применение формирующих пленки полимеров из группы полиуретанов для ухода за волосами и фармацевтические препараты, содержащие эти полимеры

Формула изобретения

1. Применение формирующего пленку полиуретана, смеси этих полиуретанов с одним или с несколькими полимерами или сополимеров уретанов в фармацевтических препаратах для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов, в котором формирующий пленку нейтрализованный, полностью прореагировавший карбоксилированный линейный полиуретан содержит продукт реакции, который состоит из:

(1) одной или более 2,2-гидроксиметил-замещенных карбоновых кислот в соответствии с формулой I, в которой R обозначает водород или С₁-С₂₀-алкил, присутствующий в количестве по массе, которое достаточно для получения 0,35-2,25 миллиэквивалентов карбоксильной функциональности на грамм полиуретана,



(2) 10-90% в отношении к массе полиуретана одного или более органических соединений, которые в каждом случае не имеют более двух активных водородных атомов, и

(3) одного или более органических диизоцианатов, присутствующих в количестве, достаточном для реагирования с активными водородными атомами 2,2-гидроксиметилзамещенной карбоновой кислоты, за исключением водорода карбоксилата 2,2-гидроксиметил-замещенной карбоновой кислоты.

2. Применение по п.1, в котором формирующий пленку полиуретан является сополимером полиуретана-14-АМР-акрилата.

3. Применение по п.1, в котором концентрация полимера в растворе составляет 0,01-40%, преимущественно 5-30%.

4. Жидкий фармацевтический препарат для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов, который в добавление к одному или более полиуретанам по п.1 содержит:

0,01-30 мас.% одного или более активных ингредиентов,

0,01-99,98 мас.% одного или более растворителей.

5. Жидкий фармацевтический препарат по п.4, который содержит 0,01-20 мас.% одного или более умягчителей.

6. Жидкий фармацевтический препарат по п.4, который содержит 0,01-10 мас.% одного или более увлажнителей.

7. Жидкий фармацевтический препарат по п.4, который содержит 0,01-10 мас.% одного или более эмульгаторов.

8. Жидкий фармацевтический препарат по п.4, который содержит 0,01-15 мас.% одного или более усилителей проникновения.

9. Жидкий фармацевтический препарат по п.4 в форме раствора, эмульсии или суспензии.

10. Жидкий фармацевтический препарат по п.4 или 9 для трансдермального введения активного ингредиента.

11. Жидкий фармацевтический препарат по п.10, который содержит один или более активных ингредиентов, которые выбираются из группы, включающей:

- андрогены тестостерон и его сложные эфиры (такие, например, как дипропионат тестостерона), 7-метил-11-фторо-19-нортестостерон или 7-метил-19-нортестостерон;

- эстрогены этилэстрадиол, местранол, хинэстранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол и сопряженные эстрогены лошадей;

- гестагены прогестагены, гидропрогестагена капроат, левоноргестрел, норгестимат, нортистерон, дроспиренон, дидрогестерон, норелгестромин, левоноргестрел, диэногест, линестренол, этоногестрел, медрогестон, несторон и ципротерон ацетат;

- антагонисты m-холиноцептора скополамин, хлорид троспиума, тиотропиум и хоматропин;

- простагландины динопрост, мизопростол, сульпростон и гемепрост;

- а также финастерид, ралоксифен, никотин, окситоцин, нитроглицерин, фентанил, налоксон, бупропион, клонидин, пропранолол, метопролол, дилтиазем, никардипин, каптоприл, динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида, диметил изосорбида, талинолол, лидокаин, пропипокаин, диазепам, мидазолам, метилфенидат, паратгормон, ротиготин, инсулин, гепарин, оксибутинин, сульфагуанидин и/или зидовудин, включая их хиральные формы и фармацевтически приемлемые соли.

12. Жидкий фармацевтический препарат по п.4 или 9 для дермального введения активного ингредиента.

13. Жидкий фармацевтический препарат по п.12, который содержит один или более активных ингредиентов, которые выбираются из группы, включающей:

- олигомеры катехинов, которые включаются в средства для загара, олигомеры галлотанинов с производными флавана, фенолкарбоновые кислоты, галловая кислота и эстерифицированные сахара ее производных;

- антисептические агенты хлоргексидин, триклозан и этакридин;

- антибиотики фусидовая кислота, эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, спирамицин, миноциклин, клиндамицин, неомицин В, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин, метронидазол, ниморазол, тинидазол, полимиксин В, колистин, тротрицин, бацитрацин, мупироцин и сефалексин;

- противогрибковые средства кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В, гризеофулвин, флюконазол, аморолфин, флюцитозин, тербинафин циклопирокс, натамицин, нистатин, ундеценовая кислота и изоконазол;

- местные кортикостероиды ацепонат метилпреднизолона, пропионат клобетазола, фуорат мометазона, гидрокортизон, бетаметазон-17-бензоат, предникарбат, валерат дифлюкортолона, ацетонид триамцинилона, амцинонид, дезоксиметазон, фтокартолон и флутиказон;

- топические иммуномодуляторы (макролиды) такролимиус и пимекролимус;

- антигистамины азеластин, фексофенадин, левокабастин, кетотифен и эмедастин;

- иммунодепрессанты циклоспорин, азатиоприн и микофенолат мофетил;

- антралины сигнолин и дитранол;

- аналоги витамина D3 кальципотриол и такалцитол;

- топические ретиноиды третиноин, изотретиноин, ацитретин, адапален и тазаротен;

- цитостатики метотрексат, 5-фтороурацил, 5-гидроокситамоксифен, цинк-пиритион и флударабин;

- средства для защиты от УФ-производные стильбена;

- растительные экстракты: экстракт зеленого чая, экстракт Centelia asiatica, экстракт коры ивы, экстракт березы, масло чайного дерева, экстракт листьев оливы, экстракт алоэ вера, экстракт календулы, экстракт цветов маракуйи, экстракт лещины вирджинской, экстракт ромашки, экстракт толокнянки и экстракт корня лакрицы, например, как 18 -глицирретовая кислота (комбинация Zn) или их смеси, а также

- мочевина, молочная кислота, сложный эфир фумаровой кислоты, азелаиновая кислота, гидрохинон, пероксид бензоила, бензоат бензила кетопрофен, ибупрофен, салицилат, напроксен, диклофенак-Na и соли, кеторолак, индометацин, пироксикам, никотинамид, дипропилфталат, аминопирин, флуфенамовая кислота, кетотифен, полидоканол, олигонуклеотиды, si-PHK и рибозимы, ложные нуклеотиды РНК, ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, трифлуридин, видарабин, тромантадин, 5-аминолаулиновая кислота, лидокаин, прокаин и синкокаин, включая их хиральные формы и фармацевтически приемлемые соли.

14. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-13, в котором растворитель совместим с кожей и является летучим.

15. Жидкий фармацевтический препарат по п.14, который содержит один или более растворителей, выбирающихся из группы:

- этанол,

- изопропанол,

- этилацетат,

- летучие силиконы,

- ацетон или

- вода.

16. Жидкий фармацевтический препарат по п.14 или 15, в котором растворитель является водной смесью растворителей, в которой содержание воды менее 50 мас.%.

17. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-13, который содержит один или более умягчителей, выбирающихся из группы:

- триэтилцитрат,

- трибутилцитрат,

- ацетилтриэтилцитрат,

- ацетилтрибутилцитрат,

- триацетин,

- дибутилфталат,

- трибутилсебацинат;

- диэтилфталат,

- пропиленгликоль,

- полиэтиленгликоль,

- глицерол или

- касторовое масло.

18. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-13, который содержит один или более увлажнителей, выбирающихся из группы:

- глицерол,

- сорбитол,

- пропиленгликоль,

- полиэтиленгликоль или

- поливинилпирролидон.

19. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-13, который содержит один или более эмульгаторов, выбирающихся из группы:

- Na-лаурилсульфат,

- Na-цетилстеарилсульфат,

- эфир глицерола и жирной кислоты,

- лецитин,

- жирные спирты,

- холестерин,

- эфир сорбита и жирной кислоты,

- эфир полиоксиэтилена-жирной кислоты,

- глицериды полиоксиэтилена-жирной кислоты или

- эфир полиоксиэтилена-жирный спирт.

20. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-13, который содержит один или более усилителей проникновения, выбирающихся из группы:

- лаурокапрамов,

- сульфоксидов,

- терпенов или эфирных масел,

- олеиновой кислоты,

- олеилового спирта,

- лауриловой кислоты,

- пропиленгликоля,

- пропиленкарбоната,

- N-метилпирролидона или

- изопропилмиристата.

21. Жидкий фармацевтический препарат по п.20, который содержит один или более усилителей проникновения, выбирающихся из группы:

- олеиновая кислота,

- R-(+)-лимонен,

- изопропилмиристат, в частности моноизопропилмиристат,

- комбинация олеиновой кислоты и пропиленгликоля,

- R-(+)-лимонена с пропиленгликолем,

- изопропилмиристат с пропиленгликолем.

22. Жидкий фармацевтический препарат по пп.4-21, который может распыляться и необязательно дополнительно содержать вытеснитель.

23. Аппликатор, который содержит жидкий фармацевтический препарат по любому из пп.4-22, в частности, в форме валика, аэрозольного баллона насосного типа, распылителя, трубки, пузырька с кисточкой или пузырька с пипеткой.

24. Пластырь для дермального и трансдермального введения активного ингредиента, который может получаться наложением фармацевтического препарата по любому из пп.4-21 на кожу и последующим испарением растворителя.

25. Пластырь по п.24, который является легко наклеивающимся, нелипким, косметически незаметным.

26. Пластырь по п.24, у которого проницаемость для паров воды более 0,05 г·см ^-2·24 ч^-1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению формирующих пленки полимеров из группы полиуретанов для ухода за волосами и фармацевтических препаратов и пластырей, содержащих эти полимеры, для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов. Фармацевтические препараты наносятся на кожу в жидкой форме. При испарении содержащегося в них растворителя они формируют гибкую, косметически незаметную легко приклеивающуюся и нелипкую пленку, из которой осуществляется систематическое регулируемое высвобождение активного ингредиента на кожу или через кожу.

Кожа человека как орган-мишень для введения фармацевтического вещества в настоящее время используется в двух аспектах. С одной стороны, активные ингредиенты наносятся локально для лечения различных кожных заболеваний, таких как псориаз или нейродерматиты. С другой стороны, активные ингредиенты могут наноситься трансдермально для лечения системных болезней и для замещения гормонов.

В случае местного введения превалируют полутвердые препараты, такие как мази, кремы или гели. В большинстве случаев трансдермальное введение происходит с использованием трасдермальных терапевтических систем, таких как матричные или содержащие препараты пластыри. В последние годы полутвердые продукты (гидроспиртовые гели, как, например, Testogel^®) начали применяться для трасдермального введения.

В гелевых формах для трасдермального введения, которые можно найти на рынке, присутствуют активные ингредиенты, которые должны проникать в виде спиртовых растворов. Они загущаются с помощью какого-либо полимера (например, полиакриловой кислоты) и наносятся на кожу один раз в день в форме гидроспиртового геля.

В связи с тем, что спирты быстро испаряются, активные ингредиенты могут проникать в эпидермис только в течение краткого времени. Поэтому более 90% активных ингредиентов не попадает в кровь, а по большей части остаются на поверхности кожи. Быстрая утрата растворителя приводит к пересыщению, что часто заканчивается тем, что активные ингредиенты выкристаллизовываются из раствора. При этом проникновение в значительной степени затрудняется, так как активные ингредиенты могут попадать в кожу только в растворенном виде.

Осадки активных ингредиентов, которые не попали в кожу, могут приводить к потере требующейся дозы, а также к загрязнению одежды или попаданию на других людей.

В частности, при трасдермальном введении очень часто требуются большие поверхности введения для передачи необходимого количества активного ингредиента через кожу. При этом требуются большие объемы геля в несколько миллилитров для одной дозы. Пациенты считают это непрактичным и неприятным при нанесении. Наконец, контроль над высвобождением активного ингредиента в течение длительного периода при применении обычных гелевых препаратов вообще невозможен.

В противоположность этому регулируемое высвобождение активного ингредиента возможно в трасдермальных терапевтических системах, но обычно количество предлагающихся доз ограничено по причинам, связанным с рыночным распределением товаров. В связи с этим получение индивидуальных, ориентированных на конкретного пациента доз возможно только в ограниченной степени. Ограничение на диапазон доз накладывается также в связи с контактной площадью поверхности для применения трасдермальной терапевтической системы на коже. Пластыри размером более 20 см² неудобны в связи с большой поверхностью кожи, на которую они накладываются. Другими недостатками являются раздражения кожи, которые вызываются клеевым слоем пластыря, а также косметические неудобства. В добавление к этому, производство трасдермальных пластырей требует дорогостоящего оборудования и операций.

Для многих из перечисленных выше проблем решения были уже найдены в прошлом. Так, в ЕР 1150661 В1 предлагается локальный аэрозоль, который содержит формирующую пленку композицию и один или более активных ингредиентов. Этот аэрозоль содержит формирующие пленку полимеры. При нанесении на кожу он создает гибкую, легко приклеивающуюся "дышащую" пленку.

Целью настоящего изобретения является предложить альтернативные фармацевтические препараты, которые при наложении на кожу формируют пленку, которая обладает улучшенными свойствами в отношении проникновения активного ингредиента по сравнению с известными препаратами.

Эта цель была достигнута в соответствии с настоящим изобретением при использовании формирующего пленку полиуретана, который обычно используется в агентах для ухода за волосами, или смеси этого полиуретана с различными другими полимерами в фармацевтических препаратах для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов.

Было обнаружено достаточно неожиданно, что полиуретаны, использующиеся для ухода за волосами, обладают хорошими свойствами в отношении гибкости, стабильности на коже и дышащей активностью подобно препаратам с известными полимерами (такими как, например, Eudragit^®) в отношении определенного повышения проникновения активных ингредиентов.

В этом отношении формирующие пленки полиуретаны растворяются или взвешиваются вместе с одним или более активными ингредиентами в подходящем растворителе с добавлением некоторых вспомогательных агентов, и сформированный таким образом фармацевтический препарат наносится в жидкой форме на кожу.

Нанесение сформированного таким образом фармацевтического препарата на ноготь, например, для лечения псориаза ногтей (онихомикоза) также возможно.

