способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного -аномером триалкилкарбонатного соединения

Классы МПК:	C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу C07D307/20 атомы кислорода C07D307/22 атомы азота, не входящие в нитрогруппы C07D405/04 связанные непосредственно
Автор(ы):	ЛИ Дзаехеон (KR), ПАРК Га-Сеунг (KR), ЯНГ Веон Ки (KR), КИМ Дзин Хи (KR), ПАРК Чеол Хиун (KR), АН Йонг-Хоон (KR), ЛИ Йоон Дзу (KR), ЧАНГ Янг-Кил (KR), ЛИ Гван Сун (KR)
Патентообладатель(и):	ХАНМИ ХОЛДИНГС КО.ЛТД. (KR)
Приоритеты:	подача заявки: 2008-11-07 публикация патента: 10.01.2012

Настоящее изобретение относится к способу получения капецитабина, включающему стадии: 1) гидролиза метилацетонидного соединения для получения триольного соединения формулы способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-20-s.jpg" BORDER="0"> , 2) взаимодействия триольного соединения с галогеналкилформиатом формулы в присутствии смеси пиридина и триэтиламина для получения обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439012/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения формулы способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-21-s.jpg" BORDER="0"> , 3) гликозилирования триалкилкарбонатного соединения с использованием 5-фторцитозина в присутствии кислоты, 4) карбамоилирования полученного соединения формулы способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-22-s.jpg" BORDER="0"> с использованием н-пентилхлорформиата с последующим удалением карбонатных гидроксизащитных групп фуранового цикла. 2 н. и 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ получения капецитабина формулы 1, включающий стадии:

(1) гидролиза метилацетонидного соединения формулы 2 для получения триольного соединения формулы 3;

(2) взаимодействия соединения формулы 3 с галогеналкилформиатом формулы 4 в присутствии смеси пиридина и триэтиламина для получения обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439012/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения формулы 5;

(3) гликозилирования соединения формулы 5 с использованием 5-фторцитозина в присутствии кислоты для получения диалкоксикарбонилцитидинового соединения формулы 6;

(4) карбамоилирования соединения формулы 6 с использованием н- пентилхлорформиата для получения карбамоилцитидинового соединения формулы 7; и

(5) удаления карбонатных гидроксизащитных групп в соединениях формулы (7):

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-9-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-10-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-11-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-12-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-13-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-14-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-15-s.jpg" BORDER="0">

где X представляет хлор, бром или йод, и R представляет метил или этил.

2. Способ по п.1, в котором пиридин применяют в количестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов в расчете на триэтиламин.

3. Способ по п.1, в котором смесь пиридина и триэтиламина применяют в количестве, составляющем от 4 до 10 эквивалентов в расчете на соединение формулы 3.

4. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят при температуре от -50°С до -30°С.

5. Способ по п.1, в котором кислота, используемая на стадии (3) представляет собой этилалюминийдихлорид, метилалюминийдихлорид, SnCl₄ , триметилсилилтрифторметансульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту.

6. Способ по п.5, в котором кислоту применяют в количестве, составляющем от 0,5 до 3 эквивалентов в расчете на соединение формулы 5.

7. Способ получения триалкилкарбонатного соединения формулы 5, включающий стадии:

(1) гидролиза метилацетонидного соединения формулы 2 для получения триольного соединения формулы 3; и

(2) взаимодействия соединения формулы 3 с галогеналкилформиатом формулы 4 в присутствии смеси пиридина и триэтиламина для получения обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439012/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбоната формулы 5:

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-16-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-17-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-18-s.jpg" BORDER="0">

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-19-s.jpg" BORDER="0">

где X и R имеют значения, определенные в п.1.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения капецитабина, а также к способу получения используемого при этом обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения.

Предшествующий уровень техники

Капецитабин является вводимым перорально противораковым агентом, широко используемым при лечении метастатических раков груди и прямой кишки. Капецитабин является нуклеозидом на основе рибофуранозы и имеет стереохимическую структуру рибофуранозы, содержащей способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ориентированный 5-фторцитозиновый фрагмент в положении С-1.

