавка	2,06 г
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 42	1200 г
Метилпарабен	7,2 г
Пропилпарабен	0,8 г
Глицерин	400 г
Сахароза	600 г
Микрокристаллическая целлюлоза AVICEL RC-591	48 г
Ксантановая камедь	7,68 г
Очищенная вода	до 3484,91 г
Ингредиент	Количество
Суспензия морфина ER
Очищенная вода	20 г
Метабисульфит натрия	0,1 г
Поверхностно-активное вещество Полисорбат 80	0,11 г
Комплекс морфин-смола с покрытием (из примера 1)	3,2 г
Основа суспензии, плацебо	87,12 г
Очищенная вода	до 100 мл

Основу суспензии, плацебо, получали, сначала растворяя 8 г винной кислоты в соответствующем количестве очищенной воды в основном контейнере, с последующим добавлением 1200 г кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы и 600 г сахарозы до достижения полного растворения. В отдельном контейнере растворяли 0,144 г FD&C красного #40 в достаточном количестве очищенной воды, а затем переносили в основной контейнер. В основной контейнер затем медленно вводили микрокристаллическую целлюлозу AVICEL RC-591 (48 г) в условиях перемешивания с высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. В другой контейнер добавляли 400 г глицерина и нагревали до 45-50°С перед добавлением 7,2 г метилпарабена и 0,8 г пропилпарабена. После того как оба парабена растворялись, раствор охлаждали до комнатной температуры и в раствор медленно вводили 7,68 г ксантановой камеди с образованием однородной дисперсии. Дисперсию камеди затем переносили в основной контейнер в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной суспензии. Добавляли 2,06 г вишневой вкусовой добавки и получали основу суспензии, плацебо, доводя до конечного веса 3484,91 г очищенной водой, и смешивали до однородности. Чтобы получить конечную суспензию, 0,1 г метабисульфита натрия и 0,11 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, растворяли в 20 г очищенной воды с последующим добавлением 87,12 г основы суспензии, плацебо. Комплекс морфин-смола с покрытием, полученный, как описано в примере 1 (3,2 г), затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 100 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Пример 17

Получение суспензии оксикодона

Ингредиент	Количество
Плацебо, основа суспензии
Винная кислота	8 г
FD&C, красный #40	0,144 г
Земляничная вкусовая добавка	2,06 г
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 42	1200 г
Метилпарабен	7,2 г
Пропилпарабен	0,8 г
Глицерин	400 г
Сахароза	600 г
Микрокристаллическая целлюлоза AVICEL RC-591	48 г
Ксантановая камедь	7,68 г
Очищенная вода	до 3484,91 г
Суспензия оксикодона ER
Очищенная вода	100 г
Метабисульфит натрия	0,5 г
Поверхностно-активное вещество, Полисорбат 80	0,55 г
Комплекс оксикодон-смола с покрытием (из примера 2)	5,66 г
Основа суспензии, плацебо	435,6 г
Очищенная вода	до 500 мл

Основу суспензии, плацебо, получали, сначала растворяя 8 г винной кислоты в соответствующем количестве очищенной воды в основном контейнере, с последующим добавлением 1200 г кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы и 600 г сахарозы до достижения полного растворения. В отдельном контейнере растворяли 0,144 г FD&C красного #40 в достаточном количестве очищенной воды, а затем переносили в основной контейнер. В основной контейнер затем медленно вводили микрокристаллическую целлюлозу AVICEL RC-591 (48 г) в условиях перемешивания с высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. В другой контейнер добавляли 400 г глицерина и нагревали до 45-50°С перед добавлением 7,2 г метилпарабена и 0,8 г пропилпарабена. После того как оба парабена растворялись, раствор охлаждали до комнатной температуры и в раствор медленно вводили 7,68 г ксантановой камеди с образованием однородной дисперсии. Дисперсию камеди затем переносили в основной контейнер в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. Добавляли 2,06 г земляничной вкусовой добавки и получали основу суспензии, плацебо, доводя до конечного веса 3484,91 г очищенной водой, и смешивали до однородности. Чтобы получить конечную суспензию, 0,5 г метабисульфита натрия и 0,55 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, растворяли в 100 г очищенной воды с последующим добавлением 435,6 г основы суспензии, плацебо. Комплекс оксикодон-смола с покрытием, полученный в соответствии с примером 2 (5,66 г), затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 500 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Пример 18