После того как растворитель испаряется с поверхности кожи, фармацевтический препарат формирует тонкую гибкую невидимую пленку. С этой сформировавшейся пленки на кожу попадает один или более активных ингредиентов из возникшего полимерного накопителя или ингредиенты могут высвобождаться через кожу в системные цепи. Способ введения, который здесь предлагается, отличается от известных решений простотой выполнения, например, путем распыления или нанесения кистью фармацевтического препарата, возможностью изменения дозы и регулируемым высвобождением активного ингредиента в течение длительного времени. Получающаяся пленка обладает хорошей адгезией на кожу, слабой возможностью вызывать раздражение и незаметным видом. Путем фиксации активного ингредиента в пленке на коже исключается его потеря от контакта с одеждой или попадание на других людей. Другим преимуществом этого изобретения является то, что в отличие от производства известных фармацевтических пластырей при его изготовлении не требуется использовать дорогостоящее оборудование и процедуры. Различные компоненты просто растворяются или взвешиваются и сцеживаются. В отличие от пластырей, которые должны накладываться на гладкие участки без волос, в данном изобретении существующие волосы и морщины не создают каких-либо проблем.

В процессе испарения растворителя не происходит рекристаллизации активных ингредиентов, которая обычно имеет место. Вместо этого получается перенасыщенный раствор, который имеет высокую термодинамическую активность. В результате проникновение активного ингредиента в кожу улучшается на постоянной основе. В сухой пленке активный ингредиент также не выкристаллизовывается, а присутствует в растворенной форме. Это позволяет осуществляться диффузии внутри пленки, при этом активный ингредиент может также диффундировать к поверхности раздела и после того, как пленка высохла, и может высвобождаться на кожу. В составы может добавляться как индивидуальный активный ингредиент, так и несколько активных ингредиентов (например, эстрогены, такие как этинилэстрадиол в комбинации с гестагенами, как левоноргестрел), которые затем транспортируются вместе или параллельно через кожу. С помощью полиуретанов для ухода за волосами удается избежать рекристаллизации активных ингредиентов и одновременно термодинамически улучшить поглощение через кожу.

Полимеры для ухода за волосами, которые пригодны для использования в фармацевтических препаратах в соответствии с настоящим изобретением, относятся к группе полиуретанов. Полиуретаны, которые используются в продуктах для ухода за волосами, в единственном числе или в комбинациях с другими полимерами, такими как, например, акрилаты, особенно хорошо подходят для данного применения, так как пленки, которые они формируют, имеют высокую гибкость с одновременной высокой прочностью. Примеры соответствующих полиуретанов приведены в следующем перечне. В этом перечне полиуретаны приведены под их торговыми марками. В соответствующих скобках приводятся обозначения полиуретанов и текущий изготовитель.

- Luviset ^® P.U.R. (полиуретан-1, BASF),

- DynamX ^® (сополимер полиуретана-14 и АМР-акрилата, National Starch and Chemical),

- Avalure^® UR 405, Avalure^® UR 425 (полиуретан-2, Noveon),

- Avalure^® UR 445 (полиуретан-4, Noveon),

- Avalure^® UR 450 (сополимер полипропиленгликоля-17/изофорона диизоцианат/диметилпропионовой кислоты, Noveon)

- Aquamere A/H (поливинлпирролидон/поликарбомил/ полигликолевый эфир)

- Aquamere С (поливинлпирролидон/диметиламиноэтилметакрилат/поликарбамил/ полигликолевый эфир)

- Aquamere S (поливинлпирролидон/диметиконилакрилат/поликарбамил/ полиглицериновый эфир)

Применение необязательно нейтрализованного, полностью прореагировавшего, карбоксилированного линейного полиуретана, представляющего собой продукт реакции, преимущественно состоящий из:

(1) одной или более 2,2-гидроксиметилзамещенных карбоновых кислот, полученных в соответствии с формулой I, в которой R обозначает водород или С₁ -С₂₀-алкил, присутствующий в количестве по массе, которое достаточно для получения 0,35-2,25 миллиэквивалентов карбоксильной функциональности на грамм полиуретана,

(2) 10-90 мас.% относительно массы полиуретана одного или более органических соединений, каждое из которых в каждом случае не имеет более двух активных атомов водорода, и

(3) одного или более диизоцианатов, присутствующих в количестве, которое достаточно для реагирования с активными атомами водорода 2,2-гидроксиметилзамещенной карбоновой кислоты и органическими соединениями за исключением водорода карбоксилата 2,2-гидроксиметилзамещенной карбоновой кислоты.

2,2-гидроксиметилзамещенная карбоновая кислота производится в соответствии с формулой I:

[Формула I]

в которой R обозначает водород или С₁-С₂₀-алкил, преимущественно С₁-С₈-алкил. Особые примеры включают 2,2-ди-(гидроксиметил)уксусную кислоту, 2,2-ди(гидроксиметил)пропионовую кислоту, 2,2-ди(гидроксиметил)масляную кислоту, 2,2-ди(гидроксиметил)пентановую кислоту. Преимущественной является 2,2-ди(гидроксиметил)пропионовая кислота. 2,2-гидроксиметилзамещенные карбоновые кислоты присутствуют в количестве, которое достаточно для получения 0,35-2,25, преимущественно 0,5-1,85, миллиэквивалентов карбоксильной функциональности на грамм полиуретана, и в целом это составляет около 5-30% по массе полиуретанового полимера.

Органические соединения, которые вступают в реакцию с изоцианатом и могут использоваться для производства полиуретановых полимеров в соответствии с настоящим изобретением, имеют не более двух активных атомов водорода (определенных по методу Зеревитинова). Активные атомы водорода обычно связаны с атомами кислорода, азота или серы. Эти соединения имеют молекулярную массу около 300-20000, преимущественно около 500-8000. Эти соединения обычно линейны, чтобы предотвратить образование геля при полимеризации, но небольшое количество нелинейных соединений может использоваться при условии, что их использование не приводит к образованию геля. Органические соединения присутствуют в количестве 10-90 мас.%, преимущественно в количестве 15-70 мас.% от массы полиуретана.

Преимущественные органические соединения с двумя активными атомами водорода являются линейными двухфункциональными полиэтилен и полипропилен гликолями, в особенности такими, которые доступны коммерчески и получаются реакцией оксида этилена (или оксида пропилена) с водой, этилен гликолем (или пропиленгликолем) или диэтиленгликолем (или дипропиленгликолем) в присутствии гидроксида натрия в качестве катализатора. Эти полигликоли имеют молекулярную массу около 600-20000, преимущественно около 1000-8000. Могут использоваться полигликоли с однородной молекулярной массой или смесь гликолей с различными молекулярными массами. Возможно также включать небольшие количества дополнительных алкиленоксидов путем сополимеризации в полигликоль.

Другими подходящими органическими соединениями с двумя активными атомами водорода являются соединения, которые имеют гидроксильные, карбоксильные, амино или меркапто группы. Среди них преимущественными являются полигидрокси соединения, такие как диолы, на основе простых полиэфиров, полиэфирные диолы, полиацетатные диолы, полиамидные диолы, полиэфир-полиамидные диолы, поли(алкиленэфирные) диолы, политиоэфирные диолы и поликарбонатные диолы. Соединения с двумя или более различными группами этих классов, например, аминоспирты и аминоспирты с двумя аминогруппами и одной гидроксильной группой, могут также использоваться. Преимущественно используются бифункциональные соединения, хотя небольшие количества три- (и мульти-) функциональных соединений также могут использоваться.