Патенты США № 5472949 и 5453497 описывают способ получения капецитабина путем гликозилирования три-О-ацетил-5-дезокси- -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозы формулы I с использованием 5-фторцитозина для получения цитидина формулы II; и карбамоилирования и гидролиза полученного соединения, как показано на схеме реакции 1

Схема реакции 1

Соединение формулы I, применяемое в качестве промежуточного в схеме реакции I, представляет собой изомер, имеющий способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ориентированную ацетильную группу в положении 1 по той причине, что 5-фторцитозин является более реакционноспособным по отношению к способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -изомеру, чем способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -изомер в реакции гликозилирования вследствие возникновения существенного участия соседней группы, которое имеет место, когда защитной группой для 2-гидроксигруппы является ацил.

Соответственно, способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ориентированную три-О-ацетил-5-дезокси- способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозу (формула 1) рассматривали в традиционной практике как незаменимое промежуточное соединение для получения капецитабина. Однако такая реакция дает смесь способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> - и способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -изомеров, из которой цитидин (формула II) должен быть выделен путем неэкономичной стадии.

Между тем патент США № 4340729 раскрывает способ получения капецитабина по методике, показанной на схеме реакции 2, которая включает гидролиз 1-метилацетонида формулы III для получения тиола формулы IV; ацетилирование соединения формулы IV с использованием безводного уксусного ангидрида в пиридине для получения способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -/ способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномерной смеси три-О-ацетил-5-дезокси-D-рибофуранозы формулы V; проведение вакуумной дистилляции для очистки способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -/ способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномерной смеси и выделение из нее способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера формулы I

Схема реакций 2

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0">

Однако вышеуказанный способ также затруднен требованием проводить стадии неэкономичной и усложненной перекристаллизации для выделения способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера из смеси способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -/ способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -изомеров формулы V, что приводит к низкому выходу в только примерно 35-40% (Guangyi Wang et al., J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 2566-2574; Pothukuchii Sairam et al., Carbohydrate Research, 2003, vol. 338, 303-306; Xiangshu Fei et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, 1033-1041 и Henry M. Kissman et al., J. Am. Chem. Soc., 1957, vol. 79, 5534-5540).

Далее, патент США № 5476932 описывает способ получения капецитабина реакцией 5'-дезокси-5-фторцитидина формулы VI с пентилхлорформиатом для получения соединения формулы VII, имеющего аминогруппы и 2-,3-гидроксигруппы, защищенные группами С₅Н₁₁ СО₂, и удаления гидроксизащищенных групп из полученного соединения, как показано на схеме реакций 3

Схема реакций 3

Однако этот способ сопряжен с большими производственными затратами и также требует проведения нескольких усложненных стадий для получения 5'-дезокси-5-фторцитидина формулы VI, защиты 2-,3-гидроксигрупп, проведения его взаимодействия с 5-фторцитозином и снятия защиты 2-,3-гидроксигрупп.

Соответственно, авторы настоящего изобретения пытались разработать эффективный способ получения капецитабина и неожиданно нашли новый эффективный способ получения высокочистого капецитабина с использованием триалкилкарбонатного промежуточного соединения, который не требует проведения неэкономичных стадий выделения способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера.

Сущность изобретения

Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в разработке усовершенствованного способа получения капецитабина, а также способа получения обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбоната, который может быть использован как промежуточное соединение в указанном способе.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения капецитабина формулы 1, включающий стадии (1) гидролиза метилацетонидного соединения формулы 2 для получения триольного соединения формулы 3; (2) взаимодействия соединения формулы 3 с галогеналкилформиатом формулы 4 в присутствии смеси пиридина и триэтиламина для получения обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения формулы 5; (3) проведения гликозилирования соединения формулы 5 с использованием 5-фторцитозина в присутствии кислоты для получения диалкоксикарбонилцитидинового соединения формулы 6; (4) проведения карбамоилирования соединения формулы 6 с использованием н-пентилхлорформиата для получения карбамоилцитидинового соединения формулы 7; и (5) удаления карбонатных групп, защищающих гидроксигруппы соединения формулы (7)

где Х представляет хлор, бром или йод и R представляет метил или этил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения триалкилкарбонатного соединения формулы 5, используемого в качестве промежуточного соединения в указанном способе

где R имеет такое же значение, как определено выше.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении триалкилкарбонатное соединение формулы 5 представляет собой смесь в соотношении от 2:1 до 4:1 способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> - и способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномеров, которая может быть использована для получения высокочистого капецитабина формулы 1 с высоким выходом по усовершенствованному методу гликозилирования триалкилкарбонатного промежуточного соединения с использованием 5-фторцитозина.

