способы получения гетероциклических соединений

Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклического соединения, включающий: реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С с получением соединения формулы VIH:



где первый растворитель содержит спирт;

охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры в диапазоне от около 85°С до около 95°С;

добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого

растворителя, где второй растворитель содержит воду; и

образование взвеси соединения формулы VIH;

где второй растворитель нагревают до второй температуры.

2. Способ по п.1, где первый растворитель, по существу, состоит из этанола.

3. Способ по п.1, где второй растворитель, по существу, состоит из воды.

4. Способ по п.1, где взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры в диапазоне от около 15°С до около 25°С для инициирования образования взвеси соединения формулы VIH.

5. Способ по п.1, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении в диапазоне от около 2:1 до около 5:1.

6. Способ получения гетероциклического соединения, включающий:

реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С, с получением соединения формулы VIH:



где первый растворитель содержит спирт;

добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя; где второй растворитель содержит гептан; и образование взвеси соединения формулы VIH.

7. Способ по п.6, где второй растворитель, по существу, состоит из гептана.

8. Способ по п.7, также включающий охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 70% от первой температуры, перед добавлением объема второго растворителя.

9. Способ по п.8, где вторая температура находится в диапазоне от около 70°С до около 85°С.

10. Способ по п.9, где взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры в диапазоне от около 15°С до около 25°С для инициирования образования взвеси соединения формулы VIH.

11. Способ по п.10, также включающий добавление второго объема второго органического растворителя в процессе охлаждения до третьей температуры с образованием кристаллов соединения формулы VIH.

12. Способ по п.11, также включающий сбор кристаллов соединения формулы VIH и промывание кристаллов водой.

13. Способ по п.12, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 90%.

14. Способ по п.13, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 95%.

15. Способ по п.14, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 99%.

16. Способ получения гетероциклического соединения, включающий:

в первой реакционной смеси реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином в растворителе, который содержит воду, и при

температуре большей чем 95°С, с получением соединения формулы VIH:



и охлаждение первой реакционной смеси, достаточное для осаждения первой порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрацию первой реакционной смеси с получением первого отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH и первого фильтрата, содержащего растворитель.

17. Способ по п.16, где растворитель содержит воду в количестве более 50% по объему в пересчете на количество растворителя.

18. Способ по п.17, где растворитель содержит воду в количестве более 80% по объему в пересчете на количество растворителя.

19. Способ по п.18, где растворитель содержит воду в количестве более 90% по объему в пересчете на количество растворителя.

20. Способ по п.19, где растворитель содержит воду в количестве более 98% по объему в пересчете на количество растворителя.

21. Способ по п.16, где растворитель, по существу, состоит из воды.

22. Способ по п.16, где растворитель, по существу, состоит из деионизированной или дистиллированной воды.

23. Способ по п.16, где растворитель представляет собой водный раствор, содержащий неорганическую соль.

24. Способ по п.23, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 1 до около 5 М.

25. Способ по п.24, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 3 до около 4,5 М.

26. Способ по п.25, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 3,5 до около 4,2 М.

27. Способ по п.16, где внутренняя температура составляет более 95°С.

28. Способ по п.27, где внутренняя температура находится в диапазоне от около 99°С до около 115°С.

29. Способ по п.28, где внутренняя температура находится в диапазоне от около 100°С до около 110°С.

30. Способ по п.29, где внутренняя температура находится в диапазоне от около 105°С до около 110°С.

31. Способ по п.16, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 ч.

32. Способ по п.31, где время реакции составляет менее 10 ч.

33. Способ по п.32, где время реакции составляет менее 8 ч.

34. Способ по п.16, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину находится в диапазоне от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции.

35. Способ по п.34, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину находится в диапазоне от около 3:1 до 4,5:1 в начале реакции.

36. Способ по п.35, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину находится в диапазоне от 4:1 до 4,3:1 в начале реакции.

37. Способ по п.16, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%.

38. Способ по п.37, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 93%.

39. Способ по п.38, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 96%.

40. Способ по п.23, где растворитель также содержит неорганическое основание.

41. Способ по п.40, где соль представляет собой NaCl, и неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из NaOH, КОН, Са(ОН) ₂, Mg(OH)₂, Na₂CO₃, К ₂СO₃ и К₃РO₄.

42. Способ по п.40, где концентрация соли в водном растворе находится в диапазоне от около 1 до около 5 М.

43. Способ по п.42, где концентрация соли в водном растворе находится в диапазоне от около 3 до около 5 М.

44. Способ по п.40, где количество неорганического основания находится в диапазоне от 0,5 до 4 эквивалентов в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина.

45. Способ по п.40, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении в диапазоне от около 1,5:1 до около 3:1.

46. Способ по п.23, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 90%.

47. Способ по п.46, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 95%.

48. Способ по п.47, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 99%.

49. Способ по п.23, также включающий добавление к первому фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества НСl в первом фильтрате, с получением второй реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH.

50. Способ по п.49, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 90%.

51. Способ по п.50, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 95%.

52. Способ по п.51, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 99%.

53. Способ по п.49, также включающий добавление ко второму фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl во втором фильтрате, с получением третьей реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH.

54. Способ по п.53, где соль представляет собой NaCl.

55. Способ по п.54, где растворитель представляет собой насыщенный водный раствор NaCl.

56. Способ по п.49, где основание выбрано из NaOH или КОН.

57. Способ по п.49, где внутренняя температура находится в диапазоне от около 95°С до около 120°С.

58. Способ по п.53, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 90%.

59. Способ по п.58, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 95%.

60. Способ по п.59, где соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую 99%.

61. Способ по любому из пп.1-60, где 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин.

62. Способ по любому из пп.1-60, где 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

63. Способ по любому из пп.1-60, где соединение формулы VIH можно далее восстановить с получением соединения формулы IVA:

64. Способ по п.63, где соединение формулы IVA далее взаимодействует с соединением формулы V с получением соединения формулы IIС или IID, где соединение формулы V имеет следующую структуру:



где каждый R^9a представляет собой независимо незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и

X представляет собой атом галогена, выбранный из F, Cl, Вr или I, или представляет собой сопряженное основание кислоты; и соединения формул IIС или IID имеют следующие структуры:

65. Способ по п.64, где R^9a представляет собой метил или этил и X представляет собой Cl.

66. Способ по п.64, где соединение формулы IIС или IID далее взаимодействует с соединением формулы I в подходящем растворителе в присутствии натриевой или калиевой соли основания, с получением продукта реакции, содержащего соединение бензимидазолилхинолинона, где соединение формулы I имеет следующую структуру:



где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, Cl, Br, F, I, -OR¹⁰ групп, -NR¹¹ R¹² групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;

R¹⁰ выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;

R¹¹ выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;

R¹² выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; и

где соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIС, таутомер соединения формулы IIIС, соль соединения формулы IIIС или соль таутомера соединения формулы IIIС:

.

67. Способ по п.66, где R¹ выбран из Н, Cl, Br, F или I.

68. Способ по п.66, где R¹ представляет собой F.

69. Способ по п.66, где R² , R³ и R⁴ все представляют собой Н.

70. Способ по п.66, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IA, имеющее следующую структуру:



и где соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIВ, таутомер соединения формулы IIIВ, соль соединения формулы IIIВ или соль таутомера соединения формулы IIIВ:

71. Способ по п.70, где соединение бензимидазолилхинолинона далее взаимодействует с молочной кислотой с получением соли молочной кислоты соединения бензимидазолилхинолинона.

72. Способ получения соединения формулы VIH, включающий реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином в растворителе, который содержит компонент органического растворителя, имеющего температуру кипения более 100°С при атмосферном давлении, с получением соединения формулы VIH:



где органический растворитель представляет собой соединение формулы HO-(CH₂)_q-OH или НО-СН ₂СН₂ОСН₂СН₂-ОН, где q выбран из 2, 3 или 4.

73. Способ по п.72, где растворитель содержит пропиленгликоль или этиленгликоль.

74. Способ по п.72, где 5-галоген-2-нитроанилин 5-хлор-2-нитроанилин или 5-фтор-2-нитроанилин.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в общем относится к способам получения соединений хинолинона. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенным способам получения соединений аминохинолинона и к способам получения соединений аминохинолинона и к композициям, которые содержат небольшие количества лития.

Предпосылки изобретения

Было описано множество химических соединений и композиций, обладающих активностью в отношении одного или нескольких васкулярных эндотелиальных факторов роста рецептора тирозинкиназы (VEGF-RTK). Примеры включают производные хинолина, такие как описанные в WO 98/13350, производные аминоникотинамида (см., например, WO 01/55114), антисмысловые соединения (см., например, WO 01/52904), пептидомиметики (см., например, WO 01/52875), производные хиназолина (см., например, US 6, 258, 951), моноклональные антитела (см., например, ЕР 1086705 A1), различные 5,10,15,20-тетраарилпорфирины и 5,10,15-триарилкорролы (см., например, WO 00/27379), производные гетероциклической алкансульфоновой и алканкарбоновой кислоты (см., например, DE 19841985), производные оксиндолилхиназолина (см., например, WO 99/10349), производные 1,4-диазаантрацина (см., например, US 5, 763, 441) и производные циннолина (см., например, WO 97/34876) и различные соединения индазола (см., например, WO 01/02369 и WO 01/53268).

Синтез производных 4-гидроксихинолона и 4-гидроксихинолина описан в ряде источников. Например, в статье Ukrainets и др. описан синтез 3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина. Ukrainets, I. и др., Tetrahedron Lett., 1995, 42, сс.7747-7748; Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1992, 2, с.239-241. Ukrainets также раскрывает синтез, противосудорожную и антитиреоидную активность других 4-гидроксихинолонов и тиоаналогов, таких как 1Н-2-оксо-3-(2-бензимидазолил)-4-гидроксихинолин. Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1993, 1, сс.105-108; Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1993, 8, с.1105-1108; Ukrainets, I. и др., Chem. Heterocyclic Comp., 1997, 33, с.600-604.

Синтез различных производных хинолина описан в WO 97/48694. Эти соединения способны связываться с рецепторами ядерных гормонов и являются полезными для стимулирования пролиферации остеобласта и роста кости. Также описано, что соединения являются полезными для лечения или профилактики нарушений, связанных с семействами рецепторов ядерных гормонов.

Различные производные хинолина, в которых бензольное кольцо хинолина замещено группой серы, описаны в WO 92/18483. Эти соединения описаны как полезные для получения фармацевтических составов и в качестве лекарственных средств.

Описано, что производные хинолона и кумарина используются в ряде областей, не связанных с медициной и фармацевтическими составами. Ссылки, которые раскрывают получение производных хинолона для применения для фотополимеризуемых композиций или обладающих люминесцентными свойствами, включают: US 5, 801, 212, Okamoto и др.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 и DE 2363459.

Плетора замещенных соединений хинолинона, включая соединения хинолинонбензимидазолила и 4-аминозамещенные соединения хинолинонбензимидазолила, таких как 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, раскрыта в недавних источниках, таких как WO 02/22598 и WO 2004/043389. Такие соединения, как описано, ингибируют VEGF-RTK. Такие соединения также описаны в опубликованных заявках US 2002/0107392 и US 2003/0028018 и в патентах US 6, 605, 617, 6, 774, 237 и 6, 762, 194. Гетероциклические соединения, близкие бензимидазолилхинолинонам, недавно были описаны в WO 02/18383, US 2002/0103230 и US 6, 756, 383. Другие такие соединения, с новыми применениями таких соединений для ингибирования серин/треонинкиназ и тирозинкиназ, описаны в WO 2004/018419 и US 2004/0092535, поданной 19.08.2003, и имеют приоритет по следующим заявкам: US 60/405,729, поданной 23.08.2002; US 60/426, 107, поданной 13.11.2002; US 60/426, 226, поданной 13.11.2002; US 60/426,282, поданной 13.11.2002; US 60/428, 210, поданной 21.11.2002; US 60/460, 327, поданной 3.04.2003; US, поданной 3.04.2003; US 60/460.493, поданной 3.04.2003; US 60/478, 916, поданной 16.06.2003; и US 60/484, 048, поданной 1.07.2003. Каждая из ссылок в настоящем параграфе приведена полностью в качестве ссылки и в целях, как если бы они были приведены здесь полностью.

Различные способы получения соединений аминобензимидазолхинолинонов описаны в US 10/982, 757, поданной 5.11.2004, которая приведена здесь полностью в качестве ссылки и в целях, как если бы она была приведена здесь полностью.

Хотя были описаны различные способы получения соединений хинолинона, существует потребность в новых способах, которые бы оптимизировали выход этих соединений, благодаря их важным применениям для получения фармацевтических составов и применений.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения гетероциклических соединений, полезных для синтеза аминозамещенных соединений бензимидазолилхинолинона.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH:

Способ включает реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. В таких вариантах осуществления способа, 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции в растворителе, который содержит воду. Вода может присутствовать в количестве более 50 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, а в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 80 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 90 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых других таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 98 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых других вариантах осуществления растворитель содержит по существу только воду или представляет собой воду. В некоторых других вариантах осуществления растворитель содержит по существу только деионизированную или дистиллированную воду или представляет собой деионизированную или дистиллированную воду.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль, такую как NaCl. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли в водных растворах варьируется от около 1 до около 5 М. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли варьируется от около 2 до около 5 М, в других вариантах осуществления варьируется от около 3 до около 4,5 М, и в других вариантах осуществления варьируется от около 3,5 до около 4,2 М. В некоторых других вариантах осуществления водный раствор насыщают солью, такой как NaCl.

В некоторых вариантах осуществления способов получения соединения формулы VIH растворитель содержит соль и неорганическое основание. Как и в других описанных здесь способах, соль может представлять собой NaCl, но не ограничивается ею. Концентрация соли в водном растворе может варьироваться от около 1 до около 5 М, от около 2 до около 5 М, от около 3 до около 5 М, или как описано выше. Подходящие неорганические основания для применения в способах включают NaOH, КОН, Са(ОН)₂, Mg(OH)₂, Na ₂CO₃, К₂CO₃, К₃ РO₄ или смеси любых двух или более таких оснований. Количество неорганического основания, используемого в некоторых вариантах осуществления, может варьироваться от около 0,5 до около 4 эквивалентов, в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина. В других вариантах осуществления количество неорганического основания составляет от около 1 до около 4 эквивалентов, от около 1 до около 3 эквивалентов, от около 1,5 до около 2,5 эквивалентов или около 2 эквивалентов.

