возбуждение вазодилатации периферических кровеносных сосудов

Формула изобретения

1. Способ предотвращения или лечения заболевания периферической сосудистой системы, включающий введение человеку или ветеринарному животному, нуждающемуся в этом, композиции, включающей соединение формулы A_n или его фармацевтически приемлемую соль:



где n целое число от 1 до 18; R имеет - или -стереохимию; когда n равно от 2 до 18, Х также имеет - или -стереохимию; R означает ОН, O-сахар или O-галлат; заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром; и сахар необязательно замещен фенольным фрагментом, где указанная композиция представлена в виде экстракта какао, твердого какао или какао-порошка, причем указанная композиция не содержит дополнительное вазодилатирующее средство.

2. Способ по п.1, в котором заболевание периферической сосудистой системы выбрано из группы, состоящей из: болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии конечностей, артериоэмболии и ишемии нижних конечностей.

3. Способ по п.1, где субъект - это человек, страдающий заболеванием периферической сосудистой системы.

4. Способ по п.1, где субъект - это человек, страдающий периферической болезнью артерий.

5. Способ по п.1, где субъект - это человек, страдающий перемежающейся хромотой.

6. Способ по п.1, где субъект - это человек, страдающий болезнью Рейно.

7. Способ по п.1, где R является ОН и, когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z являются водородом.

8. Способ по п.7, где заболевание периферической сосудистой системы выбрано из группы, состоящей из: болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБД), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии конечностей, артериоэмболии и ишемии нижних конечностей.

9. Способ по п.7, где субъект - это человек, страдающий заболеванием периферической сосудистой системы.

10. Способ по п.7, где субъект - это человек, страдающий болезнью периферических артерий.

11. Способ по п.7, где субъект - это человек, страдающий перемежающейся хромотой.

12. Способ по п.7, где субъект - это человек, страдающий болезнью Рейно.

13. Способ по п.1, в котором n равняется 2.

14. Способ лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из: болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии конечностей, артериоэмболии и ишемии нижних конечностей, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, композиции, включающей соединение формулы A_n или его фармацевтически приемлемую соль:



где n целое число от 2 до 18; R имеет - или -стереохимию; Х также имеет - или -стереохимию; R означает ОН, O-сахар или O-галлат;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром; и сахар необязательно замещен фенольным фрагментом, где указанная композиция представлена в виде экстракта какао, твердого какао или какао-порошка, причем указанная композиция не содержит дополнительное вазодилатирующее средство.

15. Способ по п.1, в котором соединение является эпикатехином или его фармацевтически приемлемой солью.

16. Способ по п.15, где соединение является (-)-эпикатехином.

17. Изделие, состоящее из:

(i) контейнера;

(ii) композиции в контейнере, где композиция включает соединение формулы A _n или его фармацевтически приемлемую соль:



где n целое число от 1 до 18; R имеет - или -стереохимию; когда n равно от 2 до 18, Х тоже имеет - или -стереохимию; R означает ОН, O-сахар или O-галлат; заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром; и сахар необязательно замещен фенольным фрагментом, и (iii) инструкции, описывающие применение композиции для предотвращения или лечения заболевания периферической сосудистой системы, где указанная композиция представлена в виде экстракта какао, твердого какао или какао-порошка, причем указанная композиция не содержит дополнительное вазодилатирующее средство.

18. Изделие по п.17, где соединение является эпикатехином или его фармацевтически приемлемой солью.

19. Изделие по п.18, где соединение является (-)-эпикатехином.

20. Изделие по п.17, где при n равном от 2 до 18, R означает ОН и, когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y или Z является водородом.

