композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью против гепатита С, включающая твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ).

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один разбавитель, носитель и/или инертный наполнитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный блок-сополимер ПЭГ/ППГ представляет собой полоксамер.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно включающая по меньшей мере один разбавитель, носитель и/или инертный наполнитель.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, которая содержится в капсуле или прессованной таблетке и указанная таблетка или указанная капсула необязательно содержит один или более носителей, разбавителей и/или инертных наполнителей.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой указанная твердая суспензия включает соединение I и полоксамер 188.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанная твердая суспензия содержит 20-40% (мас./мас.) полоксамера 188.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой твердая суспензия содержится в прессованной таблетке, указанная таблетка необязательно содержит один или большее количество инертных наполнителей, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал (или тальк), стеарат магния, бикарбонат натрия, аргинин, мальтодекстрин и вещество покрытия.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанная прессованная таблетка включает, мг:

Соединение I	примерно 540
Полоксамер 188	от 175 до 260
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH 101)	от 125 до 225
Маннит	от 70 до 125
POLYPLASDONE XL	от 90 до 150
Коллоидный диоксид кремния (AEROSIL 380)	от 10 до 40
Кукурузный крахмал или тальк	от 10 до 40
Стеарат магния	от 10 до 25

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая, мг:

Соединение I	537
Полоксамер 188	230
Микрокристаллическая целлюлоза	175
Маннит	72
POLYPLASDONE XL	120
Коллоидный диоксид кремния	24
Кукурузный крахмал или тальк	24
Стеарат магния	18

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая, мг:

Соединение I	537
Полоксамер 188	179
Микрокристаллическая целлюлоза	175
Маннит	123
POLYPLASDONE XL	120
Коллоидный диоксид кремния	24
Кукурузный крахмал или тальк	24
Стеарат магния	18

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью против гепатита С, включающая твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокси-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I), полоксамера 188 и пластификатора.

13. Способ получения твердой суспензии гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокси-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера ПЭГ/ППГ, включающий стадии:

(i) смешивания твердых веществ в смесителе;

(ii) введения полученной смеси твердых веществ в зону нагрева экструдера для расплава, в которой температура зоны нагрева находится в диапазоне выше температуры плавления указанного блок-сополимера и ниже температуры плавления соединения I;

(iii) экструдирования полученного расплава и,

(iv) размола твердой суспензии с получением частиц размером от примерно 20 до примерно 2000 мкм.

14. Способ по п.13, в котором твердую суспензию размалывают с получением частиц размером от примерно 100 до примерно 600 мкм.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорид (I), и к способу получения композиции. Композиция применима для борьбы с вирусом гепатита С (HCV).

Производные нуклеозидов часто являются активными противовирусными средствами (например, воздействуют на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), HCV, Herpes simplex, ЦМВ (цитомегаловирус)) и противораковыми химиотерапевтическими средствами. К сожалению, их применение часто ограничивается двумя факторами. Во-первых, плохие фармакокинетические характеристики часто ограничивают всасывание нуклеозида в кишечнике и концентрацию производных нуклеозида в клетке, и, во-вторых, не являющиеся оптимальными физические характеристики налагают ограничения на методики приготовления композиций, которые можно было бы использовать для улучшения высвобождения активного ингредиента.

Применение пролекарств (P. Ettmayer et al, J. Med Chem: 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; R.J.Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 и С.R.Wagner et al, Med. Res. Rev. 2000 20:417-45) является методикой улучшения всасывания лекарственного средства. Типичные примеры пролекарств включают соединения, которые содержат биологически лабильные защитные группы, присоединенные к функциональному фрагменту активного соединения. Для получения пронуклеотидов использовали алкилирование, ацилирование и другие липофильные модификации гидроксигруппы (гидроксигрупп) сахарного фрагмента. Эти пронуклеотиды могут гидролизоваться или дезалкилироваться in vivo с образованием активного соединения.

К сожалению, многие пролекарства, подходящие по остальным характеристикам, ограниченно растворимы в воде, что затрудняет приготовление композиций. Для преодоления плохой растворимости в воде обычно используют измельчение с получением частиц меньшего размера или, когда это целесообразно, превращение исходного соединения в лучше растворимую в воде соль.

