способ получения 3(r)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида

Классы МПК:C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Альмираль, С.А. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-07-16
публикация патента:

Описан способ получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида по реакции 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромида, в котором реакцию проводят в растворителе или смесях растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры, предпочтительно в ацетоне, диоксане и тетрагидрофуране. 11 з.п.ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Способ получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида по реакции 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромида, в котором реакцию проводят в растворителе или смесях растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры.

2. Способ по п.1, в котором отношение количества эквивалентов 3-феноксипропилбромида к количеству эквивалентов 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты находится в диапазоне от 1,0 до 3,0.

3. Способ по п.2, в котором отношение количества эквивалентов находится в диапазоне от 1,1 до 1,5.

4. Способ по п.2, в котором отношение количества эквивалентов находится в диапазоне от 1,2 до 1,3.

5. Способ по любому предыдущему пункту, в котором 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют или растворяют в объеме растворителя или смеси растворителей, составляющем от 1,7 до 7 л растворителя (растворителей) в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

6. Способ по п.5, в котором объем растворителя составляет от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

7. Способ по п.1, в котором растворитель выбран из группы, включающей ацетон, диоксан и тетрагидрофуран.

8. Способ по п.7, в котором растворителем является тетрагидрофуран.

9. Способ по п.1, в котором реакцию в смеси проводят в течение периода времени, не превышающего 24 ч.

10. Способ по п.9, в котором период времени не превышает 12 ч.

11. Способ по п.10, в котором период времени не превышает 9 ч.

12. Способ по п.11, в котором период времени не превышает 6 ч.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.

Это соединение, а также способ его получения описаны в WO 01/04118 А2.

Согласно изобретению авторы неожиданно установили, что путем надлежащего подбора условий проведения реакции способ, описанный в WO 01/04118 А2, можно оптимизировать, что позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующихся растворителей и алкилирующего реагента при повышении выхода и сохранении низкого содержания примесей.

Эти задачи можно решить путем проведения реакции кватернизации между 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловым эфиром 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромидом в растворителе или смеси растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют один растворитель.

Ниже приведены некоторые примеры кетонов и циклических простых эфиров, которые можно использовать в качестве растворителей для осуществления настоящего изобретения: ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, фенилметилкетон, циклопентанон, диоксан, тетрагидрофуран, этилтетрагидрофуран. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей ацетон, диоксан и тетрагидрофуран. Особенно предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

В частности, предпочтительно использовать отношение количества эквивалентов 3-феноксипропилбромида к количеству эквивалентов 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)нлового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, находящееся в диапазоне от 1,0 до 3,0, более предпочтительно - от 1,1 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3.

В другом предпочтительном варианте осуществления 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя или смеси растворителей, составляющем от 1,7 до 7 л растворителя (растворителей) в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты. Более предпочтительно, если сложный эфир суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя, составляющем от 1 до 7, предпочтительно - от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль сложного эфира.

Установлено, что при этих условиях достаточно проводить реакцию в смеси в течение периода времени, не превышающего 24 ч, предпочтительно не превышающего 12 ч, более предпочтительно не превышающего 9 ч, и наиболее предпочтительно составляющего до 6 ч.

Особенно хорошие результаты получают, когда 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в количестве тетрагидрофурана, составляющем от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, к полученной суспензии прибавляют от 1,2 до 1,3 экв. 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение не более 9 ч, предпочтительно не более 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными способами получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Экспериментальный раздел

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1 (в соответствии с WO 01/04118)

0,6 ммоля 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в 4 мл CH3CN и 6 мл CHCl3. К полученной суспензии прибавляют 0,48 мл 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают (90%) 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромида. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и устанавливают, что содержание 3-феноксипропилбромида равно 117 ч./млн.

ПРИМЕРЫ 2-8

Количества молей 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, указанные в столбце В, суспендируют в количестве (столбец Е) растворителя, указанного в столбце D. Затем к полученной суспензии прибавляют количество 3-феноксипропилбромида, полученное умножением числа, приведенного в столбце В, на число, приведенное в столбце С, и смесь перемешивают в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фепоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и определяют выход и содержание 3-феноксипропилбромида, которые приведены в столбцах F и G соответственно.

В представленной ниже таблице приведены данные, полученные в сравнительном примере 1 и примерах 2-8, приведенных в настоящем изобретении.

Таблица I
АВ СD ЕF G
Пример Количество 1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты (ммоль) Отношение (в экв.) количества 3-феноксипропил-бромида к количеству 1-азабицикло[2.2.2] окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты РастворительСодержание растворителя (л/моль) Выход (%)Содержание 3-фенокси-пропил-бромида (ч./млн)
1*0,6 5,0CH3 CN/CHCl3 16,790 117
2 71,53 1,25ТГФ** 2,195,0 148
3 71,53 1,10ТГФ 2,192,4 60
4 71,53 1,10Ацетон 2,195,3 152
5 71,53 1,25Ацетон 2,198,7 173
6 71,53 1,25Ацетон 7,093,7 60
7 14,31 1,50Метилэтилкетон 2,1 96,9304
8 14,311,50 Метилизобутилкетон 3,594,7 410
9 42,92 1,25Диоксан 2,198,2 31
10 71,53 1,25Метил-ТГФ 2,1 96,7212
11 42,921,25 Ацетофенон2,1 98,5 53
12 42,92 1,25Циклопентанон 2,1 94,4167
* Реакцию в сравнительном примере 1 проводят путем перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре
** Тетрагидрофуран

Из данных, приведенных в таблице I, можно видеть, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующегося 3-феноксипропилбромида при одновременном повышении выхода и сохранении содержания примеси генотоксичного 3-феноксипропилбромида на приемлемом уровне, составляющем менее 500 ч./млн.

Класс C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами

хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина -  патент 2469033 (10.12.2012)
хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов -  патент 2456286 (20.07.2012)
замещенные производные гетероарилпиперидина в качестве модуляторов рецептора меланокортина-4 -  патент 2452734 (10.06.2012)
индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензоизоксазолы, пиразолопиридины, изотиазолопиридины, их получение и их применение -  патент 2450003 (10.05.2012)
2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 -  патент 2448105 (20.04.2012)
гетероциклические соединения, имеющие сродство к мускариновым рецепторам -  патент 2446166 (27.03.2012)
аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком -  патент 2441868 (10.02.2012)
способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы -  патент 2418798 (20.05.2011)