Способ получения капецитабина по изобретению суммирован в схеме реакций 4.

Схема реакций 4

где Х и R имеют такие же значения, как определено выше.

Далее стадии способа по изобретению, показанного на схеме реакций 4, будут описаны подробно, как следует ниже.

Стадия 1

На стадии 1 триольное соединение формулы 3 может быть получено гидролизом метилацетонидного соединения формулы 2 в растворителе, таком как водная серная кислота, согласно обычному способу, описанному в патенте США № 4340729. Способ по настоящему изобретению может дополнительно, необязательно, включать процесс выделения каждого из аномеров полученного триольного соединения.

Стадия 2

На стадии 2 обогащенное способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатное соединение может быть получено путем предоставления полученному на стадии 1 триольному соединению возможности реагировать с галогеналкилформиатным соединением формулы 4 в растворителе в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и их смесь. Полученное в результате соединение представляет собой обогащенный способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонат формулы 5, который подвергается быстрому гликозилированию на стадии 3, потому что способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер является более реакционноспособным, чем способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер.

Когда карбонизацию триольного соединения проводят в присутствии только пиридина, получаемое в результате соединение может быть в форме смеси 1:1 способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> - и способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномеров или обогащенной способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером смеси. Далее, если карбонизацию проводят в присутствии только триэтиламина, получаемое в результате соединение может быть сильно обогащенной способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером смесью, имеющей соотношение способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер: способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер такое высокое, как 6:1, в зависимости от температуры реакции и ее эквивалента. Однако такая карбонизация с использованием только триэтиламина осложнена тем, что побочный продукт - соединение формулы 1а - может образовываться в избыточном количестве

где R имеет такое же значение, как определено выше.

Согласно настоящему изобретению в качестве основания в этой реакции карбонизации триольного соединения может быть применена смесь пиридина и триэтиламина, имеющая специфическое соотношение компонентов, которое делает возможным получение обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером соединения формулы 5, содержание которого более чем в два раза превышает содержание способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера, в то же время минимизируя образование загрязнений, например, циклического карбонатного соединения формулы 1а. В особенности, когда реакцию проводят в присутствии пиридина и триэтиламина при низкой температуре, содержание циклического карбонатного соединения в продукте реакции может быть уменьшено до менее чем 0,2%.

Согласно настоящему изобретению пиридин, используемый в смеси, может быть применен в количестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 1,3 до 1,6 эквивалентов, в расчете на триэтиламин. Далее, смесь пиридина и триэтиламина может быть применена в количестве, составляющем от 4 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 4 до 6 эквивалентов, в расчете на триольное соединение.

Растворителем может быть дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид или их смесь, предпочтительно дихлорметан.

Галогеноалкилформиатное соединение формулы 4 может быть применено в количестве, составляющем от 3 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 7 эквивалентов в расчете на триольное соединение.

Предпочтительно вышеуказанную реакцию проводят при температуре от -50 до -30°С, предпочтительно от -35 до 30°С, так как в случае проведения реакции при температуре выше -30°С может образоваться циклическое карбонатное соединение в избыточном количестве.

Стадия 3

На стадии 3 диалкоксикарбонилцитидиновое соединение (формула 6) может быть получено путем гликозилирования соединения, полученного на стадии 2, с использованием 5-фторцитозина в растворителе в присутствии кислоты.

В вышеуказанной реакции для того, чтобы подавить конкурирующую реакцию аминогрупп в 1-аномерном положении, предпочтительно использовать вместо 5-фторцитозина силилированное производное 5-фторцитозина, полученное реакцией 5-фторцитозина с силилирующим агентом, таким как гексаметилдисилазан, согласно обычному методу. 5-Фторцитозин или его силилированное производное могут быть применены в количестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно одного эквивалента в расчете на триалкилкарбонатное соединение формулы 5.

