устройство для повышения проницаемости кожи для обнаружения аналита или трансдермальтной доставки лекарственных препаратов

Формула изобретения

1. Устройство для контролируемой абразивной обработки участка ткани человека, содержащее рукоятку, абразивный наконечник, механизм управления с обратной связью, электрод истока, обратный электрод и электрический двигатель, при этом электрод истока расположен в абразивном наконечнике.

2. Устройство по п.1, в котором механизм управления с обратной связью представляет собой внутренний механизм управления с обратной связью.

3. Устройство по п.1, в котором механизм управления с обратной связью представляет собой внешний механизм управления с обратной связью.

4. Устройство по п.3, в котором обратный электрод расположен на проксимальном конце рукоятки и в котором обратный электрод окружает абразивный наконечник.

5. Устройство по п.1, в котором абразивный наконечник содержит смачивающую жидкость.

6. Устройство по п.1, в котором абразивный наконечник содержит материал, выбранный из группы, состоящей из проводящего и непроводящего материалов.

7. Устройство по п.6, в котором электродом истока является проводящий элемент, содержащийся в абразивном наконечнике.

8. Устройство по п.7, в котором проводящий материал содержит перфорацию.

9. Устройство по п.1, в котором абразивный наконечник является одноразовым абразивным наконечником и в котором устройство дополнительно содержит колпачок, который окружает абразивный наконечник.

10. Устройство по п.2, в котором обратный электрод расположен на проксимальном конце рукоятки.

11. Устройство по п.10, в котором электрод истока является проводящим элементом, содержащимся в абразивном наконечнике и в котором обратный электрод расположен на наружной стенке проксимального конца рукоятки.

12. Устройство по п.2, в котором обратный электрод расположен на проксимальном конце рукоятки и в котором обратный электрод окружает абразивный наконечник.

13. Устройство для контролируемой абразивной обработки участка ткани человека, содержащее рукоятку, абразивный наконечник, внешний механизм управления с обратной связью, электрод истока, обратный электрод, установочное кольцо и электрический двигатель, при этом электрод истока расположен в установочном кольце.

14. Устройство по п.13, в котором абразивный наконечник содержит смачивающую жидкость.

15. Устройство по п.13, в котором обратный электрод является внешним по отношению к рукоятке.

16. Способ понижения импеданса участка ткани, включающий в себя этапы, на которых проводят абразивную обработку участка ткани человека путем (i) приложения устройства для контролируемой абразивной обработки к участку ткани, при этом устройство содержит рукоятку, абразивный наконечник, механизм управления с обратной связью, электрод истока, обратный электрод и электрический двигатель, (ii) размещения абразивного наконечника на участке ткани, и (iii) включения электродвигателя, и измеряют электрический параметр участка ткани, характеризующий изменение импеданса в участке ткани, при этом абразивную обработку продолжают до достижения требуемых значений параметров импеданса.

17. Способ по п.16, в котором этап измерения электрического параметра участка ткани включает приложение электрического тока между электродом истока и обратным электродом.

18. Способ по п.16, в котором электрический параметр выбирают из группы, состоящей из единиц счета тока, изменения единиц счета тока в заданный период времени, мгновенной скорости изменения единиц счета тока, величины импеданса на участке ткани, изменения импеданса на участке ткани в заданный период времени, разности в величинах импеданса между первым участком ткани и вторым участком ткани.

19. Способ по п.16, при этом электрод истока расположен в абразивном наконечнике.

20. Способ по п.16, при этом механизм управления с обратной связью представляет собой внутренний механизм управления с обратной связью.

21. Способ по п.20, при этом обратный электрод расположен на наружной стенке проксимального конца рукоятки.

22. Способ по п.16, дополнительно включающий этапы, на которых: анализируют электрический параметр, и контролируют длительность, скорость или силу воздействия, или их комбинацию, абразивного наконечника на основе результатов анализа.

23. Способ по п.22, в котором этап анализирования включает обработку измеренного электрического параметра для получения единиц счета тока или величины импеданса участка ткани.

24. Способ по п.22, в котором этап контролирования включает этап отключения двигателя, когда анализируемый электрический параметр, по существу, равен или превышает заранее заданную величину.

25. Способ по п.16, в котором этап измерения электрического параметра участка ткани выполняют непрерывно в ходе прикладывания абразивного наконечника к участку ткани.

26. Способ по п.24, дополнительно включающий этап размещения сенсора аналита или состава для доставки лекарственных препаратов или устройства для доставки лекарственных препаратов на участке ткани после прекращения прикладывания абразивного наконечника.

27. Способ по п.26, в котором сенсор аналита выполнен с возможностью обнаружения аналита, выбранного из группы, состоящей из глюкозы, лактата, газов крови, рН крови, электролитов, аммиака, белков и биомаркеров.

28. Комплект для понижения импеданса участка ткани, включающий устройство для контролируемой абразивной обработки участка ткани человека, один или более наконечников и смачивающую жидкость, при этом абразивное устройство содержит рукоятку, механизм управления с обратной связью и электрический двигатель, и при этом абразивный наконечник содержит абразивный материал, электрод истока и обратный электрод.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на область устройств и способов для трансдермального обнаружения аналита или доставки лекарственных препаратов.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке США, серийный номер 60/914552, под названием «Устройство для придания коже проницаемости для определения аналита и доставки лекарственных препаратов» (Device for Permeabilizing skin for analyte sensing or transdermal drug delivery), поданной 27 апреля 2007 г.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вообще проникновение лекарственных препаратов через кожу происходит с очень низкой скоростью, если происходит вообще. Первой ограничивающей скорость стадией в этом процессе является прохождение соединений через самый наружный слой кожи, называемый роговым слоем. Роговой слой представляет собой тонкий слой мертвых клеток, который действует как слой, непроницаемый для вещества по обе стороны этого слоя. Роговой слой в первую очередь обеспечивает барьерную функцию кожи. Долгое время признавали, что поражение или изменение рогового слоя приводит к повышенной проницаемости для большого количества веществ; вещества могут легче диффундировать в или из кожи. Барьерная функция кожи представляет собой очень существенную проблему для производителей фармацевтической продукции, заинтересованных в трансдермальном введении лекарственных препаратов или в накожном сборе жидкостей организма.

Роговым слоем также замедляется передача и прием электрических сигналов и биологических материалов через кожу человека. Например, точность сигнала биоэлектрических потенциалов и токов, измеренных через кожу, снижается при высоком импедансе рогового слоя. Соответственно, высокий импеданс представляет собой проблему для приема через кожу идеальной передачи и измерения биоэлектрических сигналов от клеток, органов или тканей человека.