Для приготовления композиций соединений, плохо растворимых в воде, можно использовать твердые дисперсии. Опубликованы обзоры по использованию твердых дисперсных систем для приготовления фармацевтических композиций: (W.L.Chiou and S.Riegelman, J.Pharm. Sci. 1971 60(9):1281-1302; C.Leuner and J.Dressman, Eur. J.Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60; А. Т.M.Serajuddin, J.Pharm. Sci. 1999 88(10):1058-1066, A.Forster et al. Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10):27; J.Breitenbach Eur. J.Pharm. and Biopharm. 2002:54:107-117; J.Breitenbach and M.Mägerlein Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2003 133:245-260 and K.A.Coppens et al, Pharm. Technol. 2006 30(1):62-70). Твердые дисперсные системы включают эвтектические смеси, твердые растворы и суспензии, стеклообразные суспензии и растворы, аморфные осадки в кристаллических носителях. Использование твердых дисперсий является удобной и эффективной методикой получения композиций из плохо растворимых активных ингредиентов. Распад и диспергирование твердых растворов или суспензий приводит к образованию мелких коллоидных частиц активного ингредиента, что способствует всасыванию активного ингредиента (АИ) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте.

Твердые дисперсии можно получить экструзией расплава смеси АИ с носителем или путем быстрого выпаривания растворителя из раствора АИ и носителя. В твердые дисперсии включали различные носители, в том числе полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиэтиленоксид (ПЭО), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ), полиакрилаты, полиметилакрилаты, мочевину и сахара (например, маннит) (Leuner, см. выше). Хотя существуют различные носители, выбор носителя, являющегося оптимальным для конкретного активного ингредиента, остается сложной задачей.

К первым и наиболее подробно исследованным твердым дисперсным системам относятся гризеофульвин и ПЭГ (W.L.Chiou and S.Riegelman, см. выше). Выпускаются ПЭГ, обладающие молекулярными массами, находящимися в широком диапазоне, и ПЭГ, обладающие молекулярными массами, равными примерно от 2000 до 6000, обладают физическими характеристиками, оптимальными для приготовления твердых дисперсий с гризеофульвином. Гризеофульвин ограниченно растворим в воде и известно, что он плохо всасывается при пероральном введении. Твердые дисперсии гризеофульвина и ПЭГ продаются под торговым названием Gris-ПЭГ®. ПЭГ не являются хорошими поверхностно-активными веществами, и растворение улучшается, если в твердую дисперсию включают эмульгаторы, например, полисорбат 80, полиэтилендодециловый простой эфир (Brij® 35) или додецилсульфат натрия. Увеличение скорости высвобождения при использовании композиций в виде твердых дисперсий в ПЭГ 4000 обнаружено и для других лекарственных средств, включая оксазепам (J.М.Gines et al, Int.J.Pharm. 1996 143:247-253), пироксикам (M.Fernandez et al, Int.J.Pharm. 1993 98:29-35), золдипем (G.Trapani et al, Int.J.Pharm. 1999 184:121-130), кетопрофен (M.V.Margarit and I.C.Rodriguez, Int.J.Pharm. 1994 108:101-107), оксепам (R.Jachowicz et al, Int.J.Pharm. 1993 99:321-325), нифедипин (H.Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull 1997-45:1688-1693), фенитоин (R.Jachowicz, Int.J.Pharm. 1987 35:7-12), фенофибрат (M.T.Sheu et al., Int.J.Pharm. 1994 103:137-146), преднизолон (R.Jachowicz, Int.J.Pharm. 1987 35:1-5) и глибурид (G.V.Betageri et al, Int.J.Pharm. 1995 126:155-160).

В WO 97/49384, опубликованной 31 декабря 1997 г., J.McGinity and F. Zhang описали фармацевтические композиции, включающие экструдирующуюся из расплава смесь терапевтического соединения и обладающего большой молекулярной массой поли(этиленоксида) (ПЭО), необязательно содержащую полиэтиленгликоль в качестве пластификатора. ПЭО, применяющийся в настоящем изобретении, обладает молекулярной массой в диапазоне от 1000000 до 10000000. По этой заявке позднее был получен патент US No. 6488963.

В публикации US No. 2004/0253314, опубликованной 16 декабря 2004 г., H.-U. Petereit et al. описали получаемые экструзией из расплава композиции, включающие активный фармацевтический ингредиент и сополимер (мет)акрилата, содержащий от 40 до 75 мас.% полученных радикальной сополимеризацией С₁-С ₄алкиловых эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

В публикации US No. 2005/0048112, опубликованной 3 марта 2005 г., J.Breitenbach et al. описали твердые фармацевтические дозированные формы, включающие твердую дисперсию по меньшей мере одного ингибитора ВИЧ-протеазы, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимера и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, в которой растворимый в воде полимер обладает значением T _g (температура стеклования), равным не ниже примерно 50°С.