Описание изобретения к патенту

По данной заявке испрашивается приоритет от 29 июня 2005 г. на основании Предварительной Заявки, серийный номер 60/695557, включенной в данное описание в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение касается композиций, содержащих полифенолы, такие как флаванолы, процианидины и их производные, и способов их применения для возбуждения вазодилатации периферических кровеносных сосудов, например для лечения или предотвращения заболеваний периферической сосудистой системы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вазодилатация это расширение кровеносных сосудов вследствие расслабления мускульной стенки сосудов. Вазодилатация может облегчить заболевание и нарушения сердечно-сосудистой системы, например гипертензию. Гипертензия является основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, сердечный приступ, сердечную недостаточность, аритмию и почечную недостаточность. Гипертензия это состояние, когда давление крови в кровеносных сосудах выше нормального при циркуляции по телу. Когда систолическое давление превышает 150 мм рт.ст. или диастолическое давление превышает 90 мм рт.ст. в течение продолжительного периода времени, то организм получает повреждения. Например, превышение систолического давления может разрушить кровеносные сосуды. Когда такое разрушение имеет место внутри мозга в результате происходит инсульт. Гипертензия также вызывает утолщение и сужение кровеносных сосудов, которое может приводить к атеросклезозу. Повышенное кровяное давление может также заставлять сердечную мышцу увеличиваться, поскольку она работает более интенсивно, чтобы преодолеть повышенное давление покоя (диастолическое), когда кровь выталкивается. Это увеличение может в конечном итоге служить причиной аритмии или сердечной недостаточности.

Регуляция кровяного давления это сложное явление, в котором один из известных механизмов включает оксид азота (NO), произведенный конститутивной Са+2/кальмодулин зависимой формой NO-синтазы (NOС). NO приводит к расслаблению сосуда (расширению), которое понижает кровяное давление. Когда нормальный уровень NO не продуцируется, потому что либо продуцирование блокировано ингибитором, либо имеет место патологическое состояние, такое как атеросклероз, сосудистые мышцы не расслабляются до соответствующей степени. Возникающая в результате вазоконстрикция может увеличивать местное кровяное давление и может быть ответственна за некоторые формы гипертензии.

Заболевание периферической сосудистой системы и другие состояния, периферических и/или малых кровеносных сосудов, могут быть улучшены в результате вазодилатации. Все кровеносные сосуды, окруженные гладкими мышечными клетками (ГМК), могут расширяться в ответ на изменения в NO. Однако, в общем случае, крупные кровеносные сосуды реагируют только на NO. По мере перехода к артериолам сосуды более тесно связаны с тканевыми каналами, эти сосуды расширяются под влиянием не только в ответ на увеличение продуцирования NO эндотелиальными клетками, но также в ответ на местные изменения в уровнях других вазодилатирующих веществ, таких как аденозин и простагландин I2 (эти соединения действуют напрямую на ГМК, вызывая NO-независимое расслабление). Кроме того, когда эндотелий поврежден или настолько нарушен, что NO недостаточно для значительного расслабления сосудистой системы, должны использоваться другие вазодилатирующие средства. Авторы изобретения обнаружили, что соединения, описанные в данной заявке, могут быть использованы для таких применений, когда NO-независимая вазодилатация является полезной.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к композициям, продуктам и способам возбуждения NO-независимой вазодилатации и лечения/предотвращения связанных болезней и состояний.

В одном аспекте изобретение относится к композиции, такой как фармацевтическая, пищевая, пищевая добавка или биологически активная добавка, включающей соединения по изобретению, такие как флаванолы, процианидины или их производные или их эпимеры. Композиция может содержать дополнительное вазодилатирующее терапевтическое средство или может быть введена в сочетании с дополнительным терапевтическим средством. Упакованные продукты, содержащие упомянутые выше композиции и этикетку и/или инструкцию по применению для улучшения вазодилатации в периферических и/или малых кровеносных сосудах и/или для лечения/предотвращения заболеваний и состояний, перечисленных здесь, также являются предметом изобретения.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения состояний или заболеваний, связанных с кровообращением в периферических и/или малых кровеносных сосудах, путем введения млекопитающим, таким как человек или ветеринарное животное, эффективного количества флаванола, процианидина или их производных или их эпимеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Все патенты, патентные заявки и ссылки, приводимые в этой заявке, включены в данное описание в виде ссылок. В случае любого несоответствия данное раскрытие считается преимущественным.

Изобретение относится к композиции, включающей флаванолы, процианидины, их производные или их эпимеры. Используемый здесь термин «флаванол» относится к мономеру, а термин «процианидин» относится к олигомеру.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы A_n или его фармацевтически приемлемой соли или его производного (включая продукты окисления)

где

n - целое число от 1 до 18;

R имеет или стереохимию;

когда n равно от 2 до 18, X имеет или стереохимию;

R означает ОН, О-сахар или О-галлат;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8;

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром; и

сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например, путем сложно-эфирной связи.