Получение распадающихся во рту таблеток

Получение комплекса декстрометорфан-смола с покрытием

Ингредиент	Количество
Комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USP	954 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	1758 г
PVP торговой марки KOLLIDON K-30	116 г
Очищенная вода	1151 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR-30D	635 г
Триацетин	9,5 г
Очищенная вода	356 г
Комплекс декстрометорфан-смола	600 г

Комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 954 г декстрометорфана HBr в 8 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 1758 г смолы AMBERLITE IRP-69 при спокойном перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, декантировали, промывали дважды очищенной водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 5%. Раствор PVP получали растворением 116 г PVP торговой марки KOLLIDON K-30 в 1151 г очищенной воды, этот раствор медленно добавляли к комплексу декстрометорфан-смола в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы и сушили при 50°С до содержания влаги 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали, сначала спокойно смешивая 635 г полимерной системы KOLLICOAT SR-30D, 9,5 г триацетина и 356 г очищенной воды в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 900 г покрывающего раствора на 600 г комплекса декстрометорфан-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 30%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 62-76°С, температуру продукта 28-35°С, поток воздуха 16-20 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс декстрометорфан-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Получение непокрытого комплекса декстрометорфан-смола

Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола получали, как описано ниже.

Ингредиент	Количество
Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USР	119,28 г
Очищенная вода	1 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	223,01 г

Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 119,28 г декстрометорфана HBr в 1 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 223,01 г смолы AMBERLITE IRP-69 при спокойном перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, а затем декантировали, дважды промывали очищенной водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до содержания влаги примерно 5%. Высушенный комплекс со смолой вручную просеивали через сито 40 меш.

Получение таблеток

Декстрометорфан-смолу с покрытием и декстрометорфан-смолу без покрытия из этого примера использовали для получения таблеток, как представлено ниже.

Ингредиент	Количество на таблетку	Количество
Декстрометорфан-смола без покрытия	23,78 мг	4,76 г
Декстрометорфан-смола с покрытием	72,70 мг	14,54 г
Силикат кальция	49 мг	9,8 г
Зеофарм	3,5 мг	0,7 г
Диоксид кремния	5,0 мг	1,0 г
Микрокристаллическая целлюлоза	24 мг	4,8 г
Ацесульфам К, заменитель сахара	2 мг	0,4 г
Аспартам	5 мг	1,0 г
Перечная мята	2,5 мг	0,5 г
Кросповидон	15 мг	3,0 г
Маннит	124 мг	24,8 г
Стеарат Mg	5 мг	1,0 г
Всего	331,48 мг	66,30 г

Небольшую партию таблеток получали, сначала добавляя в смеситель указанные в приведенной выше рецептуре количества декстрометорфана-смолы без покрытия и с покрытием, силиката кальция, зеофарма, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, заменителя сахара ацесульфама К, аспартама и маннита и перемешивая в течение 10 минут. К порошковой смеси добавляли стеарат магния (1,0 г) и перемешивали в течение еще 3 минут. Конечную смесь выгружали в таблеточный пресс RIMEK , оборудованный 3/8 стандартной вогнутой оснасткой, и прессовали таблетки умеренной твердости (3-6 Кп при испытании прибором для определения прочности таблеток VANDERKAMP ).

Растворение для определения скорости высвобождения из распадающихся во рту таблеток с длительным высвобождением декстрометорфана по данному изобретению проводили в 900 мл 0,4М КН₂РО₄, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин, и результаты для таблеток оказались сравнимыми с результатами для суспензии ER.