В некоторых вариантах осуществления внутреннюю температуру поддерживают выше приблизительно 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 115°С, от около 100°С до около 110°С, от около 105°С до около 115°С, или от около 105°С до около 110°С.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре за время реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции. Преимуществом этих способов с использованием соли и неорганического основания является то, что требуется меньшее количество 1-метилпиперазина для получения высоких выходов продукта VIH, чем требуется для получения высоких выходов без использования неорганического основания. Например, 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин могут присутствовать в молярном соотношении, варьирующемся от около 1,5:1 до около 3:1.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 93%. В других вариантах осуществления выход составляет более 96%.

В другом варианте осуществления описаны способы получения гетероциклического соединения, включающие реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой органический растворитель; добавление к смеси второго растворителя, отличного от первого растворителя; и образование взвеси соединения формулы VIH. Первый растворитель может содержать спирт. Например, первый растворитель может содержать, состоять по существу или состоять только из этанола. В некоторых вариантах осуществления первая температура, достаточная для получения соединения формулы VIH, может варьироваться от около 90°С до около 110°С. В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении от около 2:1 до около 5:1. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления способов получения гетероциклического соединения второй растворитель содержит, состоит по существу или состоит только из воды. Такие способы могут также включать охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 80% от первой температуры до добавления воды, и где воду нагревают до около второй температуры перед добавлением. Например, вторая температура может варьироваться от около 85°С до около 95°С. В некоторых вариантах осуществления взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры (например, от около 15°С до около 25°С) для индуцирования образования взвеси соединения формулы VIH.

В других вариантах осуществления способов получения гетероциклического соединения второй растворитель представляет собой органический растворитель. Второй растворитель содержит, состоит по существу или состоит только из гептана. В некоторых вариантах осуществления способы также включают охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 70% от первой температуры, например от около 70°С до около 85°С, перед добавлением второго растворителя. Как указано выше, взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры, которая находится в диапазоне от около 15°С до около 25°С, для индуцирования образования взвеси соединения формулы VIH. Способы могут также включать добавление второго объема второго органического растворителя во время охлаждения до третьей температуры для образования кристаллов соединения формулы VIH. Кристаллы соединения VIH могут быть собраны и промыты водой.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способам получения гетероциклического соединения посредством более эффективного использования 1-метилпиперазина при отделении продукта от реакционного раствора и повторного использования оставшегося реакционного раствора. Таким образом, способы включают реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином в растворителе, содержащем воду и соль, с получением первой реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Первая реакционная смесь может быть охлаждена и отфильтрована с получением первого отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и первого фильтрата, содержащего растворитель. Реакция может быть проведена во второй раз при добавлении к первому фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl в первом фильтрате, с получением второй реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Еще раз вторую реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением второго отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и второго фильтрата, содержащего растворитель. Способы могут далее включать добавление ко второму фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl во втором фильтрате, с получением третьей реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Третья реакционная смесь может быть охлаждена и отфильтрована с получением третьего отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и третьего фильтрата, содержащего растворитель. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой NaCl. В других вариантах осуществления основание представляет собой NaOH или КОН. Температура для реакционного раствора может варьироваться, например, от около 95°С до около 120°С. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH, включающему реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. 1-Метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции с растворителем, который содержит компонент органического растворителя, который имеет температуру кипения более 100°С при атмосферном давлении. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой соединение формулы HO-(CH₂) _q-OH или HO-CH₂CH₂OCH₂ CH₂-OH, где q выбран из 2, 3 или 4. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит пропиленгликоль или этиленгликоль. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из пропиленгликоля или этиленгликоля. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из этиленгликоля.

В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет более 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 130°С, от около 115°С до около 130°С или от около 120°С до около 125°С.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-хлор-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов. В других вариантах осуществления время реакции варьируется от 3 до 6 часов, и в некоторых вариантах осуществления варьируется от 4 до 5 часов.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 92%. В других вариантах осуществления выход составляет более 96%.

Как ясно специалисту в данной области техники, соединение формулы VIH и способы получения этого соединения могут быть включены в любые описанные здесь схемы синтеза. Например, в некоторых вариантах осуществления способы по изобретению также включают:

восстановление соединения формулы VIH, с получением соединения формулы IVA:

В других вариантах осуществления способы также включают реакцию соединения формулы IVA с соединением формула V с получением соединения формулы IIC или IID, где

соединение формулы V имеет следующую структуру:

где каждый R^9a представляет собой независимо незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и Х представляет собой атом галогена, выбранный из F, Cl, Br или I, или представляет собой сопряженное основание кислоты; и

соединение формулы IIC или IID имеет следующие структуры:

В некоторых вариантах осуществления R ^9a представляет собой метил или этил, и Х представляет собой Cl.

В некоторых других вариантах осуществления способы также включают реакцию соединения формулы I с соединением формула IIC или IID в подходящем растворителе в присутствии соли натрия или калия основания с получением реакционного продукта, включающего соединение бензимидазолилхинолинона, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где

R¹, R ², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из H, Cl, Br, F, I, -OR ¹⁰ групп, -NR¹¹R¹² групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; и

далее, где соединение бензимидазолила представляет собой соединение формулы IIIC, представляет собой таутомер соединения формула IIIC, представляет собой соль соединения формулы IIIC, или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIC:

В некоторых вариантах осуществления способов R¹ выбран из Н, Cl, Br, F или I. В других вариантах осуществления R¹ представляет собой F. В других R ², R³ и R⁴ все представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления способов соединение формулы I представляет собой соединение формулы IA, имеющее следующую структуру:

и соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIB, представляет собой таутомер соединения формулы IIIB, представляет собой соль соединения формулы IIIB или соль таутомера соединения формулы IIIB:

Такие способы могут также включать реакцию соединения бензимидазолилхинолинона с молочной кислотой с получением соли молочной кислоты соединения бензимидазолилхинолинона.

Другие объекты, особенности и преимущества по изобретению станут ясны из следующего подробного описания.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения аминозамещенных соединений хинолинона. Такие соединения выступают в качестве антагонистов рецептора тирозинкиназ и более конкретно в качестве ингибиторов функции PDGFR и PDGFR , bFGF и/или VEGF-RTK. Такие соединения имеют значительную активность в отношении других тирозинкиназ, а также по отношению к различным серин/треонинкиназам. Указанные здесь соединения могут быть введены в фармацевтические составы, которые полезны, например, для лечения пациентов, нуждающихся в ингибиторе VEGF-RTK, особенно для применения в композициях и способах для снижения капиллярной пролиферации и для лечения рака. Способы получения аминозамещенных соединений хинолинона позволяют осуществить синтез составов и соединений, которые содержат пониженные количества лития.

В описании используются следующие аббревиатуры и определения:

"bFGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к основному фактору роста фибробласта.

"bFGFR", также известный как FGFR1, представляет собой аббревиатуру, которая относится к тирозинкиназе, которая взаимодействует с фактором роста фибробласта FGF.

"PDGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к фактору роста, полученному из тромбоцитов. PDGF взаимодействует с тирозинкиназами PDGFR и PDGFR .

"RTK" представляет собой аббревиатуру, которая относится к рецептору тирозинкиназы.

"Взвесь" как здесь используется относится к смеси, содержащей нерастворимые частицы в жидкости.

"VEGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к васкулярному эндотелиальному фактору роста.

"VEGF-RTK" представляет собой аббревиатуру, которая относится к рецептору тирозинкиназы васкулярного эндотелиального фактора роста.

Обычно ссылка на определенный элемент, такой как водород или Н, включает все изотопы этого элемента. Например, если R группа включает водород или Н, она также включает дейтерий и тритий.

Фраза "незамещенный алкил" обозначает алкильные группы, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, под фразой подразумеваются линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные. Под фразой также подразумеваются разветвленные изомеры линейных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, следующие фрагменты, которые включены в качестве примера: -СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)(СН₂ СН₃), -СН(СН₂СН₃)₂ , -С(СН₃)₂, -С(СН₂СН₃ )₃, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃ ), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂ , -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂ С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃ )СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂ СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂ СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃ ), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃ )₂, -СН₂СН₂С(СН₃) ₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН ₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН ₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН ₃)₂, -СН(СН₂СН₃)СН(СН ₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃) и другие. Под фразой также понимаются циклические алкильные группы, такие как циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил, и такие кольца замещены линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше. Под фразой также понимаются полициклические алкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, адамантил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил, и такие кольца замещены линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше.

Таким образом, под фразой незамещенные алкильные группы подразумеваются первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Предпочтительные незамещенные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Более предпочтительными являются такие незамещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительными являются такие группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительные незамещенные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода и включают метил, этил, пропил и -СН(СН₃)₂.

Фраза "замещенный алкил" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с атомами, отличными от водорода и углерода, такими как, но не ограничиваясь ими, атом галогена в галогенидах, таких как F, Сl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с гетероатомом, таким как кислород в карбониле, карбоксиле и сложноэфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода замещены одной или несколькими связями с атомами фтора. Одним примером замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие алкильные группы включают группы, в которых одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с атомом кислорода так, что замещенная алкильная группа содержит гидроксил, алкокси, арилоксигруппу или гетероциклилоксигруппу. Другие алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат группу амина, алкиламина, диалкиламина, ариламина, (алкил)(арил)амина, диариламина, гетероциклиламина, (алкил)(гетероциклил)амина, (арил)(гетероциклил)амина или дигетероциклиламина.

Фраза "незамещенный арил" обозначает арильные группы, которые не содержат гетероатомы. Так, например, фраза включает, но не ограничивается ими, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил и нафтил. Хотя фраза "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафтален, они не включают арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из атомов кольца, причем арильные группы, такие как толил, конденсированы с замещенными арильными группами, как описано ниже. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. В некоторых вариантах осуществления незамещенные арильные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода. Незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении.

Фраза "замещенная арильная группа" имеет то же значение в отношении незамещенных арильных групп, которое замещенные алкильные группы имеют в отношении незамещенных алкильных групп. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода связан с одним из атомов, отличных от углерода или водорода, описанных выше, и также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы связан с замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, как здесь определено. Они включают расположение связи, при котором два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с образованием конденсированной циклической системы (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Так, фраза "замещенный арил" включает, но не ограничивается ими, среди прочих, группы, такие как толил и гидроксифенил.

Фраза "незамещенный алкенил" обозначает линейные и разветвленные и циклические группы, такие как группы, описанные в отношении незамещенных алкильных групп, как определено выше, за исключением того, что по крайней мере одна двойная связь присутствует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочих, винил, -СН=С(Н)(СН₃), -СН=С(СН₃)₂ , -С(СН₃)=С(Н)₂, -С(СН₃)=С(Н)(СН ₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. В некоторых вариантах осуществления незамещенные алкенильные группы содержат от 2 до 8 атомов углерода.

Фраза "замещенный алкенил" имеет то же значение, что и в отношении незамещенных алкенильных групп, которые имеют замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых атом, связанный с атомом, отличным от атома углерода или водорода, связан атомом углерода с двойной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых один из атомов, отличных от атомов углерода или водорода, связан с атомом углерода, который не включен в двойную связь с другим атомом углерода.

Фраза "незамещенный алкинил" обозначает линейные и разветвленные группы, такие как группы, указанные в отношении незамещенных алкильных групп, как определено выше, за исключением того, что по крайней мере одна тройная связь присутствует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочих, -С С(Н), -С С(СН₃), -С С(СН₂СН₃), -С(Н₂)С С(Н), -С(Н)₂С С(СН₃) и -С(Н)₂С С(СН₂СН₃). В некоторых вариантах осуществления, незамещенные алкинильные группы содержат от 2 до 8 атомов углерода.

Фраза "замещенный алкинил" имеет то же значение, что и в отношении незамещенных алкинильных групп, которые имеют замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, отличный от углерода или водорода, связан с атомом углерода с тройной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых атом, отличный от атома углерода или водорода, связан с атомом углерода, не включенным в тройную связь с другим атомом углерода.

Фраза "незамещенный гетероциклил" относится как к ароматическим, так и к неароматическим циклическим соединениям, включая моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения, такие как, но не ограничиваясь ими, хинуклидил, содержащий 3 или более атомов в цикле, среди которых один или несколько атомов являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, О и S. Хотя фраза "незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические циклы, такие как бензимидазолил, она не включает гетероциклильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из атомов кольца, когда соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклильными группами. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими: ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил, (например 1Н-тетразолил, 2Н тетразолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы, такие как, но не ограничиваются ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил, и т.д.), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил, и т.д.), ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваются ими, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил, и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атом кислорода и 1 или 2 атома серы, такие как, но не ограничиваются ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1 или 2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие атом кислорода и 1 или 2 атома кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов S в цикле содержат двойную связь с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен 1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 атомов в цикле. Более предпочтительные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиофен, тиоморфолин, тиоморфолин, в которых атом S тиоморфолина связан с одним или несколькими атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изооксазол, фуран и тетрагидрофуран.

Фраза "замещенный гетероциклил" обозначает незамещенную гетероциклильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов цикла связан с атомом, отличным от водорода, таким как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, N-алкилпиперазинильные группы, такие как 1-метилпиперазинил, пиперазин-N-оксид, N-алкилпиперазин N-оксиды, 2-фенокситиофен и 2-хлорпиридинил среди прочих. Кроме того, замещенные гетероциклильные группы также включают гетероциклильные группы, в которых связь с атомом, отличным от атома водорода, представляет собой связь с атомом углерода, который является частью замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного аралкила, или незамещенной гетероциклильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 1-бензилпиперидинил, 3-фенилтиоморфолинил, 3-(пирролидин-1-ил)пирролидинил и 4-(пиперидин-1-ил)пиперидинил. Группы, такие как N-алкилзамещенные пиперазиновые группы, такие как N-метилпиперазин, замещенные морфолиновые группы и пиперазин N-оксидные группы, такие как пиперазин N-оксид и N-алкилпиперазин N-оксиды, являются примерами некоторых замещенных гетероциклильных групп. Группы, такие как замещенные пиперазиновые группы, такие как N-алкилзамещенные пиперазиновые группы, такие как N-метилпиперазин и им подобные, замещенные морфолиновые группы, пиперазин N-оксидные группы и N-алкилпиперазин N-оксидные группы являются примерами некоторых замещенных гетероциклильных групп, которые являются предпочтительными в качестве R⁶ или R⁷ групп.

Фраза "незамещенный гетероциклилалкил" обозначает незамещенные алкильные группы, как определено выше, в которых связь с водородом или углеродом незамещенной алкильной группы замещена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Например, метил (-СН₃) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода метильной группы замещен связью с гетероциклильной группой, такой как если углерод метила связан с атомом углерода 2 пиридина (один из атомов углерода связан с атомом N пиридина) или атомами углерода 3 или 4 пиридина, то соединение представляет собой незамещенную гетероциклилалкильную группу.