Сахар может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, рамнозы, ксилозы и арабинозы. Сахар предпочтительно представляет собой моносахарид или дисахарид. Фенольный фрагмент выбран из группы, состоящей из кофеиновой, коричной, кумаровой, феруловой, галловой, оксибензойной и синаповой кислот. Данное описание применимо к любой приведенной здесь формуле A_n.

Когда n = 2 и выше (например, от 2 до 18), мономерные единицы любой описанной здесь формулы A_n могут соединяться связями 4 6 и 4 8. Примеры соединений любой описанной здесь формулы A _n имеют значения n равные от 2 до 18; от 3 до 18; от 2 до 12; от 3 до 12; от 2 до 5; от 3 до 5; от 4 до 12; от 5 до 12; от 4 до 10; или от 5 до 10. Таким образом, процианидины в рамках вышеописанной формулы могут быть димерами, тримерами, тетрамерами, пентамерами, гексамерами, гептамерами, октамерами, нонамерами и декамерами. В некоторых вариантах осуществления n равно 2, то есть соединение формулы A_n является димером. Данное описание применимо для любой приведенной здесь формулы A_n.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна мономерная единица любого соединения описанной здесь формулы A_n является эпимером (-)-эпикатехина, (+)-катехина, или их производных и имеет следующую формулу:

Заместители R, X, Y и Z описаны выше. Таким образом, например, процианидины (n равно 2 и больше), включающие по меньшей мере один (+)-эпикатехин и/или по меньшей мере один(-)-катехин и/или их производное (например, галлатное производное), включены в объем данного изобретения.

Когда n равно единице (1) любое соединение описанной здесь формулы A_n может быть (-)-эпикатехином, (+)-катехином или их эпимерами.

Как известно в уровне техники, эпимеры это диастереоизомеры, которые имеют противоположную конфигурацию только в одном из двух или более тетраэдрических стереогенных центров, например на одном из двух или более асимметричных углеродных атомов. По отношению к типу соединений, описанных здесь, эпимер имеет инвертную стереохимическую конфигурацию на одном из асимметричных углеродных центров С-2 и С-3.

Используемый здесь термин эпимер относится к соединению, имеющему инверсию на С-2 атоме углерода кольца такую, что стереохимическая конфигурация на С-2 углеродном атоме представляет собой бетта-конфигурацию. Встречающиеся в природе флаванолы и процианидины обычно имеют стереохимическую альфа-конфигурацию на атоме углерода С-2.

Примеры производных любого соединения описанной здесь формулы A_n включают эфиры, продукты окисления и глюкуронидированные продукты. Продукты окисления могут быть получены, например, как описано в патенте США № 5554645, соответствующие части которого включены сюда в виде ссылок. Эфиры, например эфиры галловой кислоты, могут быть получены с применением известных реакций этерификации. Глюкуронидированные продукты могут быть получены как описано в Yu et al., A novel and effective procedure for the preparation of glukuronides . Organic Letters, 2(16) (2000) 2539-41 и Spencer et al., Contrasting influences of glucuronidation and O-methylation of epicatechin on hydrogen peroxide-induced cell death in neurons and fibroblasts . Free Radical Biology and Medicine 31(9) (2001) 1139-46.

В одном из вариантов осуществления композиция включает эффективное количество соединения, имеющего формулу A_n , или его фарамацевтически приемлемой соли, или его производного (включая продукты окисления)

где

n - целое число от 1 до 18;

R также имеет или стереохимию;

когда n равно от 2 до 18, X также имеет или стереохимию;

R означает ОН;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; и

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z являются водородом.

В другом варианте осуществления изобретение включает полимерное соединение A_n, имеющее следующую формулу:

где

n равно 2;

R и X каждый также имеют или стереохимию;

R означает ОН, О-сахар или О-галлат;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляет собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; и

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y и Z является водородом или сахаром;

сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например путем образования сложно-эфирной связи;

или его фармацевтически приемлемую соль, или производное (включая продукты окисления).

В еще одном варианте осуществления изобретение включает полимерное соединение A_n, имеющее следующую формулу:

где

n равно 2;

R и X также имеют или стереохимию;

R означает ОН;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8; и

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z являются водородом;

или его фармацевтически приемлемую соль, или производное (включая продукты окисления).

Могут быть использованы как очищенные соединения, так их смеси. Степень чистоты может быть, например, по меньшей мере около 50%, или по меньшей мере около 60%, или по меньшей мере около 70%, или по меньшей мере около 80%, или по меньшей мере около 90%, или по меньшей мере около 92%, или по меньшей мере около 95%, или по меньшей мере около 98%, или по меньшей мере около 99%. Вышеперечисленные значения степени чистоты могут быть использованы для любого соединения формулы A_n, его солей и производных.