Удаление рогового слоя понижает высокий импеданс кожи и делает возможной передачу и прием электрических сигналов или биологических образцов в и из тканей человека. Также было продемонстрировано, что изменения рогового слоя, вызванные электромагнитной энергией, приводят к повышенной проницаемости для веществ (см., например, патент США № 6315722 автора Yaegashi, патент США № 6251100 Flock с соавт., патент США № 6056738 Marchitto с соавт. и патент США № 5643252 Waner с соавт.). Альтернативно, с некоторым успехом можно использовать соединения, обычно относящиеся к «увеличителям проницаемости», для того чтобы проникнуть внутрь рогового слоя. Традиционные подходы требуют абразивной обработки кожи наждачной бумагой или щетками, удаления поверхностного слоя кожи лейкопластырем или токсическими химическими веществами, удаления рогового слоя лазерной или термической абляцией или прокалывания кожи иглами. Подготовка кожи этими способами может быть крайне изменчивой, рискованной, болезненной для пациента и, в большинстве случаев, затруднительной.

Обычные подходы подготовки кожи для доставки лекарственных препаратов или экстракции через кожу аналитов требуют внешнего механизма обратной связи для контроля степени подготовки кожи. На практике для осуществления механизма обратной связи для контролируемой подготовки кожи обычно требуется электропроводящая контактная среда, обратный электрод и/или немного гидрогеля (см., например, патентную публикацию США № 20060100567 Marchitto с соавт. и патентную публикацию США № 20030204329 Marchitto с соавт.). Надежность таких устройств и систем может вызывать сомнения, поскольку обратный электрод может обеспечить точную обратную связь, только когда он расположен на участке кожи, который обладает достаточной электрической проводимостью. К сожалению проводимость кожи меняется в зависимости от различных условий, таких как возраст, месторасположение, солнечное облучение, применение лосьонов, уровень влажности и условия окружающей среды и пр.

Таким образом, требуется улучшенная система для понижения высокого импеданса кожи.

Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной системы для понижения высокого импеданса кожи.

Дополнительной целью изобретения является обеспечение улучшенного способа измерения импеданса кожи.

Еще одной дополнительной целью является обеспечение улучшенной трансдермальной доставки лекарственных препаратов и/или системы обнаружения аналита.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании раскрыты устройства, системы, комплекты и способы улучшения проницаемости кожи. Их можно использовать для трансдермальной доставки лекарственных препаратов и/или экстракции и измерения аналита. Устройство для контролируемой абразивной обработки включает в себя (i) рукоятку, (ii) абразивный наконечник, (iii) механизм управления с обратной связью, (iv) два или более электродов и (v) электрический двигатель. Предпочтительно механизм управления с обратной связью является внутренней системой управления с обратной связью. В этом варианте осуществления абразивный наконечник содержит два электрода, то есть и электрод истока, и обратный электрод. В другом варианте осуществления механизм управления с обратной связью является внешней системой управления с обратной связью. В предпочтительном варианте осуществления внешней системы управления с обратной связью устройство имеет коаксиальное или концентрическое расположение двух электродов. В этом варианте осуществления абразивный наконечник содержит электрод истока и обратный электрод, расположенные на проксимальном конце рукоятки. Абразивный наконечник можно изготовить из любого материала с поверхностью, которая может осуществлять абразивную обработку кожи. Материал может быть проводящим или непроводящим. В предпочтительном варианте осуществления материал является проводящим материалом. Необязательно абразивный наконечник смачивают смачивающей жидкостью перед прикладыванием к коже. Устройство для контролируемой абразивной обработки можно предоставить в комплекте, при этом комплект содержит устройство, один или более абразивных наконечников, и необязательно смачивающую жидкость. В одном варианте осуществления абразивный наконечник смачивают смачивающей жидкостью и запечатывают в контейнер, для того чтобы смачивающая жидкость оставалась на наконечнике. В другом варианте осуществления смачивающую жидкость поставляют в отдельном контейнере или в материале, таком как предварительно упакованная влажная салфетка. Способ повышения проницаемости кожи включает в себя этапы, на которых прикладывают устройство для контролируемой абразивной обработки к участку поверхности кожи на короткий период времени, такой как до 30 секунд. Требуемый уровень импеданса или проводимости кожи, и, таким образом, получающуюся в результате проницаемость, можно установить на заранее заданном значении.

Альтернативно, уровень импеданса или проводимости кожи можно выбрать на основе требуемого уровня целостности кожи, чувствительности или дискомфорта пациента или продолжительности прикладывания. Устройство включает цепь обратной связи в качестве части механизма управления с обратной связью, которая использует соответствующий алгоритм или обработку сигнала на основе информации о проводимости, для того чтобы определить, когда достигается требуемый уровень проницаемости кожи. Как только требуемый уровень проницаемости кожи достигнут, устройство для абразивной обработки убирают и на обработанный участок либо наносят состав или устройство для доставки лекарственного препарата, либо прикладывают сенсор аналита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует типовое устройство для контролируемой абразивной обработки, использующее внешний механизм управления с обратной связью.

Фиг.2A и 2B представляют собой иллюстрации абразивного наконечника, содержащего два электрода для внутренней системы управления с обратной связью. Фиг.2A содержит вид спереди и покомпонентное изображение абразивного наконечника, относящегося к устройству для абразивной обработки, и Фиг.2B представляет собой вид сбоку абразивного наконечника, показанного в контакте с поверхностью кожи.

Фиг.3A-D являются иллюстрациями устройства для контролируемой абразивной обработки, использующего внешний механизм управления с обратной связью. Фиг.3A представляет собой вид в разрезе устройства для контролируемой абразивной обработки, который иллюстрирует путь тока через кожу и в устройство. Фиг.3B и 3C представляют собой горизонтальные проекции снизу проксимального конца устройства для контролируемой абразивной обработки, которые иллюстрируют коаксиальное или концентрическое расположение двух электродов. Фиг.3B иллюстрирует абразивный наконечник, который также служит в качестве электрода истока. Фиг.3C иллюстрирует абразивный наконечник со вставленным в него проводящим элементом, при этом проводящий элемент служит в качестве электрода истока. Фиг.3D представляет собой вид в разрезе проксимального конца одноразового абразивного наконечника, который иллюстрирует контакт электрода истока с пружиной, которая обеспечивает токопроводящий путь от абразивного наконечника к оси двигателя.

Фиг.4 представляет собой блок-схему последовательности операций способа контролирования абразивной обработки участка поверхности кожи для достижения требуемого уровня проводимости.

Фиг.5 представляет собой график проводимости кожи в зависимости от времени (I, в единицах счета) в ходе прикладывания к коже устройства для контролируемой абразивной обработки. Сплошная линия является графиком единиц счета (1 единица счета = 0,0125 мкА) от времени (секунды) (сплошная линия); штриховая линия является графиком первой производной кривой проводимости, то есть I/ T (единицы счета/секунды) от времени (секунды); горизонтальные пунктирные линии являются максимумами первой производной.

Фиг.6 является блок-схемой, отображающей способ определения того, когда завершать этап улучшения проницаемости.

Фиг.7A, B и C представляют собой типичные графики, которые соответствуют этапам блок-схемы Фиг.6.

