способ получения 2-(4-гидрокси-морфолинил)-2-циклогексенона

Формула изобретения

1. Способ получения 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенона формулы I



включающий этапы:

i) реакция N-гидроксиморфолина формулы V



с циклогексеноном формулы II



в присутствии окисляющего агента, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира и амида азадикарбоновой кислоты с получением таким образом изоксазолидина формулы IV



и

ii) превращение изоксазолидина формулы IV в 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенон.

2. Способ по п.1, где окисляющий агент выбирают из группы, состоящей из диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата и азодикарбоксамида.

3. Способ по п.2, где окисляющий агент является азодикарбоксамидом.

4. Способ по п.3, далее включающий этап повторного применения окисляющего агента азодикарбоксамида путем отделения продукта реакции гидразодикарбоксамида, полученного на этапе i), и его превращения в азодикарбоксамид.

5. Способ по пп.1-4, где этап i) происходит меньше, чем за один час, и при температуре от 40°С до 100°С.

6. Способ по п.5, где этап i) осуществляют меньше, чем за 1 час, и при температуре 70°С.

7. Способ по любому из пп.1-6, где выход изоксазолидина формулы IV выше по меньшей мере 50%.

8. Способ по пп.1, 3 и 7, где выход изоксазолидина составляет приблизительно 75%.

9. Способ по любому из пп.1-8, где превращение на этапе ii) проводят термически или с помощью основного катализа.

10. Способ по п.9, где превращение проводят с помощью основного катализа с помощью основного катализатора, выбранного из триэтиламина в метаноле и NaOH в метаноле.

11. Способ по п.10, где 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенон получают в чистом виде путем тритурации в ароматическом углеводороде.

12. Способ по п.11, где ароматический углеводород является толуолом или бензолом.

13. Способ по п.12, где ароматический углеводород является толуолом.

14. Способ по п.13, где 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенон получают с выходом приблизительно 45%.

15. Способ по любому из пп.1-14, где N-гидроксиморфолин этапа i) представляет собой N-гидроксиморфолин, полученный способом, включающим этап взаимодействия морфолина с окисляющим агентом в избытке в присутствии каталитического количества особо электрофильного кетона.

16. Способ по п.15, где окисляющий агент является перекисью водорода в избытке или комплексом перекиси водорода с мочевиной.

17. Способ по п.16, где окисляющий агент является перекисью водорода в избытке.

18. Способ по любому из пп.15-17, где особо электрофильный кетон является тригидратом гексафторацетона или нингидрином.

19. Способ по п.18, где особо электрофильный кетон является тригидратом гексафторацетона.

20. Применение сложноэфирного или амидного производного азодикарбоновой кислоты для окисления N-гидроксиморфолина.

21. Применение по п.20, где амидное производное азодикарбоновой кислоты представляет собой азодикарбоксамид.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенона начиная с N-гидроксиморфолина. Изобретение относится также к новому способу получения гидроксиламинов, в частности N-гидроксиморфолина.

Уровень техники

Соединение 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенон формулы I

известное также под названием BTG-1675A, является веществом, которое недавно описано в международной заявке PCT/GB 2004/002324 (номер публикации WO 2004/111021) как медикамент для лечения депрессии и беспокойства, в частности для лечения анксиогенеза, обусловленного прекращением приема бензодиазепинов или обусловленного резким прекращением применения таких соединений, как никотин, алкоголь и кокаин.

Согласно этому международному документу BTG-1675A получают с помощью способа, включающего реакцию между нитроном, т.е. соединением формулы II

и циклогексеноном формулы III

В частности, согласно этому международному документу BTG-1675A получают по способу, состоящему из следующих этапов:

а) окисление морфолина для получения соединения формулы II посредством реакции каталитического окисления;

б) добавление циклогексенона и

в) выделение и очистка BTG-1675A путем перегонки и хроматографии.