Способы применения

Изобретение относится к способам лечения и предотвращения болезней и/или расстройств, связанных с вазоконстрикцией периферических кровеносных сосудов и/или малых кровеносных сосудов (например, кровеносных сосудов, расположенных в руках и ногах, пальцах рук и ног, малых артерий и артериол). Любое соединение и/или композиция, описанные в заявке, могут быть использованы для осуществления описанных здесь способов.

В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способ возбуждения вазодилатации периферических кровеносных сосудов, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или ветеринарному животному эффективного количества соединения формулы A_n или его фармацевтически приемлемой соли, или производного (включая продукты окисления)

где

n - целое число от 1 до 18;

R имеет или стереохимию;

когда n равно от 2 до 18, X тоже имеет или стереохимию;

R означает ОН, О-сахар или О-галлат;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8;

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром;

и сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например путем образования сложно-эфирной связи.

Термин «возбуждение вазодилатации периферийных кровеносных сосудов» использован для описания расширения периферических кровеносных сосудов в результате расслабления мышечной стенки сосудов как для улучшения периферического кровотока.

Может применяться любое соединение и/или композиция, описанные в изобретении. Например, способ, описанный выше, может включать использование соединения A_n, или фармацевтически приемлемой соли, или его производного (включая продукты окисления), в которых R означает OH, и когда любой С-4, С-6 или С-8 не связаны с другой мономерной единицей, X, Y или Z являются водородом. В некоторых случаях вводят димерный процианидин или его производные. В другом примере может быть введен флаванол, например (+)-катехин, (-)-эпикатехин и их эпимеры, (+)-эпикатехин и (-)-катехин.

Примеры субъектов (например, людей и ветеринарных животных), нуждающихся в индуцировании вазодилатации периферических кровеносных сосудов, представляют собой субъекты, страдающие или испытывающие риск пострадать от уменьшения кровотока в этих сосудах. Например, субъект может страдать и/или подвергаться риску заболевания периферической сосудистой системы, например болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты (обнаруживается у субъектов, страдающих ранними стадиями ПБА, это состояние является результатом уменьшения притока крови к ногам во время физической нагрузки, такой как хождение/перемещение, и вызывает боль, усталость и прочие проявления дискомфорта в затронутой мышце; дискомфорт проходит при прекращении активности), васкулиты малых кровеносных сосудов, сосудистые спазмы, тромбоз вен, венозная недостаточность, лимфатические расстройства (например, лимфатическая недостаточность), критическая ишемия конечностей (серьезная закупорка артерий, понижающая кровоток в руках, ступнях и ногах; один из симптомов PAD, острая ишемия конечностей (артериальная непроходимость, которая внезапно ограничивает приток крови к руке или ноге), артериоэмболия (эмболия липидным дебрисом из изъязвленного атероматозного отложения), и/или ишемия нижних конечностей (окклюзионная болезнь в артериях, снабжающих кровью нижние конечности, вызывающая недостаточный ток крови).

Таким образом, изобретение предлагает способ лечения или предотвращения заболеваний периферической сосудистой системы, подразумевающий введение испытывающему в этом потребность человеку или ветеринарному животному эффективного количества соединения, имеющего формулу A_n или его фармацевтически приемлемой соли, или производного (включая продукты окисления)

где

n - целое число от 1 до 18;

R имеет или стереохимию;

когда n равно от 2 до 18, X тоже имеет или стереохимию;

R означает ОН, О-сахар или О-галлат;

заместители в положении С-4, С-6 и С-8 представляют собой X, Z и Y соответственно, и связывание мономерных единиц имеет место в положении С-4, С-6 или С-8;

когда любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, каждый X, Y или Z является водородом или сахаром;

и сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например путем образования сложно-эфирной связи.

Способ лечения или предотвращения состояния или состояний выбранных из группы, состоящей из болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии, артериоэмболии и ишемии нижних конечностей, находится в рамках изобретения.