Подходящими полиэфирными диолами являются, например, продукты конденсации, которые состоят из этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или тетрагидрофурана и их сополимерные, привитые или блочные продукты полимеризации, такие как смешанные конденсаты этиленоксида, пропиленоксида, и привитые продукты полимеризации олефинов под высоким давлением с упомянутыми конденсатами алкиленоксида. Подходящие полиэфиры получают конденсацией упомянутых выше алкиленоксидов с многовалентными спиртами, такими как этиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль и 1,4-бутандиол.

Подходящими полиэфирными диолами, полиэфирамидными диолами и полиамидными диолами являются преимущественно насыщенные и полученные, например, реакцией насыщенных или ненасыщенных поликарбоновых кислот с насыщенными или ненасыщенными многовалентными спиртами, диаминами или полиаминами. Для производства этих соединений подходящие карбоновые кислоты включают, например, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, фталевую кислоту, терефталевую кислоту и малеиновую кислоту. Для производства полиэфиров подходящие многовалентные спирты включают, например, этиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль и 1,4-бутандиол, неопентилгликоль и гександиол. Подходящими также являются аминоспирты, такие как этаноламин. Для производства полиэфирамидов и полиамидов подходящими диаминами являются, например, этилендиамин и гексаметилендиамин.

Подходящие полиацетали можно получать, например, из 1,4-бутандиола или гександиола и формальдегида. Подходящие политиоэфиры могут производиться, например, конденсацией одного тиодигликоля или в комбинации с другими гликолями, такими как этиленгликоль, 1,2-пропениленгликоль, или с другими полигидрокси соединениями, как указывалось ранее. Могут также использоваться полигидрокси соединения, которые уже содержат мочевину или уретановые группы, и натуральные многовалентные спирты, которые могут дополнительно модифицироваться, например касторовое масло и углеводы.

В производстве полиуретанового полимера может быть желательным взаимодействие полимера в дополнение к органическому соединению с не более чем с двумя активными атомами водорода, которые во многих случаях имеют высокую молекулярную массу, с использованием органического соединения с более низкой молекулярной массой, преимущественно менее чем около 300, но более 60, для удлинения цепи. Типичные агенты удлинения цепи включают насыщенные или ненасыщенные гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, и т.п.; моно- и диалкоксилированные алифатические, циклоалифатические, ароматические и гетероциклические первичные амины, такие как N-метилдиэтаноламин, N-олеилдиэтаноламин, N-циклогексилдиизопропаноламин, N,N-дигидроксиэтил-р-толуедин, N,N-дигидроксипропилнафтиламин и т.п.; диамины, такие как этилендиамин, пиперазин, N,N-бис-гамма-аминопропил-N-метиламин, и т.п.; карбоновые кислоты, включая алифатические, циклоалифатические, ароматические и гетероциклические дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, себациновая кислота, терефталевая кислота, нафтален-1,5-дикарбоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, дигликолевая кислота, хинолиновая кислота, лутидиновая кислота и т.п.; аминокарбоновые кислоты, такие как глицин, альфа- и бета-аланин, 6-аминокапроновая кислота, 4-аминомасляная кислота, р-аминобензойная кислота и 5-аминонафтойная кислота и т.п. Преимущественными удлиняющими цепь агентами являются алифатические диолы.

Органическими полиизоцианатами или смесями полиизоцианатов, которые могут реагировать с органическим соединением, являются алифатические или ароматические полиизоцианаты или их смеси.

Полиизоцианаты преимущественно являются диизоцианатами, и таким образом производится линейный полимер, хотя могут использоваться небольшие количества трехфункциональных изоцианатов совместно с диизоцианатами. Изоцианат присутствует в количестве, достаточном для реагирования с активными атомами водорода 2,2-гидроксиметилзамещенной карбоновой кислоты и органических соединений за исключением водорода карбоксилата 2,2-гидроксиметилзамещенной карбоновой кислоты. Это количество варьируется в зависимости от количества карбоновой кислоты и органических соединений.

Примеры диизоцианатов включают, но не ограничиваются приведенными соединениями: метиленди-р-фенилдиизоцианат, метилен-бис(4-циклогексилизоцианат), изофорон диизоцианат, толуол диизоцианат, 1,5-нафталин диизоцианат, 4,4'-дифенилметан диизоцианат, 2,2'-диметил-4,4'-дифенилметан диизоцианат, 4,4'-дибензол диизоцианат, 1,3-фенилен диизоцианат, 1,4-фенилен диизоцианат, смеси 2,4- и 2,6-толуол диизоционат, 2,2'-дихлоро-4,4'-дифенилметан диизоционат, 2,4-дибромо-1,5-нафталин диизоционат, бутан-1,4-диизоционат, гексан-1,6-диизоцианат и циклогексан-1,4-диизоцианат.

Если нет желания удлинять полимерную цепь, реакция диизоционата с органическим соединением, которое содержит два активных атома водорода, останавливается добавлением монофункционального соединения, которое содержит активный водород, для того чтобы погасить остающуюся функциональность изоцианата. Примеры таких останавливающих формирование цепи соединений широко известны специалистам в этой области; для данной системы преимущественным останавливающим соединением является этанол.

Полимеризация уретанов проводится в реакционной среде обычно в присутствии или без катализаторов для уретановой реакции, которые широко известны специалистам в этой области. Подходящие катализаторы включают дибутилолово-дилаурат, соли карбоновых кислот с 2-18 атомами углерода, такие как лаурат олова (II), стеарат олова (II), ацетат олова (II), бутират олова (II), октоат олова (II) и т.п., а также их смеси. Другими подходящими катализаторами являются: оксид дибутилолова, сулфид дибутилолова, резинат свинца, бензоат свинца, салицилат свинца, свинец-2-этилгексоат, олеат свинца, ацетилацетонат железа, бензоат кобальта, тетра(2-этилгексил)титанат, тетрабутилтитанат и т.п. Многие другие соединения ускоряют реакцию гидроксильной группы или другой группы с ацитанатом вместо того, чтобы определенные другие реакции изоцианатной группы и любые из этих соединений могут использоваться. Специалист может подобрать специальный катализатор для придания желательных характерных признаков отдельным уретановым реакциям. Эти существующие специальные соединения являются преимущественными соединениями и приводятся в качестве примеров, не ограничивающих применение других соединений. В дополнение следует сказать, что любой подходящий амин, например, тритиленидамин, N-этилморфолин, N-метилморфолин или 4-диметиламиноэтилпиперазин, может использоваться отдельно или вместе с металлическим катализатором.

Что касается соотношения вступающих в реакцию соединений, оно должно выбираться так, чтобы молекулярное отношение изоционатных групп к активным атомам водорода было как можно ближе к 1:1. Конечно, такое точное соотношение на практике невозможно всегда соблюсти. В связи с этим следует добиваться соотношения от около 0,7:1 до 1,3:1, преимущественно от около 0,9:1 до 1,2:1, а все излишние изоционаты можно, как указывалось ранее, подавлять с помощью монофункционального соединения, которое содержит активный водород.

