16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения

Формула изобретения

1. 16-Алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8,7,0,0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (а-г) общей формулы



где Alk = Et (а-в), Вu (г), Ar = Ph (а, г), С ₆Н₄Вr-4(б), С₆Н₄OМе-4(в).

2. Способ получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло-[8,7,0,0 ^1,13.0^4,9]гeптaдeкa-4,6,8,13-тeтpaeн-2,11,12-трионов, отличающийся тем, что ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионы подвергают кипячению с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил-4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил-7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°C в течение 30 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al. Heterocycles, 1981, v.16, № 7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами (IIа,б) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I: Ar=Ph (а), C₆H₄ Br-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в);

II: Alk=Et (а), Bu (б);

III: Alk=Et (а-в), Bu (г), Ar=Ph (а, г), C₆H₄Br-4 (б), C ₆H₄OMe-4 (в).

Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIа).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 40 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 71%, т.пл. 236-239°C (из толуола). Соединение (IIIа) C₂₂ H₁₇NO₆.

Найдено, %: C 67.58; H 4.44; N 3.55.

Вычислено, %: C 67.51; H 4.38; N 3.58.

Соединение (IIIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C²=O в области 1786 см^-1, лактамной карбонильной группы C¹¹=O и кетонной карбонильной группы C¹²=O в области 1724 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C¹⁶H при 5.79 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.39 м.д.

Пример 2. 14-(4-Бромфенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iб) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 238-240°C (из толуола). Соединение (IIIб) C₂₂ H₁₆BrNO₆.

Найдено, %: C 56.18; H 3.48; N 3.01.

Вычислено, %: C 56.19; H 3.43; N 2.98.

Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C²=O в области 1794 см^-1, лактамной карбонильной группы C¹¹ =O и кетонной карбонильной группы C¹²=O в области 1728 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C¹⁶H при 5.78 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.38 м.д.

Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iв) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 234-236°C (из толуола). Соединение (IIIв) C₂₃ H₁₉NO₇.

Найдено, %: C 65.59; H 4.57; N 3.35.

Вычислено, %: C 65.55; H 4.54; N 3.32.

Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C²=O в области 1771 см^-1, лактамной карбонильной группы C¹¹=O и кетонной карбонильной группы C¹²=O в области 1715 см^-1.

В спектре ПМР-соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C¹⁶H при 5.75 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.37 м.д.

Пример 4. 16-Бутокси-14-фенил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIг).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 203-204°C (из толуола). Соединение (IIIг) C₂₄ H₂₁NO₆.

Найдено, %: C 68.75; H 5.11; N 3.22.

Вычислено, %: C 68.73; H 5.05; N 3.34.

Соединение (IIIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C²=O в области 1788 см^-1, лактамной карбонильной группы C¹¹=O и кетонной карбонильной группы C¹²=O в области 1725 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C¹⁶H при 5.77 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.40 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 ^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (IIIа-г) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 5. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0^1,13 .0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIIа-в) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединени (IIIа-в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIа-в)
№ соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через
2 часа	2.5 часа
IIIа	50, в/б		19,80±0,68
IIIб	50, в/б		21,60±1,17
IIIв	50, в/б		19,00±0,45
Контроль 2% крахм. слизь	50, в/б	8,95±0,78	10,75±1,63
Анальгин	93 (ЕД50) [2]		17,56±1,11