Любое описанное здесь соединение может быть использовано для осуществления способа согласно изобретению. Например, вышеперечисленные способы могут включать применение соединения A_n или его фармацевтически приемлемой соли, или его производного (включая продукты окисления), где R означает ОН, и если любой С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y или Z является водородом. В некоторых случаях введен димерный процианидин или его производные. В другом примере может быть введен флаванол, например (+)-катехин, (-)-эпикатехин и их эпимеры, (+)-эпикатехин и (-)-катехин.

Используемый здесь, термин «лечение» означает улучшение текущего медицинского состояния, например, путем замедления прогрессирования болезни, повышения продолжительности жизни, уменьшения риска смерти и/или возбуждением измеряемой вазодилатации.

Используемый здесь термин «предотвращение» означает уменьшение риска, связанного с развитием болезни, включая снижение заболеваемости. Например субъекты, имеющие семейную медицинскую историю описанных здесь состояний, могут подходить для профилактического лечения.

Описанные выше методы могут быть использованы для лечения/профилактики у ветеринарных животных, таких как собака, кошка и лошадь.

Таким образом, следующие применения находятся в рамках изобретения. Применение соединения A_n, или его фармацевтически приемлемой соли, или его производного (включая продукты окисления), как описано выше, для получения лекарственного средства, пищевой композиции, пищевой или биологически активной добавки для возбуждения вазодилатации периферических кровеносных сосудов, лечения или предотвращения заболеваний периферической сосудистой системы или любого состояния, выбранного из группы, состоящей из болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии, артериоэмболии и/или ишемии нижних конечностей.

Эффективное количество может быть определено специалистом в данной области с применением приведенного здесь руководства и общих знаний. Например, эффективное количество может быть достаточным для достижения физиологически значимой концентрации в организме млекопитающего. Эта физиологически значимая концентрация может быть не менее чем 20 наномолей (нМ), предпочтительно не менее чем 100 нМ, и еще более предпочтительно не менее 500 нМ. В одном варианте осуществления достигнута концентрация, не менее приблизительно одного микромоля в крови млекопитающего, такого как человек. Соединения описанной здесь формулы A_n могут быть введены в дозах от 50 мг в день до 1000 мг в день, предпочтительно от приблизительно 100-150 мг в день до приблизительно 900 мг в день, и наиболее предпочтительно от 300 мг в день до 500 мг в день. Тем не менее могут применяться количества большие, чем описано выше. Количества флаванолов/процианидинов могут быть определены как описано Adamson G.E. et al., HPLC Method for the Quantification of Procyanidins in Cocoa and Chocolate Samples and Correlation to Тotal Antioxidant Capacity , J. Ag. Food Chem.; 1999-47(10)4184-4188.

Соединения по изобретению могут быть введены единовременно или введение может быть осуществлено с соблюдением режима, то есть через эффективный промежуток времени, например ежедневно, ежемесячно, два раза в месяц, два раза в год, ежегодно, или согласно другому режиму, определенному квалифицированным практикующим медиком, на протяжении необходимого времени. Предпочтительно соединение вводится ежедневно, более предпочтительно два или три раза в день, например утром и вечером, для поддержания уровней эффективных соединений в организме млекопитающего. Для получения наиболее предпочтительных результатов соединение может вводиться на протяжении не менее 30 или не менее 60 дней. Эти введения могут быть периодически повторены.

Любой из описанных выше способов может применяться с использованием соединений, описанных в изобретении, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. Такие терапевтические средства могут включать не-процианидиновую терапию, воздействующую через NO-механизм, а также другие терапевтические препараты, особенно возбуждающие вазодилатацию или излечивающие сосудистые заболевания. Примерами таких средств являются липидо-понижающая терапия, антитромбозные препараты и ингибиторы свертывания крови, такие как гепарин.

Композиции и препараты

Соединения по изобретению могут быть получены из различных источников натурального происхождения (например, род Theobroma, род Herrania) или синтезированы. В некоторых вариантах осуществления соединения получены из какао, включая флаванолы какао и/или процианидиновые олигомеры какао. В одном варианте осуществления эти соединения могут быть выделены из какао-бобов или какао-компонентов. Термин «какао-компонент» относится к материалу, содержащему твердые частицы какао, полученному из очищенных от шелухи дробленых какао-бобов, таким как шоколадный ликер и частично или полностью обезжиренный твердый какао (например, жмых или порошок). В дополнение к полифенолам какао, или вместо них, композиции могут содержать полифенолы из иных, нежели какао, источников, имеющие структуру и/или свойства одинаковые или схожие с полифенолами какао. Например, полифенол какао может быть получен, как известно в уровне техники, например как описано в патентах США № № 5554645; 6297273; 6420572; 6156912; 6476241; и 6864377, включенных сюда в виде ссылок.