Полимеризация проводится в соответствии с известными способами полимеризации при производстве полиуретана, хорошо известными специалистам. В качестве примера можно привести описание полимеризационного процесса и условий реакции, изложенное в примерах DE 69401230T2.

Особо преимущественно использовать сополимер полиуретан-14-АМР-акрилат (DynamX ^®).

Полимеры для ухода за волосами из группы полиуретанов, которые приводятся выше, формируют на коже косметически незаметные и гибкие пленки. Эти косметически незаметные и гибкие пленки постоянно присутствуют, если сформированные пленки прозрачны и слабо или умеренно зафиксированы на коже. При крепкой связи с кожей могут возникать нежелательные морщины. При этом снизится комфортность присутствия пленки и косметическая привлекательность. В течение того времени, когда пленка остается на коже, составляющего, по меньшей мере, 24 часа, пленка должна обладать достаточной адгезией (т.е. не должна отслаиваться или отделяться) и обладать такой высокой гибкостью, что в течение этого времени на ней не должно возникать видимых трещин. Должен также учитываться и продолжительный период в 72-84 часа, что соответствует нанесению два раза в неделю.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением в этом случае сочетает в себе простое нанесение и возможность варьировать дозу. Она быстро высыхает, не липнет и легко наклеивается. Высвобождение активных компонентов может регулироваться в течение длительного периода. Для гормонов в данном случае достигается более активное проникновение активного ингредиента через эпидермис, чем при использовании гормональных пластырей, обычно предлагающихся на рынке, или из спиртовых растворов гормонов такой же концентрации. При этом не происходит загрязнения одежды или других людей.

Для получения требующейся вязкости и по косметическим причинам концентрация формирующего пленку полиуретана для ухода за волосами в фармацевтических препаратах должна находиться в особых пределах. Чрезмерная пропорция полимера приводит к значительному повышению вязкости. При этом становится сложным наносить препарат, например, распылением. Другим результатом становится формирование пленок, которые имеют слишком большую толщину, что в свою очередь приводит к слишком крепкой фиксации на коже и поэтому возникновению нежелательных морщин. Толщина полимерных пленок, формирующихся на коже при нанесении фармацевтических препаратов, должна быть более 1 мкм и не должна превышать 100 мкм. Преимущественно толщина должна быть между 5 мкм и 50 мкм.

Однако в связи с тем, что содержащееся количество полиуретана также влияет на способность содержать определенное количество активного ингредиента, пределы концентрации могут устанавливаться индивидуально для каждого формирующего пленку полиуретана, которые зависят от свойств полимера и активного ингредиента, при этом указанная пленка должна обеспечивать адекватное проникновение активного ингредиента в течение требующегося времени и в то же время соответствовать косметическим требованиям (отсутствие морщин). Концентрация полиуретана в жидком фармацевтическом препарате (без вытеснителя) может в таком случае составлять от 0,01 до 40 мас.%, преимущественно от 5 до 30%.

Однако полиуретановые пленки имеют низкую окклюзивность, т.е. их проницаемость для паров воды более 0,05 г · см^-2 · 24 ч^-1 (определение в соответствии с методом по Ph. Brit 1993, Приложение XXJ). Таким образом, они пригодны для использования в течение длительных периодов.

В дополнение к одному или более указанным выше полиуретанам необязательно в смеси с другими полимерами фармацевтический препарат в соответствии с изобретением может также содержать, по меньшей мере, один подходящий растворитель, а также, по меньшей мере, один активный ингредиент.

В качестве активных ингредиентов пригодны все активные вещества, которые могут смешиваться с раствором полиуретана и вводиться дермально или трансдермально при соответствующих показаниях. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением возможно применять для введения активных ингредиентов для терапии кожных заболеваний, таких как, например, микоз. При этом повреждения кожи могут обрабатываться специально, например, распылением с полиуретановым раствором. При лечении поврежденной кожи особое внимание должно обращаться на совместимость растворителя.

Далее приводится перечень активных ингредиентов, которые пригодны для введения с помощью фармацевтических препаратов в соответствии с изобретением.

Следующие активные ингредиента пригодны для трансдермального введения:

- андрогены, такие как тестостерон и его сложные эфиры (такие, например, как дипропионат тестостерона), 7-метил-11-фторо-19-нортестостерон или 7-метил-19-нортестостерон;

- эстрогены, такие как этилэстрадиол, местранол, хинэстранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол и сопряженные эстрогоны лошадей;

- гестагены, такие как прогестагены, гидропрогестагена капроат, левоноргестрел, норгестимат, нортистерон, дроспиренон, дидрогестерон, норелгестромин, левоноргестрел, диэногест, линестренол, этоногестрел, медрогестон, несторо и ципротеронацетат;

- антагонисты m-холиноцептора, такие как скополамин, хлорид троспиума, тиотропиум и хоматропин;

- простагландины, такие как динопрост, мизопростол, сульпростон и гемепрост;

- а также даназол, финастерид, ралоксифен, никотин, окситоцин, нитроглицерин, фентанил, налоксон, бупропион, клонидин, пропранолол, метапролол, дилтриазем, никардипин, каптоприл, динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида, диметил изосорбида, талинолол, лидокаин, пропипокаин, диазепан, мидазолам, метилфенидат, паратормон, ротиготин, инсулин, гепарин, оксибутинин, сульфагуанидин и/или зидовудин, включая их хиральные формы и фармацевтически приемлемые соли.

Следующие активные ингредиента пригодны для дермального введения:

- олигомеры катехинов, которые включаются в средства для загара, олигомеры галлотанинов с производными флавана, фенолкарбоновые кислоты, галловая кислота и эстерифицированные сахара ее производных;

- антисептические агенты, такие как хлоргексидин, триклозан и этакридин;

- антибиотики, такие как фусидовая кислота, эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, спирамицин, миноциклин, кдиндамицин, неомицин В, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин, метронидазол, ниоразол, тинидазол, полимиксин В, колистрин, тротрицин, бацитрацин, мупироцин и сефалексин;

- противогрибковые средства, такие как кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В, гризеофулвин, флюконазол, аморолфин, флюцитозин, терьинафин, циклопирокс, натамицин, нистатин, ундеценовая кислота и изоконазол;

- местные кортикостероиды, такие как ацепонат метилпреднизолона, пропионат клобетазола, фуорат мометазона, гидрокортизон, бетаметазон-17-бензоат, предникарбат, валерат дифлюкортолона, ацетонид триамцинилона, амцинонид, дезоксиметазоне, флуокартолон и флутиказон;

- топические иммуномодуляторы (макролиды), такие как такролимус и пимесролимус, но также эпотилоны;

- антигистамины азеластин, фексофенадин, левокабастин, кетотифен и эмедастин;

- иммунодепрессанты циклоспорин, азатиоприн и микофенолат мофетил;

- адапален и тазаротен;

- антралины сигнолин и дитранол;

- аналоги витамина D₃ кальципотриол и такалцитол;

- топические ретиноиды третиноин, изотретиноин, ацитретин, адапален и тазаротен;

- цитостатики метотрексат, 5-фтороурацил, 5-гидроокситамоксифен, цинк-пиритион и флударабин;

- средства для защиты от УФ - производные стильбена;

- растительные экстракты: экстракт зеленого чая, экстракт Centella asiatica, экстракт коры ивы, экстракт березы, масло чайного дерева, экстракт листьев оливы, экстракт алоэ вера, экстракт календулы, экстракт цветов маракуйи, экстракт лещины вирджинской, экстракт ромашки, экстракт толокнянки и экстракт корня лакрицы, например, как 18 -глицирретовая кислота (сомбинация Zn) или их смеси, а также мочевина, молочная кислота, сложный эфир фумаровой кислоты, азелаиновая кислота, гидрохинон, пероксид бензоила, бензоат бензила, кетопрофен, ибупрофен, салицилат, напрохен, диклофенак-Na и соли, кеторолак, индометацин, пироксикам, никотинамид, дипропилфталат, аминопирин, флуфенамовая кислота, кетотифен, пролидоканол, олигонуклеотиды, Si-PHK и рибозимы, ложные нуклеотиды РНК, ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, трифлуридин, видарабин, тромантадин, 5-аминолаулиновая кислота, лидокаин, прокаин и синкокаин, включая их хиральные формы и фармацевтически приемлемые соли.