Фраза "замещенный гетероциклилалкил" имеет то же значение, что и в отношении незамещенных гетероциклилалкильных групп, которые имеют замещенные аралкильные группы в отношении незамещенных аралкильных групп. Однако замещенная гетероциклилалкильная группа также включает группы, в которых атом, отличный от водорода, связан с гетероатомом в гетероциклильной группе гетероциклилалкильной группы, таким как, но не ограничиваясь ими, атом азота в пиперидиновом цикле пиперидинилалкильной группы. Кроме того, замещенная гетероциклилалкильная группа также включает группы, в которых связь углерода или связь водорода алкильной части группы замещена связью с замещенным и незамещенным арилом или замещенной и незамещенной аралкильной группой. Примеры включают, но не ограничиваются ими, фенил-(пиперидин-1-ил)метил и фенил-(морфолин-4-ил)метил.

Фраза "незамещенный алкокси" обозначает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом углерода иным образом незамещенной алкильной группы, как определено выше.

Фраза "замещенный алкокси" обозначает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом углерода иным образом замещенной алкильной группы, как определено выше.

Фраза "незамещенный гетероциклилокси" обозначает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом в цикле иным образом незамещенной гетероциклильной группы, как определено выше.

Фраза "замещенный гетероциклилокси" обозначает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом в цикле иным образом замещенной гетероциклильной группы, как определено выше.

Фраза "незамещенный арилоксиалкил" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой связь с атомом углерода или связь с атомом водорода замещена связью с атомом кислорода, который связан с незамещенной арильной группой, как определено выше.

Фраза "замещенный арилоксиалкил" обозначает незамещенную арилоксиалкильную группу, как определено выше, в которой связь с группой углерода или водорода алкильной группы арилоксиалкильной группы связана с атомом, отличным от атома углерода и водорода, как описано выше в отношении замещенных алкильных групп, или в которых арильная группа арилоксиалкильной группы является замещенной арильной группы, как определено выше.

Фраза "незамещенный гетероциклилоксиалкил" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой связь с атомом углерода или связь с атомом водорода замещена связью с атомом кислорода, который связан с незамещенной гетероциклильной группой, как определено выше.

Фраза "замещенный гетероциклилоксиалкил" обозначает незамещенную гетероциклилоксиалкильную группу, как определено выше, с которой связь с группой углерода или водорода алкильной группы гетероциклилоксиалкильной группы связана с атомом, отличным от атома углерода и водорода, как описано выше в отношении замещенных алкильных групп, или в которых гетероциклильная группа гетероциклилоксиалкильной группы представляет собой замещенную гетероциклильную группу, как определено выше.

Фраза "незамещенный гетероциклилалкокси" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой связь с атомом углерода или связь с атомом водорода замещена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и в которой другая связь с атомом углерода или связь с атомом водорода незамещенной алкильной группы связана с незамещенной гетероциклильной группой, как определено выше.

Фраза "замещенный гетероциклилалкокси" обозначает незамещенную гетероциклилалкоксигруппу, как определено выше, в которой связь с группой углерода или водорода алкильной группы гетероциклилалкоксигруппы связана с атомом, отличным от атома углерода и водорода, как описано выше в отношении замещенных алкильных групп, или в которой гетероциклильная группа гетероциклилалкоксигруппы представляет собой замещенную гетероциклильную группу, как определено выше. Кроме того, замещенная гетероциклилалкоксигруппа также включает группы, в которых связь с атомом углерода или связь с атомом водорода с алкильным фрагментом группы может быть замещена одним или несколькими дополнительными замещенными и незамещенными гетероциклами. Примеры включают, но не ограничиваются ими, пирид-2-илморфолин-4-илметил и 2-пирид-3-ил-2-морфолин-4-илэтил.

Фраза "незамещенный алкоксиалкил" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой связь с атомом углерода или связь с атомом водорода замещена связью с атомом кислорода, который связан с незамещенной алкильной группой, как определено выше.

Фраза "замещенный алкоксиалкил" обозначает незамещенную алкоксиалкильную группу, как определено выше, в которой связь с группой углерода или водорода алкильной группы и/или алкоксигруппы алкоксиалкильной группы связана с атомом, отличным от атома углерода и водорода, как описано выше в отношении замещенных алкильных групп.

Термин "защищенный" в отношении гидроксильных групп, аминогрупп и сульфгидрильных групп обозначает формы этих функциональных групп, которые защищены от нежелательной реакции защитной группой, известной специалисту в данной области техники, такой как группы, описанные в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3-е издание, 1999), которая может добавляться или удаляться с использованием описанных здесь методик. Примеры защищенных гидроксильных групп включают, но не ограничиваются ими, силильные эфиры, такие как эфиры, полученные реакцией гидроксильной группы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые эфиры, такие как, но не ограничиваясь ими, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и другие. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются ими, тиоэфиры, такие как S-бензилтиоэфир и S-4-пиколилтиоэфир; замещенные S-метилпроизводные, такие как гемитио, дитио и аминотиоацетали; и другие.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или основной или кислой аминокислоты. В качестве солей с неорганическими основаниями изобретение включает, например, щелочные металлы, такие как натрий или калий; щелочноземельные металлы, такие как кальций и магний или алюминий; и аммиак. В качестве солей с органическими основаниями изобретение включает, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. В качестве солей с неорганическими кислотами настоящее изобретение включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве солей с органическими кислотами настоящее изобретение включает, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. В качестве солей с основными аминокислотами настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.

Если не указано иное, термины "температура," "внутренняя температура" и "внутренняя температура реакции" относятся к температуре реакционной смеси в реакционном сосуде. Температура реакционной смеси необязательно совпадает с температурой реакционного сосуда, содержащего реакционную смесь, или источника тепла, использующегося для нагревания реакционной смеси.

Как здесь используется, термин "около" применительно к температуре, времени, массе, молярности или молярному соотношению, относится к значению 10% от данной температуры, времени, массы, молярности или молярного соотношения. В некоторых вариантах осуществления "около" применительно к данной температуре обозначает температуру, которая составляет ±5°С от данной температуры или ±2°С от данной температуры в других вариантах осуществления. В примерах, где значение, которое составляет ±5°С или ±2°С от указанной температуры, составляет более 10% от указанной температуры, подразумевается, что преобладают большие диапазоны.

Обычно изобретение относится к способам получения соединений бензимидазолилхинолинона, таких как аминозамещенные соединения бензимидазолилхинолинона. Изобретение также относится к аминозамещенным соединениям бензимидазолилхинолинона и составам, которые включают пониженное количество лития, и к способам получения таких соединений и композиций.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и к композициям, которые включают такое соединение. Способ включает реакцию первого соединения формулы I со вторым соединением формулы II в подходящем растворителе в присутствии основания соли натрия или калия. В некоторых вариантах осуществления способ включает реакцию первого соединения со вторым соединением в подходящем растворителе в присутствии основания соли калия. Реакция первого соединения со вторым соединением приводит к получению замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона. Формула I и формула II имеют следующие структуры:

где:

R¹, R ², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, Сl, Br, F, I, -OR ¹⁰ групп, -NR¹¹R¹² групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;

R⁵, R⁶, R⁷ и R ⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, Сl, Br, F, I, -OR¹³ групп, -NR¹⁴R ¹⁵ групп, -SR¹⁶ групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;

Z выбран из -OR^9a групп или -NR^9bR^9c групп;

R^9a представляет собой незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и отсутствует, если Z представляет собой -NR^9bR^9c c группу;

R^9b и R^9c независимо выбраны из незамещенных алкильных групп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, или обе отсутствуют, если Z представляет собой -OR^9a группу;

R¹⁰ и R¹³ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;

R¹¹ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;

R¹² и R¹⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; и

R¹⁶ выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.

В некоторых вариантах осуществления замещенное или незамещенное соединение 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы III, представляет собой таутомер соединения формулы III, представляет собой соль соединения формулы III или представляет собой соль таутомера соединения формулы III. Формула III имеет следующую структуру:

где R¹-R⁸ и R ¹⁰-R¹⁶ имеют значения, описанные выше.

В некоторых вариантах осуществления способа R¹ выбран из H, Cl, Br, F или I. В некоторых таких вариантах осуществления R¹ представляет собой F. В некоторых конкретных вариантах осуществления R¹ представляет собой F и каждый из R², R³ и R⁴ представляет собой Н, так, что первое соединение представляет собой соединение формулы IA, которое имеет следующую структуру:

.

В других вариантах осуществления по крайней мере один из R⁶ или R⁷ представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу. В некоторых таких вариантах осуществления один из R⁶ или R ⁷ представляет собой гетероциклильную группу, и другой R⁶ или R⁷ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления один из R⁶ или R⁷ представляет собой гетероциклильную группу, выбранную из замещенной или незамещенной пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы. В некоторых таких вариантах осуществления один из R⁶ или R⁷ представляет собой N-алкилпиперазинильную группу, такую как N-метилпиперазинильную группу, или им подобные, и в некоторых таких вариантах осуществления другой R⁶ или R⁷ представляет собой Н. В других таких вариантах осуществления Z представляет собой -OR^9a группу. Поэтому в некоторых вариантах осуществления второе соединение представляет собой соединение формулы IIА или IIB, и имеет одну из следующих структур, где R⁵, R⁸ и R^9а имеют значения, описанные выше для соединений формулы II.

В некоторых других вариантах осуществления второе соединение представляет собой соединение формулы IIА или IIB, и оба R⁵ и R⁸ представляют собой Н, так, что второе соединение представляет собой соединение формулы IIС или IID, и имеет одну из следующих структур:

В некоторых вариантах осуществления способа R^9a, R^9b и R^9c представляют собой линейные алкильные группы, выбранные из метила, этила, пропила, бутила или пентила, или разветвленные алкильные группы, выбранные из изопропила, втор-бутила или трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления R^9a, R^9b или R ^9c представляют собой метил, этил или пропил, и в других вариантах осуществления R^9a, R^9b или R ^9c представляют собой этильные группы.

В некоторых вариантах осуществления способа способ включает реакцию первого соединения со вторым соединением в растворителе, таком как диалкиловый эфир, такой как, но не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир или ему подобные; циклический эфир, такой как, но не ограничиваясь ими, диоксан, тетрагидрофуран или им подобные; ароматический растворитель, такой как толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, их смеси или им подобные; или комбинации этих растворителей. Другие подходящие растворители включают полярные апротонные растворители, такие как ДМФА (N,N-диметилформамид) и ему подобные. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления концентрация первого соединения составляет более или около 0,10 М или более или около 0,15 М, в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения варьируется от около 0,10 М до около 0,30 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения варьируется от около 0,15 М до около 0,25 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения варьируется от около 0,17 М до около 0,22 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения составляет около 0,19 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения и/или второго соединения варьируется от около 0,15 М до около 0,50 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения и/или второго соединения варьируется от около 0,20 М до около 0,45 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация первого соединения и/или второго соединения варьируется от около 0,25 М до около 0,45 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления концентрация второго соединения составляет более 0,10 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В других таких вариантах осуществления концентрация второго соединения составляет более 0,15 М, в то время как в других вариантах осуществления концентрация второго соединения составляет более 0,20 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления концентрация второго соединения варьируется от около 0,15 М до около 0,30 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления концентрация второго соединения варьируется от около 0,18 М до около 0,26 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления концентрация второго соединения варьируется от около 0,20 М до около 0,24 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления концентрация второго соединения составляет около 0,22 М в пересчете на количество растворителя, когда первое соединение и второе соединение подвергают реакции. В некоторых вариантах осуществления растворитель высушивают перед использованием в реакции. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель реакции содержит менее 0,5% воды, менее 0,25% воды, менее 0,1% воды или менее 0,05% воды по весу. В других таких вариантах осуществления растворитель содержит менее 0,01% воды или менее 0,005% воды в пересчете на вес. В некоторых вариантах осуществления растворитель высушивают перед использованием в реакции. В некоторых вариантах осуществления смесь растворителя и второго соединения высушивают перед добавлением соли калия или натрия. В некоторых таких вариантах осуществления смесь растворителя и второго соединения содержит менее 0,5% воды, менее 0,25% воды, менее 0,2% воды, менее 0,1% воды или менее 0,05% воды, которая может быть определена аналитическим методом Карла Фишера.

