гетеробициклические карбоксамиды в качестве ингибиторов киназ

Формула изобретения

1. Соединения формулы I:



где R₁ представляет собой Н; галоген; -С₀-С₇алкил-O-R₃; -NR₄ R₅;

R₂ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галоген-С_1-7алкила, С_1-7алкокси, галоген-С_1-7алкокси, фенокси, галогена, C_1-7алкилпиперазинил-С_1-7алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С_1-7алкилпиперидинил-С _1-7алкила и С_1-7алкилимидазолила;

R ₃ представляет собой Н или фенил-низший алкил;

R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкокси-карбонила и амино;

А, В и Х независимо выбраны из C(R₇) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N;

R₇ представляет собой Н;

R₈ представляет собой водород;

n равно 0;

Y представляет собой О;

Z представляет собой С;

W отсутствует;

К представляет собой N или С, и либо

а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией ( ), представляет собой двойную связь,

Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH,

где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С;

и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой простую связь;

или

б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией ( ), представляет собой простую связь,

Q представляет собой N=CH,

где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С;

и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой двойную связь;

или их (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль.

2. Соединение по п.1 формулы IA:



где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

3. Соединение по п.1 формулы IB:



где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

4. Соединение по п.1 формулы IC:



где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

5. Соединение по п.1 формулы ID:



где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

6. Соединение по п.1 формулы IE:



где X, А, В, Y, W, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

7. Соединение формулы I по п.1, где

R₁ представляет собой Н; хлор, CH₂OH, СН₂ОСН₂ фенил, NH₂, NHNH₂, NHCH₃ или NHCOOCH₃;

R₂ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоген-С_1-7алкила, трифторметокси, С_1-7алкила, фенокси, галогена, С_1-7алкилпиперазинил-С _1-7алкила, С_1-7алкокси, С₃-С ₈-циклоалкила, С_1-7алкилпиперидинил-С_1-7 алкила и С_1-7алкилимидазолила;

А, В и Х независимо выбраны из C(R₇) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N;

R₇ представляет собой водород;

R₈ представляет собой водород;

n равно 0;

Y обозначает О;

Z представляет собой С;

W отсутствует;

К представляет собой N или С, и либо

а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией ( ) представляет собой двойную связь,

Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH,

где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С;

и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой простую связь;

или

б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией ( ), представляет собой простую связь,

Q представляет собой N=CH,

где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С;

и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой двойную связь;

или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль.

8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)бензо[о]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидразинопиримидин-4-илокси)бензо[а]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(пиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир {4-[3-(3-трифторметилфенилкарбамоил)бензо[d]изоксазол-6-илокси]пиримидин-2-ил}карбаминовой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изотиазол-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензо[а]изотиазол-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты,

[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изотиазол-3-карбоновой кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-изопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3,4-диметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-феноксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты и

[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензофуран-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-изопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3,4-диметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-феноксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензо[b]тиофен-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты

и

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(4-хлор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-изопропилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-трет-бутилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-циклопропилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

(4-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[4-метил-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении протеинкиназ, включающая соединение формулы I или его соль по любому из пп.1-11 в эффективном количестве и по крайней мере один фармацевтически приемлемый материал носителя.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.