комплексный противовирусный препарат для наружного применения при лечении герпесвирусных инфекций

Формула изобретения

Комплексный противовирусный препарат для наружного применения при лечении герпесвирусных инфекций, содержащий рекомбинантный интерферон -2b, отличающийся тем, что дополнительно содержит гиалуроновую кислоту, сукцинат хитозана, экстракт корня солодки, оксид цинка, лидокаин или дикаин, полиэтиленоксид-1500, ланолин безводный, вазелин медицинский, глицерин и воду при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

Рекомбинантный интерферон -2b	(40-50)10 6 ME
Гиалуроновая кислота	0,5-1,0
Хитозана сукцинат	1,0-2,0
Экстракт корня солодки	0,2-0,5
Оксид цинка	0,8-2,0
Лидокаин или дикаин	0,8-1,0
Полиэтиленоксид-1500	5,0-7,0
Ланолин безводный	22,0-27,0
Вазелин медицинский	35,0-40,0
Глицерин	5,0-8,0
Вода дистиллированная	До 100,0

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к фармации и предназначено для лечения первичных и рецидивирующих герпетических поражений слизистых оболочек и кожи, в том числе генитального герпеса, офтальмогерпеса и опоясывающего лишая.

Известна мазевая форма генноинженерного интерферона (регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 003324/01 от 12.04.2004), предназначенная для терапии герпетической инфекции. Кроме интерферона (20000 МЕ/г) для усиления лечебного эффекта в мазь введен синтетический аналог нуклеозида - ацикловир в концентрации 3%. Однако со временем стали появляться данные, свидетельствующие о нарастании резистентности к ацикловиру при его местном применении. Поэтому поиск наиболее эффективных противовирусных композиций для системного и местного применения интенсивно продолжается во всем мире.

Известен препарат генноинженерного гамма-интерферона, включающий интерферон, стабилизирующие добавки, биологически инертный наполнитель, аминокислоту или ее соль и солевую буферную систему в определенном соотношении компонентов (RU 2077336, 1997).

Известна мазь на основе интерферона альфа-2, содержащая дополнительно витамин С, витамин Е и мазевую основу в определенном количестве. Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается лекарственных форм, содержащих препараты интерферона. Изобретение заключается в том, что мазь на основе интерферона альфа-2 содержит дополнительно витамин С (аскорбиновую кислоту), витамин Е (токоферол) и мазевую основу в определенном количестве. Изобретение позволяет снизить концентрацию интерферона при сохранении терапевтической активности, расширить показания к применению (RU 2114611, 1998).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является средство того же назначения, представляющее собой противовирусное средство на основе рекомбинантного интерферона.

Средство содержит альфа-, бета- или гамма-рекомбинантный интерферон, дополнительно стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации и консистентно-образующую основу при следующем соотношении компонентов в 1 г смеси: рекомбинантный интерферон, ME 500-5000000, стабилизатор, г - 0,00001-0,4, консистентно-образующая основа - остальное. В качестве стабилизатора предлагается поливинилпирролидон, или поливиниловый спирт, или производное метилцеллюлозы (Na КМЦ) и нипагин, или четвертичные аммонийные соединения, или хлоргексидин (RU 2150291, 1999). Имеющийся в настоящее время большой клинический опыт доказывает высокую эффективность этого препарата при лечении герпесвирусных инфекций и коррекции иммунодефицитного состояния пациентов.

В то же время в последние годы показано, что наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации вируса герпеса, наблюдается снижение местной резистентности слизистых оболочек и кожи. Результатом депрессии местного (в том числе мукозного) иммунитета является незавершенный фагоцитоз вирусов герпеса, уменьшение продукции цитокинов - , , и интерферонов. Эти материалы обосновывают необходимость разработок высокоэффективных наружных противовирусных препаратов и включения их в комплексную противогерпетическую терапию.

Задачей изобретения является разработка комплексного препарата в мазевой форме для лечения герпесвирусных инфекций.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность комплексного воздействием на вирус герпеса с пролонгированным противовоспалительным, анестезирующим и ранозаживляющим эффектом с соответствующим сокращением сроков регресса герпетических высыпаний и снижением цитопатического действия вируса на клетки кожи и эпителия.

Технический результат достигается за счет наличия в комплексном препарате наряду с интерфероном гиалуроновой кислоты, сукцината хитозана, экстракта корня солодки, оксида цинка и лидокаина или диакаина.