В публикации US No. 2005/0044529, опубликованной 21 апреля 2005 г., J.Rosenberg et al. описали твердые фармацевтические дозированные формы, включающие твердую дисперсию по меньшей мере одного ингибитора ВИЧ-протеазы, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимера и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей полученную экструзией из расплава твердую дисперсию гидрохлорида (2R,3C,4R,5К)-5-(4-амино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I; в настоящем изобретении также используется название 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорид) и блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ).

Настоящее изобретение относится к предназначенной для перорального введения фармацевтической композиции 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорида, которая включает в пересчете на полную массу композиции, примерно от 250 мг до 500 мг 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорида (I). Это соединение описано и заявлено в патенте US 6846810, выданном 2 января 2005 г.Методику получения исходного нуклеозида описали Т. С.Connolly et al. в публикации US 20050038240, опубликованной 17 февраля 2005 г.

Установлено, что триацилированный нуклеозид I уменьшает вирусную нагрузку для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV). Вирус гепатита С является главной причиной заболеваний печени во всем мире (N. Boyer et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, существует опасность развития цирроза печени и последующей гепатоцеллюлярной карциномы, и, следовательно, наличие HCV является основным показанием в трансплантации печени. Хотя соединение I выпускается в кристаллической форме, оно обладает зависящими от рН физико-химическими характеристиками. Кроме того, при воздействии воды соединение легко образует гель и его трудно обрабатывать в виде водных растворов.

Хотя описан ряд соединений, обладающих ограниченной растворимостью в воде, из которых успешно получены дисперсные композиции, каждый АИ обладает специфическими характеристиками, и оптимизация композиции для конкретного АИ остается трудной эмпирической задачей. Для оптимального высвобождения необходимо эффективное диспергирование активного ингредиента. Для использования в расплавах и активный ингредиент, и носитель должны обладать достаточной термической стабильностью. Термическая стабильность органического азида, являющегося АИ, совершенно недостаточна. Кроме того, для химиотерапии вирусных заболеваний часто необходимы большие дозы, чтобы быстро снизить вирусную нагрузку и избежать мутаций, приводящих к устойчивости к лекарственным средствам. Количество активного ингредиента, содержащегося в дозированных формах, необходимое для получения больших концентраций, велико, что приводит к затруднениям, связанным с растворимостью, и ограничивает количество дополнительно применяющихся инертных наполнителей, которые можно было бы использовать при отсутствии таких затруднений.

Одной причиной успешного использования растворов и суспензий аморфных веществ является то, что наличие гидрофильного носителя и лекарственного средства содействует смачиванию активного ингредиента и потенциально увеличивает растворимость АИ в диффузном слое, окружающем частицу (Forster, см. выше). Установлено, что включение эмульгаторов иногда улучшает смачиваемость и растворимость соединений в твердых растворах/суспензиях. Поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и Tween 80, повышают скорость высвобождения напроксена из ПЭГ 4000, 6000 и 20000 (С.Leuner and J.Dressman, см. выше).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что блок-сополимеры полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ) являются подходящей матрицей для твердых суспензий I и улучшают биологическую доступность по сравнению с другими матрицами. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются суспензиями аморфных веществ, в которых блок-сополимер является аморфной фазой, в которой суспендирован кристаллический I. Композицию готовят с блок-сополимером, температура плавления которого ниже, чем у I, и температуру зон нагрева поддерживают в диапазоне между температурами плавления I и сополимера.