В этом случае активный ингредиент может присутствовать как в растворенной форме, так и в виде эмульсии или суспензии.

Концентрация активного ингредиента в полимерной пленке, полученной из фармацевтического препарата, зависит от уровня активного ингредиента, который требуется получить. Она зависит от проницаемости кожи для активного ингредиента и необязательно от присутствия в составе усилителей проникновения. В растворах количество активного ингредиента, который необходимо ввести, ограничено растворимостью до насыщения активного ингредиента в растворе. Если последняя превышена, активный ингредиент присутствует одновременно в частично растворенной и частично взвешенной форме. Количество активных ингредиентов, содержащихся в фармацевтическом препарате в соответствии с изобретением, составляет от 0,01 до 30 мас.%, преимущественно от 0,01 до 15 мас.%.

Полиуретановые пленки в соответствии с изобретением представляют собой очень тонкие системы с ограниченной возможностью наполнения активным ингредиентом. Поэтому активные ингредиенты выбираются пригодными для введения такой системой, которые либо имеют структуру, обеспечивающую хорошее проникновение, могут сами по себе очень эффективно транспортироваться через кожу или с помощью добавления способствующего проникновению соединения, либо являются полимерной системой, либо являются высокоактивными и поэтому могут применяться только в малых дозах. В этой связи гормоны, первичные эстрогены, гестагены и андрогены, в особенности этинилэстрадиол и левоноргестрел, особо пригодны для такого введения.

Для того чтобы избежать длительного периода ожидания, пока высохнет препарат, которое может вызывать неудовольствие пациента, используются совместимые с кожей легко испаряющиеся растворители. Такими преимущественно являются этанол, изопропанол, этилацетат, летучие силиконы, ацетон и вода. Растворитель может использоваться в единственном числе или в комбинации с другими растворителями. В случае смесей с водой содержание воды преимущественно менее 50 мас.%, так как в противном случае удлиняется период высыхания.

Один или более умягчителей могут необязательно добавляться в фармацевтические препараты. Преимущественными умягчителями являются триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триацетин, дибутилфталат, трибутилсебацинат, диэтилфталат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерол или касторовое масло. В этом случае содержание умягчителя должно быть соответствующим полиуретану и его концентрации, так как в том случае, когда содержание увлажнителя слишком большое, пленка становится липкой. Однако в том случае, когда содержание увлажнителя слишком низкое, снижается адгезия и гибкость. Тогда пленка будет через некоторое время отслаиваться или растрескиваться. Пропорция умягчителей, необязательно добавляемых в фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением, преимущественно составляет от 0,01 до 20 мас.%. Умягчители могут использоваться в единственном числе или в комбинации с другими.

Кроме того, необязательно еще и другие фармацевтически приемлемые вещества, такие как увлажнители и эмульгаторы, могут добавляться в фармацевтические композиции в соответствии с изобретением.

В качестве увлажнителей подходящими являются глицерол, сорбитол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или поливинилпирролидон, а также их комбинации. Пропорция в фармацевтической композиции преимущественно составляет от 0,01 до 10 мас.%.

Преимущественными эмульгаторами в соответствии с изобретением являются Na-лаурилсульфат, Na-цетилстеарилсульфат, эфир глицерола и жирной кислоты, лецитин, жирные спирты, холестерин, эфир сорбита и жирной кислоты, эфир полиоксиэтилена (РОЕ)-жирной кислоты, глицериды РОЕ-жирная кислота или эфиры РОЕ-жирный спирт. Последние могут добавляться в фармацевтические препараты преимущественно в пропорции от 0,01 до 10 мас.%.

Регулировать перенос активного ингредиента из полимерной системы через кожу можно как с помощью подбора специальных усилителей проникновения, так и комбинацией различных веществ и количеством вещества или веществ, добавляемых в препарат.

Преимущественные усилители проникновения, которые необязательно добавляются в препарат, выбираются из группы лаурокапрамов, сульфоксидов, терпенов или эфирных масел, олеиновой кислоты, олеилового спирта, лауриловой кислоты, пропиленгликоля, пропиленкарбоната, N-метилпирролидона или изопропилмиристата. В этом случае ускорители проникновения могут применяться индивидуально или в комбинации. Особо преимущественными являются олеиновая кислота, терпен, R-(+)-лимонен и изопропилмиристат. Но особо преимущественными являются моноизопропилмиристат и комбинации R-(+)-лимонена или изопропилмиристата с пропиленгликолем преимущественно в отношении 1:1.

Например, R-(+)-лимонен, олеиновая кислота и изопропилмиристат, в основном в комбинации с пропиленгликолем обладают особым преимуществом для активного ингредиента этинилэстрадиола. Их пропорция в фармацевтическом препарате преимущественно составляет от 0,01 до 15 мас.%.

В дополнение к ускорителям проникновения основные растворители, такие как этанол, этилацетат или изопропанол, могут также способствовать лучшему проникновению. Однако совершенно ясно, что проникновение активного ингредиента, который состоит из полимерной пленки, полученной из этанольного полимерного раствора, превосходит проникновение из этанольного раствора активного ингредиента без полимера. Таким образом, одно присутствие органического растворителя не приводит к повышению проникновения активного ингредиента через эпидермис человека. В этом процессе полимер играет важную роль. Этот вывод опирается также на тот факт, что различные количества активного ингредиента из препаратов с различными полимерами проникает через эпидермис человека.

В случае введения больших количеств активных ингредиентов или при значительном добавлении вспомогательных веществ состав должен быть адаптирован, например, увеличением содержания умягчителя, так как свойства пленки могут изменяться при добавлении веществ, например, в отношении адгезии.

Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением могут использоваться в коммерчески выпускающихся аппликаторах и наноситься на кожу с их помощью. В этой связи особенно удобны валики, аэрозольные баллоны насосного типа, распылители, трубки, пузырьки с кисточкой или пипеткой. В случае применения в аэрозольном баллоне требуется дополнительное смешивание с вытеснителем. В качестве вытеснителя может использоваться, например, диметиловый эфир или смесь пропана и бутана. В таком случае доза активного ингредиента определяется в зависимости от устройств и процессов, которые хорошо известны специалисту в данной области.