Пример 19

Миграция окрашивания водорастворимыми красителями в конечных композициях, содержащих комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола, покрытые полимерной оболочкой из полимера торговой марки EUDRAGIT - сравнительный пример

В суспензии декстрометорфана, полученной из комплекса декстрометорфан-смола без покрытия и с покрытием из EUDRAGIT, как наблюдалось, происходит перемещение окрашивания; это перемещение окрашивания было более выражено при 40°С/75% RH по сравнению с 25°С/60% RH.

Получение непокрытого и покрытого комплекса декстрометорфан-смола

Ингредиент	Количество
Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USP	119,28
Очищенная вода	1 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	223,01 г

Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 119,28 г декстрометорфана HBr в 1 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 223,01 г смолы AMBERLITE IRP-69 при легком перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, а затем декантировали, дважды промывали очищенной водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 5%. Высушенный комплекс вручную просеивали через сито 40 меш.

Ингредиент	Количество
Комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USP	954,2 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	1784,0 г
Поливинилпирролидон KOLLIDON K-30	116 г
Очищенная вода	528,4 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием
Полимерная система EUDRAGIT RS-30D	334,89 г
Триэтилцитрат	20,25 г
Тальк	50,19 г
Поверхностно-активное вещество Полисорбат 80	0,29 г
Очищенная вода	292,2 г
Комплекс декстрометорфан-смола	600 г

Комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 954,2 г декстрометорфана HBr в 8 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 1784 г смолы AMBERLITE IRР-69 при спокойном перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, декантировали, промывали дважды очищенной водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до содержания влаги примерно 5%. Раствор PVP, полученный растворением 116 г KOLLIDON K-30 в 582,4 г очищенной воды, медленно добавляли к комплексу декстрометорфан-смола в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы и сушили при 50°С до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя CO-MIL.

Покрывающий раствор получали спокойным смешиванием 334,89 г полимерной системы EUDRAGIT RS-30D, 0,29 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, 20,25 г триэтилцитрата и 292,2 г очищенной воды в течение 45 минут, с последующим добавлением 50,19 г талька и продолжительным перемешиванием в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG-1, нанося 698 г покрывающего раствора на 600 г комплекса декстрометорфан-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 28,5%. Комплекс декстрометорфан-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Получение суспензии декстрометорфана

Ингредиент	Количество
Плацебо, основа суспензии
Лимонная кислота	6 г
FD&C желтый #6	0,03278 г
Апельсиновая вкусовая добавка	2,01 г
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 42	600 г
Метилпарабен	3,6 г
Пропилпарабен	0,6 г
Пропиленгликоль	100 г
Сахароза	300 г
Трагакантовая камедь	10,51 г
Ксантановая камедь	3,59 г
Очищенная вода	1015 г
Суспензия декстрометорфана
Очищенная вода	10 г
Поверхностно-активное вещество Полисорбат 80	0,22 г
Комплекс декстрометорфан-смола без покрытия	2,68 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием	1,00 г
Основа суспензии, плацебо	203,15 г
Очищенная вода	до 200 мл