Термин "блок-сополимер" при использовании в настоящем изобретении означает сополимер, включающий 2 или большее количество блоков (или сегментов) разных гомополимеров. Термин "сополимер" означает полимер, состоящий из одного мономера. Возможны различные варианты блок-сополимеров, включая простые диблок-сополимеры со структурой А-В и триблок-сополимеры со структурой А-В-А или А-В-С. Полоксамеры (или Lutrol®) являются А-В-А блок-сополимерами, в которых сегмент А является гидрофильным гомополимером полиэтиленгликоля и сегмент В является гидрофобным гомополимером полипропиленгликоля. Полоксамеры продает фирма BASF Corporation. В зависимости от относительной величины блоков сополимер может быть твердым, жидким или пастообразным. LUTROL® является торговым названием полоксамеров. Термины полоксамер и Lutrol в настоящем изобретении используются как взаимозаменяемые. Полоксамер 188 обладает средней молекулярной массой, равной примерно 8600, температурой плавления, равной 52-54°С, и показателем ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса), равным 18-29, и средним размером частиц в диапазоне от 1 до 500 мкм. Полиоксиэтиленовые звенья составляют примерно 81% от молекулярной массы. Полоксамер 188 хорошо растворим в воде. В композиции пролекарства для HCV блок-сополимер ограничивает воздействие влаги, которая приводит к нежелательному образованию геля АИ. Другие твердые носители, которые можно использовать для приготовления твердых дисперсий I, включают витамин Е TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, полоксамер 407, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), дипальмитат сахарозы и дистеарат сахарозы (Croda, NJ).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера ПЭГ/ППГ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения твердую суспензию комбинируют по меньшей мере с одним носителем, разбавителем и/или инертным наполнителем.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая является твердой суспензией (I) и полоксамера. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция является твердой суспензией (I) и полоксамера, комбинированной по меньшей мере с одним носителем, разбавителем и/или инертным наполнителем. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой суспензии (I) и полоксамера, содержащейся в прессованной таблетке или капсуле, которая также может содержать дополнительные носители, разбавители и/или инертные наполнители.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит 20-40 мас.% полоксамера 188.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал (или тальк), стеарат магния. Дополнительно прессованная таблетка может необязательно содержать бикарбонат натрия, аргинин или мальтодекстрин и необязательно быть окружена материалом покрытия.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 540 мг I и от примерно 175 до примерно 260 мг полоксамера 188, от примерно 125 мг до примерно 225 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® РН 101), от примерно 70 до примерно 125 мг маннита (Parteck 200), от примерно 90 мг до примерно 150 мг кросповидона (Polyplasdone® XL), от примерно 10 до примерно 40 мг коллоидного диоксида кремния (Aerosil® 380), от примерно 10 до примерно 40 мг кукурузного крахмала (или талька), от примерно 10 до примерно 25 мг стеарата магния. Таблетка в этом варианте осуществления может необязательно содержать покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 537 мг I и примерно 230 мг полоксамера 188, примерно 175 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 72 мг маннита, примерно 120 мг кросповидона, примерно 24 мг коллоидного диоксида кремния, примерно 24 мг кукурузного крахмала (или талька) и примерно 18 мг стеарата магния, и прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 537 мг I и примерно 179 мг полоксамера 188, примерно 175 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 123 мг маннита, примерно 120 мг кросповидона, примерно 24 мг коллоидного диоксида кремния, примерно 24 мг кукурузного крахмала и примерно 18 мг стеарата магния, и прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.

Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию I, полоксамера и пластификатора. В этом варианте осуществления пластификатор улучшает эластичность, обрабатываемость или растяжимость экструдата. Кроме того, пластификатор может снизить вязкость расплава и снизить модуль упругости продукта. Пластификаторы обычно снижают температуру стеклования или температуру размягчения блок-сополимера с целью снижения температуры обработки, момента вращения экструдера и давления в экструдере по время экструдирования. Пластификаторы обычно также снижают вязкость расплавленного экструдата. Примеры пластификаторов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, включают: триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий молекулярной массой, равной от примерно 200 до примерно 1000 (например, ПЭГ 4600), дибутилфталат, дибутилсебацат, триэтилцитрат, растительные и минеральные масла, глицериды С₆-С₁₈ жирных кислот, например, Tween 80 и т.п.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой суспензии I и блок-сополимера ПЭГ/ППГ, включающему стадии: (i)смешивания твердых веществ в смесителе; (ii) введения полученной смеси твердых веществ в зону нагрева экструдера для расплава, в которой температура зоны нагрева находится в диапазоне выше температуры плавления указанного блок-сополимера и ниже температуры плавления I; (iii) экструдирования полученного расплава и (iv) размола твердой суспензии с получением частиц размером от примерно 20 до примерно 2000 мкм. В другом варианте осуществления настоящего изобретения частицы размалывают до размера, составляющего от примерно 100 до примерно 600 мкм.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию I и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит от примерно 55 до примерно 70% I (мас./мас), от примерно 5 до примерно 12% маннита, от примерно 13 до примерно 16% микрокристаллической целлюлозы, от примерно 8 до примерно 12% кросповидона, от примерно 1 до примерно 3% коллоидного диоксида кремния, от примерно 1 до примерно 3% кукурузного крахмала (или талька) и от примерно 1 до примерно 2% стеарата магния.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердую суспензию вместе с носителями, разбавителями и инертными наполнителями включают в прессованную таблетку. Инертные наполнители включают вместе с твердой суспензией для придания необходимых характеристик. Пригодные инертные наполнители, которые обычно включают в композиции прессованных таблеток, включают связующие, поверхностно-активные вещества, разбавители, агенты, улучшающие прессуемость, агенты, обеспечивающие распадаемость, агенты, препятствующие прилипанию, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, смачивающие агенты и смазывающие агенты. Носители, разбавители и инертные наполнители, применимость которых подтверждена, хорошо известны в области фармацевтики и описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Многие ингредиенты можно использовать с разными целями даже в одной композиции, и инертные наполнители и разбавители, включенные в настоящее изобретение, без отклонения от сущности настоящего изобретения можно заменить или изменить.