В некоторых вариантах осуществления способа способ включает реакцию первого соединения со вторым соединением в подходящем растворителе, используя соль натрия или калия в качестве основания, которая может использоваться для образования енолят-аниона, который в некоторых вариантах осуществления может представлять собой стерически-затрудненное основание. Как здесь используется, термин "основание" обозначает химическое соединение, которое депротонирует другое соединение, когда реагирует с ним. В некоторых таких вариантах осуществления натриевая или калиевая соль основания, которая может использоваться для получения енолят-аниона, представляет собой основание, такое как, например, NaH, KH, Na₂ CO₃, К₂CO₃, алкоксиды натрия и калия, такие как, но не ограничиваясь ими, трет-бутоксид, пропоксид, изо-пропоксид, этоксид, метоксид натрия и калия, и им подобные, амид натрия (NaNH₂), амид калия (KNH₂) и им подобные. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутоксид натрия или калия, и в некоторых таких вариантах осуществления, основание представляет собой трет-бутоксид калия в растворителе, таком как ТГФ. В некоторых этих вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутоксид калия (20% в ТГФ). В некоторых вариантах осуществления стерически-затрудненное основание представляет собой амид-анион, и в некоторых таких вариантах осуществления атом азота амида связан с двумя триалкилсилильными группами. В некоторых таких вариантах осуществления натриевая или калиевая соль основания выбрана из бис(триалкилсилил)амида натрия или калия. В некоторых таких вариантах осуществления бис(триалкилсилил)амид натрия или калия представляет собой бис(триметилсилил)амид (NaHMDS) натрия или бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS). В некоторых вариантах осуществления способ также включает добавление натриевой или калиевой соли основания к смеси первого соединения и второго соединения в подходящем растворителе. В некоторых вариантах осуществления натриевая или калиевая соль основания присутствует в количестве от 2 до 4 эквивалентов, и в некоторых таких вариантах осуществления в количестве от 2,5 до 3 эквивалентов, в пересчете на первое соединение. В других вариантах осуществления натриевая или калиевая соль основания присутствует в количестве от 2 до 4 эквивалентов, и в некоторых таких вариантах осуществления в количестве от 2,5 до 3 эквивалентов, в пересчете на второе соединение. В некоторых вариантах осуществления второе соединение присутствует в количестве от 1 до 2 эквивалентов в пересчете на первое соединение. В некоторых таких вариантах осуществления второе соединение присутствует в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов в пересчете на первое соединение.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолхинолинона и композиций, которые включают такие соединения, способ включает добавление калиевой соли основания к смеси, содержащей первое соединение, второе соединение и подходящий растворитель, при температуре от около 20°С до около 50°С. В некоторых таких вариантах осуществления калиевая соль основания добавляют к смеси, и температура смеси составляет от около 25°С до около 45°С, от около 35°С до около 45°С или от около 38°С до около 42°С, когда сначала к смеси добавляют калиевую соль основания. В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет 40°С или около 40°С, когда к смеси сначала добавляют калиевую соль основания. Внутренняя температура реакции обычно повышается, например до около 62°С или около 65°С при добавлении калиевой соли основания к реакционной смеси. Однако в некоторых вариантах осуществления внутреннюю температуру поддерживают от около 30°С до около 52°С, от около 36°С до около 52°С, или в некоторых вариантах осуществления от около 38°С до около 50°С в процессе добавления калиевой соли основания. В некоторых таких вариантах осуществления калиевую соль основания добавляют к смеси в течение периода от около 2 до около 20 минут. В некоторых таких вариантах осуществления, калиевую соль основания добавляют к смеси в течение периода от около 3 до около 10 минут, и в некоторых таких вариантах осуществления калиевую соль основания добавляют к смеси в течение периода от около 5 до около 10 минут, или в некоторых вариантах осуществления в течение периода около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолхинолинона и композиций, которые включают такие соединения, способ включает добавление натриевой или калиевой соли основания к смеси, содержащей первое соединение, второе соединение и подходящий растворитель при температуре от около 15°С до около 50°С. В некоторых таких вариантах осуществления калиевую соль основания добавляют к смеси и температуру смеси поддерживают от около 15°С до около 25°С, от около 15°С до около 20°С, или от около 17°С до около 20°С, когда к смеси сначала добавляют калиевую соль основания. В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет от около 17°С до около 20°С, когда к смеси сначала добавляют калиевую соль основания. В некоторых вариантах осуществления внутреннюю температуру поддерживают при температуре менее или около 25°С в процессе добавления основания. В некоторых таких вариантах осуществления внутреннюю температуру реакции повышают до около 30°С и за ходом реакции наблюдают по данным ВЭЖХ.

В некоторых вариантах осуществления способ также включает (а) добавление в реакционную колбу ароматического растворителя, такого как толуол, с получением реакционной смеси, содержащей первое соединение и второе соединение; (б) отгонку по крайней мере части ароматического растворителя из реакционной колбы и (в) повторение стадий (а) и (б) до тех пор, пока содержание воды не станет менее 0,1%, 0,05%, 0,04% или 0,03%, которое может быть определено с помощью анализа Карла Фишера. В некоторых вариантах осуществления отгонка может проводиться при пониженном давлении. В некоторых вариантах осуществления второе соединение высушивают (а) смешением второго соединения с подходящим органическим растворителем, таким как ТГФ, толуол, этанол или им подобными, с получением раствора, (б) концентрированием второго соединения путем удаления по крайней мере части растворителя и (в) необязательно повторением стадий (а) и (б) дополнительно один или несколько раз. В некоторых таких вариантах осуществления стадии (а) и (б) повторяют до тех пор, пока содержание воды в растворе не составит менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,25%, менее 0,20%, менее 0,10%, менее 0,05% или менее 0,03%, которое может быть определено с помощью анализа Карла Фишера. В некоторых вариантах осуществления стадии (а) и (б) повторяют по крайней мере четыре раза. В некоторых вариантах осуществления второе соединение может быть высушено в реакционном сосуде, и при достижении желаемой степени осушения, так, что содержание воды составляет менее 0,25% или менее 0,20%, в реакционный сосуд добавляют первое соединение и калиевую или натриевую соль основания. В таких вариантах осуществления для сушки второго соединения могут использоваться растворители, такие как растворители, подходящие для использования в реакции первого соединения со вторым соединением. Такие растворители включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ и им подобные, и ароматические растворители, такие как толуол.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и композиций, которые включают такое соединение, способ включает сушку второго соединения до уровня содержания воды менее 5,5% по весу перед осуществлением его реакции с первым соединением, или добавление его в реакционный сосуд, содержащий первое соединение или подходящий растворитель. В некоторых таких вариантах осуществления второе соединение высушивают до уровня содержания воды менее 5% по весу, менее 4% по весу, менее 3% по весу, менее 2,5% по весу, менее 2% по весу, менее 1% по весу или менее 0,5% по весу. В некоторых таких вариантах осуществления второе соединение может быть высушено смешением увлажненного второго соединения с органическим растворителем, таким как ТГФ, толуол или этанол с получением раствора, концентрированием раствора удалением растворителя и высушиванием полученной композиции в вакууме при нагревании. В некоторых таких вариантах осуществления второе соединение высушивают: (а) смешением увлажненного второго соединения с органическим растворителем, таким как ТГФ, толуол или этанол, с получением раствора, (б) концентрированием второго соединения удалением по крайней мере части растворителя, (в) необязательно повторением стадий (а) и (б) дополнительно один или несколько раз, и затем (г) высушиванием полученной композиции в вакууме при нагревании.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и композиций, которые включают такое соединение, способ включает реакцию первого соединения со вторым соединением в присутствии натриевой или калиевой соли основания в течение от около 30 минут до около 360 минут, от около 120 минут до около 300 минут, от около 180 до около 300 минут, от около 180 минут до около 270 минут, от около 210 минут до около 270 минут или от около 210 минут до около 240 минут, при подходящей температуре с получением желаемого соединения бензимидазолилхинолинона. В некоторых вариантах осуществления смесь реакционного продукта замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона получают реакцией первого соединения со вторым соединением, при гашении выливанием смеси реакционного продукта в воду. В других вариантах осуществления к реакционной смеси добавляют воду, которую в некоторых вариантах осуществления охлаждают до температуры от около 20°С до около 35°С или от около 20°С до около 35°С до добавления воды. В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть удален в вакууме после добавления воды, и затем дополнительно добавляли воду перед сбором твердого вещества фильтрацией. Смесь продукта реакции гашения обычно отфильтровывают и промывают водой, получая соединение 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона, и в некоторых вариантах осуществления продукт реакции гашения может быть собран при температуре от около 5°С до около 10°С до фильтрации, хотя это не является необходимым. В некоторых вариантах осуществления собранный продукт может быть высушен в вакууме для получения выхода более 30%, более 40%, более 50%, более 60%, более 70% или более 80% соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона. Некоторые варианты осуществления способа могут также включать: (а) смешивание собранного продукта с этанолом; (б) нагревание этанольной смеси в течение от около 10 минут до около 180 минут, от около 30 минут до около 120 минут, или около 60 минут, при температуре от около 40°С до около 78°С, от около 45°С до около 78°С, от около 60°С до около 78°С, или при температуре кипения; (в) охлаждение смеси до температуры менее около 40°С, менее 35°С, менее 30°С или менее 20°С; (г) и отфильтровывание охлажденной смеси. Однако необязательно, чтобы смесь охлаждали до фильтрации. В некоторых таких вариантах осуществления отфильтрованный продукт может быть промыт растворителем, таким как этанол или вода. Полученный продукт может быть высушен в вакууме при нагревании, например в вакуумной печи, в сушильном пистолете, на роторном испарителе или им подобных.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и композиций, которые включают такое соединение, способ включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением второго соединения, где переменные R⁵, R⁶ , R⁷, R⁸ и R^9а имеют значения, указанные выше в отношении второго соединения формулы II, и Х представляет собой атом галогена, такой как F, Cl, Br или I, или представляет собой сопряженное основание кислоты.

В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы IV имеет формулу IVA:

В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы V имеет формулу VA:

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV подвергают реакции с соединением формулы V в растворителе, таком как спирт, такой как, но не ограничиваются ими, этанол при внутренней температуре от около 30°С до около 70°С, от около 35°С до около 60°С или от около 40°С до около 50°С, в течение от около 45 минут до около 240 минут, от около 60 минут до около 180 минут или от около 60 минут до около 120 минут. В некоторых вариантах осуществления реакционный продукт из реакции соединения формулы IV с соединением формулы V охлаждают, например, до около 25°С или т.п., и отфильтровывают. В других вариантах осуществления реакционный продукт дополнительно нагревают, когда его отфильтровывают через фильтрующую среду, такую как целит. В некоторых вариантах осуществления фильтрующая среда может быть промыта растворителем, таким как этанол, и фильтрат может быть сконцентрирован удалением растворителя. Концентрированный продукт затем может быть смешан с водным раствором HCl, в некоторых вариантах осуществления с 0,37% раствором HCl и в других вариантах осуществления с 1М раствором HCl. Основание, такое как NaOH, например 30% раствор NaOH, затем может быть добавлено в один прием или постепенно, так, чтобы образовался осадок. В некоторых вариантах осуществления реакционный продукт может быть смешан или растворен в воде, в некоторых вариантах осуществления в деионизированной воде, которая является нейтральной по значению рН. В таких вариантах осуществления полученную смесь обычно охлаждают до около 0°С и затем подщелачивают добавлением основания, такого как NaOH. В некоторых таких вариантах осуществления значение рН доводят до значения около 9,2 добавлением 20% NaOH. В некоторых вариантах осуществления полученную смесь перемешивают в течение от около 1 до около 5 часов, например около 4 часов или т.п., и затем отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакуумной печи или т.п.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и композиций, которые включают такое соединение, соединение формулы VIA, VIB или их смеси восстанавливают, обычно каталитически, как описано ниже, H₂ с получением соединения формулы IV, где переменные R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют значения, описанные выше в отношении второго соединения формулы II.

В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы VIA представляет собой соединение формулы VIC или VID и/или соединение формулы VIB представляет собой соединение формулы VIE или VIF. В некоторых таких вариантах осуществления R⁶ или R⁷ представляют собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, которая в некоторых вариантах осуществления выбрана из замещенных или незамещенных пиперидинильных групп, пиперазинильных групп или морфолинильных групп. В некоторых таких вариантах осуществления один из R ⁶ или R⁷ представляет собой N-алкилпиперазинильную группу, такую как N-метилпиперазинильную группу, так, что соединения формулы VIC, VID, VIE и VIF имеют формулу VIG или VIH:

В некоторых вариантах осуществления соединение, восстановленное H₂, представляет собой соединение формулы VIH. В других вариантах осуществления соединение, восстановленное Н₂, представляет собой соединение формулы VIG. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы VIA, VIB или их смеси восстанавливают H₂ в спиртовом растворителе, таком как этанол, используя катализатор гидрогенирования на основе переходного металла, такого как палладий на угле (Pd/C). В некоторых вариантах осуществления, Pd/C представляет собой 5% Pd/C и в некоторых вариантах осуществления, Pd/C представляет собой 5% Pd/C с 50% воды по весу от веса основания. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при внутренней температуре от около 25°С до около 70°С, от около 30°С до около 60°С, или в некоторых вариантах осуществления от около 40°С до около 55°С или от около 45°С до около 55°С в течение от около 1 до около 12 часов, от около 3 до около 10 часов, от около 4 до около 8 часов или около 6 часов. В некоторых вариантах осуществления восстановленное соединение формулы IV непосредственно подвергают реакции с соединением формулы V в том же реакционном сосуде без дальнейшей очистки.

В некоторых вариантах осуществления способа получения замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона и композиций, которые включают такое соединение, соединение формулы VII подвергают реакции с соединением формулы HR⁷ или его солью с получением соединения формулы VIA, где переменные R⁵, R⁶ и R⁸ имеют значения, описанные выше в отношении второго соединения формулы II, и Y выбран из Сl или F.

В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы VII представляет собой соединение формулы VIIA или VIIB. В некоторых таких вариантах осуществления R ⁷ представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, которая в некоторых вариантах осуществления выбрана из замещенных или незамещенных пиперидинильных групп, пиперазинильных групп или морфолинильных групп. В некоторых таких вариантах осуществления R⁷ представляет собой N-алкилпиперазинильную группу, такую как N-метилпиперазинильную группу, так, что HR⁷ представляет собой формулу HR⁷ (а), как показано ниже.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы VII подвергают реакции с соединением формулы HR⁷ , таким как N-метилпиперазин, при температуре от около 70°С до около 120°С или от около 80°С до около 110°С, от около 85°С до около 105°С или около 100°С, в течение от около 2 часов до около 24 часов, от около 4 часов до около 12 часов или от около 6 часов до около 10 часов. Различные подходящие растворители, такие как, но не ограничиваются ими, вода или этанол, могут использоваться в реакции соединения формулы HR⁷ в реакции с соединением формулы VII. Добавление растворителя, такого как этанол, к реакции позволяет предотвратить отверждение реакционной смеси. В некоторых вариантах осуществления любая реакция способа контролируется по данным ВЭЖХ и протекает в течение периода времени, достаточного для того, чтобы исходные материалы наблюдались в незначительных количествах.

Обнаружены улучшенные способы получения соединения формулы VIH:

Способы могут использоваться для получения гетероциклических соединений, отличных от VIH. Например, соединение 5-галоген-2-нитроанилина, такое как 5-хлор-2-нитроанилин, может подвергаться реакции с N-содержащим гетероциклом, таким как замещенный или незамещенный пирролидин, замещенный или незамещенный пиперазин, такой как N-алкилпиперазин, или замещенный или незамещенный пиперидин с получением желаемых соединений формулы VIHa, где Het представляет собой N-содержащий гетероцикл, и N атом гетероцикла связан с бензольным циклом. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой насыщенный гетероцикл, такой как пиперазин, пиперидин или пирролидин.

В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа 5-галоген-2-нитроанилинового соединения, используемого в синтезе, представляет собой фтор или хлор, так, что соединение представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин или 5-хлор-2-нитроанилин. Таким образом, некоторые способы включают реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилинового соединения, такого как 5-хлор-2-нитроанилин, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Избыточные количества гетероцикла могут использоваться для увеличения полноты протекания реакции.