Кислоту используют для ускорения гликозилирования, и репрезентативные примеры кислот могут включать этилалюминийдихлорид, метилалюминийдихлорид, SnCl₄, триметилсилилтрифторметансульфоновую кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, предпочтительно триметилтрифторметансульфоновую кислоту. Далее, кислота может применяться в количестве, составляющем от 0,5 до 3 эквивалентов, предпочтительно одного эквивалента в расчете на триалкилкарбонатное соединение формулы 5.

Согласно настоящему изобретению растворителем, используемым в вышеуказанной реакции, может быть этилацетат, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительно ацетонитрил, и реакция может проводиться при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 20 до 35°С.

Согласно настоящему изобретению соединение диалкилоксикарбонилцитидина формулы 6 может быть получено из обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения формулы 5 с повышенным более чем на 10% выходом относительно обычного способа с использованием три-О-ацетил-5-дезокси- способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозы (формула I), например, с высоким выходом более 90% путем гликозилирования. В особенности, соединение формулы 6, полученное способом по изобретению, имеет высокую чистоту более 98,5%. Далее, благодаря использованию такого высокочистого соединения с высоким выходом на последующих стадиях способа по изобретению можно получить конечный продукт, капецитабин, имеющий высокую чистоту 99,5%.

Стадия 4

На стадии 4 карбамоилцитидиновое соединение формулы 7 может быть получено осуществлением карбамоилирования диалкоксикарбонилцитидинового соединения, полученного на стадии 3, с использрванием н-пентилхлорформиата в растворителе в соответствии с обычным способом.

В этой реакции н-пентилхлорформиат может быть применен в количестве, составляющем от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалента в расчете на диалкоксикарбонилцитидиновое соединение формулы 6.

Растворителем может быть органический растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран и ацетонитрил, предпочтительно дихлорметан.

Между тем, во время карбамоилирования органическое основание, такое как триэтиламин и пиридин, может быть добавлено в реакционную смесь, чтобы нейтрализовать хлористоводородную кислоту, образующуюся при реакции, и органическое основание может быть применено в количестве, составляющем от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно, от 1,3 до 2,5 эквивалента в расчете на диалкоксикарбонилцитидиновое соединение формулы 6.

Вышеуказанную реакцию можно проводить при температуре от -10 до 10°С, предпочтительно от -5 до 5°С.

Карбамоилирование может быть проведено количественно, и предпочтительно, чтобы его продукт использовался на последующей стадии, не подвергаясь процессу выделения.

Стадия 5

На стадии 5 капецитабин формулы 1 может быть получен путем удаления карбонатных групп, защищающих гидроксильные группы, из карбамоилцитидинового соединения, полученного на стадии 4, согласно обычному методу.

В соответствии с обычным методом, описанным в книге Theodora W. Green, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2007, pp. 280, 998 and 1022, Wiley-Interscience, в случае сосуществования в соединении карбонатных групп, защищающих гидрокси, с карбаматными защитными группами карбонатные защитные группы могут быть селективно удалены путем регулирования температуры реакции и концентрации используемого здесь основания. Это селективное снятие защиты основано на том различии между реакционной способностью карбонатных и карбаматных защитных групп, что карбонатные группы могут быть удалены даже при рН 10 и комнатной температуре, тогда как удаление карбаматных групп требует высоких значений рН, выше 12, и высокой температуры более 100°С.

В настоящем изобретении селективное снятие защиты может быть проведено в органическом растворителе, таком как смесь метанола и воды (2:1 об./об.) в присутствии основания, включающего гидроксид натрия и карбонат натрия, при температуре от -10 до 0°С, предпочтительно от -5 до 0°С.

Соответственно, согласно способу по настоящему изобретению, используя в качестве промежуточного соединения, обогащенного способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномером триалкилкарбонатного соединения, содержащего способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера более чем в два раза больше, чем способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера, можно получить капецитабин, имеющий высокую чистоту, более 99%, избегая неэкономичный процесс выделения способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера. Далее, способ по изобретению обеспечивает высокий суммарный выход в 90% на стадии 4 и стадии 5.

Следующие примеры предназначены для того, чтобы дополнительно пояснить изобретение без ограничения его объема.