Фиг.8 является графиком зависимости уровня глюкозы в крови (мг/дл) от времени (часы) по результатам, полученным с использованием системы для абразивной обработки кожи на пациентах, тестируемых по проницаемости кожи, с последующим непрерывным трансдермальным мониторингом глюкозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании раскрыты устройства, системы, комплекты и способы, обеспечивающие удобную, быструю, экономичную и минимально инвазивную систему и способ повышения проницаемости кожи. Эти устройства, системы, комплекты и способы можно использовать для трансдермальной доставки лекарственных препаратов и/или для измерения аналита.

I. Устройство для контролируемой абразивной обработки

Устройство (10) для контролируемой абразивной обработки показано на Фиг.1. Устройство включает в себя (i) рукоятку (12), (ii) абразивный наконечник (20), (iii) механизм (30) управления с обратной связью, (iv) два или более электродов (40), и (v) электрический двигатель (50). Устройство может включать в себя дополнительные регуляторы и/или пользовательский интерфейс.

Устройства, показанные на Фиг.1 и 3A-D, имеют внешние механизмы управления с обратной связью. Предпочтительно механизм управления с обратной связью является внутренним механизмом управления с обратной связью. Типичное устройство для контролируемой абразивной обработки с внутренним механизмом управления с обратной связью показано на Фиг.2A.

a. Абразивный наконечник

Абразивный наконечник (20) может быть многоразовым или одноразовым. Если абразивный наконечник является многоразовым, он сконструирован так, чтобы его было можно очищать между применениями и использовать повторно. В предпочтительном варианте осуществления абразивный наконечник является одноразовым.

Одноразовый абразивный наконечник присоединяется и удаляется с проксимального конца рукоятки любым средством, пригодным для подсоединения.

Предпочтительный вариант осуществления одноразового абразивного наконечника проиллюстрирован на Фиг.3A и 3D. В предпочтительном варианте осуществления одноразовый абразивный наконечник присоединяют к трубке (24), предпочтительно к пластиковой трубке. Трубку (24) вставляют в центральное свободное пространство пластиковой чаши или конуса (27), при этом центральное свободное пространство имеет такую форму, что вмещает в себя трубку, давая, в то же время, возможность наконечнику двигаться при включении устройства (см. Фиг.3D). Чаша или конус (24) сконструированы так, чтобы предохранять жидкости от контакта с рукояткой(12), минимизируя или устраняя тем самым очистку рукоятки после использования. В предпочтительном варианте осуществления отверстие (25) в чаше или конусе (24) соответствует внутренней части наружной стенки (21) проксимального конца (14) рукоятки (12) (см. Фиг.3D). В предпочтительном варианте осуществления наружная стенка (21) содержит проводящий материал, который служит обратным электродом (44).

i. Материалы

Абразивный наконечник можно изготовить из любого материала с поверхностью, которая может осуществлять абразивную обработку кожи, такого как наждачная бумага, грубая ткань, такая как ткань для кожи, которая используется в косметической микродермабразии, обычно изготавливаемая из 100% медицинского нейлона и имеющая множество покрытий и финишных покрытий, проволочные щетки, углеродные волокна или микроиглы. Материал может быть проводящим или непроводящим. Например, белый оксид алюминия, непроводящий материал, является реально доступным медицинским материалом низкой стоимости. Этот материал способен выдерживать повышенные температуры, такие как те, которые обычно бывают в любом процессе стеклообразования, который может быть необходим в крупномасштабном производстве при изготовлении абразивного наконечника. В некоторых вариантах осуществления предпочтительным является материал более мягкий, чем оксид алюминия, так чтобы этот материал меньше раздражал кожу, чем оксид алюминия. В качестве абразивного материала вместо оксида алюминия можно использовать полимерные шарики. Вообще полимерные шарики представляют более мягкий, менее раздражающий материал, чем оксид алюминия. Предпочтительность выбора материала основывается на особенностях индивидуума, подвергающегося обработке, и на целях обработки. Таким образом, для разных людей можно использовать другие материалы вместо вышеупомянутых материалов.

При соответствующих технических решениях возможно, чтобы проводящие материалы можно также было использовать в качестве абразивного материала абразивного наконечника.

Подходящие проводящие материалы включают, но без ограничения перечисленным, металлы, углерод, проводящие полимеры и проводящие эластомеры.

В предпочтительном варианте осуществления материал является проводящим материалом, предпочтительно металлом, наиболее предпочтительно листовой нержавеющей сталью с множеством отверстий или перфорацией (22A и B). Пример этого варианта осуществления проиллюстрирован на Фиг.3B. Абразивный наконечник можно сформировать штамповкой материала до формирования диска с диаметром, который соответствует участку кожи, подвергающемуся абразивной обработке. Диску затем придают форму купола и присоединяют к трубке (24), предпочтительно к пластиковой трубке.

ii. Габаритные размеры

Абразивный наконечник может иметь любую подходящую толщину и диаметр. В одном варианте осуществления абразивными частицами покрывают пластиковую основу, такую как акрилонитрил бутадиен стирол (ABS), и толщина абразивного покрытия определяется размером зерна абразивных частиц. В предпочтительном варианте осуществления абразивные частицы обладают размером зерна приблизительно 120 (примерно 0,0044 дюймов в диаметре, или приблизительно 120 микрон). Обычно размер зерна бывает 120 или меньше, поскольку частицы с размером зерна больше, чем 120, как было показано, вызывают кровоподтеки.

Обычно абразивный наконечник имеет толщину в пределах от 0,5 микрон до 150 микрон, предпочтительно в пределах от 15 микрон до 120 микрон.

Наконечник может иметь любую подходящую форму или геометрию. Обычно наконечник имеет поперечное сечение в виде круга. Размер наконечника зависит от размера участка, который следует сделать проницаемым при помощи абразивной обработки. Например, для применений, требующих небольшой площади с повышенной проницаемостью, абразивный наконечник может иметь диаметр до нескольких микрон, такой как от 1 до 25 микрон. Для применений, требующих больших площадей с повышенной проницаемостью, абразивный наконечник может иметь диаметр до нескольких дюймов, такой как от 0,1 до 5 дюймов.

iii. Смачивающая жидкость

В зависимости от электрической проводимости материала абразивного наконечника может требоваться или может не требоваться смачивающая жидкость для увлажнения абразивного наконечника и обеспечения тем самым токопроводящей дорожки к коже. Смачивающая жидкость может содержать любой подходящий агент, такой как вода, соли, ионные или не ионные поверхностно-активные вещества, консерванты, спирт, глицерин, гель и другие аналогичные агенты. Из различных смесей этих агентов можно составить рецептуру смачивающей жидкости с различными уровнями проводимости, в зависимости от требуемого применения. Как использовано здесь, «высоко проводящая жидкость» или «жидкость с высокой проводимостью» относятся к жидкостям с проводимостью от приблизительно 1000 до приблизительно 100000 мкСм/см. Как использовано здесь, «жидкость с низкой проводимостью» относится к жидкости с проводимостью от приблизительно 0,1 до приблизительно 999 мкСм/см. Например, для внешнего механизма управления с обратной связью, как описано на Фиг.1, если абразивный наконечник изготовлен из непроводящего материала, такого как пластик или измельченные вещества, для обеспечения токопроводящей дорожки через кожу требуется жидкость с высокой проводимостью. Если абразивный наконечник изготовлен из проводящего материала, такого как металл, можно использовать смачивающую жидкость, либо с высокой, либо с низкой проводимостью. Альтернативно, система может не требовать смачивающей жидкости, в том случае если металлический абразивный наконечник сам по себе является достаточно проводящим для обеспечения токопроводящей дорожки через проницаемую кожу. В предпочтительном варианте осуществления смачивающую жидкость с проводимостью 500-50000 мкСм/см используют совместно с внешним механизмом управления с обратной связью.