Таблетки, содержащие твердую суспензию, необязательно содержат покрытие. Мембранное покрытие может дополнительно содержать другие инертные наполнители, образующие покрытие, такие как агенты, придающие непрозрачность, пигменты, красители и т.д. Выбор таких веществ и использующиеся количества проводит определяет специалист в данной области техники.

Термин "инертные наполнители" при использовании в настоящем изобретении означает инертные вещества, которые придают композиции удовлетворительные характеристики, необходимые для обработки и прессования, или придают необходимые физические характеристики готовой таблетке.

Разбавители и инертные ингредиенты прибавляют для увеличения объема, чтобы обеспечить размер, подходящий для прессования. Обычные разбавители включают дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, соединение хлорида натрия с крахмалом и порошкообразный сахар. Разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, при использовании в достаточных количествах способствуют распаду таблетки и часто используются в жевательных таблетках. Микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL®) используют в качестве инертного наполнителя в композициях, предназначенных для прямого прессования.

Связующие прибавляют к порошкам для придания им способности к слипанию, что позволяет сохранить целостность прессованной таблетки. Вещества, обычно использующиеся в качестве связующих, включают крахмал, желатин и сахара, такие как сахарозу, глюкозу, декстрозу, мелассы и лактозу. В некоторых композициях в качестве связующих также используют натуральные и синтетические камеди, включая камедь акации, альгинат натрия, камедь panwar камедь Гхатти, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу.

Смазывающие агенты используют, чтобы исключить прилипание материала таблетки к поверхностям штампов и пуансонов. Обычно использующиеся смазывающие агенты включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла и ПЭГ. Растворимые в воде смазывающие агенты включают бензоат натрия, смеси бензоата натрия и ацетата натрия, хлорид натрия, лейцин и Carbowax 4000.

Агенты, придающие скользкость, включают для улучшения сыпучести порошка, использующегося для изготовления таблетки. Обычным агентом, придающим скользкость, является коллоидный диоксид кремния (AEROSIL®). Тальк может одновременно выступать в качестве смазывающего агента/агента, придающего скользкость.

Агент, обеспечивающий распадаемость, является веществом или смесью веществ, прибавляемой для облегчения разрушения или распада после введения. Распространенными агентами, обеспечивающими распадаемость, являются высушенный и порошкообразный кукурузный крахмал и картофельный крахмал. Они обладают высоким сродством к воде и при увлажнении набухают, что приводит к разрушению таблетки. Группа веществ, известная как особо эффективные агенты, обеспечивающие распадаемость, включает кроскармелозу, сшитую целлюлозу, кросповидон, сшитый полимер и гликолят натриевой соли крахмала, сшитый крахмал. Кросповидон (POLYPLASDONE®) является синтетическим нерастворимым, но быстро набухающим сшитым гомополимером N-винилпирролидона.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение и биологическую оценку соединений, входящих в объем настоящего изобретения. Эти примеры и препараты, которые указаны ниже, приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а просто в качестве его иллюстраций и примеров. Специалист в области фармацевтической химии должен быть знаком с инертными наполнителями, разбавителями и носителями, которые можно использовать взаимозаменяемым образом и эти изменения не отклоняются от сущности настоящего изобретения.

Пример 1

Ниже приведен состав композиции в мас.%.