Соединения по изобретению могут быть получены термической обработкой (в водном растворе) флаванолов, процианидинов или их производных, имеющих альфа стереохимию на атоме С-2, чтобы вызвать вращение вокруг атома С2, приводящее к появлению бета-стереохимии на атоме С-2. Этот подход особенно подходит для получения эпимеров флаванолов, например эпимеров (-)-эпикатехина и (+)-катехина.

Получение эпимеров флаванолов может быть осуществлено в соответствии с описанием Freudenberg K. и Purrmann L.(1924), Raumisomere Catechin IV. Liebig's Annalen, 437, 472-85; Freudenberg K., Bohme L. и Purrmann L.(1922), Raumisomere Catechin II. Ber. Dscht. Chem. Ges., 55, 1734-47, включенным сюда в виде ссылки.

Эпимеры процианидинов могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патентах США № № 6420572; 6156912; 6476241; и 6864377; и международной заявке WO04/030440 (включенной сюда в виде ссылки) с использованием эпимеров флаванолов в качестве начальных строительных блоков.

Композицию по изобретению применяют как фармацевтическую композицию, пищевую композицию, пищевую добавку или биологически активную добавку. Композиции могут содержать носитель, растворитель или наполнитель. В зависимости от предполагаемого применения носитель, растворитель или наполнитель может быть выбран пригодным для применения у людей или в ветеринарии, для применения в пищевой композиции, в пищевой добавке, биологически активной добавке или для фармацевтического применения. Композиция может необязательно содержать дополнительное вазодилатрующее и/или терапевтическое средство, пригодное для лечения и предотвращения описанных здесь состояний.

Термин «пищевая композиция», как он применяется здесь, означает материал, содержащий белок, углеводороды и/или жиры, используемый для поддержания роста организма, его восстановления и жизнедеятельности, и для снабжения энергией. Пищевая композиция может также содержать дополнительные вещества, такие как минералы, витамины и приправы. См. Академический Словарь Мерриам-Уебстера, 10 издание, 1993. Термин «пища» включает и напитки, пригодные для употребления людьми и животными. Термин «пищевая добавка» используется здесь согласно определению FDA в C.F.R. 170.3(e)(1) и включает в себя прямые и непрямые добавки. Использованный здесь термин «фармацевтический» означает медицинский препарат. См. Академический Словарь Мерриам-Уебстера, 10 издание, 1993. Слово «фармацевтический» может также относится к лекарственному средству. Использованный здесь термин «биологически активная добавка» означает продукт (кроме табака), предназначенный для дополнения диеты и несущий или содержащий один или больше из следующих диетических ингредиентов: витамины, минералы, трава или другой растительный компонент, аминокислота, диетическое вещество для использования человеком с целью дополнения диеты путем увеличения общего дневного потребления или концентрат, метаболит, компонент, экстракт или комбинация этих ингредиентов.

Пищевая композиция, содержащая полифенолы какао, или любые компоненты, описанные здесь, и необязательно другое терапевтическое средство, может быть адаптирована для использования у людей или в ветеринарии, включая питание для домашних питомцев. Пищевая композиция может быть не только кондитерским изделием, например напитком (пример такого напитка и метод его приготовления описаны в примере 1). Кондитерская продукция, такая как шоколад, изготовленный согласно стандарту идентичности (SOI) или не по этому стандарту, такой как молочный, сладкий и полусладкий шоколад, включая темный шоколад, шоколад со сниженным содержанием жиров, также могут использоваться сладости, которые могут быть покрыты шоколадом. Другие примеры включают выпечку (например, шоколадные пирожные, выпеченые закуски, печенье, бисквиты), приправы, батончики гранола, жевательные ириски, питательные батончики, пасты, сиропы, смеси для напитков в порошке, напитки с ароматом какао или шоколада, пудинг, рисовый пирог, рисовую смесь, острый соус и тому подобное.

Эффективная ежедневная доза предложенных соединений может быть включена в одну порцию. Таким образом, кондитерское изделие (например, шоколад) или напиток (например, напиток с ароматом какао) может содержать не менее 100 мг на порцию (например, 150-200, 200-400 мг на порцию) предложенных соединений.