Для внутреннего механизма управления с обратной связью, описанного на Фиг.2A и 2B, следует использовать смачивающую жидкость с низкой проводимостью. Следует вообще избегать смачивающих жидкостей с высокой проводимостью, поскольку вероятно они вызывают короткое замыкание и неправильную работу устройства. Абразивный наконечник, показанный на Фиг.2A и 2B, обычно формируют из непроводящего материала. Использование такой смачивающей жидкости обеспечивает низкий базовый уровень проводимости, когда кожа является исходной, с последующим значительным увеличением проводимости, когда участок кожи делают проницаемым с помощью устройства для абразивной обработки.

Предпочтительно смачивающая жидкость содержит воду, соли, спирт, глицерин, неионные поверхностно-активные вещества, консерванты, полиэтиленгликоль и/или их смеси. Пример смачивающей жидкости с высокой проводимостью включает 0,1-20% (вес./вес.) солей, 0-2% (вес./вес.) ионных поверхностно-активных веществ, 0-20% (вес./вес.) спирта и 0-1% (вес./вес.) консерванта в очищенной воде. Пример смачивающей жидкости с низкой проводимостью включает 0-2% неионных поверхностно-активных веществ, 0-50% спирта и 0-1% консерванта в очищенной воде.

Необязательно смачивающая жидкость содержит один или несколько более активных агентов, таких как лекарственный препарат, диагностическое средство или профилактическое средство, которое должно быть доставлено субъекту. Такая смачивающая жидкость особенно полезна в применениях для доставки лекарственных препаратов.

В одном варианте осуществления абразивный наконечник формируют из непроводящего материала, и смачивающая жидкость представляет собой среду с низкой проводимостью.

iv. Электроды

Абразивный наконечник (20) обычно содержит первый электрод (42) (также упоминаемый здесь как «электрод истока») в электрическом контакте с представляющим интерес местом на ткани, которой необходимо придать проницаемость, и в электрической связи с двигателем (50), для того чтобы обеспечить постоянство электрической схемы управления с обратной связью. В одном предпочтительном варианте осуществления абразивный наконечник либо содержит проводящий элемент, который служит в качестве электрода истока, или сформирован из проводящего материала (см. Фиг.3D), который служит в качестве электрода истока, и электрод истока находится в контакте с пружиной (28), для того чтобы обеспечить целостность между абразивным наконечником (20) и валом двигателя. Хотя Фиг.3D показывает использование абразивного наконечника, который также служит в качестве электрода истока, ту же конфигурацию пружины можно использовать с абразивным наконечником, созданным из непроводящего материала, который содержит, по меньшей мере, один вставленный в него проводящий элемент. В этом варианте осуществления электрод истока расположен внутри абразивного наконечника (20) на одном уровне с внешней поверхностью абразивного наконечника.

Ту же конфигурацию пружины, которая показана на Фиг.3D, можно использовать с устройством, содержащим внутренний механизм управления с обратной связью, таким как устройство, изображенное на Фиг.2A.

В отдельных вариантах осуществления устройства для абразивной обработки, которое содержит внешний механизм управления с обратной связью, абразивный наконечник не содержит электрод. В этих вариантах осуществления первый электрод (42) (или электрод истока) можно расположить в установочном кольце (60) (см., например, Фиг.1).

Электрод можно изготовить из любого подходящего проводящего материала, включая, например, металлы и проводящие полимеры. Дополнительно можно сконструировать оба электрода любой подходящей формы, которая позволяет электродам контактировать с кожей и электрически сообщаться с электрической схемой управления с обратной связью.

Для достижения, более гомогенной, проницаемости кожи можно использовать множество электродов. Для обеспечения точного электрического считывания поверхность кожи пациента, находящаяся в контакте, по меньшей мере, с одним электродом, должна быть достаточно проницаемой, то есть с участка, к которому прикладывают электрод, следует удалить роговой слой.

В предпочтительном варианте осуществления абразивный наконечник (20) конструируют с внутренним механизмом управления с обратной связью. В этом варианте осуществления абразивный наконечник включает в себя два электрода, которые расположены внутри абразивного наконечника в положении, находящемся на одном уровне с внешней поверхностью абразивного наконечника. В этом варианте осуществления абразивный наконечник содержит как первый электрод, или электрод (42) истока, так и второй электрод, или обратный электрод (44). Электроды изготавливают из любого подходящего проводящего материала, включая, например, металлы и проводящие полимеры. Для того чтобы внутренний механизм обратной связи функционировал соответствующим образом в этом варианте осуществления абразивный наконечник предпочтительно формируют из непроводящего материала. Если на абразивный наконечник наносят смачивающую жидкость, то смачивающая жидкость предпочтительно представляет собой среду с низкой проводимостью.

В предпочтительном варианте осуществления устройства с внешним механизмом управления с обратной связью проксимальный конец (14) устройства (10) для абразивной обработки содержит два электрода с коаксиальным или концентрическим расположением (см. Фиг.3B и 3C). В этом варианте осуществления проксимальный конец (14) устройства (10) для абразивной обработки содержит как первый, или электрод истока (42), так и второй или обратный электрод (44). При виде сверху на проксимальный конец (14) устройства для абразивной обработки электрод истока расположен в центре проксимального конца устройства для абразивной обработки. Электрод истока окружен пространством, заполненным воздухом (26), которое окружено обратным электродом (44). Фиг.3B показывает вариант осуществления, в котором абразивный наконечник формируют из проводящего материала и также служит в качестве электрода истока. Фиг.3C показывает вариант осуществления, в котором абразивный наконечник формируют из непроводящего материала, и электрод истока, обычно в виде проволоки, погружен в абразивный материал.

В коаксиальном или концентрическом расположении второй или обратный электрод (44) расположен во внешней стенке (21) проксимального конца (14) рукоятки. При виде сверху на проксимальный конец (14) устройства для абразивной обработки обратный электрод (44) образует внешнее кольцо в устройстве (см. Фиг.3B и 3C).