Основу суспензии, плацебо, получали, сначала растворяя 6 г лимонной кислоты в соответствующем количестве очищенной воды из общего количества 1015 г в основном контейнере, с последующим добавлением 300 г сахарозы и 600 г кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы до достижения полного растворения. В отдельном контейнере растворяли 0,03278 г FD&C желтого #6 в достаточном количестве очищенной воды, а затем переносили в основной контейнер. В другой контейнер добавляли 100 г пропиленгликоля и нагревали до 45-50°С перед добавлением 3,6 г метилпарабена и 0,6 г пропилпарабена. После того как оба парабена растворялись, раствор охлаждали до комнатной температуры и в раствор медленно вводили 10,51 г трагакантовой камеди и 3,59 г ксантановой камеди с образованием однородной дисперсии. Дисперсию камеди затем переносили в основной контейнер в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной суспензии. Добавляли 2,01 г апельсиновой вкусовой добавки и получали основу суспензии, плацебо добавлением оставшейся очищенной воды и перемешиванием до однородности. Чтобы получить конечную суспензию, 0,22 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, растворяли в 10 г очищенной воды с последующим добавлением 203,15 г основы суспензии плацебо. Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола (2,68 г) и комплекс декстрометорфан-смола с покрытием (1 г) затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях мягкого перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 200 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Если комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола, полученные в соответствии с данным изобретением и покрытые сополимерами метакриловой кислоты, такими как полимерное покрытие торговой марки EUDRAGIT, смешивали с красителем в жидкой суспензии, то краситель имел тенденцию перемещаться на поверхности полимера, и это приводило к неоднородному распределению цвета в жидкости. Использование полимера торговой марки EUDRAGIT в конечной жидкой суспензии, содержащей водорастворимые красители, приводит к неравномерному распределению окраски из-за перемещения цвета. Кроме того, по природе полимера торговой марки EUDRAGIT данный полимер вызывал также флокуляцию смолы, приводя к образованию хлопьевидных агломератов в жидкой суспензии.

Пример 20

Лекарственное вещество-ионообменная смола, покрытые этилцеллюлозой в композиции жидкой суспензии -

сравнительный пример

В суспензии декстрометорфана, полученной с непокрытым и покрытым AQUACOAT комплексом декстрометорфан-смола, как наблюдалось, образуются рыхлые и плотные хлопья. Это более выражено при 40°С/75% RH, чем при 25°С/60% RH.

Получение покрытого комплекса декстрометорфан-смола

Ингредиент	Количество
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием
Полимерная система AQUACOAT ECD-30	460,08 г
Дибутилсебацинат	33,56 г
Очищенная вода	115,97
Комплекс декстрометорфан-смола (из примера 18)	600г

Покрывающий раствор получали, сначала спокойно перемешивая 460,08 г AQUACOAT ECD-30 и 33,56 г дибутилсебацината в течение 45 минут, с последующим добавлением 115,97 г очищенной воды и продолжали перемешивание в течение 30 минут. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG-1, нанося 615 г покрывающего раствора на 600 г комплекса декстрометорфан-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 28,9%. Комплекс декстрометорфан-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Получение суспензии декстрометорфана

Ингредиент	Количество
Суспензия декстрометорфана ER
Очищенная вода	10 г
Поверхностно-активное вещество Полисорбат 80	0,22 г
Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола (из примера 18)	1,50 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием	2,68 г
Основа суспензии, плацебо (из примера 18)	203,14 г
Очищенная вода	до 200 мл

Чтобы получить конечную суспензию, 0,22 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, растворяли в 10 г очищенной воды с последующим добавлением 203,14 г основы суспензии, плацебо. Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола (1,50 г) и комплекс декстрометорфан-смола с покрытием (2,68 г) затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 200 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Если жидкую суспензию получали из покрытых этилцеллюлозой частиц, то эти покрытые частицы образовывали хлопья, разбухшие и объемные, показатель ослабленной адгезии этилцеллюлозного покрытия с поверхностью частиц. Эти покрытые этилцеллюлозой частицы не проявляли снижения скорости высвобождения лекарственного вещества, или оно было незначительным.

Резистентные к злоупотреблениям характеристики продуктов данного изобретения

Пример 21 - Получение непокрытого и покрытого комплекса декстрометорфан-смола

Ингредиент	Количество
Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USP	95,42 г
Очищенная вода	0,8 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	175,82 г

Непокрытый комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 95,42 г декстрометорфана HBr в 0,8 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 175,82 г смолы AMBERLITE IRP-69 (безводной) при спокойном перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, декантировали, дважды промывали водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 5%. Высушенный комплекс со смолой вручную просеивали через сито 40 меш.