Например, способы включают реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH в первом растворителе, например, от около 70° до около 140°С, от около 80° до около 120°С, от около 90° до около 110°С, обычно от около 90° до около 100°С, или чаще от около 95° до около 100°С. Первый растворитель представляет собой органический растворитель, например спирт, такой как этанол. 1-Метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин могут присутствовать в молярном соотношении в диапазоне от около 0,5:1 до около 10:1. В некоторых вариантах осуществления избыток 1-метилпиперазина по отношению к нитроанилину может использоваться для увеличения полноты протекания реакции. Например, 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин могут присутствовать в молярном соотношении в диапазоне от около 2:1 до около 5:1, от около 3:1 до около 5:1 или от около 3,5:1 до около 4,5:1. Для выделения соединения формулы VIH из реакционной смеси к реакционной смеси добавляют объем второго растворителя, отличного от первого растворителя, с образованием взвеси соединения формулы VIH.

В некоторых вариантах осуществления второй растворитель содержит воду. В других вариантах осуществления второй растворитель полностью состоит или состоит по существу из воды. В некоторых вариантах осуществления смесь, содержащую соединение формулы VIH, охлаждают до второй температуры не менее 80% от первой температуры (например, от около 85° до около 95°С) перед добавлением воды. В некоторых других вариантах осуществления смесь охлаждают до температуры не менее 90% от первой температуры. Перед добавлением к смеси воду нагревают приблизительно до температуры смеси, например, до второй температуры. Взвесь затем образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры, например, от около 15° до около 25°С. Спустя некоторое время взвесь загустевает и получают однородные кристаллы VIH.

В других вариантах осуществления второй растворитель представляет собой органический растворитель, такой как гептан. Реакционная смесь может быть охлаждена до второй температуры, составляющей не менее 70% от начальной температуры перед добавлением второго растворителя к смеси (например, от около 70°С до около 85°С). Реакционную смесь, содержащую второй растворитель, охлаждают до третьей температуры (например, от около 15°С до около 25°С) с образованием взвеси соединения формулы VIH. Второй объем второго растворителя может быть добавлен в процессе охлаждения для облегчения образования кристаллов соединения формулы VIH. Как указано выше, реакционную смесь далее охлаждают до температуры, например, от около 15 до около 25°С, с получением кристаллов VIH. Кристаллы соединения VIH могут быть собраны и промыты водой, например фильтрацией. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы кристаллы по существу не содержали этанол перед промыванием водой для предотвращения образования тонких частиц, которые образуют затруднения при отделении. После водной промывки кристаллы необязательно могут быть снова промыты органическим растворителем, таким как гептан, и затем высушены. Сушка может осуществляться в вакууме при нагревании или без него выше температуры окружающей среды. Соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или более 90% в некоторых вариантах осуществления, равную или более 95% в других вариантах осуществления, и равную или более 99% в некоторых других вариантах осуществления.

В некоторых вариантах осуществления улучшенные способы получения соединения формулы VIH проводят в растворителе, который содержит воду в количестве более около 50% по объему в пересчете на количество растворителя, и/или реакцию проводят в растворителе, который содержит органический растворитель, который имеет точку кипения более 100°С при атмосферном давлении. Хотя соединения формулы VIH может быть легко получено реакцией 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином в этаноле, было показано, что время реакции существенно укорачивается и достигаются превосходные выходы, когда эти реакции осуществляют в воде или в растворителе, который включает органический растворитель с точкой кипения около 100°С или выше. Например, когда реакцию осуществляют в водном растворе с солью, такой как NaCl (могут использоваться другие соли, такие как КСl, как ясно специалисту в данной области техники) в концентрации в диапазоне от около 0 до около 5 М, реакция обычно завершается (что определяют по данным ВЭЖХ) в течение от около 5 до около 6 часов вместо 36-40 часов, когда реакцию проводят в этаноле при 97°С. Улучшенная эффективность по времени, присущая осуществлению реакции в воде или в водном соляном растворе, обеспечивает значительное снижение стоимости при промышленном производстве. Когда реакцию проводят в водном растворе NaCl при температуре от около 100°С до около 110°С, полученное соединение выделяют с выходом 94% и с чистотой 99,4% по данным ВЭЖХ. Это обеспечивает неоспоримое преимущество по сравнению с выходом в диапазоне 90-100%, когда реакцию осуществляют в этаноле.

Помимо уменьшения времени реакции, обработка реакционной смеси обычно упрощается, когда образование VIH осуществляется с помощью способов по изобретению. Например, когда синтез осуществляют в водном соляном растворе при температуре от около 100°С до около 110°С, обработка обычно включает добавление воды к реакционной смеси при температуре от около 90°С до около 105°С, что вызывает кристаллизацию продукта. На этой стадии обычно наблюдается образование гранулированных кристаллов, которые являются желательными, поскольку они оказывают положительное влияние на легкость фильтрации и время высушивания. После охлаждения до комнатной температуры (от около 20°С до около 25°С) желаемый продукт (VIH) может быть отфильтрован, промыт и высушен в вакуумной печи. Укороченное время реакции также достигают, когда реакцию 1-метилпиперазина с 5-хлор-2-нитроанилином проводят в растворителе, который включает органический растворитель, такой как этиленгликоль, который имеет точку кипения около 100°С или выше. Когда реакцию проводят в воде при температуре от около 100°С до около 108°С, реакция обычно завершается в течение от около 6 до около 7 часов. Когда реакцию проводят в этиленгликоле при температуре от около 120°С до около 125°С, реакция обычно завершается в течение 4-5 часов. В некоторых вариантах осуществления температурный диапазон составляет от около 95 до около 120°С.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH:

Способ включает в первой реакционной смеси реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. В таких вариантах осуществления способа 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции в растворителе, который содержит воду. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более около 50% по объему в пересчете на количество растворителя. В других таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 80% по объему в пересчете на количество растворителя. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 90% по объему в пересчете на количество растворителя. В других таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 98% по объему в пересчете на количество растворителя. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или полностью состоит из воды. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или полностью состоит из деионизированной или дистиллированной воды.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль, такую как NaCl. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли в водных растворах варьируется от около 1 до около 5 М. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли варьируется от около 3 до около 4,5 М, и в других вариантах осуществления варьируется от около 3,5 до около 4,2М.

В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет более 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 115°С, от около 100°С до около 110°С или от около 105°С до около 110°С. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при атмосферном давлении, в то время как в других вариантах осуществления реакцию проводят при давлении вплоть до около 2 атм.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов.

Было показано, что использование неорганических оснований может уменьшить количество избытка 1-метилпиперазина, необходимого для протекания реакции в сторону образования продукта. Использование неорганических оснований в некоторых вариантах осуществления способов приводит к высоким выходам и высокой степени чистоты соединения формулы VIH за меньшее время по сравнению с той же реакцией без неорганических оснований. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способы включают реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в растворителе при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH, растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль и неорганическое основание. Подходящие неорганические основания для использования в реакции включают гидроксиды, карбонаты и фосфаты щелочных и щелочноземельных металлов. Примеры оснований включают, но не ограничиваются ими, NaOH, КОН, Са(ОН)₂, Mg(OH)₂, Nа₂ CO₃, К₂CO₃ и К₃РO ₄.

Способы применения таких неорганических оснований осуществляют аналогично описанным выше способам применения воды с солью (солями) отдельно, но с уменьшением количества 1-метилпиперазина, используемого для достижения тех же выходов и чистоты продукта. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 1,5:1 до около 3:1, или от около 2:1 до около 3:1. В некоторых вариантах осуществления концентрация соли в водном растворе варьируется от около 1 до около 5 М, от около 2 до около 5 М в других вариантах осуществления, и от около 3 до около 5 М в других вариантах осуществления.

В других вариантах осуществления способы получения соединения формулы VIH включают рецикл маточного раствора. Эти способы включают сбор маточного раствора, как только будет определено полное протекание реакции, добавление основания к маточному раствору, перезагрузка в маточный раствор 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина и повторное проведение реакции при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Это приводит к уменьшению общего количества исходных материалов и уменьшению общего количества отходов в виде маточных растворов. Рецикл маточного раствора может осуществляться один, два, три, четыре или более раз, или до тех пор, пока не снизится выход продукта. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления описаны способы получения гетероциклического соединения, содержащие: реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH, в растворителе, который содержит воду, где растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль, с получением первой реакционной смеси. В некоторых вариантах осуществления способы также включают охлаждение первой реакционной смеси до температуры, достаточной для осаждения первой порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрацию первой реакционной смеси с получением первой порции отфильтрованного твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и первого фильтрата, содержащего растворитель. В других вариантах осуществления способы также включают добавление к первому фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl в первом фильтрате, с получением второй реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. В других вариантах осуществления способы также включают охлаждение второй реакционной смеси до температуры, достаточной для осаждения второй порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрование второй реакционной смеси с получением второй порции отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и второго фильтрата, содержащего растворитель. В других таких вариантах осуществления способы также включают добавление ко второму фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl во втором фильтрате, с получением третьей реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. В других вариантах осуществления способы также включают охлаждение третьей реакционной смеси до температуры, достаточной для осаждения третьей порции твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и фильтрацию третьей реакционной смеси с получением третьей порции отфильтрованного твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и третьего фильтрата, содержащего растворитель. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой NaCl. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой насыщенный раствор NaCl. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой NaOH или КОН. В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 95°С до около 120°С. После выделения соединения формулы VIH на каждой стадии фильтрации соединение формулы VIH имеет чистоту, равную или большую около 90% в некоторых вариантах осуществления, равную или большую около 95% в других вариантах осуществления, и равную или большую 99% в других вариантах осуществления.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции, или даже от около 0,5:1 до около 10:1 или около 1:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 93%. В некоторых других вариантах осуществления выход составляет более 96%.

В некоторых вариантах осуществления способ также включает восстановление нитрогруппы соединения формулы VIH до амина с получением соединения формулы IVA. Некоторые такие варианты осуществления также включают реакцию соединения формулы IVA с соединением формулы V или VA с получением соединения формулы IIС, соединения формулы IID или их смеси, где R^9A имеет значения, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления R^9A представляет собой этильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IIС, IID или их смесь подвергают реакции с соединением формулы IA с получением соединения формулы IIIB или его таутомера. Некоторые такие варианты осуществления также включают реакцию соединения формулы IIIB или его таутомера с кислотой с получением соли соединения формулы IIIB или его таутомера. В некоторых таких вариантах осуществления кислота представляет собой молочную кислоту и соль представляет собой соль молочной кислоты соединения или таутомера.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH:

.

Способ включает реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции в растворителе, который содержит органический растворитель, который имеет точку кипения более 100°С при атмосферном давлении. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой соединение формулы HO-(CH₂)_q-OH или НО-СН₂СН₂ОСН₂СН₂-ОН, где q выбран из 2, 3 или 4. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит пропиленгликоль или этиленгликоль. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из пропиленгликоля или этиленгликоля. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из этиленгликоля.

В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет более 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 130°С, от около 115°С до около 130°С или от около 120°С до около 125°С. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при атмосферном давлении, тогда как в других вариантах осуществления реакцию проводят при давлении до около 2 атм.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов. В других вариантах осуществления время реакции варьируется от 3 до 6 часов, и в некоторых вариантах осуществления варьируется от 4 до 5 часов.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 0,5:1 до около 10:1, от около 1:1 до около 10:1 или от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 92%. В других таких вариантах осуществления выход составляет более 96%.

В некоторых вариантах осуществления способ также включает восстановление нитрогруппы соединения формулы VIH до амина с получением соединения формулы IVA. Некоторые такие варианты осуществления также включают реакцию соединения формулы IVA с соединением формулы V или VA с получением соединения формулы IIС, соединения формулы IID или их смеси, где R^9А имеет значения, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления R^9А представляет собой этильную группу. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы IIС, IID или их смесь подвергают реакции с соединением формулы IA с получением соединения формулы IIIB или его таутомера. Некоторые такие варианты осуществления также включают реакцию соединения формулы IIIB или его таутомера с кислотой с получением соли соединения формулы IIIB или его таутомера. В некоторых таких вариантах осуществления кислота представляет собой молочную кислоту, и соль представляет собой соль молочной кислоты соединения или таутомера.

В некоторых вариантах осуществления замещенное или незамещенное соединение 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIA, представляет собой таутомер соединения формулы IIIA, представляет собой соль соединения формулы IIIA или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIA, и R⁷ представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу:

В некоторых таких вариантах осуществления R⁷ представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, которая выбрана из замещенной или незамещенной пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы. В некоторых таких вариантах осуществления, R⁷ представляет собой замещенную или незамещенную N-алкилпиперазинильную группу, такую как N-метилпиперазинильная группа, N-этилпиперазинильная группа или N-пропилпиперазинильная группа.

В некоторых вариантах осуществления замещенное или незамещенное соединение 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIB, представляет собой таутомер соединения формулы IIIB, представляет собой соль соединения формулы IIIB или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIB:

В некоторых вариантах осуществления способ также включает реакцию замещенного или незамещенного соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона или таутомера соединения с молочной кислотой, где получают соль молочной кислоты соединения 4-амино-3-бензимидазолилхинолинона или его таутомера. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы IIIB или его таутомер подвергают реакции с молочной кислотой с получением соли молочной кислоты соединения или таутомера. В некоторых таких вариантах осуществления соединение или таутомер подвергают реакции с D,L-молочной кислотой в воде и этаноле, и образуется монолактат в виде кристаллического твердого вещества.

Использование натриевой или калиевой соли основания, такой как, но не ограничиваясь ими, NaHMDS, KHMDS, трет-бутоксида натрия или трет-бутоксида калия, а не литиевой соли, такой как LiHMDS, в реакции первого соединения со вторым соединением обеспечивает способ получения композиций, которые включают пониженные количества лития, и в некоторых вариантах осуществления могут вообще не содержать лития. Кроме того, использование основания, такого как трет-бутоксид калия, приводит к снижению выходов соединения бензимидазолилхинолинона. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции, которая включает соединение бензимидазолилхинолинона формулы III, таутомер соединения бензимидазолилхинолинона, соль соединения бензимидазолилхинолинона, соль таутомера соединения бензимидазолила или их смеси, где соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы III:

где:

R¹, R ², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, Cl, Br, F, I, -OR ¹⁰ групп, -NR¹¹R¹² групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;

R⁵, R⁶, R⁷ и R ⁹ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, Cl, Br, F, I, -OR¹³ групп, -NR¹⁴R ¹⁵ групп, -SR¹⁶ групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;

R¹⁰ и R¹³ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;

R¹¹ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;

R¹² и R ¹⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;

R¹⁶ выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; и далее, где

количество лития в композиции составляет менее 1% по весу в пересчете на вес соединения бензимидазолилхинолинона в композиции.