В другом варианте осуществления для устройства с внешним механизмом управления с обратной связью второй или обратный электрод (44) отделен от устройства для контролируемой абразивной обработки (см., например, Фиг.1). Второй электрод может быть расположен вблизи или на расстоянии от месторасположения первого электрода.

b. Механизм управления с обратной связью

Механизм (30) управления с обратной связью включает использование (i) первого электрода (42), расположенного со стороны кожи, которую собираются подвергнуть или подвергают абразивной обработке («участок кожи, подвергаемый абразивной обработке») для периодического или непрерывного измерения электропроводности кожи на участке кожи, подвергаемом абразивной обработке, (ii) по меньшей мере, второго электрода (44), который может быть расположен на расстоянии от участка кожи, подвергаемого абразивной обработке, может быть расположен вблизи участка кожи, подвергаемого абразивной обработке, или может находиться в контакте с участком кожи, подвергаемым абразивной обработке, и (iii) регулятора (32). Регулятор проводит математический анализ, используя соответствующий алгоритм или обработку сигнала по информации о проводимости, обеспечиваемой электродами (42 и 44), и вычисляет кинетику проводимости кожи. Регулятор также контролирует устройство (10) для абразивной обработки кожи.

В то время как устройство для абразивной обработки приложено к коже, в реальном времени измеряют динамическое изменение проводимости через кожу. Обработку сигнала проводят на основе измерения, и, проводя динамический математический анализ, контролируют уровень проницаемости кожи. Результаты такого анализа используют для контроля прикладывания устройства для абразивной обработки для достижения требуемого уровня импеданса кожи. Требуемый уровень импеданса кожи можно установить на заранее заданном уровне. Альтернативно, уровень импеданса кожи можно выбрать на основании требуемого уровня целостности кожи, чувства дискомфорта пациента или продолжительности прикладывания.

Пример алгоритма для контроля проницаемости кожи в реальном времени описан в патенте США № 6887239 Elstrom с соавт., и показан на Фиг.4-7. Патент США № 6887239 Elstrom с соавт. описывает общий способ регуляции проницаемости поверхности кожи, когда участок подвергают обработке, повышающей проницаемость.

Фиг.4 представляет собой блок-схему последовательности операций способа осуществления контролируемой абразивной обработки на участке поверхности кожи для достижения требуемого уровня проницаемости. Устройство для увеличения проницаемости, упоминаемое на этапе 108, представляет собой описанное здесь устройство для абразивной обработки кожи. Однако альтернативные устройства и способы для увеличения проницаемости можно модифицировать для использования с описанным здесь механизмом управления с обратной связью. Альтернативные способы увеличения проницаемости включают удаление поверхностного слоя кожи лейкопластырем, шлифовку, обработку наждачной бумагой, абразивную обработку, лазерную абляцию, радиочастотную (RF) абляцию, обработку химическими веществами, сонофорез, ионофорез, электропорацию и термическую абляцию. На этапе 102 первый или электрод истока соединяют электрическим контактом с первым участком кожи, где требуется проницаемость.

Далее, на этапе 104 второй или обратный электрод соединяют электрическим контактом со вторым участком кожи. Этот второй участок кожи может быть расположен на расстоянии от участка кожи, подвергаемого абразивной обработке, может быть соседним с участком кожи, подвергаемым абразивной обработке, или может находиться в пределах участка кожи, подвергаемого абразивной обработке.

Когда два электрода расположены соответствующим образом, то на этапе 106 измеряют исходную проводимость между двумя электродами. Это можно проделать, прикладывая электрический сигнал к участку кожи между электродами. В одном варианте осуществления электрический сигнал может иметь интенсивность, достаточную для того, чтобы измерить электрический параметр кожи, но обладать достаточно низкой интенсивностью, так чтобы электрический сигнал не вызывал необратимое повреждение кожи или любые другие причиняющие вред эффекты. В одном варианте осуществления источник переменного тока с частотой 10-100 Гц используют для создания разности потенциалов между электродом истока и обратным электродом. Прилагаемое напряжение не должно превышать 500 мВ и предпочтительно не превышает 100 мВ, иначе возникнет риск повреждения кожи. Величину тока также можно подходящим образом ограничить. Измерение исходной проводимости осуществляют после того, как, используя соответствующую электрическую схему, включают источник. В другом варианте осуществления для измерения импеданса участка кожи используют резистивный датчик с частотой 10-100 Гц. В другом варианте осуществления можно провести двойные или многократные измерения, используя двухчастотный или многочастотный источник переменного тока для измерения импеданса участка кожи, используя одноименные или разноименные сигналы возбуждения. В другом варианте осуществления используют источник с частотой 1 кГц. Источники с другими частотами также возможны.

На этапе 108 устройство для абразивной обработки кожи прикладывают к первому участку кожи.

На этапе 110 измеряют проводимость между двумя электродами. Проводимость можно измерять периодически или можно измерять непрерывно. Мониторинг измерений осуществляют, используя тот же комплект электродов, который использовали для измерения исходной проводимости.

На этапе 112 можно провести математический анализ и/или обработку сигнала для данных время-изменение проводимости кожи. В ходе обработки для повышения проницаемости проводимость кожи можно измерить в заданные периоды времени, такие как раз в секунду, или непрерывно.

После построения данных по проводимости график похож на сигмоидальную кривую, которая может быть представлена следующим общим уравнением для сигмоидальной кривой (Уравнение 1):

Уравнение 1

где C представляет собой ток; C_i является током при t=0; C_f представляет собой конечный ток; S является константой чувствительности; t^* является временем воздействия, требуемым для достижения точки перегиба; и t является временем воздействия.

Фиг.5 содержит репрезентативную серию данных в виде графика тока от времени. Фиг.5 демонстрирует данные по изменению во времени проводимости кожи, в то время как ее обрабатывают устройством для абразивной обработки. На Фиг.5 проводимость (подсчет импульсов тока, сплошная линия) измеряли непрерывно в ходе процедуры увеличения проницаемости кожи у тестируемого пациента.

Величина t* в уравнении 1 соответствует времени воздействия, требуемого для достижения точки перегиба (то есть точки, где наклон кривой изменяет знак), и соответствует пику первой производной, которое имеет величину 625 на основании данных, представленных на Фиг.4.

Фиг.6 представляет собой блок-схему, изображающую способ определения момента, когда прекращать операцию увеличения проницаемости. Фиг.7A, B и C являются репрезентативными графиками, которые соответствуют этапам блок-схемы на Фиг.6. На Фиг.6, этап 302, с данными по проводимости проводили аналогово-цифровое преобразование. Это приводило к графику, аналогичному тому, который изображен на Фиг.7А. Затем, на этапе 304, выполняли фильтрацию оцифрованных данных. Как показано на Фиг.7B, фильтрованные данные дают более гладкую кривую, чем нефильтрованные данные на Фиг.7A. Далее, на этапе 306, вычисляли наклон кривой. На этапе 308 сохраняли величину максимального наклона. Если величина тока для наклона, полученного в последующих измерениях, оказывалась больше, чем сохраненная максимальная величина, максимальную величину заменяли на текущую величину тока. Затем, на этапе 310, если наклон не оказывается меньшим чем, или равным максимальной величине, процесс возвращается к этапу 302 для ожидания пика. Если наклон оказывается меньшим чем, или равным максимальной величине, на этапе 312 процесс обнаруживает пик или точку перегиба, отмеченную как "X" на Фиг.7C, затем, на этапе 314, прибор прекращает применение абразивного усилия к коже.