Для этилэстрадиола и левоноргестрела было установлено, что при применении новых фармацевтических препаратов с усилителями проникновения или без них можно переносить большее количество активных ингредиентов через эпидермис человека, чем с помощью спиртовых растворов такой же концентрации. Новые полимерные системы превосходят простые этанольные растворы такой же концентрацией активных компонентов в отношении количества активного ингредиента, перенесенного в течение 24 часов.

С помощью фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с или без усилителя проникновения возможно переносить значительно больше этинилэстрадиола на единицу площади поверхности через эпидермис человека в течение 24 часов, чем из коммерчески доступных контрацептивных пастырей (EVRA ^®; активные ингредиенты этинилэстрадиол и левоноргестрел). При добавлении усилителей проникновения такое же количество левоноргестрела проникает через единицу площади поверхности эпидермиса человека в течение 24 часов из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением, как из коммерчески доступного пластыря при терапии с заменой гормонов (Fem7^® Combi, Phase II; активные ингредиенты этинилэстрадиол и левоноргестрел).

Пример 1. Фармацевтический препарат без усилителя проникновения

Для получения фармацевтического препарата без усилителя проникновения, который высыхает на коже в виде гибкой, косметически незаметной пленки, активный ингредиент растворялся при нагревании в 96% этаноле. После растворения активного ингредиента добавлялся полимер, и препарат перемешивался в магнитной мешалке до полного растворения полимера. После получения прозрачного раствора необязательно добавлялись сшивающий агент или умягчитель, и раствор перемешивался дополнительно в течение 24 часов. Раствор полимера сохранялся в стеклянных сосудах, которые герметически укупоривались с помощью пробок с покрытием кремнийорганическими соединениями и алюминиевой крышки с фланцем. Полимеры и их содержание и умягчитель и его содержание варьировались в этом тесте состава.

Полученные таким способом препараты оценивались по их вязкости, времени высыхания, липкости внешней поверхности, косметической привлекательности и сохранности на коже. Для этой цели около 50 мг (соответствовавших 10 мг/см²) полученного таким образом препарата наносились на кожу с помощью металлической формы.

Через пять минут после наложения препарата на кожу проверялось высыхание пленки путем наложения стеклянной пластинки без давления на пленку. Пленка считалась сухой, если никаких остатков жидкости не наблюдалось на пластинке после поднятия пленки. Для удобства пациентов следует отбирать только такие пленки, которые считаются сухими после 5 минут.

Для определения липкости наружной поверхности пленки на высохшую пленку накладывался с небольшим давление ватный тампон. Оценка проводилась на основании количества волокон ваты, удерживаемых пленкой.

Косметическая привлекательность пленки оценивалась визуально невооруженным глазом в отношении толщины, прозрачности и степени прилипания кожи к пленке.

Стойкость пленки на коже проверялась через 24 часа после нанесения визуально с помощью лупы с 10х увеличением. Учитывалось, что чем меньше трещин и зазоров (отслаиваний), тем выше качество пленки.

Вязкость растворов оценивалась визуально в емкости для хранения с целью отбора образцов препаратов с низкой или средней вязкостью, которые могут наноситься распылением.

После этого препарат рассматривался как соответствующий требованиям, если по всем указанным выше критериям получены лучшие результаты (низкая или средняя вязкость, высыхание в течение 5 минут, отсутствие или незначительная липкость внешней поверхности пленки, малая толщина, хорошая прозрачность и только непрочная связь с кожей, а также отсутствие или незначительное наличие трещин или отслаиваний после 24 часов). Любое изменение фармацевтических препаратов в соответствии с изобретением в отношении их содержания и концентраций приводит к изменению свойств пленки, что может приводить к изменению оценок по приведенным выше критериям. В определенных пределах эти изменения приемлемы, и можно указать пределы концентраций для индивидуальных компонентов. Однако значительные отклонения приводят к тому, что полимерные пленки на коже не будут обладать теми качествами, которые описаны выше, и не будут пригодны для заданной цели.

Приведенная ниже таблица содержит данные, относящиеся к количественным пределам, при которых фармацевтические препараты формируют гибкую, легко приклеивающуюся, нелипкую и косметически незаметную пленку на коже.

	Количество	Пример 1
DynamX®	0.1-40 мас.%	10 мас.%
Триэтилцитрат	0.1-18 мас.%	1 мас.%
Вода	0.1-50 мас.%	16 мас.%
Этанол	32-99.7 мас.%	68 мас.%
Активный ингредиент	0.1-30 мас.%	5 мас.%

Фармацевтическая композиция, состоящая из 10 мас.% DynamX^®, 1 мас.% триэтилцитрата, 16 мас.% воды, 68 мас.% этанола и 5 мас.% активного ингредиента формирует особенно подходящую пленку.

Пример 2. Фармацевтический препарат с усилителем проникновения

Для увеличения переноса активного ингредиента через кожу в препараты, показавшие позитивные результаты по приведенным выше критериям, могут добавляться вещества, способствующие проникновению этого активного ингредиента.

Пример 3. Сравнение проникновения этинилэстрадиола с раствором этанола

Для тестов проникновения через кожу использовалась абдоминальная кожа человека после операции пластической хирургии.

Кожа была очищена от расположенных под ней жировых тканей и сохранялась в замороженном состоянии до использования. Для теста из кусочков кожи были вырезаны круглые образцы, и эпидермис был отделен от других компонентов кожи (Kligman, A. M., Christophers, E. Препарирование изолированных листов рогового слоя человека. Архиваы Дерматологии, 1963. 88: стр.702-705). Эпидермис был скреплен с подходящей опорной мембраной в вертикальных диффузионных ячейках Франца. В качестве принимающей среды использовался нейтральный фосфатный буфер с 0,5% -циклодекстрина как солюбилизатора. В течение всего теста ячейки находились при температуре 32°С, а принимающая среда непрерывно тщательно перемешивалась в ячейках с помощью магнитной мешалки. После нанесения соответствующего состава на эпидермис (в каждом случае для одного состава использовались четыре ячейки) образец удалялся из каждой ячейки через заданное время, и объем заполнялся свежей принимающей средой. Содержание активного ингредиента в образце определялось при дальнейшей обработке с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Проникновение этинилэстрадиола определялось для полимерной системы в соответствии с изобретением (DynamX 10 мас.%; этинилэстрадиол 5 мас.%) с или без усилителей проникновения (олеиновая кислота 2,5 мас.%; пропиленгликоль 2,5 мас.%) через отделенный нагреванием эпидермис человека и сравнивалось с проникновением раствора этанола (5 мас.% этинилэстрадиола). Результаты тестов на проникновение показаны графически на Фигуре 1.

Пример 4. Сравнение проникновения этинилэстрадиола с пластырями

Проникновение этинилэстрадиола определялось для полимерной системы в соответствии с изобретением (DynamX 10 мас.%; этинилэстрадиол 5 мас.%) с или без усилителей проникновения (олеиновая кислота 2,5 мас.%; пропиленгликоль 2,5 мас.%) через отделенный нагреванием эпидермис человека и сравнивалось с проникновением этинилэстрадиола из коммерчески доступного контрацептивного пластыря (EVRA^®). Результаты тестов на проникновение показаны графически на Фигуре 2.