Фармацевтические препараты, содержащие предложенные соединения, необязательно в сочетании с другими терапевтическими средствами, могут быть введены различными путями, например орально, сублингвально, буккально, назально, ректально, внутривенно, парентерально и местно. Специалист в данной области будет способен установить подходящий режим применения для обеспечения максимального введения соединения формулы A_n и, необязательно, другого средства. Таким образом, лекарственные формы, адаптированные для каждого способа применения, включены в объем данного изобретения и включают твердые, жидкие и полутвердые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, насыпные или дозированные порошки или гранулы, эмульсии, суспензии, пасты, кремы, гели, пены или желе. Формы дозировок с замедленным высвобождением также находятся в объеме изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, растворители или наполнители хорошо известны в данной области и могут быть легко подобраны специалистом в данной области. Таблетка, например, может включать эффективное количество содержащего полифенол соединения и, необязательно, носитель, такой как сорбит, лактоза, целлюлоза или дикальцийфосфат.

Биологически активная добавка, содержащая предложенные соединения, и, необязательно, другое терапевтическое средство, может быть приготовлено с применением способов, известных в данной области и может включать, например, питательное вещество, такое как дикальцийфосфат, стеарат магния, нитрат кальция, витамины и минералы.

Также в объем изобретения включены изделия, такие как упакованный продукт, содержащий предложенную композицию (например, пищевую композицию, биологически активную добавку, фармацевтический препарат) и этикетку, указывающую присутствие, или повышенное содержание предложенных соединений, или описывающую применение композиции для возбуждения вазодилатации периферических кровеносных сосудов, лечения или предотвращения заболеваний периферической сосудистой системы или любых состояний из группы, состоящей из болезни Рейно, периферической болезни артерий (ПБА), перемежающейся хромоты, васкулитов малых кровеносных сосудов, сосудистых спазмов, тромбоза вен, венозной недостаточности, лимфатических расстройств (например, лимфатической недостаточности), критической ишемии конечностей, острой ишемии, артериоэмболии и/или ишемии нижних конечностей. Упакованный продукт может содержать композицию и инструкции по применению. Этикетка и/или инструкции могут касаться любого из способов применения, описанного в данной заявке. Изобретение также касается способов изготовления изделий, включающих любые композиции, описанные здесь, упаковку композиции с целью получения изделия, и инструктирование, направление или стимулирование использования композиций/изделий для любого описанного здесь применения. Подобное инструктирование, направление или стимулирование включает рекламирование.

Также в объем изобретения включено изделие (такое как упакованный продукт или набор), адаптированное для комбинированной терапии, включающей (i) по меньшей мере один контейнер и по меньшей мере одно предложенное соединение (например, соединение формулы A _n) и (ii) по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство (то есть иное чем соединение формулы A_n), или их фармацевтически приемлемые соли, или производные (включая продукты окисления), причем терапевтическое средство может быть представлено в виде отдельного состава, в отдельном контейнере или в смеси с предложенным соединением.

Изобретение описано далее в следующих не ограничивающих примерах.

Примеры

Пример 1

В соответствии со следующим экспериментом у трех добровольцев были проведены измерения методом периферической артериальной тонометрии (ПАТ). Это неинвазивная техника для исследования функции микрососудистого эндотелия. Функция микрососудистого эндотелия определялась прямым измерением изменений в наполнении пальцевого пульса следующего за реактивной гиперемией.

Шестеро добровольцев были отобраны из группы по результатам анализа крови и анкетирования о состоянии здоровья. Были измерены рост, вес, частота пульса покоя и два значения артериального давления. Добровольцы с артериальным давлением в покое, большим 160/90, были отсеяны. Образцы крови были проанализированы для получения информации, касающейся полного анализа крови (ПАК), уровня глюкозы, общей функции печени и набора липидов.

В процессе исследования добровольцы находились на «свободном проживании». За двадцать четыре часа до начала каждого дня исследований субъектов просили следовать простым диетическим рекомендациям (например, исключить прием чая, фруктов, продуктов из какао, вина и т.д.). В дополнение к этому, добровольцев просили голодать в ночь перед исследованием в течение 12 часов (без ограничения потребления воды). Субъектов не просили изменять их диету в любые другие дни в процессе исследований.