Как описано в примере 1 цитируемой международной заявки, этап реакции а) происходит при температуре реакции 0°С в течение приблизительно часа с половиной при применении избытка перекиси водорода в качестве окислителя и вольфрамата натрия в качестве катализатора. В тот же реакционный сосуд далее добавляют циклогексенон (формулы III) на этапе б) и циклогексенон далее реагирует с нитроном формулы II, который образуется in situ после этапа а), в течение 48 часов в интервале температур от комнатной до 100°С. Вслед за этим реакционную смесь нагревают при температуре приблизительно 55°С в течение 2 часов и затем при 65°С в течение еще 2 часов. Как указано в документе, происходит образование интермедиата (соединение с дополнительным циклом) формулы IV

из которого получают соединение согласно изобретению in situ путем протонирования или путем реакции с основным катализом.

Хотя такой способ очень прост в осуществлении, он обладает тем недостатком, что производит только несколько грамм BTG-1675A с выходом только около 14%, что делает его неподходящим для применения в промышленных масштабах. Далее, такой выход 14% получается из-за процесса сложной хроматографической очистки, дающего значительное количество отходов.

С целью повышения выхода было предпринято много усилий с попытками корректировки условий реакции или применения новых способов превращения морфолина в нитрон, т.е. соединение формулы II. Все эти усилия оказались тщетными, поскольку при анализе реакционной смеси обнаружилось неполное окисление морфолина, недостаточное превращение соединения формулы IV, присутствие высоких количеств N-гидроксиморфолина, обширный распад грубого продукта реакции при перегонке с получением недостаточного количества искомого соединения (Forcato, M.; Nugent, W.А.; Licini, G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 49; Murray, R.W.; Iyanar, К.J. Org. Chem. 1996, 61, 8099; Goti, A.; Nannelli, L.Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6025).

Таким образом, по-прежнему остается потребность в способе, позволяющем получать BTG-1675A в количестве сотен грамм и в этой связи подходящем для его получения в промышленном масштабе.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является получение большого количества BTG-1675A по способу, который подходит для производства в промышленном масштабе.

Еще одним объектом настоящего изобретения является получение BTG-1675A с высоким выходом и чистотой, так чтобы его можно было применять в качестве медикамента.

Эти цели достигнуты с помощью способа, описанного в пункте 1 формулы изобретения.

Способ согласно изобретению включает этапы:

1) реакция N-гидроксиморфолина формулы V

с циклогексеноном формулы III

в присутствии окисляющего агента с получением таким образом изоксазолидина формулы IV

2) превращение изоксазолидина формулы IV в соединение BTG-1675A.

Согласно изобретению этап 1) происходит в присутствии большого разнообразия мягких окисляющих агентов, предпочтительно окисей металлов, например окиси ртути, двуокиси свинца, активированной двуокиси марганца и окиси серебра.

В частности, окись ртути позволяет эффективное окисление N-гидроксиморфолина согласно изобретению. Однако его превращение по ходу окисления в металлическую ртуть немного умаляет его преимущества при больших масштабах процесса из-за высокой токсичности металлической ртути. Активированная двуокись марганца создает меньше проблем в связи с токсичностью, но обращаться с двуокисью марганца, которая получается по ходу реакции, сложно и удалять ее из реакционной установки путем фильтрования трудно.

При поисках альтернативного решения авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что сложноэфирные и амидные производные азодикарбоновой кислоты являются оптимальными окисляющими агентами, обеспечивающими прохождение реакции окисления N-гидроксиморфолина в присутствии циклогексенона с выходом, сравнимым с таковым, получаемым с помощью окиси ртути или активированной двуокиси марганца, и без их недостатков. Среди сложноэфирных производных можно назвать диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат на подложке из полимерного материала, ди-терт-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат. Среди амидных производных азодикарбоновой кислоты можно назвать азодикарбоксамид, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и циклическое производное 1-фенил-1,2,4-триазолин-2,5-дион.

В еще одном аспекте изобретения оно относится к применению сложноэфирных и амидных производных азодикарбоновой кислоты в качестве окисляющих агентов, как отмечено в пункте 24 формулы изобретения. В частности, сложноэфирные и амидные производные азодикарбоновой кислоты можно применять для окисления гидроксиламина. В настоящем описании термин «гидроксиламин» означает вторичный амин с алициклической или циклической цепью, являющийся N-гидроксизамещенным. Более предпочтительно, такие производные применяются для окисления N-гидроксиморфолина по пункту 26 формулы изобретения.