Пример 5. Сравнение проникновения этинилэстрадиола с различными растворами полимеров

Проникновение этинилэстрадиола определялось для полимерной системы в соответствии с изобретением (DynamX 10 мас.%; этинилэстрадиол 5 мас.%) через отделенный нагреванием эпидермис человека и сравнивалось с проникновением этинилэстрадиола из полимерных растворов с другими полимерами при таком же содержании этинилэстрадиола (5 мас.%) и с раствором этанола (5 мас.% этинилэстрадиола). Сравнительные данные тестировавшихся составов приведены в следующей таблице:

В этом случае Eudragit RL PO является сополимером метакрилата аммония, SGM 36 является силиконовым каучуком и Klucel^® LF является гидроксипропилцеллюлозой. В дополнение к этому Q7-9180 означает Dow Corning Q7-9180 силиконовая жидкость с 0,65 сСт (смесь, которая состоит из гексаметилдисилоксана и октаметилтрисилоксана), а жидкость 193 - Dow Corning жидкость 193 (PEG-12 диметикон). Результаты тестов на проникновение показаны графически на Фигуре 3.

Пример 6. Сравнение проникновения левоноргестрела с раствором этанола

Проникновение левоноргестрела определялось для полимерной системы в соответствии с изобретением (DynamX 10 мас.%; левоноргестрел 0,3 мас.%) с или без усилителей проникновения (олеиновая кислота 2,5 мас.%; пропиленгликоль 2,5 мас.%) через отделенный нагреванием эпидермис человека и сравнивалось с проникновением левоноргестрела из раствора этанола (0,3 мас.% левоноргестрела). Результаты тестов на проникновение показаны графически на Фигуре 4.

Пример 7. Сравнение проникновения левоноргестрела с пластырем

Проникновение левоноргестрела определялось для полимерной системы в соответствии с изобретением (DynamX 10 мас.%; левоноргестрел 0,3 мас.%) с усилителем проникновения (олеиновая кислота 5,0 мас.%; пропиленгликоль 5,0 мас.%) через отделенный нагреванием эпидермис человека и сравнивалось с проникновением левоноргестрела из коммерчески доступного пластыря (Fem7^® Combi, Phase II). Результаты тестов на проникновение показаны графически на Фигуре 5.

Пример 8. Определение уровней этинилэстрадиола в плазме свиней после одноразоваго введения с помощью трансдермального пластыря или формирующего пленку раствора полимера

Тест проводился на 8 свиньях женского рода (немецкие ландрасы, возраст 3-4 месяца) в соответствии с требованиями Закона об охране животных Германии и после получения требующегося разрешения от компетентного ведомства.

Животные были разделены на две группы по четыре животного в каждой группе. Деление проводилось случайной выборкой в соответствии с весом, таким образом, получили две группы с одинаковой средней массой тела (23,5 кг ± 0,5 кг). В день накануне эксперимента исследуемая область на спине животного была выбрита без повреждения кожи. Перед наложением лекарства кожа тщательно очищалась спиртом. Один пластырь EVRA ^® (20 см², 0.03 мг of ЭЭ/см² ) накладывался на каждое животное одной группы. В том случае, когда во время теста пластырь отслаивался (контакт с кожей становился<90%), его удаляли и заменяли новым пластырем на другом месте на коже. 300 мкл формирующего пленку препарата (состав: 10,0% DynamX ^®, 1,0% триэтилцитрата, 67,2% этанола, 16,8 воды, 5% этинилэстрадиола) наносились на 20 см² на животных второй группы. Оба препарата наносились в каждом случае один раз в начале теста. Условия применения медицинского средства соблюдались в течение всего времени теста (7 дней), при этом регистрировались возможные реакции кожи. Начиная со времени введения отбирались образцы крови по прошествии 6 часов, 12 часов, 24 чесов, 48 часов, 72 часов, 144 часов и 168 часов, и плазма анализировалась на содержание этинилэстрадиола.

Уровни этинилэстрадиола в плазме можно увидеть на Фигурах 6-8. Площадь поверхности под кривой концентрация-время (AUC_{0-168 часов}), а также время достижения максимального уровня в плазме (tmax) приведены в следующей таблице:

Оба фармацевтических препарата показали адекватный контакт с кожей в течение тестового периода. После наложения полимерный раствор сформировал прозрачную блестящую пленку на поверхности кожи, на которой после 24 начали появляться трещины. Пленку невозможно было увидеть после трех-шести дней. Реакции кожи не наблюдалось. Только у одного животного в группе, в которой использовался пластырь, на коже появилось покраснение, которое, возможно, было вызвано удалением пластыря. Уровни этинилэстрадиола в плазме в обеих группах имели значительные флуктуации. Кроме того, в группе с препаратами, формирующими пленку, максимальный уровень достигался в различное время. Расчетная площадь под кривой концентрация-время была, однако, на более высоком уровне в группе с формирующим пленку препаратом, чем в группе с пластырем. С помощью формирующего пленку препарата измеримые уровни этинилэстрадиол-плазма in vivo можно получить у свиней, и эти уровни имеют тенденцию быть выше, чем уровни в плазме, полученных в группе с пластырем.

Перечень чертежей:

На Фигуре 1 [Пример 3] показаны результаты сравнительных тестов проникновения активного ингредиента (этинилэстрадиол) из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с усилителем проникновения (закрашенные квадраты) и без усилителя проникновения (закрашенные треугольники) и из раствора этанола (незакрашенные квадраты).

На Фигуре 2 [Пример 4] показаны результаты сравнительных тестов проникновения активного ингредиента (этинилэстрадиол) из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с усилителем проникновения (закрашенные квадраты) и без усилителя проникновения (закрашенные треугольники) и из контрацептивного пластыря (незакрашенные квадраты).

На Фигуре 3 [Пример 5] показаны результаты сравнительных тестов проникновения активного ингредиента (этинилэстрадиол) из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с полимером DynamX (закрашенные треугольники) и из полимерных систем с другими полимерами, такими как Klucel LF (= гидрооксипропилцеллюлоза, незакрашенные квадраты), SGM 36 (= силиконовый каучук, закрашенные квадраты) и Eudragit RL РО (= сополимер метакрилата аммония, незакрашенные треугольники), а также из раствора этанола (незакрашенные круги).

На Фигуре 4 [Пример 6] показаны результаты сравнительных тестов проникновения активного ингредиента (левоноргестрела) из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с усилителем проникновения (закрашенные квадраты) и без усилителя проникновения (закрашенные треугольники) и из раствора этанола (незакрашенные квадраты).

На Фигуре 5 [Пример 7] показаны результаты сравнительных тестов проникновения активного ингредиента (левоноргестрела) из фармацевтического препарата в соответствии с изобретением с усилителем проникновения (закрашенные квадраты) и из коммерчески доступного пластыря Fem7^® Combi Phase II (незакрашенные квадраты).

На Фигуре 6 [Пример 7] показаны уровни этинилэстрадиол-плазма у свиней после одноразового применения пластыря EVRA® (животное 1: , животное 2: , животное 3: , животное 4: ).

На Фигуре 7 [Пример 8] показаны уровни этинилэстрадиол-плазма у свиней после одноразового применения раствора формирующего пленку полимера (5% этинилэстрадиол в растворе) (животное 5: , животное 7: , животное 8: ).

На Фигуре 8 [Пример 8] показаны уровни этинилэстрадиол-плазма у свиней после одноразового применения раствора формирующего пленку полимера (5% этинилэстрадиол в растворе) (животное 6: ).