Два природных полисахарида: гиалуроновая кислота и сукцинат хитозана, применяются в качестве увлажнителя и противовоспалительного агентов. Экстракт корня солодки, действующим компонентом которого является глицирризиновая кислота, обладает противовирусным действием, оксид цинка используется в качестве антисептика и активатора иммунной системы, а лидокаин или дикаин выполняют роль анестетика. В качестве фармацевтически приемлемого носителя (основы) при разработке различных композиций мази использовали: ланолин безводный, вазелин медицинский; смесь ланолина, вазелина, глицерина, полиэтиленоксид (ПЭО)-1500. Известно, что глицерин гигроскопичен, может использоваться как в составе смеси с ланолином и вазелином медицинским, так и с ПЭО; ПЭО не токсичен, устойчив к действию света и температуры, обладает бактерицидным действием, стабилизирует компоненты мази, повышает их проникающую способность и терапевтическую эффективность.

Заявленный состав мазевого препарата имеет преимущества перед известными в части того, что в мазь входит комплекс противовирусных, противовоспалительных, иммунокорригирующих компонентов, обеспечивающих их синергическое и пролонгированное действие. Компоненты мази инактивируют вирусы герпеса, взаимоусиливая и пролонгируя этот эффект, в отличие от некоторых аналогов, лишь ослабляющих (супрессирующих) действие возбудителя инфекции, кроме того, дополнительно они обеспечивают противовоспалительный, анестезирующий и ранозаживляющий эффект. Причем интерферон и глицирризин, как действующее вещество экстракта солодки, в сочетании с гиалуроновой кислотой и хитозаном достоверно сокращают сроки регресса герпетических высыпаний, снижая цитопатическое действие вируса на клетки кожи и эпителия.

Особо следует остановиться на использовании в составе мази комбинации интерферона, глицирризина, оксида цинка и гиалуроновой кислоты совместно с хитозаном. Проникая в кожу и слизистые оболочки, гиалуроновая кислота и хитозан способны увлекать за собой используемые активные субстанции, связавшиеся с этими полисахаридами или просто включенные в их сетчатые структуры.

При заживлении герпетических поражений гиалуроновая кислота и хитозан связываются с окружающим клетки матриксом из гликозаминогликанов и белков, активируют гранулоциты, макрофаги и фибробласты, ускоряя репаративные процессы.

Массовые соотношения между компонентами в комплексном противовирусном препарате для наружного применения составляют:

Рекомбинантный интерферон -2b	(40-50)·10 6 ME
Гиалуроновая кислота	0,5-1,0
Хитозана сукцинат	1,0-2,0
Экстракт корня солодки	0,2-0,5
Оксид цинка	0,8-2,0
Лидокаин или дикаин	0,8-1,0
Полиэтиленоксид-1500	5,0-7,0
Ланолин безводный	22,0-27,0
Вазелин медицинский	35,0-40,0
Глицерин	5,0-8,0
Вода дистиллированная	До 100,0

Препарат для местного лечения герпетических инфекций можно и нужно использовать в комплексе с системными противовирусными средствами, в том числе синтетическими ациклическими нуклеозидами. Важная особенность технологии изготовления мазевых композиций состоит в том, что активные субстанции (интерферон, глицирризин, оксид цинка, анестетики) с помощью гиалуроновой кислоты, хитозана и специально подбираемых компонентов основы обеспечивают легкость нанесения и их равномерное распределение на коже и слизистой оболочке.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что для достижения такого эффекта необходимо строгое соблюдение количественных соотношений активных ингредиентов и вспомогательных средств в заявляемом препарате. При уменьшении или увеличении массовых соотношений интерферона, глицирризина и гиалуроновой кислоты и хитозана, изменяя в ту или иную сторону содержания компонентов жировой основы, антисептика (оксида цинка) не достигается оптимального воздействия на герпетические поражения кожных и слизистых покровов. Большое значение имеют технологические особенности способа получения комплексного противогерпетического препарата.

Технология получения мазей, удовлетворяющая современным требованиям, состоит из следующих стадий.