Предпочтительно окисляющий агент по способу согласно изобретению является азодикарбоксамидом. Такое вещество известно в промышленности как антивспенивающий агент в производстве полимеров и как добавка к хлебу. Стоимость азодикарбоксамида является низкой, в особенности по сравнению с окисью ртути, активированной двуокисью марганца, которые при своих высоких рыночных ценах обычно применяются в большом избытке. Преимущественно азодикарбоксамид, приеняемый на этапе 1) способа согласно изобретению, превращается в гидразодикарбоксамид, который является практически нерастворимым в реакционной смеси твердым веществом и поэтому может быть легко удален путем фильтрации. Более преимущественно получаемый гидразодикарбоксамид можно повторно превращать в азодикарбоксамид в процессе реакции окисления, например, с помощью перекиси водорода или электрохимически. Поэтому способ согласно изобретению, где окислящим агентом является азодикарбоксамид, может включать этап повторного применения окисляющего агента путем превращения гидразодикарбоксамида в азодикарбоксамид.

Реакция между N-гидроксиморфолином и циклогексеноном в присутствии окисляющего агента на этапе 1) происходит предпочтительно за время менее одного часа и при температуре от 40 до 100°С, еще более предпочтительно при приблизительно 70°С. Реакция на этапе 1) независимо от окисляющего агента позволяет выход продукта формулы IV выше приблизительно 50% и, когда окисляющий агент выбирают из группы, состоящей из окиси ртути, активированной двуокиси марганца и азодикарбоксамида, выход составляет предпочтительно приблизительно 75%.

N-Гидроксиморфолин является известным соединением, получаемым разными путями (O'Neil, I.A.; Cleator, Е.Т. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8247; Rogers M.A. T.J Chem. Soc. 1955, 769). Неожиданно обнаружено, что можно получать N-гидроксиморфолин синтетическим способом, который является альтернативным относительно известных способов, таким образом получая его с выходом и чистотой, пригодными для цели согласно способу и более подходящим путем. Поэтому в другом аспекте изобретение относится к способу получения гидроксиламинов, включающему этап реагирования вторичного амина с окисляющим агентом в избытке в присутствии каталитического количества кетона, являющегося особенно электрофильным, как указано в пункте 16 формулы изобретения. Термин «особенно электрофильный кетон» означает кетоновое органическое соединение, способное принимать электроны, например тригидрат гексафторацетона, нингидрин, предпочтительно оно является тригидратом гексафторацетона. Согласно изобретению предпочтительно, чтобы такой способ позволял получать N-гидроксиморфолин. Продукт N-гидроксиморфолин таким образом получают, начиная с морфолина по пункту 18 формулы изобретения с выходом 95% и чистотой 85%.

Преимущественно N-гидроксиморфолин можно очищать далее путем осаждения соли, которую он образует с п-толуолсульфоновой кислотой. N-Гидроксиморфолин также получают путем разложения с помощью карбоната натрия в ацетоне. Выход по этому способу составляет приблизительно 60% относительно исходного морфолина.

Для получения N-гидроксиморфолина по пункту 19 окисляющий агент предпочтительно является перекисью водорода или комплексом перекиси водорода с мочевиной. Еще более предпочтительно такой окисляющий агент является перекисью водорода в избытке.

Предпочтительно реакция окисления морфолина до N-гидроксиморфолина происходит при температуре от 20 до 80°С, еще более предпочтительно при приблизительно 50°С.

N-Гидроксиморфолин, полученный согласно изобретению, сырой или очищенный предпочтительно применяют как исходный реагент для получения BTG-1675A согласно изобретению. По такому способу посредством реакции с циклогексеноном в присутствии окисляющего агента N-гидроксиморфолин превращается в изоксазолидин формулы VI, который превращается в BTG-1675A на следующем этапе 2). Реакция такого превращения преимущественно ускоряется термически или с помощью основного катализа.

В случае основного катализа, когда применяют мягкий основной катализатор, например триэтиламин в метаноле или стехиометрическое количество NaOH в метаноле, медленно образуется BTG-1675A, таким образом давая равновесную смесь, в которой соединение формулы VI и BTG-1675A находятся в соотношении 2:3. Преимущественно можно применять избыток метоксида натрия для сдвига равновесия в сторону образования BTG-1675A.