Пример 1. Получение 1,2,3-три-О-метиксикарбонил-5-дезокси-D-рибофуранозы (соединение формулы 5)

20 г метил-2,3-О-изопропилиден-5-дезокси-D-рибофуранозы растворяли в 100 мл 2% мол. водной серной кислоты, и смесь перемешивали при 80-85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить примерно от одной трети до половины растворителя. К полученному в результате концентрату добавляли 100 мл 2% мол. водной серной кислоты, полученную смесь перемешивали при 80-85°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней кислый карбонат натрия до тех пор, пока рН смеси не становился равным 3,0-3,5. Полученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении, смешивали с 100 мл ацетонитрила и 20 г безводного сульфата натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения 5-дезокси-D-рибофуранозы.

14,3 г (0,107 моля) 5-дезокси-D-рибофуранозы добавляли к 200 мл дихлорметана, добавляли к ним 30,1 мл (0,372 моль) пиридина и 37 мл (0,266 моль) триэтиламина и смесь охлаждали до -30°С. 49,1 мл (0,638 моль) метилхлорформиата добавляли к ней по каплям при -30°С за 30 минут, реакционную смесь нагревали до 10°С, добавляли к ней 100 мл воды и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли и промывали последовательно 200 мл 1N HCl, водным бикарбонатом натрия и водным NaCl. Полученный в результате органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли из него растворитель, получая 27,7 г указанного в заголовке соединения.

способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер: способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномер = 2,7:1

ЯМР-характеристика способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="/images/patents/19/2439064/2439064-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,42 (д, 3H), 3,82 (с, 9H), 4,34-4,41 ( м, 1H), 5,00 (дд, 1H), 5,28 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H)

ЯМР-характеристика способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аномера: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,37 (д, 3H), 3,81 (с, 9H), 4,40-4,48 ( м, 1H), 4,90 (дд, 1H), 5,17 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H)

Пример 2. Получение 2',3'-ди-О-метоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидина (соединение формулы 6)

Смешивали 11,6 г (0,090 моль) 5-фторцитидина, 19 мл гексаметилдисилазана и 24 мл ацетонитрила и 0,2 г сульфата аммония добавляли к смеси, которую кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 72 мл ацетонитрила, после чего подвергали полученную в результате смесь дистилляции для удаления примерно 60 мл растворителя. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 27,7 г (0,090 моль) соединения, полученного в примере 1, и 72 мл ацетонитрила, и полученную в результате смесь охлаждали до 20°С. После добавления к ней по каплям при 25°С 16,3 мл (0,090 моль) триметилсилилтрифторметансульфоната реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до 10°С, смешивали с 45,4 г кислого карбоната натрия и перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли по каплям 9,8 г воды и 72 мл дихлорметана, и полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, и выделенное твердое вещество промывали 72 мл дихлорметана. Фильтрат промывали 120 мл 4% бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 35,8 г указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃): способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,47 (д, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,81 (с , 3H), 4,22~4,30 (м, 1H), 4,94 (дд, 1H), 5,39 ( дд, 1H), 5,76 (д, 1H), 6,00 (ущир.с, 1H), 7,37 (д, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H)

Пример 3. Получение 2',3'-ди-О-метоксикарбонил-5'-дезокси-5-фтор-N ⁴-(пентилоксикарбонил)цитидина (соединение формулы 7)

35,8 г (0,099 моль) соединения, полученного в примере 2, смешивали с 163 мл дихлорметана и 11 мл (0,136 моль) пиридина и перемешивали. После охлаждения полученной в результате смеси до температуры от -5 до 0°С к ней добавляли по каплям 15,7 мл (0,109 моль) н-пентилхлорформиата, поддерживая в то же время температуру реакционной смеси ниже 0°С, с последующим добавлением к ней, после того как смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, 1N HCl. Органический слой отделяли, последовательно промывали 163 мл насыщенного бикарбоната натрия и 163 мл воды, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 42,9 г указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃): способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,91 (т, 3H), 1,33~1,40 (м, 4H), 1,48 ( д, 3H), 1,69~1,74 (м, 2H), 3,82 (с, 6H), 4,16 (т, 2H), 4,27~4,32 (м, 1H), 4,93 (дд, 1H), 5,32 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 12,2 (ушир.с, 1H)