1. Подготовка основы для мазей - предварительное измельчение или расплавление выбранных в соответствии с рецептурой жировых компонентов, которые гомогенизируют при расплавлении и охлаждают до +20-30°С. Подготовка смеси активных компонентов, которые предварительно растворяют в минимальном количестве дистиллированной воды до получения необходимых терапевтически активных концентраций. Интерферон и экстракт корня солодки используют в различных концентрациях из расчета на 10 г готового препарата - интерферон 2b - от 4,0×10⁶ до 5,0×10⁶ ME; экстракт солодки - от 0,02 до 0,05 г соответственно, гиалуроновую кислоту от 0,05 до 0,1 г и хитозана сукцинат - от 0,1 до 0,2 г; оксид цинка - от 0,08 до 0,2 г, лидокаин или дикаин от 0,08 до 0,1 г.

2. Активные вещества (в виде раствора или суспензии) последовательно вводят в жировую основу в емкости из нержавеющей стали. Введение различных сочетаний интерферона 2b, экстракта корня солодки, гиалуроновой кислоты, хитозана, оксида цинка, анестетика в жировую основу обеспечивало получение полуфабрикатов мазей с различным спектром активностей каждого из применяемых компонентов.

3. Все компоненты перемешивают в специальной посуде с помощью миксера или магнитной мешалки в течение 15-20 мин до полного растворения и гомогенизации ингредиентов и получения однородной массы.

4. Проводят стандартизацию мазей, определяя специфическую активность, подлинность, однородность, рН, наличие механических включений, токсичность, микробиологическую чистоту.

Изобретение поясняется следующими примерами его осуществления.

Пример № 1. Смесь (мас %) 23,0 ланолина безводного, 35,0 вазелина медицинского, 6,0 глицерина расплавляют на водяной бане при 45-55°С. Отдельно готовят: раствор (5 мл) интерферона 2b - 50×10⁶ ME; 1,0 - гиалуроновой кислоты, 2,0 - хитозана сукцината, 2,0 - оксида цинка, 1,0 - лидокаина, 6,0 - полиэтиленоксида-1500. Растворы активных компонентов вливают по частям при перемешивании в охлажденную до 20-30°С жировую основу, разбавляют водой до 100,0. Все компоненты перемешивают в емкости из нержавеющей стали и гомогенизируют миксером в течение 25-30 мин. Мазь с помощью дозатора шприцевого типа расфасовывают в необходимые емкости - баночки, тубы по 10,0 г.

Полученная мазь имеет приятный внешний вид и запах, легко наносится на кожу и слизистые оболочки. При нанесении тонким слоем 3-4 раза в сутки не вызывает побочных явлений. У больных орофациальным и генитальным герпесом, получавших мазь, наблюдалось значительное сокращение продолжительности и тяжести местных проявлений заболевания.

При реактивации латентной вирусной инфекции и развитии опоясывающего лишая (герпес зостер) применение мази помогает уменьшить болевой синдром и распространение поражения.

Пример № 2. Смесь (мас.%) 22,0 - ланолин безводный; 35,0 - вазелин медицинский (для глазных мазей по ФСП 42-3656-86); 7,0 - полиэтиленоксид 1500 расплавляют на водяной бане. Отдельно готовят раствор (2 мл) рекомбинантного -2b интерферона - 50×10⁶ ME; 0,5 - гиалуроновой кислоты; 1,0 - оксида цинка; 1,0 - дикаина. Растворы активных компонентов добавляют по частям при перемешивании в охлажденную до 20-30°С основу, разбавляя водой до 100,0. Противовирусное средство для наружного применения получают путем механического смешивания вышеуказанных компонентов до образования гомогенной массы согласно общепринятым в фармацевтике способом компаундирования. Готовый препарат представляет однородную бесцветную массу - глазную мазь. Полученные таким образом образцы мази с помощью дозатора шприцевого типа расфасовывают в тубы по 1,0±0,4 г, герметизируют и маркируют. Эффективность глазной мази была исследована на модели офтальмогерпеса у кроликов. Препарат не вызывает токсикоаллергических реакций со стороны тканей и оболочек глаза, ускоряет реэпителизацию роговицы. Мазь оказывает выраженный терапевтический эффект на модели экспериментального кератоконъюнктивита, сокращая сроки ликвидации симптомов конъюнктивита и эпителизации роговицы по сравнению с контролем.

Таким образом, заявляемое изобретение решает задачу создания комплексного противовирусного препарата в виде мази для лечения герпетических поражений кожи и слизистых оболочек, обладающего пролонгированным действием и не вызывающим побочных явлений.