В настоящем изобретении из реакции, ускоряемой путем основного катализа, предпочтительно с помощью триэтиламина в горячем метаноле, BTG-1675A преимущественно можно получать в виде чистого соединения с выходом 45% путем тритурации в ароматическом углеводороде, где изоксазолидин формулы IV значительно более растворим. После выпаривания маточной воды тритурации можно преимущественно получать чистый BTG-1675A. Таким образом, согласно настоящему изобретению, принимая во внимание извлеченный материал, который не был превращен, можно получать превращение изоксазолидина в BTG-1675A с выходом приблизительно 90%. Предпочтительно ароматический углеводород для тритурации является толуолом или бензолом, еще более предпочтительно толуолом.

Превращение изоксазолидина формулы IV в соединение BTG-1675A и последующая тритурация в ароматическом углеводороде являются по способу согласно изобретению преимущественными и полезными решениями для получения BTG-1675A в промышленном масштабе.

Примеры получения N-гидроксиморфолина и BTG-1675A, представленные с иллюстративными целями и не для ограничения, приведены ниже.

Пример 1

Получение N-гидроксиморфолина

К раствору, содержащему морфолин (174 мл, 2 моль) и гексафторацетон тригидрат (3 мл, 21 ммоль) в ацетоне (350 мл) при постоянном механическом перемешивании в трехгорлой круглодонной колбе (снабженной обратным холодильником) по каплям добавляют перекись водорода (200 мл 30%-ного раствора, 3,6 моль). Добавление сопровождается постепенным подъемом температуры и после добавления приблизительно 50 мл раствор начинает бурно возгоняться; добавление подбирают так, чтобы поддерживать возгонку постоянной. Когда добавление завершается, раствор оставляют перемешиваться в течение одного часа и затем упаривают при пониженном давлении в роторном испарителе при поддержании температуры бани при 50°С. Красновато-желтый остаток после выпаривания суспендируют в этилацетате (500 мл) и смесь насыщают хлористым натрием; органическую фазу (верхний слой) затем отделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом (250 мл). Собранные органические экстракты высушивают над безводным карбонатом натрия (20 г) и упаривают при пониженном давлении с помощью роторного испарителя при температуре бани 50°С. Так получают сырой (неочищенный) N-гидроксиморфолин (190 г, выход 92%, чистота 85%, остаток в основном состоит из непрореагировавшего морфолина). Сырой N-гидроксиморфолин далее применяют для получения BTG-1675A.

Образец (1 г, 10 ммоль) полученного сырого N-гидроксиморфолина очищают следующим способом.

Образец растворяют в ацетоне (10 мл); полученный таким образом раствор нагревают, растворяют n-толуолсульфоновую кислоту (1,9 г, 10 ммоль); из смеси, доведенной до 4°С, отделяют n-толуолсульфонат N-гидроксиморфолиния (1,9 г, 65%) в виде белого кристаллического твердого вещества: m.p. 152-154°С. ¹H-NMR (DMDO-d₆): 2.27 (3Н, s), 1.54 (2Н, m) 3.54-3.69 (4Н, m), 3.97 (2Н, m), 7.14 (2Н, d, J=8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz). ¹³C-NMR (DCl₃): 20.9, 55.5, 62.6, 125.6, 128.5, 138.6, 144.6. Полученную таким образом соль добавляют к суспензии безводного карбоната натрия (1 г, 10 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 12 часов; твердое вещество затем удаляют путем фильтрования и из упаренного фильтрата получают очищенный N-гидроксиморфолин (0,65 г, 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ¹H-NMR (CDCl₃) 2.54 (2Н, t, J=11 Hz), 3.04 (2Н, d, J=11 Hz) 3.49, (2H, t, J=11 Hz), 3.80 (2Н, d, J=11 Hz), 7.9 (1H, bs). ¹³C-NMR(CDCl₃): 58.9, 66.6.