Ингредиент	Количество
Комплекс декстрометорфан-смола
Декстрометорфан HBr USP	954 г
Очищенная вода	8 л
Смола AMBERLITE IRP-69 (безводная)	1758 г
Поливинилпирролидон KOLLIDON K-30	116 г
Очищенная вода	1151 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием
Полимерная система KOLLICOAT SR 30D	761 г
Триацетин	11,4 г
Очищенная вода	427 г
Комплекс декстрометорфан-смола	1200 г

Комплекс декстрометорфан-смола получали, сначала растворяя 954 г декстрометорфана HBr в 8 л очищенной воды, нагретой до 75-80°С, с последующим добавлением 1758 г смолы AMBERLITE IRP-69 при спокойном перемешивании в течение 4 часов. По завершении суспензии давали отстояться, декантировали, промывали дважды очищенной водой и сушили в сушильном шкафу, поддерживаемом при 50°С, до тех пор, пока содержание влаги не становилось равным примерно 5%. Раствор поливинилпирролидона (PVP) получали растворением 116 г PVP KOLLIDON K-30 в 1151 г очищенной воды, этот раствор медленно добавляли к комплексу декстрометорфан-смола в смесителе типа Hobart (Kitchen Aid) до образования однородной массы и сушили при 50°С до содержания влаги 3-7%. Сухие гранулы затем размалывали через сито 40 меш, используя мельницу торговой марки CO-MIL .

Покрывающий раствор получали, сначала спокойно перемешивая 761 г полимерной системы KOLLICOAT SR-30D, 11,4 г триацетина и 427 г очищенной воды в течение 1 часа. Процесс нанесения покрытия выполняли в процессоре с псевдоожиженным слоем VECTOR FLM-1, нанося 1050 г покрывающего раствора на 600 г комплекса декстрометорфан-смола, с использованием способа Wurster, что давало в результате привес 35%. Условия нанесения покрытия регулировали, поддерживая температуру на входе 59-75°С, температуру продукта 27-35°С, поток воздуха 15-20 фт³/мин, давление в сопле 2,5 кг/см², давление в ускорителе движения воздуха 1,0 кг/см² и скорость распыления 4-6 г/мин так, чтобы добиться равномерного покрытия. Комплекс декстрометорфан-смола с нанесенным покрытием затем выдерживали при температуре 60°С в течение 5 часов для отвердевания.

Получение суспензии декстрометорфана ER

Ингредиент	Количество
Суспензия декстрометорфана ER
Очищенная вода	20 г
Полисорбат 80	0,11 г
Комплекс декстрометорфан-смола без покрытия	0,476 г
Комплекс декстрометорфан-смола с покрытием	1,596 г
Метабисульфит натрия	0,1 г
Основа суспензии, плацебо (из примера 18)	87,12 г
Очищенная вода	до 100 мл

Чтобы получить суспензию декстрометорфана ER, смесь со смолой готовили смешиванием 0,476 г декстрометорфана-смолы без покрытия и 1,596 г декстрометорфана-смолы с покрытием. Смесь затем пропускали через мельницу торговой марки CO-MIL , снабженную ситом 40 меш. Суспензию декстрометорфана получали растворением 0,11 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, и 0,1 г метабисульфита натрия в 20 г очищенной воды с последующим добавлением 87,12 г основы суспензии, плацебо. Смесь покрытого и непокрытого комплекса декстрометорфан-смола затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 100 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Другую суспензию получали, используя те же самые ингредиенты и методики, за исключением того, что смесь со смолой не измельчали с помощью мельницы торговой марки CO-MIL .

Сравнивали растворение обеих суспензий в 500 мл 0,1N HCl в течение 1 часа с последующим добавлением 900 мл буфера с рН 6,8 и перемешиванием в течение до 24 часов лопастной мешалкой, 50 об/мин, и результаты показали отсутствие значительных различий. Сильное внешнее усилие при размоле, приложенное к покрытому и непокрытому комплексу со смолой, не изменяло характер растворения их суспензий по сравнению с суспензией, полученной с не размолотой смесью со смолой, что указывает на то, что эластичная пленка не разрывается.