В некоторых вариантах осуществления описанных здесь композиций количество лития в композиции составляет менее 0,5%, менее 0,1%, менее 0,05%, менее 0,01%, менее 0,005% или менее 0,001 по весу в пересчете на вес соединения бензимидазолилхинолинона, таутомера соединения бензимидазолилхинолинона, соли соединения бензимидазолилхинолинона, соли таутомера соединения бензимидазолила или их смесей в композиции. В некоторых таких вариантах осуществления описанных здесь композиций литий полностью отсутствует в композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее 1%, менее 0,05% или менее 0,01% нециклизованного промежуточного соединения, приведенного на схеме 1, в пересчете на вес соединения бензимидазолилхинолинона.

В некоторых вариантах осуществления описанных здесь композиций соединение бензимидазолилхинолинона формулы III представляет собой соединение формулы IIIB:

В различных группах, которые включают гетероциклильные группы, гетероциклильная группа может присоединяться различными способами. Например, в -OCH₂(CH₂ )_q(гетероциклильной)группе, где q выбран из 0, 1, 2, 3 или 4, гетероциклильная группа может быть связана с метиленовым атомом углерода -OCH₂(CH₂)_q группы -ОСН₂(СН₂)_q(гетероциклила) через различные атомы цикла. В качестве неограничивающего примера, где q представляет собой 1 и гетероциклильная группа представляет собой тетрагидрофуран, группа может быть представлена формулой -ОСН₂СН₂(тетрагидрофуранил), которая соответствует следующим двум структурам:

где структура VIII представляет собой группу, которая может быть отнесена к -ОСН₂СН ₂(2-тетрагидрофуранильной) группе, и структура IX представляет собой группу, которая может быть отнесена к-ОСН₂СН ₂(3-тетрагидрофуранильной) группе. Когда гетероциклильная группа представляет собой N-содержащий гетероцикл, такой как, но не ограничиваясь ими, пиперидин, пиперазин, морфолин или пирролидин, гетероцикл может быть связан с метиленовым атомом углерода через атом углерода цикла или через атом азота цикла N-содержащего гетероцикла. Оба из этих вариантов являются предпочтительными. Когда гетероциклильная группа представляет собой пиперидин и q имеет значение 2 для -OCH₂(CH₂)_q (гетероциклильной) группы, возможны и предпочтительны следующие структуры:

Структура Х представляет собой пример -O(СН₂)₃(N-пиперидинильной) или -O(СН ₂)₃(1-пиперидинильной) группы. Структура XI представляет собой пример -O(СН₂)₃-(2-пиперидинильной) группы. Структура XII представляет собой пример -O(СН₂ )₃(3-пиперидинильной) группы. Структура XIII представляет собой пример -O(СН₂)₃(4-пиперидинильной) группы. Когда гетероциклильная группа представляет собой пиперазин и q имеет значение 1 для -OCH₂(CH₂) _q(гетероциклильной) группы, следующие структуры являются возможными и предпочтительными:

Структура XIV представляет собой пример -O(СН₂)₂(2-пиперазинильной) группы, и структура XV представляет собой пример -O(СН₂)₂(1-пиперазинильной) или -O(СН₂)₂(N-пиперазинильной) группы. Когда гетероциклильная группа представляет собой морфолин и q имеет значение 1 для -OCH₂(CH₂)_q (гетероциклильной) группы, следующие структуры являются возможными и предпочтительными:

Структура XVI представляет собой пример -O(СН₂)₂(3-морфолинильной) группы, структура XVII представляет собой пример -O(СН₂)₂ (4-морфолинильной) или -O(СН₂)₂(N-морфолинильной) группы, и структура XVIII представляет собой пример -O(СН ₂)₂(2-морфолинильной) группы. Будут описаны случаи, в которых группа представляет собой пирролидин и q имеет значение 1, возможные структуры включают -O(СН₂) ₂(1-пирролидинил) или -O(СН₂)₂(N-пирролидинил), -O(СН₂)₂(2-пирролидинил) и -O(СН₂ )₂(3-пирролидинил).

На схеме 1 показан один примерный путь синтеза соединения бензимидазолилхинолинона, и схема не должна интерпретироваться как ограничивающая изобретение любым образом. Как показано ниже, полагается, что реакция первого соединения со вторым соединением протекает через нециклическое промежуточное соединение. Однако следует понимать, что это никоим образом не ограничивает изобретение. Было обнаружено, что калиевая соль полученного соединения формулы III получается циклизацией промежуточного соединения, обладает пониженной растворимостью, приводящей к осаждению продукта из реакционной массы. Было удивительным и неожиданным, что данное осаждение не наблюдалось, когда использовалась литиевая соль, такая как LiHMDS, а не калиевая соль, такая как KHMDS. Использование калиевой соли, а не литиевой соли, приводит к значительному повышению выхода соединений формулы III, таких как соединения формулы IIIB, как показано на схеме 1, особенно когда используется основание, такое как алкоксид калия, такое как трет-бутоксид калия. Обнаружено, что реакция первого соединения со вторым соединением также приводит к существенно большим выходам соединений формулы III, когда реакцию проводят в растворителях и с реагентами с низким содержанием воды. Например, было обнаружено, что выход значительно улучшается, когда второе соединение высушивают, как здесь описано, например азеотропным упариванием абсолютного этанола или в реакционном сосуде повторным добавлением ТГФ с последующей дистилляцией. Выход соединения формулы VI, такого как соединение формулы VIH, полученного реакцией N-алкилпиперазина, такого как N-метилпиперазин, с соединением формулы VII, повышается, когда температуру понижают, и количество соединения формулы HR ⁷ повышают по отношению к соединению формулы VI. Температуры реакции понижают и реакцию разбавляют этанолом в процессе масштабирования реакции. Например, хорошие выходы были получены, когда реакцию проводили при температуре от 90°С до 100°С, и соединение формулы HR, такое как N-метилпиперазин, присутствовало в количестве более 2,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы VI, такого как 5-хлор-2-нитроанилин. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы HR присутствует в количестве более 2,8, более 2,9, более 3,0 или от 2,5 до 5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы VI.

Схема 1

На схеме 2 приведен способ получения соединения формулы VA и показано общее применение способа по изобретению. Специалисту в данной области техники ясно, что выбор замещенного или незамещенного диаминобензола и замещенного или незамещенного антранилонитрила позволяет осуществить синтез широкого ряда соединений формулы III. Специалисту в данной области техники также ясно, что некоторые группы могут нуждаться в защите, используя стандартные защитные группы для конечной реакции циклизации. Крайне разнообразные способы синтеза позволяют легко получить множество соединений формулы III высоко сходящимся и эффективным способом синтеза.

Схема 2

Настоящее изобретение, как описано в общем, станет более ясным со ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Следующие документы, включая примеры в документах, приведены здесь в качестве ссылки в целях, как если бы они были приведены здесь полностью: US 6, 605, 617; заявка US 2004/0092535, поданная 19.08.2003; заявка US 60/405, 729, поданная 23.08.2002; заявка US 60/426, 107, поданная 13.11.2002; заявка US 60/426, 226, поданная 13.11.2002; заявка US 60/426, 282, поданная 13.11.2002; заявка US 60/428, 210, поданная 21.11.2002; заявка US 60/460, 327, поданная 3.04.2003; заявка US No., поданная 3.04.2003; заявка US 60/460, 493, поданная 3.04.2003; заявка US 60/478, 916, поданная 16.06.2003; US 60/484, 048, поданная 1.07.2003 и заявка US 60/517, 915, поданная 7.11.2003.

Примеры

Приведенные ниже аббревиатуры используются в примерах:

Примеры:

ЕtOН:	этанол
IPA:	изопропанол; 2-пропанол
Н2O:	вода
HCl:	хлористоводородная кислота
ВЭЖХ:	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР:	ядерный магнитный резонанс
KHMDS:	бис(триметилсилил)амид калия
LiHMDS:	бис(триметилсилил)амид лития
NaHMDS:	бис(триметилсилил)амид натрия
NaOH:	гидроксид натрия
N2 :	азот
ТВМЕ:	трет-бутилметиловый эфир
ТГФ:	тетрагидрофуран

Номенклатура для соединений в примерах приведена с помощью программного обеспечения ACD Name версии 5,07 (14.11.2001), доступного от Advanced Chemistry Development, Inc., Chemlnnovation NamExpert + программное обеспечение Nomenclator , доступное от ChemInnovation Software, Inc., и AutoNom версии 2,2, доступной в пакете программного обеспечения ChemOffice® Ultra версии 7,0, доступном от CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Некоторые соединения и исходные материалы названы в соответствии со стандартной номенклатурой IUPAC.

Различные исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников и получены способами, известными специалисту в данной области техники.

Пример 1

Синтез 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина

Методика А

5-Хлор-2-нитроанилин (500 г, 2,898 моля) и 1-метилпиперазин (871 г, 8,693 моля) загружали в колбу объемом 2000 мл, оснащенную холодильником и системой продувания N₂. Колбу помещали в масляную баню при температуре 100°С и нагревали до тех пор, пока 5-хлор-2-нитроанилин полностью не прореагирует (обычно в течение ночи), что определяют при помощи данных ВЭЖХ. После того, как ВЭЖХ подтверждает израсходование 5-хлор-2-нитроанилина, реакционную смесь выливали непосредственно (еще теплую) в 2500 мл воды с комнатной температурой при механическом перемешивании. Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока она не достигнет комнатной температуры, и затем ее фильтровали. К полученному таким образом желтому твердому веществу добавляли 1000 мл воды и перемешивали в течение 30 минут. Полученную смесь фильтровали, и полученное твердое вещество промывали ТВМЕ (500 мл, 2 раза) и затем высушивали в вакууме в течение одного часа, используя резиновый пресс. Полученное твердое вещество переносили в сухой поддон и высушивали в вакуумной печи при 50°С до постоянного веса с получением 670 г (97,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

Методика Б

5-хлор-2-нитроанилин (308,2 г, 1,79 моля) помещали в 4-горлую круглодонную колбу объемом 5000 мл, оснащенную мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода газа, капельной воронкой и контрольным термометром. Колбу затем продували N ₂. При перемешивании в реакционную колбу добавляли 1-метилпиперазин (758,1 г, 840 мл, 7,57 моля) и этанол крепости 200 proof (508 мл). Колбу вновь промывали N₂, и реакционную смесь оставляли в атмосфере N₂. Колбу нагревали в колбонагревателе до внутренней температуры 97°С (+/-5°С) и поддерживали эту температуру до полного завершения реакции (обычно в течение 40 часов), что определяли по данным ВЭЖХ. После окончания реакции нагревание прекращали и реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры от около 20°С до 25°С при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали в течение от 2 до 3 часов. К реакционной смеси добавляли затравочные кристаллы (0,20 г, 0,85 ммоля) 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина до тех пор, пока не начиналось осаждение. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли воду (2,450 мл) в течение периода около 1 часа, при этом внутреннюю температуру поддерживали в диапазоне от около 20°С до 30°С. После окончания добавления воды полученную смесь перемешивали в течение около 1 часа при температуре от 20°С до 30°С. Полученную смесь затем отфильтровывали, и колбу и слой на фильтре промывали водой (3×2,56 л). Золотистый твердый продукт высушивали до постоянного веса 416 г (выход 98,6%) в вакууме приблизительно при 50°С в вакуумной печи.

Методика В

5-Хлор-2-нитроанилин (401 г, 2,32 моля) помещали в 4-горлую круглодонную колбу объемом 12 л, оснащенную мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода газа, капельной воронкой и контрольным термометром. Колбу затем продували N ₂. В реакционную колбу при перемешивании добавляли 1-метилпиперазин (977 г, 1,08 л, 9,75 моля) и 100% этанол (650 мл). Колбу снова продували N₂ и реакционную смесь оставляли в атмосфере N₂. Колбу нагревали в колбонагревателе до внутренней температуры 97°С (+/-5°С) и выдерживали при этой температуре до полного окончания реакции (обычно около 40 часов), что определяли по данным ВЭЖХ. После окончания реакции нагревание прекращали и реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры около 80°С при перемешивании, и к смеси добавляли воду (3,15 л) при помощи капельной воронки в течение периода 1 часа, при этом внутреннюю температуру поддерживали при 82°С (+/-3°С). После окончания добавления воды нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение периода не менее 4 часов до внутренней температуры 20-25°С. Реакционную смесь затем перемешивали в течение дополнительного 1 часа при внутренней температуре 20-30°С. Полученную смесь затем отфильтровывали и колбу, и слой на фильтре промывали водой (1×1 л), 50% этанолом (1×1 л) и 95% этанолом (1×1 л). Золотистый твердый продукт помещали на сушильный поддон и высушивали до постоянного веса 546 г (выход 99%) в вакууме приблизительно при 50°С в вакуумной печи.

Методика Г

5-Хлор-2-нитроанилин (200,0 г, 1,16 моля) помещали в 3-горлую круглодонную колбу объемом 3000 мл, оснащенную мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода газа, капельной воронкой и контрольным термометром. Круглодонную колбу затем продували N₂. В колбу Эрленмейера объемом 1000 мл добавляли 1-метилпиперазин (550 г, 552 мл, 4,98 моля) и деионизированную воду (330 мл). Водный раствор 1-метилпиперазина (~880 мл) добавляли равномерным потоком в круглодонную колбу в течение периода около 5 минут. Колбу затем снова продували N₂ и реакционную смесь оставляли в атмосфере N₂. Смесь перемешивали приблизительно при 800 об/мин и нагревали в колбонагревателе до внутренней температуры 110°С (+/-5°С) и выдерживали при этой температуре до окончания реакции (обычно около 7 часов), что определяли по данным ВЭЖХ. В колбу Эрленмейера добавляли деионизированную воду (170 мл) и изопропанол (500 мл). Нагревание реакционной смеси прекращали и затем к реакционной смеси равномерным потоком добавляли водно-изопропанольную смесь. Это вызывало падение температуры реакционной смеси до внутренней температуры около 66,5°С. Смесь кристаллизовали и выдерживали в течение ночи при перемешивании при температуре 40-50°С. Полученную смесь затем отфильтровывали и колбу, и слой на фильтре промывали дважды водно-изопропанольным раствором (вода:изопропанол 3:1; 2×400 мл) при температуре около 15-20°С. Оранжевый твердый продукт высушивали до постоянного веса 267,3 г (выход 97,6%) в вакууме приблизительно при 50°С в вакуумной печи.