В дни исследований субъекты являлись натощак между 7:30 и 9:00 до полудня. Вес тела, частота пульса покоя и артериальное давление измерялись повторно. Субъекты, имевшие среднее давление покоя, большее, чем 160/90, исключались из исследования. Субъекты ложились на спину, чтобы привыкнуть к окружающим условиям. Через 30 минут неинвазивный, стерильный, одноразовый пальцевый зонд прикреплялся к пальцу и снимались основные показатели ПАТ, которые записывались в течение 10 минут. Затем субъекты были подвергнуты процедуре реактивной гиперемии («РГ»), состоящей из периода затруднения тока крови к конечности, на которой проводятся измерения с использованием манжеты для измерения давления в верхних конечностях, накачанной до достижения супра-систолического давления (соответствующего около 60 мм рт.ст. превышению систолического давления крови) на 5 минут. Затем манжета ослаблялась и данные записывались в течение следующих пяти минут. После этого первого измерения субъекты выпивали 3 бутылочки какао напитка А (всего 483 мг). В течение следующих шести часов ответ ПАТ был измерен через два, четыре и шесть часов.

Какао напиток А был приготовлен следующим образом: (i) какао-порошок был перемешан с водой при 80°С в течение 20 минут (эта стадия оживляет все оставшиеся споры в порошке и допускает их разрушение во время пастеризации); (ii) смесь была подвергнута пастеризации при температуре 140°С в течение 6-7 секунд; (iii) смесь была упакована в контейнер емкостью 85 мл и автоклавирована при максимальной температуре воды 115°С в течение 10 минут (общее время обработки 19 минут), и максимальном давлении 2,6 бар. Было использовано вращение для улучшения теплопередачи. Могут быть использованы любые вариации процесса, позволяющие достигнуть функциональных и/или структуральных эффектов, описанных здесь.

После периода вымывания (2 или 3 дня, см. таблицу 1) 3 субъекта (из шести) вернулись в лабораторию, с них были записаны основные показатели, после чего они были внутривенно инфузированы L-NMMA. Инфузия L-NMMA продолжалась в течение 30 минут (1 мг/кг/мин в течении первых 3 минут и 0,2 мг/кг/мин для следующих 27 минут). Вслед за инфузией L-NMMA, субъекты были накормлены 3 бутылочками напитка (483 мг). Сняты показания общего уровня, после инфузии L-NMMA и после употребления какао.

Результаты исследования представлены в таблице 1. В соответствии с таблицей 1, РГ обозначает значение ПАТ после процедуры реактивной гиперемии; «основа» означает начальные измерения перед сжатием.

Субъект	Субъект# 1	Субъект# 5	Субъект# 6
	День 1	День 1	День 1
Время	РГ	Основа	РГ	Основа	РГ	Основа
0 2 4 6	1,77 1,89 1,72 1,86	1344 1511 1254 1361	1,96 2,32 2,79 2,92	1337 1018 604 955	2,63 3,37 2,52 2,48	1557 1364 1277 1184
Время	День 9	День 7	День 8
0 2 4 6	1,93 2,31 2,55 2,85	1119 1239 991 1088	1,8 2,18 1,69 1,88	1483 694 1126 1040	3,1 5,03 3,99 *	1159 1550 1476 *
Время	День 11	День 10	День 11
0 L-NMMA Какао	2,1 1,61 2,77	931 616 689	2,04 1,42 2,46	1444 689 741	2,88 1,75 3,61	1374 597 662

Данные свидетельствуют в пользу NO-независимого механизма действия соединений, описанных здесь. У всех трех субъектов, получивших L-NMMA (ингибитор синтеза NO и, таким образом, NO-зависимого расслабления эндотелия), наблюдается поразительное понижение РГ. Когда применен тестовый напиток наблюдается поразительное увеличение РГ, даже если в системе присутствует L-NMMA. Это показывает, что воздействие на кровоток крови осуществляется через NO-независимый механизм. Поток периферической крови/вазодилатация представляет собой функцию как NO-зависимых, так и NO-независимых вазодилататоров. NO, произведенный эндотелием, является одним из самых важных медиаторов сосудистого тонуса; однако NO не единственное соединение, регулирующее сосудистый тонус. По существу, способность действовать по NO-независимому механизму означает, что предложенное соединение может приводить в действие важные вазодилататорные эффекты в капиллярах, независимые от целостности эндотелия. Если эндотелий нарушен любым образом и просто не может производить достаточно NO, факт того, что предложенные соединения действуют независимым от эндотелия путем предполагает большие перспективы в данной области.