Комплекс лекарственное вещество-смола, покрытый полимерной пленкой, демонстрировал повышенную устойчивость в отношении возможности злоупотребления. У частиц с покрытием, подвергнутых механическому усилию размола, как описано выше, не изменялся характер растворения, что указывает на то, что сочетание образованного комплекса и высокоэластичной пленки делают чрезвычайно трудным выделение лекарственного вещества из покрытых частиц с помощью обычных механических средств.

Пример 22

Получение суспензии псевдоэфедрина

Ингредиент	Количество
Плацебо, основа суспензии
Лимонная кислота	8 г
FD&C, желтый #6	0,064 г
FD&C, красный #40	0,144 г
Земляничная/банановая вкусовая добавка	44,88 г
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 42	1200 г
Метилпарабен	7,2 г
Пропилпарабен	0,8 г
Глицерин	400 г
Сахароза	600 г
Крахмал	100,26 г
Ксантановая камедь	8,7 г
Очищенная вода	до 3484,91 г
Суспензия псевдоэфедрина ER
Очищенная вода	20 г
Поверхностно-активное вещество Полисорбат 80	0,11 г
Комплекс псевдоэфедрин-смола с покрытием (из примера 8)	3,11 г
Основа суспензии, плацебо	87,12 г
Очищенная вода	до 100 мл

Основу суспензии, плацебо, получали, сначала растворяя 8 г лимонной кислоты в соответствующем количестве очищенной воды, с последующим добавлением 600 г сахарозы и 1200 г кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы до достижения полного растворения. В отдельном контейнере растворяли 0,064 г FD&C желтого #6 и 0,144 г FD&C красного #40 в достаточном количестве очищенной воды, а затем переносили в основной контейнер. Затем в основной контейнер медленно вводили крахмал (100,26 г) в условиях перемешивания с высоким усилием сдвига до получения однородной дисперсии. В другой контейнер добавляли 400 г глицерина и нагревали до 45-50°С перед добавлением 7,2 г метилпарабена и 0,8 г пропилпарабена. После того как оба парабена растворялись, раствор охлаждали до комнатной температуры и в раствор медленно вводили 8,7 г ксантановой камеди с образованием однородной дисперсии. Дисперсию камеди затем переносили в основной контейнер в условиях перемешивания с высокой скоростью и высоким усилием сдвига до получения однородной суспензии. Добавляли 44,88 г земляничной/банановой вкусовой добавки и получали основу суспензии, плацебо, добавлением остатка очищенной воды и перемешиванием до однородности.

Чтобы получить суспензию псевдоэфедрина ER, покрытый комплекс псевдоэфедрин-смола (3,11 г) пропускали через CO-MIL , снабженную ситом 40 меш. Суспензию псевдоэфедрина получали растворением 0,11 г поверхностно-активного вещества, полисорбата 80, в 20 г очищенной воды с последующим добавлением 87,12 г основы суспензии, плацебо. Комплекс псевдоэфедрин-смола с покрытием затем медленно вводили в полученную выше дисперсию в условиях спокойного перемешивания. Конечную суспензию получали, доводя объем до 100 мл соответствующим количеством очищенной воды, и перемешивали до однородности.

Другую суспензию получали с теми же ингредиентами и по тем же методикам, за исключением того, что комплекс псевдоэфедрин-смола с покрытием не измельчали на CO-MIL .

Сравнивали растворение обеих суспензий в 500 мл 0,1N HCl в течение часа с последующим добавлением 900 мл буфера с рН 6,8 в течение до 24 часов, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин, и результаты не показали значительных различий. Сильное внешнее размалывающее усилие, приложенное к измельчаемому покрытому комплексу со смолой, не изменяло характер растворения его суспензии при сравнении с суспензией, полученной с не измельченной покрытой смолой.

Все патенты, патентные публикации и другие публикации, перечисленные в данном описании, включены здесь путем ссылки. Хотя данное изобретение было описано со ссылками на особенно предпочтительные варианты осуществления, должно быть понятно, что могут быть произведены модификации, не отходя от сущности данного изобретения. Такие модификации, как подразумевается, попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.