В одном варианте осуществления можно проверить правильность регистрации пика. Этот дополнительный этап можно предусмотреть, для того чтобы быть уверенным, что «пик», зарегистрированный на этапе 312, не является всего лишь шумом, но действительно является пиком.

В других вариантах осуществления абразивное усилие можно продолжать применять даже после достижения точки перегиба, то есть «пика». В другом варианте осуществления абразивное усилие применяют до тех пор, пока наклон не снижается до определенной величины. Обращаясь к Фиг.5, видим, что после достижения точки перегиба наклон уменьшается по мере того, как прикладывают абразивное усилие (см. пунктирную линию). Таким образом, можно продолжать прикладывать абразивное усилие до тех пор, пока наклон не уменьшится до заранее заданного процента от максимума первой производной кривой проводимости, такого как 50%, или до заранее заданной величины. Как и выше, это определение является гибким и может изменяться от индивидуума к индивидууму. Аналогично, как показано на Фиг.5 в реальном времени, вычислили первую производную кривой проводимости (этап 306 на Фиг.6) и максимум составил 625 (этапы 308 и 312). Смещение (то есть, базовая линия) для этой кривой составила приблизительно 17 ( I/ T). Для данных, представленных на Фиг.5, если конечная точка операции увеличения проницаемости задана при 50% от максимума первой производной кривой проводимости, то инструмент будет автоматически выключен, когда величина первой производной достигнет 321 (данные исправлены с учетом смещения), указывая на то, что процесс увеличения проницаемости кожи завершен. Можно использовать другие проценты, и процент может быть основан на факторах, включающих болевой порог и особенности кожи.

В другом варианте осуществления конечную точку задают заранее заданным периодом времени. Этот заранее заданный период времени может быть основан на проценте от времени после достижения точки перегиба. Например, как только достигается точка перегиба, устройство для абразивной обработки кожи продолжают использовать в течение дополнительных 50% от времени, прошедшего до достижения точки перегиба (см., например, Фиг.5). Таким образом, если достижение точки перегиба занимает 14 секунд, абразивную обработку применяют в течение дополнительных 7 секунд (не показано на чертеже). Можно использовать другие проценты, и проценты могут быть основаны на факторах, включающих болевой порог и особенности кожи.

В другом варианте осуществления измеряют ток в точке перегиба, и затем продолжают прикладывать абразивный наконечник до заранее заданного процента этого тока. Например, если точка перегиба достигает 40 мкА, абразивный наконечник остается в прежнем состоянии до заранее заданного значения процента от тока в точке перегиба, такого как 10% от тока в точке перегиба, и абразивный наконечник будет приложен до тех пор, пока не будут достигнуты всего 44 мкА тока. Опять же это определение является гибким и может изменяться от индивидуума к индивидууму.

Обращаясь к Фиг.4, на этапе 114 вычисляют параметры, описывающие изменение кинетики импеданса (или проводимости) кожи. Эти параметры включают, среди прочих, импеданс кожи, изменение импеданса кожи со временем, исходный импеданс кожи, скользящее среднее импеданса кожи, максимальный импеданс кожи, минимальный импеданс кожи, любое математическое вычисление импеданса кожи, конечный импеданс кожи, импеданс кожи в момент времени в точке перегиба, единицы счета тока, конечный ток, время воздействия до достижения времени точки перегиба и проч.

На этапе 116 устройство для абразивной обработки кожи, приложенное на этапе 108, выключают, когда достигают требуемых значений параметров, описывающих проводимость кожи.

с. Электрический двигатель

Электрический двигатель (50) расположен в рукоятке (12). Абразивный наконечник (20) соединяют прямо или опосредованно с двигателем (50), что позволяет двигателю двигать, путем, например, вибрации или вращения, абразивный наконечник, когда устройство для контролируемой абразивной обработки включено.

Электрические двигатели доступны двух основных классов: электродвигатели переменного тока и электродвигатели постоянного тока. Они бывают либо поворотными, либо линейными.

Предпочтительно двигатель (50) является поворотным двигателем постоянного тока. В предпочтительном варианте осуществления двигатель представляет собой поворотный щеточный двигатель постоянного тока из-за его доступности и относительно легкого использования со стандартными источниками питания (то есть, с батареями постоянного тока) по сравнению с бесщеточными двигателями, которые используют в своих конструкциях более дорогие редкоземельные металлы. Однако в устройстве также можно использовать бесщеточные двигатели.

Двигатель может производить множество видов движения, таких как линейное, вибрационное, концентрическое, коаксиальное и внеосевое движения. Дополнительно двигатель может производить множество скоростей движения, таких как в пределах от 0,01-10000 об/мин или Гц.

d. Средства для обеспечения усилия абразивного наконечника

В предпочтительном варианте осуществления устройство для контролируемой абразивной обработки содержит одно или более средств для обеспечения усилия абразивного наконечника, для того чтобы быть уверенным, что абразивный наконечник остается в контакте с кожей, когда устройство для контролируемой абразивной обработки включено. Подходящие средства включают в себя нагруженный пружиной (16) вал двигателя или сцепную муфту для обеспечения направленного вниз (то есть, по направлению к поверхности кожи) усилия на абразивный наконечник, когда он находится в контакте с поверхностью кожи (см. Фиг.3A).

Как показано на Фиг.3A, пружина (16) сжимается, когда абразивный наконечник прижимают к коже. Когда пружина сжимается, проксимальный конец (14) рукоятки (12) движется по направлению к поверхности кожи, заставляя обратный электрод (44) контактировать с кожей. Таким образом, в этом положении электрод (42) истока, абразивный выступ (20) и обратный электрод (44) находятся в контакте с поверхностью кожи.

e. Обратный электрод

Как отмечено выше, устройство обычно содержит, по меньшей мере, один второй электрод, который служит в качестве обратного электрода (44) (см., например, Фиг.1, 2A, 2B и 3A-D). Для устройств, сконструированных с внутренним механизмом управления с обратной связью, обратный электрод располагают в абразивном наконечнике (см. Фиг.2A и 2B). Однако если устройство сконструировано с внешним механизмом управления с обратной связью, обратный электрод размещают на участке поверхности кожи, отличающемся от участка кожи, подвергаемого абразивной обработке (см. Фиг.1 и Фиг.3A-C). Обратный электрод можно разместить на участке кожи, который находится на расстоянии от участка кожи, подвергаемого абразивной обработке (см., например, Фиг.1). Альтернативно обратный электрод можно расположить на участке кожи, который расположен по соседству с участком кожи, подвергаемым абразивной обработке (см., например, Фиг.3A-C). Как показано на Фиг.1, обратный электрод (44) находится в электрическом контакте с регулятором и находится в электрическом контакте с первым электродом (42). Как показано на Фиг.3A, обратный электрод (44) может быть интегрирован в устройство. Обратный электрод (44) находится в электрическом контакте с регулятором и находится в электрическом контакте с первым электродом (42).