Пример 4. Получение 5'-дезокси-5-фтор-N⁴-(пентилоксикарбонил)цитидина (соединение формулы 1)

42,9 г соединения, полученного в примере 3, добавляли к 215 мл метанола, и смесь перемешивали и охлаждали до температуры от -5 до 0°С. 10,8 г NaOH растворяли в 107 мл воды, и раствор NaOH добавляли к ним, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям 48 мл 6N HCl, пока рН реакционной смеси не становился равным 5,3. Полученную в результате смесь последовательно промывали дважды 215 мл дихлорметана и один раз 108 мл дихлорметана, и объединенный органический слой промывали 215 мл воды, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После добавления к ней 129 мл этилацетата остаток смешивали с 97 мл этилацетата перемешиванием для кристаллизации. К нему добавляли по каплям 97 мл гексана, чтобы дать кристаллам вызреть, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и опять перемешивали в течение 1 ч. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали 86 мл смеси этилацетата и гексана (1:1 об./об.), охлаждали до 0°С и сушили при 35°С в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 28,6 г соединения, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (CD₃OD): способ получения капецитабина и используемого при этом обогащенного <img src= -аномером триалкилкарбонатного соединения, патент № 2439064" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,91 (т, 3H), 1,36~1,40 (м, 4H), 1,41 ( д, 3H), 1,68~1,73 (м, 2H), 3,72 (дд, 1H), 4,08 (дд, 3H), 4,13~4,21 (м, 3H), 5,70 (с, 1H), 7,96 (д, 1H)

Несмотря на то, что изобретение было описано со ссылкой на вышеприведенные конкретные примеры осуществления, различные модификации изобретения, которые могут быть сделаны специалистами, также попадают в сферу изобретения, как оно определено в прилагаемой формуле изобретения.

Класс C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу

производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения - патент 2522578 (20.07.2014)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты - патент 2470927 (27.12.2012)

способ получения 4-(1,6-дигидро-6-оксо-2-пиримидинил)амино-бензонитрила - патент 2458056 (10.08.2012)
химические составы, композиции и способы их использования - патент 2413720 (10.03.2011)
способ получения n-(бета-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 - патент 2407530 (27.12.2010)
средство для окрашивания содержащих кератин волокон - патент 2381787 (20.02.2010)
производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью - патент 2179974 (27.02.2002)
способ получения триазолов, конечные и промежуточные продукты способа - патент 2156760 (27.09.2000)
производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе - патент 2098411 (10.12.1997)
производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической активностью - патент 2049091 (27.11.1995)

Класс C07D307/20 атомы кислорода

способы получения гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола - патент 2464266 (20.10.2012)
способ получения альдоновых кислот и их производных - патент 2455296 (10.07.2012)
способы получения (3r,3as,6ar) гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола - патент 2421458 (20.06.2011)
производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения - патент 2268257 (20.01.2006)
ароматические дикетопроизводные, способы получения и применение данных соединений в качестве фармацевтических средств - патент 2252211 (20.05.2005)
терапевтический агент для лечения диабета - патент 2174114 (27.09.2001)
производные тетрагидрофурана, способ их получения и способ борьбы с грибками - патент 2079274 (20.05.1997)
ди-(2-тетрагидрофурилокси)пропан в качестве реагента для травления лакокрасочных покрытий - патент 2030411 (10.03.1995)

Класс C07D307/22 атомы азота, не входящие в нитрогруппы

замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения - патент 2520134 (20.06.2014)
способ получения оксазолинов из тетрагидрофуранов и способ получения нелфинавира - патент 2242468 (20.12.2004)

Класс C07D405/04 связанные непосредственно

новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение - патент 2518073 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 - патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей - патент 2515968 (20.05.2014)
меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 - патент 2512529 (10.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы - патент 2509764 (20.03.2014)
способ получения [1s-[1 ,2 ,3 (1s,2r),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений - патент 2509082 (10.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 - патент 2509079 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона - патент 2507204 (20.02.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы - патент 2501796 (20.12.2013)