Ингредиент	Содержание (мас./мас.)
4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутират НСl (I)	44,73%
полоксамер 188	19,18%
микрокристаллическая целлюлоза	14,59%
маннит	6,00%
кросповидон	10,00%
коллоидный диоксид кремния	2,00%
кукурузный крахмал	2,00%
стеарат магния	1,50%

Специалист в данной области техники должен понимать, что количество I можно легко менять для получения таблеток или капсул, содержащих разные дозы АИ, путем замены АИ дополнительным количеством разбавителя и что изменение количества I или твердой дисперсии I не приводит к отклонению от сущности настоящего изобретения.

Активный ингредиент I и полоксамер 188 и необязательно пластификатор смешивают в смесителе. Смешанные твердые вещества подают в двушнековый экструдер Leistritz. Температуры зон нагрева устанавливают равными 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 и 80°С. Колебания температур зон нагрева поддерживаются равными ±5°С. Эти условия обеспечивают плавление полоксамера и инертных наполнителей без плавления I. Двушнековый экструдер работает со скоростью 100±30 оборотов/мин, и скорость потока порошка составляет от 5 до 20 г/мин, предпочтительно от 10 до 15 г/мин. При этих условиях полимер плавится и образует равномерное покрытие активного ингредиента. Экструдат собирают при комнатной температуре (от 15 до 30°С) в контейнеры с двойным полиэтиленовым покрытием. Экструдированное вещество пропускают через мельницу Fitz Mill и размолотое вещество смешивают с AVICEL РН101, маннитом, POLYPLASDONE XL и кукурузным крахмалом (необязательно с тальком вместо кукурузного крахмала). В заключение к перемешанному веществу прибавляют стеарат магния. Размолотые частицы обладают размером от 100 до 2000 мкм. Полученную смесь подают в таблетирующую машину и прессуют в ядра таблеток.

Суспензию для нанесения покрытия можно приготовить путем объединения Opadry и очищенной воды и перемешивания в течение 45 мин до полного диспергирования Opadry. Ядра помещают в перфорированный барабан для нанесения покрытия и нагревают входящим воздухом, температура которого равна 45±5°С, при периодическом перемешивании, пока температура выходящего воздуха не станет равной 40±5°С. Затем температуру входящего воздуха повышают до 60±5°С и на ядра наносят покрытие с помощью непрерывно перемешиваемой суспензии покрытия с использованием воздушной распыляющей системы, настроенной так, чтобы на таблетку наносить 25 мг пленочного покрытия в пересчете на сухое вещество. Таблетки с покрытием сушат путем встряхивания до влажности, равной менее 2%, и затем таблетки охлаждают до комнатной температуры и хранят в герметичном контейнере с двойным полиэтиленовым покрытием.

Пример 2

Готовят композиции следующего состава.

Ингредиент	Содержание
Пример 2а	Пример 2b
4'-Азидоцитидин-2',3',5'-триизобутират НСl	536,80 мг	536,80 мг
Полоксамер 188	230,11 мг	179,00 мг
AVICEL РН 101	175,09 мг	-
AVICEL РН 102	-	175,00 мг
PARTECK 200	72,00 мг	123,20 мг
POLYPLASDONE XL	120,00 мг	120,00 мг
AEROSIL 80	24,00 мг	24,00 мг
Кукурузный крахмал	24,00 мг	24,00 мг
Стеарат магния	18,00 мг	18,00 мг
Масса ядра	1200,0 мг	1200,0 мг
Состав пленочного покрытия
Opadry Yellow 03К 12429	35,00 мг	-
Очищенная вода	183,75 мг	-
Масса пленочного покрытия	35,00 мг	-
Полная масса таблетки с пленочным покрытием	1235,0 мг	-

Особенности, раскрытые в приведенном выше описании или в приведенной ниже формуле изобретения, выраженные в конкретном виде или в виде средств для придания раскрытых функций, или способ, или методика для обеспечения раскрытых результатов, в зависимости от того, что является подходящим, можно по отдельности или в виде любой комбинации таких особенностей применять для осуществления настоящего изобретения в его разных формах.

Выше изобретение подробно описано для иллюстрации и в качестве примера для его пояснения и обеспечения его понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть понятно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения в него можно внести изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не со ссылкой на приведенное выше описание, а определять со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения совместно со всеми эквивалентами этой формулы изобретения.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящем описании, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов в такой же степени, в которой был бы включен каждый отдельный указанный патент, заявка на патенты или публикация.