Надежность таких устройств с обратным электродом, который находится на участке, удаленном от участка, который следует сделать проницаемым, может быть под вопросом, поскольку обратный электрод может обеспечить точную обратную связь, только когда он расположен на участке кожи, который обладает достаточной проводимостью. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, обратный электрод расположен на абразивном наконечнике. В этом варианте осуществления обратный электрод также контактирует с кожей, который следует сделать проницаемым.

В предпочтительном варианте осуществления для внешнего механизма управления с обратной связью обратный электрод (44) находится в коаксиальном или концентрическом расположении с первым электродом. В этом варианте осуществления второй или обратный электрод (44) расположен во внешней стенке (21) проксимального конца (14) рукоятки и образует внешнее кольцо, окружающее электрод истока и абразивный наконечник (см. Фиг.3B и 3C). При движении наружу из центра устройства абразивный наконечник и электрод истока окружены пластиковой трубкой (24), к которой присоединен абразивный наконечник, пластиковая трубка окружена пустотой или пространством, заполненным воздухом (26), пустота окружена пластиковой чашей или конусом (27), который окружен проводящим материалом, который служит обратным электродом (44).

II. Система для обнаружения аналита

Описанное здесь устройство для контролируемой абразивной обработки можно скомбинировать с сенсором аналита, для детектирования уровня одного или нескольких представляющих интерес аналитов, присутствующих в жидкости организма. Жидкость организма можно экстрагировать физическими силами, химическими силами, биологическими силами, вакуумметрическим давлением, электрическими силами, осмотическими силами, диффузионными силами, электромагнитными силами, ультразвуковыми силами, кавитационными силами, механическими силами, термическими силами, капиллярными силами, из жидкости, циркулирующей в коже, электроакустическими силами, магнитными силами,

магнитогидродинамическими силами, акустическими силами, конвективным рассеиванием, фотоакустическими силами, путем смывания жидкости организма с кожи и любой их комбинацией. Жидкость организма можно собрать способом сбора, включая абсорбцию, адсорбцию, фазовое разделение, индуцированное механически, электрически, химически, и их комбинацией. Присутствие аналита можно обнаружить способом, включающим электрохимическую, оптическую, акустическую, биологическую, ферментативную технологию и их комбинацию.

Например, после применения устройства для контролируемой абразивной обработки для достижения требуемого уровня проницаемости участка кожи, сенсор аналита, такой как сенсорное устройство глюкозы, можно разместить поверх участка кожи, который был обработан системой для абразивной обработки. Сенсор глюкозы функционирует путем получения непрерывного потока глюкозы через кожу. В ответ устройство производит электрический сигнал в наноамперах (нA), который калибруют относительно опорной величины глюкозы в крови (BG) пациента, используя коммерческий глюкометр для определения глюкозы в крови из прокола на пальце. Комбинирование системы для контролируемой абразивной обработки с сенсором глюкозы в крови описано ниже в примерах.

Хотя вышеупомянутый пример относится к определению глюкозы, используя тот же способ, можно анализировать другие аналиты. Аналит может быть любой молекулой или биологическим препаратом, который присутствует в биологической жидкости, такой как кровь, плазма, сыворотка или внутритканевая жидкость. Определяемый аналит может быть любым интересующим аналитом, включая, но без ограничения перечисленным, глюкозу, лактат, кровяные газы (например, диоксид углерода или кислород), рН крови, электролиты, аммоний, белки, биомаркеры или любые другие биологические препараты, которые присутствуют в биологической жидкости.

III. Система доставки лекарственных препаратов

Описанное здесь устройство для контролируемой абразивной обработки можно скомбинировать с составом для доставки пациенту лекарственного препарата или прибором для трансдермальной доставки пациенту лекарственного препарата. Лекарственный препарат может быть любой подходящей терапевтической, профилактической или диагностической молекулой или агентом в любой подходящей форме. Лекарственный препарат может быть растворенным или суспендированным в жидкости, твердым, полутвердым, или капсулированным и/или распределенным в или внутри микро- или наночастиц, эмульсией, липосомами или липидными средствами доставки. Доставка лекарственного препарата может происходить в кровь, лимфу, внутритканевую жидкость, клетки, ткани и/или органы, или в любую их комбинацию. Лекарственный препарат обычно доставляют систематически.

Например, после применения устройства для контролируемой абразивной обработки для достижения требуемого уровня проницаемости участка кожи состав для доставки лекарственного препарата или устройство, такие как мазь, крем, гель или повязка, содержащие применяемый лекарственный препарат, можно поместить поверх участка кожи, который был обработан системой для абразивной обработки.

Альтернативно, лекарственный препарат можно включить в смачивающую жидкость, которую наносят на абразивный наконечник. В этом варианте осуществления лекарственный препарат можно ввести одновременно с абразивной обработкой поверхности.

IV. Комплекты

Комплекты для контролируемой абразивной обработки включают в себя устройство для абразивной обработки кожи, описанное выше и один или более абразивных наконечников. Необязательно комплекты включают смачивающую жидкость, которая упакована в соответствующий контейнер, добавляемый к абразивному наконечнику. В другом варианте осуществления смачивающую жидкость предварительно наносят на один или более абразивных наконечников, которые упаковывают для сохранения влаги в абразивном наконечнике. В еще другом варианте осуществления комплект включает в себя одну или более предварительно смоченных влажных салфеток, содержащих смачивающую жидкость.

Если в устройстве используют одноразовые абразивные наконечники, комплект предпочтительно также содержит один или более одноразовых пластиковых чаш или конусов (27). Предпочтительно одноразовый абразивный наконечник присоединяют к трубке (24), которая сконструирована так, чтобы зацепляться и соединяться с рукояткой. Если устройство для абразивной обработки кожи сконструировано так, что включает внешний механизм управления с обратной связью, комплект также включает один или более обратных электродов.

V. Способы понижения импеданса кожи

A. Устройство для контролируемой абразивной обработки

Описанное здесь устройство для контролируемой абразивной обработки можно приложить к поверхности кожи пациента для понижения импеданса кожи в 30 раз или больше, по сравнению с импедансом кожи, измеренным после увлажнения чистой кожи при отсутствии обработки для проницаемости кожи. Обычные измерения импеданса кожи после увлажнения чистой водой при отсутствии обработки для проницаемости кожи составляют приблизительно 300 кОм или выше, если измерять, прикладывая два электрода на расстоянии примерно 1 см к влажной коже. При последующей обработке того же самого участка кожи, используя устройство для контролируемой абразивной обработки, величину импеданса можно понизить до приблизительно 10 кОм или ниже.