Методика Д

5-Хлор-2-нитроанилин (150,0 г, 0,87 моля) помещали в 4-горлую круглодонную колбу объемом 3000 мл, оснащенную мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода газа, капельной воронкой и контрольным термометром. Круглодонную колбу затем продували N₂. В колбу Эрленмейера объемом 500 мл помещали хлорид натрия (57,87 г) и деионизированную воду (250 мл). Полученный 4М раствор хлорида натрия добавляли равномерным потоком в круглодонную колбу. В круглодонную колбу равномерным потоком добавляли 1-метилпиперазин (348 г, 386 мл, 3,48 моля) в течение периода времени около 20 секунд. Колбу затем снова продували N₂ и реакционную смесь оставляли в атмосфере N₂. Колбу нагревали в колбонагревателе до внутренней температуры 110°С (+/-5°С) и выдерживали при этой температуре до полного окончания реакции (обычно около 5-6 часов), что определяли по данным ВЭЖХ. Деионизированную воду (500 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси, при этом внутреннюю температуру поддерживали при 108-110°С. Полученную взвесь перемешивали в течение около 30 минут. Нагревание реакционной смеси прекращали, добавляли к реакционной смеси еще 500 мл воды в течение периода около 1 минуты и реакционную смесь охлаждали до температуры около 22°С. Полученную смесь затем фильтровали и колбу, и слой на фильтре промывали водой (750 мл) и водным раствором этанола (вода: этанол 1:1; 750 мл). Твердый продукт высушивали до постоянного веса 192,8 г (выход 93,9%) в вакууме при температуре около 50°С в вакуумной печи.

Методика Е

5-Хлор-2-нитроанилин (100,0 г, 0,58 моля) помещали в 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода газа, капельной воронкой и контрольным термометром. Круглодонную колбу затем продували N₂. В круглодонную колбу добавляли этиленгликоль (100 мл) и смесь перемешивали в атмосфере N ₂. Затем в круглодонную колбу добавляли 1-метилпиперазин (232 г, 257 мл, 2,32 моля). Колбу снова продували N₂ и реакционную смесь выдерживали в атмосфере N₂. Колбу нагревали в колбонагревателе до внутренней температуры 122°С (+/-5°С) и выдерживали при этой температуре до окончания реакции (обычно около 4-5 часов), что определяли по данным ВЭЖХ. Нагревание реакционной смеси прекращали и к реакционной смеси добавляли воду (800 мл) в течение периода около 6 минут. Полученную взвесь нагревали до внутренней температуры около 103°С и перемешивали в течение 30 минут. Взвесь затем охлаждали до внутренней температуры 20-25°С при перемешивании в течение ночи (~14 часов). Полученную смесь затем отфильтровывали и колбу, и слой на фильтре промывали дважды водой (2×500 мл) и один раз водным раствором этанола (1:1 вода: этанол; 500 мл). Полученный твердый продукт высушивали до постоянного веса 126,9 г (выход 92,7%) в вакууме при температуре около 50°С в вакуумной печи.

Методика Ж

4-Горлую круглодонную колбу объемом 1 л оснащали колбонагревателем, мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода азота и термопарой. В колбу загружали 5-Хлор-2-нитроанилин (150 г, 869 ммоля, 1 эквив.), 1-метилпиперазин (348 мл, 386 г, 3,48 моля, 4 эквив.) и 4М водный раствор NaCl (247 мл). Содержимое колбы перемешивали и продували N₂ в течение по крайней мере 15 мин. Реактор затем нагревали до достижения внутренней температуры 110-112°С. Содержимое перемешивали в течение 7-8 ч до окончания реакции по данным ВЭЖХ. После окончания реакционную смесь охлаждали до 20°С в течение 2 ч до осаждения продукта в виде взвеси и перемешивание продолжали в течение дополнительных 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме, и маточный раствор собирали в первый реакционный сосуд. Твердые вещества промывали на фильтре Н₂О (2×250 мл), затем диспергировали в гептане (200 мл) в течение 0,5 ч. Взвесь снова отфильтровывали в вакууме и высушивали в вакууме (50°С, 30 дюймов Hg) с получением 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина (197,8 г, выход 96,3%). Остаток N-метилпиперазина не определялся по данным ¹ Н ЯМР.

Маточный раствор реакции приводили обратно в рабочее состояние добавлением гранул NaOH (34,9 г, 869 ммоля, 1 эквив.) к маточному раствору, затем перемешивали до полного растворения NaOH. В сосуд загружали 1-метилпиперазин (96,5 мл, 869 ммоля, 1 эквив.) и 5-хлор-2-нитроанилин (150 г, 869 ммоля). Продували, затем нагревали до окончания реакции, охлаждали, фильтровали и повторяли промывку гептаном, как описано выше с получением 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина (203,2 г, выход 98,9%). Остаток N-метилпиперазина не определялся по данным ¹ Н ЯМР.

Маточный раствор приводили обратно в рабочее состояние второй раз в соответствии с описанной выше методикой с получением 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина (203,43 г, выход 99,0%). Менее 1% остатка N-метилпиперазина определяли по данным ¹Н ЯМР.

Методика 3

4-Горлую круглодонную колбу объемом 5 л в колбонагревателе оснащали мешалкой с верхним приводом, холодильником, насадкой для ввода N₂ и термопарой. В колбу загружали 5-хлор-2-нитроанилин (365,3 г, 2,11 моля) и 1-метилпиперазин (848,6 г, 8,46 моля, 4 эквив.) в EtOH 200-proof (595 мл). Эту смесь перемешивали и продували N₂ в течение не менее 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при перемешивании до достижения внутренней температуры 97°С±5°С. Перемешивание продолжали, поддерживая температуру 97°С±5°С до окончания реакции (около 41 ч), что определяли по данным ВЭЖХ. Деионизированную Н₂О (1900 мл) предварительно нагревали до около 90°С в отдельном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до 90°С и предварительно нагретую Н₂О (1900 мл) переносили в реакционный сосуд в течение 2-3 мин. Единую реакционную смесь затем охлаждали до 25°С в течение 4 ч. Когда температура достигала около 80°С, продукт осаждался в виде тонкой взвеси, которая продолжала осаждаться при охлаждении суспензии. Сырой продукт затем собирали вакуумной фильтрацией в воронке Бюхнера. Маточный раствор приводили обратно в рабочее состояние из реакционного сосуда переносом оставшегося твердого вещества на фильтр. Сырой продукт промывали свежей деионизированной Н₂О (2×900 мл). Продукт высушивали в вакууме (80°С, 28-30 дюймов Hg) до достижения постоянного веса (около 21 ч). Продукт собирали с выходом 94,1% (471 г). Остаток N-метилпиперазина не определяли по данным ¹Н ЯМР.

Методика И

4-Горлую круглодонную колбу объемом 5 л в колбонагревателе оснащали мешалкой с верхним приводом, холодильником, комбинацией насадки для ввода газа/термопарой (через переходник Кляйзена) и капельной воронкой. В реактор загружали 5-хлор-2-нитроанилин (500 г, 2,90 моля) и продували N₂, затем в реактор добавляли 1-метилпиперазин (1160 г, 1,28 л, 11,58 моля) и EtOH 200 proof (811 мл). Смесь перемешивали и продувание N₂ продолжали в течение не менее 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 97°С±5°С. Перемешивание продолжали и температуру поддерживали при 97°С±5°С до окончания реакции по данным ВЭЖХ (около 40 ч).

Реакционную смесь затем охлаждали до 75-80°С и добавляли гептан (375 мл) в течение 5-10 мин. После добавления гептана реакционную смесь охлаждали до 65°С±3°С до осаждения продукта. (Если осаждения не происходило, в раствор могут быть добавлены затравочные кристаллы 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина и раствор выдержан в течение 20-30 мин. Дополнительный гептан (125 мл) может быть добавлен для осаждения). После охлаждения реакционной смеси до 65°С к взвеси добавляли дополнительный гептан (1,63 л) в течение 30-45 мин, поддерживая температуру при 65°С±3°С. После добавления гептана взвесь охлаждали до 17-22°С в течение 1 ч и выдерживали при этой температуре не менее 1 ч. Продукт отфильтровывали с помощью вакуумной воронки из грубого стекла на 3 л. Маточный раствор приводили обратно в рабочее состояние из реакционного сосуда переносом оставшегося твердого вещества. В воронку добавляли деионизированную Н₂О (2,00 л) и выдерживали в воронке не менее 5 минут. Воду затем удаляли вакуумной фильтрацией. Твердое вещество промывали свежей деионизированной Н₂О (2×1,1 л) на фильтре. В воронку добавляли гептан (1,5 л) и позволяли слою пропитаться в течение не менее 30 мин, после чего использовали вакуум для удаления гептана. Продукт высушивали в вакууме (75-80°С, 28-30 дюймов Hg) до достижения постоянного веса. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилин получали с выходом 92,9% (636 г). Остаток N-метилпиперазина не определяли по данным ¹Н ЯМР.

Методика К

В 4-горлый сосуд добавляли 5-хлор-2-нитроанилин (0,5 г, 2,90 ммоля, 1 эквив.), NaOH (0,229 г, 5,71 ммоля, 1,98 эквив.), 4 М NaCl (0,82 мл, водн.) и 1-метилпиперазин (0,643 г, 0,71 мл, 5,79 ммоля, 2 эквив.). Смесь нагревали на горячей основе при 105°С в течение 22 ч. К смеси добавляли деионизированную Н₂О (6 мл), которую охлаждали до комнатной температуры, и осадок собирали на воронке Бюхнера. Осадок затем промывали деионизированной Н₂О (5 мл) и гептаном (5 мл). После сушки в вакуумной печи (80°С, 30 дюймов Hg) в течение ночи, продукт (0,624 г, 91,1%) собирали. В соответствии с анализом ВЭЖХ образец имел чистоту 99,6%.

5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилин ¹H ЯМР (400 МГц ДМСО-d6) : 7,80 ppm (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 ppm (s, 2H), 6,38 ppm (dd, J=5,0 Hz, J=5,0 Гц, 4H), 2,39 ppm (dd, J=5,0 Hz, J=5,0 Гц, 4Н), 2,20 ppm (s, 3Н).

Пример 2

Синтез этилового эфира [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]уксусной кислоты

Методика А

4-Горлую колбу объемом 5000 мл оснащали мешалкой, термометром, холодильником и насадкой для ввода/вывода газа. В оборудованную колбу загружали 265,7 г (1,12 моля. 1,0 эквив.) 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина и 2125 мл ЕtOН 200 proof. Полученный раствор продували N ₂ в течение 15 минут. Затем добавляли 20,0 г 5% Pd/C (50% Н₂О вес.). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40-50°С (внутренняя температура), пока из смеси выделялся H₂. За ходом реакции наблюдали каждый час на предмет исчезновения 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина по данным ВЭЖХ. Обычно время реакции составляло 6 часов.

После исчезновения всего 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина из реакционной смеси раствор продували N₂ в течение 15 минут. Затем добавляли 440,0 г (2,25 моля) гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при 40-50°С (внутренняя температура) до окончания реакции. За ходом реакции наблюдали по исчезновению диаминосоединения по данным ВЭЖХ. Обычно время реакции составляло 1-2 часа. После окончания реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через слой целита (фильтрующего материала). Фильтрующий материал целит промывали абсолютным ЕtOН (2×250 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая тонкое коричневое/оранжевое масло. Полученное масло переносили в 850 мл 0,37% раствора HCl. Твердый NaOH (25 г) затем добавляли одной порцией, и образовывался осадок. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем отфильтровывали. Твердое вещество промывали Н₂О (2×400 мл) и высушивали при 50°С в вакуумной печи, получая 251,7 г (74,1%) этилового эфира [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]уксусной кислоты в виде бледно-желтого порошка.

Методика Б

4-Горлую колбу с рубашкой объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, холодильником, термометром, насадкой для ввода газа и масляным барботером. В оснащенную колбу загружали 300 г (1,27 моля) 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина и 2400 мл ЕtOН 200 proof (реакция может проводиться и проводилась с 95% этанолом, и использовать этанол 200 proof для этой реакции необязательно). Полученный раствор перемешивали и продували N ₂ в течение 15 минут. Затем в реакционную колбу добавляли 22,7 г 5% Pd/C (50% Н₂О вес.). Реакционный сосуд продували N₂ в течение 15 минут. После продувания N₂ реакционный сосуд продували Н₂, поддерживая медленный, но постоянный поток Н₂ через колбу. Реакционную смесь перемешивали при 45-55°С (внутренняя температура), пока Н₂ пропускали через смесь до полного исчезновения 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина, что определяли по данным ВЭЖХ. Обычное время реакции составляло 6 часов.

После исчезновения всего 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилина из реакционной смеси раствор продували N₂ в течение 15 минут. Диаминовое промежуточное соединение является чувствительным к воздуху, поэтому его осторожно укрывали от воздействия воздуха. В реакционную смесь добавляли 500 г (2,56 моля) гидрохлорида этил 3-этокси-3-иминопропаноата в течение периода около 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при 45-55°С (внутренняя температура) в атмосфере N₂ до полного потребления диамина, что определено по данным ВЭЖХ. Обычно время реакции составляет около 2 часов. После окончания реакции еще теплую реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Реакционную колбу и целит затем промывали ЕtOН 200 proof (3×285 мл). Фильтраты объединяли в колбе объемом 5000 мл и около 3300 мл этанола удаляли в вакууме, получая оранжевое масло. К полученному маслу затем добавляли воду (530 мл) и 1М HCl (350 мл) и полученную смесь перемешивали. Полученный раствор интенсивно перемешивали при добавлении 30% NaOH (200 мл) в течение периода около 20 минут, поддерживая внутреннюю температуру около 25-30°С, пока значение рН не достигнет 9-10. Полученную суспензию перемешивали в течение около 4 часов, поддерживая внутреннюю температуру около 20-25°С. Полученную смесь отфильтровывали, и слой на фильтре промывали Н₂ О (3×300 мл). Собранное твердое вещество высушивали до постоянного веса при 50°С в вакууме в вакуумной печи, получая 345,9 г (90,1%) этилового эфира [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]уксусной кислоты в виде бледно-желтого порошка. В альтернативной методике обработки фильтраты объединяли и этанол удаляли в вакууме до удаления около 90%. К полученному маслу затем добавляли воду при нейтральном значении рН и раствор охлаждали до около 0°С. Затем медленно добавляли водный 20% раствор NaOH при быстром перемешивании до значения рН 9,2 (определенного с помощью рН-метра). Полученную смесь затем отфильтровывали и высушивали, как описано выше. Альтернативная методика обработки приводит к получению светло-желтого продукта с выходом более 97%.