Пример 2

Получение 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенона (BTG-1675A)

Этап 1): реакция N-гидроксиморфолина с циклогексеноном и получение изоксазолидина формулы IV

Смесь, содержащую N-гидроксиморфолин, полученный согласно примеру 1 (190 г), 2-циклогексенон (120 мл, 1,25 моль) и азодикарбоксамид (235 г, 2 моль) в этилацетате (500 мл), которую держат при постоянном механическом перемешивании в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, осторожно нагревают до тех пор, пока реакция не станет экзотермической, позволяя таким образом смеси спонтанно возгоняться, после окончания спонтанного нагрева смесь нагревают для поддержания возгонки в течение 4 часов. За это время ярко-желтое твердое вещество азодикарбоксамида превращается в беловатое твердое вещество. Все еще нагретое содержимое круглодонной колбы переносят в стеклянную колонку с пористой перегородкой и раствор фильтруют под давлением; твердое вещество в колонке промывают горячим этилацетатом (400 мл). Объединенный фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением полутвердого остатка, к которому добавляют метанол (200 мл); смесь вначале нагревают с целью тритурации полутвердой массы и солюбилизации маслянистой фракции, затем оставляют охлаждаться при -20°С; изоксазолидин формулы IV (130 г, 54% относительно циклогексенона) собирают в виде бесцветного кристаллического твердого вещества; m.р. 101-102°С.¹³C-NMR (CDCl ₃) 17.8, 28.1, 39.2, 50.4, 53.2, 64.6, 65.6, 66.1, 76.0, 210.9.

Этап 2): превращение изоксазолидина формулы IV в соединение BTG-1675A

Смесь, содержащую изоксазолидин формулы IV, полученный на предыдущем этапе 1), (500 г, 2,5 моль), триэтиламин (100 мл) и метанол (1 л) нагревают до возгонки (с обратным холодильником) в течение 24 часов и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле (1,3 л) и часть растворителя выпаривают при пониженном давлении на роторном испарителе (температура бани 70°С) пока дистиллят остается прозрачным, объем смеси доводят до приблизительно 800 мл путем добавления толуола и смесь охлаждают в бане из воды со льдом. Осадок собирают путем фильтрования под вакуумом и промывают один раз холодным толуолом с получением смеси изоксазолидина формулы IV и BTG-1675A в виде бесцветной кристаллической массы (490 г, 98%). Эту массу суспендируют в толуоле (1 л), предварительно нагретом до 70°С, и смесь держат при интенсивном перемешивании, в то время как ей позволяют уравновеситься при комнатной температуре; твердое вещество, собранное путем фильтрования под вакуумом, еще раз подвергают вышеописанному циклу тритурации в горячем толуоле с последующим охлаждением и фильтрованием; таким образом получают чистый BTG-1675A (230 г, 46%, 90% относительно количества собранной смеси изоксазолидина и BTG-1675A; чистота выше 98%) в виде кристаллического твердого вещества льдисто-белого цвета; m.р. 127-128°С.¹H-NMR (CDCl₃): 1.96 (2Н, m), 2.41 (4Н, m), 2.83 (1Н, dt, J=3.5 и 11.5 Hz), 3.06 (1H, t, J=11.5 Hz), 3.20 (1H, d, J=11 Hz), 3.54-3.90 (4Н, m), 5.45 (1H, bs), 7.12 (1H, t, 4.3 Hz). ¹³C-NMR (CDCl ₃): 23.2, 26.5, 38.9, 58.9, 64.5, 67.2, 71.9, 136.2, 148.8, 199.1. Объединенные фильтраты, полученные при тритурации, упаривают с получением остатка, из которого получают смесь, состоящую из изоксазолидина и BTG-1675A в соотношении 5:1 (245 г, 49%) путем тритурации в холодном этиловом эфире.

Как показывает вышеприведенный пример, способ согласно изобретению позволяет получить 2-(4-гидрокси-3-морфолинил)-2-циклогексенон в количестве сотен грамм и с высоким выходом, что делает способ согласно изобретению подходящим для получения BTG-1675A в промышленном масштабе.

Далее BTG-1675A, полученный по способу согласно изобретению, может быть преимущественно очищен и может применяться в качестве медикамента.

Изобретение описано со ссылкой на два примера получения, однако модификации, например, применение разных окисляющих агентов, можно проводить, не выходя за область притязаний приложенной формулы изобретения.