Абразивный наконечник обычно прикладывают на короткий период времени до 90 секунд, на такой как от 1 до 30 секунд, предпочтительно от 5 до 25 секунд. Требуемый уровень импеданса кожи (или проводимости), и, таким образом, получающуюся в результате проницаемость обработанного участка, можно установить на заранее заданном уровне. Альтернативно, уровень импеданса кожи (или проводимость) можно выбрать на основании требуемого уровня целостности кожи, чувства дискомфорта пациента или продолжительности прикладывания, как описано выше.

Как только достигается требуемый уровень проницаемости, устройство для абразивной обработки убирают, и на обработанный участок наносят состав или прикладывают к нему устройство для доставки лекарственных препаратов либо сенсор аналита. Доставка лекарственных препаратов происходит немедленно, как только к обработанной абразивом коже прикладывают систему для доставки лекарственных препаратов. Аналогичным образом, аналит может диффундировать из тела в сенсор аналита, как только сенсор аналита прикладывают к коже. Однако точные величины аналита обычно являются недоступными в ходе периода «прогрева», то есть времени, которое требуется для того, чтобы поток трансдермального аналита достиг равновесия, сенсор поглотил с кожи аналит и возможно другие интерференты, и физическое соединение сенсора с кожей стало стабильным. Это период прогрева обычно занимает приблизительно 1 час с последующим применением сенсора аналита на подготовленном участке.

После применения устройства для абразивной обработки участок остается проницаемым в течение времени до 24 часов и в одном варианте осуществления в течение времени до 72 часов.

B. Другие устройства для увеличения проницаемости кожи

Для достижения требуемого уровня проницаемости кожи вместо описанного здесь устройства для контролируемой абразивной обработки можно использовать другие устройства и методики для увеличения проницаемости кожи. Например, механизм управления с обратной связью можно объединить с другими способами повышения проницаемости кожи, такими как удаление поверхностного слоя кожи лейкопластырем, шлифовка, обработка наждачной бумагой, абразивная обработка, лазерная абляция, радиочастотная (RF) абляция, обработка химическими веществами, сонофорез, ионофорез, электропорация и термическая абляция.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Сравнение двух способов увеличения проницаемости кожи: сонофореза и абразивной обработки

У 6 испытуемых сравнивали 24-часовое исследование результативности способа абразивной обработки со способом сонофореза, описанным в патенте США № 6887239 Elstrom с соавт., используя тот же самый алгоритм контроля, который показан на Фиг.4. У каждого испытуемого был один участок, подвергнутый абразивной обработке, и один участок, подвергнутый соникации в области груди или живота. Для контролируемой системы абразивной обработки устройство для абразивной обработки, описанное на Фиг.1, прикладывали к коже пациента на 5-25 секунд до тех пор, пока не достигался порог обратной связи (как описано ранее в разделе b. Механизм управления с обратной связью).

Для контролируемой системы обработки сонофорезом ультразвук с частотой 55 кГц прикладывали к коже пациента на 5-30 секунд, используя ультразвуковое устройство для повышения проницаемости кожи Sontra SonoPrep®. Ультразвук прикладывали до тех пор, пока не достигался порог проводимости обратной связи (как описано ранее в разделе b. Механизм управления с обратной связью).

Глюкозные сенсоры размещали на каждый из двух целевых участков кожи, подготовленных контролируемой абразивной обработкой или сонофорезом. В ходе исследования опорные образцы глюкозы в крови из пальца («BG») были забраны в часы бодрствования с часовыми интервалами или с 15-минутными интервалами вблизи приемов пищи, и они коррелировали с электрическими сигналами сенсора.

Анализ этой корреляции обеспечил информацию относительно точности устройства, взаимосогласованности и эффективного срока службы.

Фиг.8 представляет собой построение результатов, полученных с использованием системы абразивной обработки на пациентах, тестируемых на проницаемость кожи, с последующим непрерывным трансдермальным определением глюкозы. Таблица показывает результаты прямого сравнения абразивной обработки с соникацией, как средств увеличения проницаемости кожи, для непрерывного мониторинга глюкозы. В таблице показаны средние величины на основании данных, полученных от шести пациентов.

Метод	Статистические данные
	n	Базовая линия (нА)	Лаг-период (мин)	12-час MARD 1 вычисл.	24 час. дрейф (%)	24-час MARD 2-3 вычисл.	% А области
Абразивная обработка	6	395	14	18,4	31	11,7	85
Ультразвук	6	409	10	16,2	26	13,1	80

Опорные величины глюкозы в крови (Опорн. BG) измеряли коммерческим глюкометром для глюкозы в крови, используя проколы на пальце. Были получены две калибровки для сенсора глюкозы на основе величин Опорн. BG при 1,2 и 9,1 часах (отмеченные как «калибровочные точки» на Фиг.8). Непосредственная близость показаний сенсора глюкозы (Предсказанная BG) к опорным значениям глюкозы в крови (Опорн. BG) указывает на хорошую точность трансдермального сенсора глюкозы. 24-часовой усредненный модуль относительной разности (MARD) между Опорн. BG и предсказанной BG составил 11,9 мг/дл.

Для проницаемости с использованием устройства для контролируемой абразивной обработки усредненный 24-часовой MARD составил 11,7 мг/дл при дрейфе сигнала 31%. Для контролируемой системы сонофореза усредненный 24-часовой MARD составил 13,1 мг/дл при дрейфе сигнала 26%. Таким образом, устройство для контролируемой абразивной обработки обеспечивает слежение (корреляцию нA к BG), которое сравнимо или в некоторых случаях лучше, чем для системы сонофореза, в терминах периода прогрева (один час), точности (MARD, усредненного модуля относительной разности между предсказанной сенсором глюкозой и опорной BG, в единицах мг/дл) и дрейфа (зависимости от времени % отклонения между глюкозой, измеренной сенсором, и опорной BG) и процента распределения данных в «A области», основанного на анализе погрешностей и использовании зон разной клинической достоверности Кларка («% A области»).

Пример 2: Понижение импеданса кожи с последующим приложением устройства для абразивной обработки

Когда кожу человека смачивают чистой водой, величина импеданса обычно составляет 300 кОм или выше, если измерять путем прикладывания к влажной коже двух электродов на расстоянии приблизительно 1 см. Однако когда тот же самый участок был обработан устройством для контролируемой абразивной обработки, используя алгоритм контроля, показанный на Фиг.1 , путем размещения устройства на поверхности кожи на 5-25 секунд и получения величины импеданса одновременно с прикладыванием устройства, величина импеданса существенно понижалась до примерно 10 кОм или ниже. В этом исследовании абразивный наконечник содержал белый оксид алюминия (с зерном 120), нанесенный на ABS основу.

Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же самые значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, которому принадлежит раскрытое изобретение. Цитируемые здесь публикации и материалы включены в настоящее описание посредством ссылки.

Специалисты в данной области поймут или смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, множество эквивалентов специфических вариантов осуществления раскрытого здесь изобретения. Такие эквиваленты намерена охватить следующая формула изобретения.