Пример 3

Способ уменьшения содержания воды в этиловом эфире [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]уксусной кислоты (120,7 г), который ранее обрабатывали и высушивали до содержания воды около 8-9% Н₂О, помещали в круглодонную колбу объемом 2000 мл и растворяли в абсолютном этаноле (500 мл). Янтарный раствор концентрировали с получением тонкого масла с помощью роторного испарителя при нагревании до полного удаления всего растворителя. Методику повторяли еще два раза. Полученное таким образом тонкое масло оставляли в колбе и помещали в вакуумную печь и нагревали при 50°С в течение ночи. Результат анализа Карла Фишера показал содержание воды 5,25%. Пониженное содержание воды, достигнутое этим способом, обеспечивает повышенные выходы в методике примера 4. Другие растворители, такие как толуол и ТГФ, могут использоваться вместо этанола в процессе сушки.

Пример 4

Синтез 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она

Методика А

Этиловый эфир [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]уксусной кислоты (250 г, 820 ммолей) (высушенный этанолом, как описано выше) растворяли в ТГФ (3800 мл) в колбе объемом 5000 мл, оснащенной холодильником, механической мешалкой, термометром, и продували аргоном. К раствору добавляли 2-амино-6-фтор-бензонитрил (95,3 г, 700 ммолей) и внутреннюю температуру повышали до 40°С. Когда все твердые вещества растворялись и температура раствора достигала 40°С, добавляли твердый KHMDS (376,2 г, 1890 ммолей) в течение 5 минут. После окончания добавления калиевого основания получали гетерогенный желтый раствор и внутреннюю температуру повышали до 62°С. Через 60 минут внутреннюю температуру снижали обратно до 40°С, и окончание реакции фиксировали по данным ВЭЖХ (отсутствовал исходный материал или нециклическое промежуточное соединение). Тонкую реакционную смесь затем гасили, выливая в Н₂О (6000 мл), и перемешивали полученную смесь до достижения комнатной температуры. Смесь затем отфильтровывали, и слой на фильтре промывали водой (1000 мл 2Х). Светлое желтое твердое вещество помещали на сушильный поднос и высушивали в вакуумной печи при 50°С в течение ночи, получая 155,3 г (47,9%) желаемого 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она.

Методика Б

4-Горлую колбу с рубашкой объемом 5000 мл оснащали насадкой для дистилляции, термометром, насадкой для ввода N₂, капельной воронкой и механической мешалкой. В реактор загружали этиловый эфир [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]уксусной кислоты (173,0 г, 570 ммолей) и реактор продували N₂ в течение 15 минут. В колбу затем загружали сухой ТГФ (2600 мл) при перемешивании. После растворения всех твердых веществ растворитель удаляли дистилляцией (вакуумной или атмосферной (более высокая температура облегчала удаление воды), при необходимости используя нагревание. Затем удаляли 1000 мл растворителя, дистилляцию останавливали и реакционную смесь продували N₂. В реакционный сосуд затем добавляли 1000 мл сухого ТГФ, и когда все твердое вещество растворялось, дистилляцию (вакуумную или атмосферную) снова проводили до удаления еще 1000 мл растворителя. Этот процесс добавления сухого ТГФ и удаления растворителя повторяли по крайней мере 4 раза (на 4-ой дистилляции удаляли 60% растворителя вместо 40% в первых 3 дистилляциях), после чего 1 мл образца отбирали для проведения анализа Карла Фишера для определения содержания воды. Если анализ показал, что образец содержит менее 0,20% воды, то реакцию продолжали, как описано в следующем параграфе. Однако, если анализ показал содержание воды более 0,20%, то процесс сушки, описанный выше, продолжали до достижения содержания воды менее 0,20%.

После того, как содержание воды достигало менее или около 0,20%, используя методику, описанную в предыдущем параграфе, насадку для дистилляции заменяли обратным холодильником и в реакционную смесь загружали 2-амино-6-фторбензонитрил (66,2 г, 470 ммолей) (в некоторых методиках использовали 0,95 эквивалента). Реакционную смесь затем нагревали до внутренней температуры 38-42°С. Когда внутренняя температура достигала 38-42°С, в реакционную смесь добавляли раствор KHMDS (1313 г, 1,32 моля, 20% KHMDS в ТГФ) через капельную воронку в течение 5 минут, поддерживая внутреннюю температуру около 38-50°С в процессе добавления. После окончания добавления калиевого основания реакционную смесь перемешивали в течение 3,5-4,5 часов (в некоторых примерах ее перемешивали в течение 30-60 минут, и реакция может завершиться за это время), поддерживая внутреннюю температуру около 38-42°С. Затем отделяли образец реакционной смеси и анализировали с помощью ВЭЖХ. Если реакция не закончилась, в колбу добавляли дополнительно раствор KHMDS в течение 5 минут и реакционную смесь перемешивали при температуре 38-42°С в течение 45-60 минут (количество добавляемого раствора KHMDS определяли следующим образом. Если соотношение IPC составляло <3,50, то добавляли 125 мл; если 10,0 соотношение IPC 3,50, то добавляли 56 мл; если 20,0 соотношение IPC 10, то добавляли 30 мл. Соотношение IPC равно площади, соответствующей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-ону, разделенной на площадь, соответствующую нециклическому промежуточному соединению). Как только реакция завершалась (соотношение IPC>20), реактор охлаждали до внутренней температуры 25-30°С, и в реактор загружали воду (350 мл) в течение 15 минут, поддерживая внутреннюю температуру при 25-35°С (в одном альтернативном варианте реакцию проводили при 40°С и добавляли воду в течение 5 минут. Более быстрое гашение снижало количество примесей, которые образуются в течение времени). Обратный холодильник затем заменяли насадкой для дистилляции и растворитель удаляли дистилляцией (вакуумной или атмосферной), используя при необходимости нагревание. После удаления 1500 мл растворителя дистилляцию прекращали и реакционную смесь продували N₂. В реакционную колбу затем добавляли воду (1660 мл), при этом поддерживая внутреннюю температуру на уровне 20-30°С. Реакционную смесь затем перемешивали при 20-30°С в течение 30 минут перед охлаждением ее до внутренней температуры 5-10°С и затем перемешивали в течение 1 час. Полученную суспензию отфильтровывали и колбу, и слой на фильтре промывали водой (3×650 мл). Полученный таким образом твердый осадок высушивали до постоянного веса в вакууме при 50°С в вакуумной печи с получением 103,9 г (выход 42,6%) 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она в виде желтого порошка.

Методика В

Этиловый эфир [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]уксусной кислоты (608 г, 2,01 моля) (высушенный) и 2-амино-6-фторбензонитрил (274 г, 2,01 моля) загружали в 4-горлую колбу объемом 12 л, помещенную на колбонагреватель и оснащенную холодильником, механической мешалкой, насадкой для ввода газа и контрольным термометром. Реакционный сосуд продували N₂ и в реакционную смесь загружали толуол (7,7 л) при перемешивании. Реакционный сосуд снова продували N₂ и оставляли в атмосфере N₂ . Внутреннюю температуру смеси повышали до температуры 63°С (+/-3°С). Внутреннюю температуру смеси поддерживали при 63°С (+/-3°С) до тех пор, пока из колбы не отгонится примерно 2,6 л толуола при пониженном давлении (380+/-10 Торр, температура дистилляционной головки t=40°C (+/-10°С) (анализ Карла Фишера использовали для проверки содержания воды в смеси. Если содержание воды составляло более 0,03%, вновь добавляли 2,6 л толуола и повторяли дистилляцию. Этот процесс повторяли до тех пор, пока не достигалось содержание воды менее 0,03%). После того, как было достигнуто содержание воды менее 0,03%, нагревание прекращали, и реакционную смесь охлаждали в атмосфере N₂ до внутренней температуры 17-19°С. Затем к реакционной смеси добавляли трет-бутоксид калия в ТГФ (20% в ТГФ; 3,39 кг, 6,04 моля трет-бутоксида калия) в атмосфере N ₂ с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции находилась ниже 20°С. После окончания добавления трет-бутоксида калия реакционную смесь перемешивали при внутренней температуре менее 20°С в течение 30 минут. Температуру затем повышали до 25°С и реакционную смесь перемешивали по меньшей мере в течение 1 часа. Температуру затем повышали до 30°С и реакционную смесь перемешивали по меньшей мере в течение 30 минут. Реакционную смесь затем проверяли на полноту протекания с помощью ВЭЖХ для проверки полного расходования исходных материалов (обычно в течение 2-3 часов оба исходных материала расходовались (менее 0,5% по % площади пика ВЭЖХ)). Если реакция не завершалась через 2 часа, добавляли 0,05 эквивалента трет-бутоксида калия, и процесс завершали, пока ВЭЖХ не покажет, что реакция закончилась. После окончания реакции к перемешиваемой реакционной смеси добавляли 650 мл воды. Реакционную смесь затем нагревали до внутренней температуры 50°С и отгоняли ТГФ (около 3 л по объему) из реакционной смеси при пониженном давлении. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли воду (2,6 л), используя капельную воронку. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа. Смесь затем отфильтровывали и слой на фильтре промывали водой (1,2 л), 70% этанолом (1,2 л) и 95% этанолом (1,2 л). Ярко-желтое твердое вещество помещали на сушильный поддон и высушивали в вакуумной печи при 50°С до постоянного веса, получая 674 г (85,4%) желаемого 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она.

Пример 5

Очистка 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она

3000 мл 4-горлую колбу, оборудованную холодильником, контрольным термометром, насадкой для ввода N₂ и механической мешалкой, помещали в колбонагреватель. В колбу затем загружали 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (101,0 г, 0,26 моля) и желтое твердое вещество суспендировали в 95% этаноле (1000 мл) и перемешивали. В некоторых случаях используется соотношение растворителя 8:1. Суспензию затем нагревали до слабого кипения (температура около 76°С) при перемешивании в течение периода около 1 часа. Реакционную смесь затем перемешивали при кипении в течение 45-75 минут. После этого прекращали нагрев колбы и суспензию охлаждали до температуры 25-30°С. Суспензию затем отфильтровывали и слой на фильтре промывали водой (2×500 мл). Желтое твердое вещество затем помещали на сушильный поддон и высушивали в вакуумной печи при 50°С до достижения постоянного веса (обычно 16 часов) с получением 97,2 г (96,2%) очищенного продукта в виде желтого порошка.

Пример 6

Получение соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она

4-Горлую колбу с рубашкой объемом 3000 мл оснащали холодильником, контрольным термометром, насадкой для ввода N₃ и механической мешалкой. Реакционный сосуд затем продували N₂ по меньшей мере в течение 15 минут и затем загружали 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (484 г, 1,23 моля). Готовили раствор D,L-молочной кислоты (243,3 г, 1,72 моля мономера - см. следующий параграф) в воде (339 мл) и этаноле (1211 мл) и затем загружали его в реакционную колбу. Перемешивание начинали с умеренной скоростью и реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 68-72°С. Внутреннюю температуру реакции поддерживали на уровне 68-72°С в течение 15-45 минут и затем нагревание прекращали. Полученную смесь отфильтровывали через фильтр с пористостью 10-20 микрон и собирали фильтрат в колбу объемом 12 л. Колбу объемом 12 л оснащали внутренним контрольным термометром, обратным холодильником, капельной воронкой, насадкой для ввода и вывода газа и мешалкой с верхним приводом. Фильтрат затем перемешивали при умеренной скорости и нагревали до кипения (внутренняя температура около 78°С). Поддерживая слабое кипение, в колбу загружали этанол (3596 мл) в течение периода около 20 минут. Реакционную колбу затем охлаждали до внутренней температуры в диапазоне от около 64 до 70°С в течение 15-25 минут, и при этой температуре выдерживали в течение периода около 30 минут. Реактор проверяли на наличие кристаллов. Если никаких кристаллов не обнаруживали, то в колбу добавляли кристаллы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она (484 мг, 0,1 мольных %), и реакционную смесь перемешивали при 64-70°С в течение 30 минут до повторной проверки на наличие в колбе кристаллов.

Как только кристаллы обнаруживали, перемешивание, скорость перемешивания уменьшали до минимальной и реакционную смесь перемешивали при 64-70°С в течение дополнительных 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до около 0°С в течение периода около 2 часов и полученную смесь отфильтровывали через фильтр с пористостью 25-50 микрон. Реактор промывали этанолом (484 мл) и перемешивали до достижения внутренней температуры около 0°С. Холодный этанол использовали для промывки слоя на фильтре и эту методику повторяли еще 2 раза. Собранное твердое вещество высушивали до постоянного веса при 50°С в вакууме в вакуумной печи, с получением 510,7 г (85,7%) кристаллической желтой соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она. Обычно использовали резиновый пресс или инертные условия в процессе фильтрации. Хотя высушенное твердое вещество, по-видимому, не является очень гигроскопичным, но сырой слой на фильтре склонен к захвату воды и становился липким. Должны быть предприняты предосторожности против длительного пребывания сырого слоя на фильтре в атмосфере.

Коммерчески доступная молочная кислота обычно содержит около 8-12 вес.% воды и содержит помимо мономерной молочной кислоты димеры и тримеры. Молярное соотношение димера молочной кислоты к мономеру обычно составляет около 1,0:4,7. Коммерчески доступная молочная кислота может использоваться в процессе, описанном в предыдущем параграфе, поскольку из реакционной смеси преимущественно осаждается мономолочная соль.

Следует понимать, что органические соединения в соответствии с изобретением могут проявлять явление таутомерии. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут представлять одновременно лишь одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что настоящее изобретение включает любую таутомерную форму изображенной структуры. Например, соединение формулы IIIB представлено ниже в виде одного из таутомеров, таутомера IIIВа:

Другие таутомеры соединения формулы IIIB, таутомер IIIBb и таутомер IIIВс, показаны ниже:

Содержания каждого из патентов, заявок на патенты и журнальных статей, приведенные выше, приведены здесь в качестве ссылок и для всех целей, как если бы они были приведены здесь полностью.

Ясно, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, приведенными здесь для иллюстрации, но распространяется здесь на все такие формы, которые включены в объем следующей формулы изобретения.

Специалисту в данной области техники хорошо понятно, что все описанные варианты могут описывать и действительно описывают также все подварианты для всех целей, и что все такие подварианты также составляют часть и группу настоящего изобретения. Любой представленный вариант может быть легко признан в качестве достаточно описанного и осуществимого того же варианта, который разбит по крайней мере на две равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый описанный здесь вариант может быть легко разделен на малую треть, среднюю треть и большую треть и т.д.

Все публикации, заявки на патенты, опубликованные патенты и другие документы, которые имеют отсылки в описании, приведены здесь в качестве ссылок, как если бы каждая указанная индивидуальная публикация, заявка на патент, опубликованный патент или другой документ была бы конкретно и индивидуально приведена здесь полностью в качестве ссылки. Определения, которые содержатся в тексте в качестве ссылок, исключаются в той степени, в которой они противоречат определениям в настоящем описании.