фармацевтическая композиция для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащая глюкокортикостероид, антибактериальное хинолоновое соединение, противогрибковое азольное соединение и мазевую основу, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероида она содержит глюкокортикостероид, выбранный из группы: мометазон или его производные, бетаметазон или его производные, беклометазон или его производные, дексаметазон или его производные, флуметазон или его производные, что в качестве антибактериального хинолонового соединения она содержит соединение, выбранное из группы: офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, что в качестве противогрибкового азольного соединения она содержит соединение, выбранное из группы: клотримазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и дополнительно содержит синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение, в частности поливинилпирролидон, или полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, или поливиниловые спирты, или силоксановые или силановые полимеры при следующем соотношении, мас.%:

глюкокортикостероид, выбранный из группы:
мометазон или его производные, бетаметазон
или его производные, беклометазон или его
производные, дексаметазон или его
производные, флуметазон или его производные	0,002-0,05
антибактериальное хинолоновое соединение,
выбранное из группы: офлоксацин,
ломефлоксацин, норфлоксацин,
пефлоксацин, ципрофлоксацин,
левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин	0,05-0,5
противогрибковое азольное соединение,
выбранное из группы: клотримазол, кетоконазол,
миконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол	0,1-2,0
синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение	0,5-15,0
мазевая основа	до 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема, геля, линимента или мази.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к созданию новых фармацевтических композиций для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи.

Проблема лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи в настоящее время приобрела особую научно-практическую и социальную значимость. По данным отечественной и зарубежной литературы за последнее десятилетие увеличилось количество трудно поддающихся терапии, часто рецидивирующих форм кожных заболеваний.

В современной медицине известны составы лекарственных средств для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащих наружные глюкокортикостероиды, которые начали появляться еще в середине XX века. Однако при лечении кожных заболеваний глюкокортикостероидами возрастает риск присоединения вторичной инфекции к воспалительному процессу в коже. Поэтому в настоящее время для лечения заболеваний кожи используются составы, содержащие глюкокортикостероид в сочетании с антибиотиком и/или противогрибковым средствами, что позволяет снизить риск присоединения вторичной инфекции.

Одним из таких известных составов является препарат «Тридерм^®», выпускаемый в виде крема и мази. Данный препарат используется для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и содержит 0,064% глюкокортикостероида - бетаметазона дипропионата, 1,0% противогрибкового азольного средства - клотримазола и 0,1% антибиотика широкого спектра действия из группы аминогликозидов - гентамицина сульфата.

Известен также состав крема «Кандидерм^®» для наружного применения с противовоспалительным, противоаллергическим, противогрибковым и антибактериальным действием, содержащий 0,025% глюкокортикостероида - беклометазона дипропионата, 1,0% противогрибкового азольного средства - клотримазола и 0,1% антибиотика широкого спектра действия из группы аминогликозидов - гентамицина сульфата.

Совместное введение в состав глюкокортикостероида в сочетании с антибиотиком и противогрибковым средством обеспечивает выраженный противовоспалительный и противомикробный эффект при минимальных сроках лечения.

Однако наличие в перечисленных препаратах антибиотика из группы аминогликозидов - гентамицина не обеспечивает необходимого бактерицидного воздействия, т.к. является эффективным средством лечения инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами.

Известно средство для лечения иммунных заболеваний кожи, содержащее глюкокортикостероид, гликозаминогликан - гепарин или гепариноид и противогрибковое азольное соединение - клотримазол (патент РФ № 2322990 на «Средство для лечения иммунных заболеваний кожи»). Средство, содержащее сниженную в 10 раз дозу глюкокортикостероида за счет введения гепарина или гепариноида, позволяет снизить риск развития осложнений, а дополнительное одновременное применение клотримазола исключает возможность развития кандидоза кожи и дальнейшей грибковой сенсибилизации.

Однако недостатком данного средства является наличие в составе гликозаминогликанов. Гепарин и гепариноид, являясь биологически активными соединениями - антикоагулянтами, имеют ряд ограничений к применению. В частности, у пациентов, имеющих повышенную чувствительность к веществам животного происхождения, применение данного препарата, содержащего гепарин или гепариноид, может привести к возникновению аллергических реакций, что может явиться причиной ограничения к его применению.

Также при длительном применении гепарина и гепариноида необходим контроль за показателями свертывания крови.

Наиболее близкой к заявляемой композиции по совокупности существенных признаков является фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое азольное соединение - сертоконазол в комбинации с глюкокортикостероидом - гидрокортизоном или фармацевтически приемлемым эфиром гидрокортизона и антибактериальным хинолоновым соединением. Данная композиция предназначена для лечения кожных заболеваний, вызванных грибковой и дрожжевой инфекцией с воспалением и/или в сочетании с бактериальной инфекцией (международная заявка WO № 2006092374 на «Antifungal compositions comprising sertoconazol and hydrocortisone and/or an antibacterial quinolone compound»), которая выбрана в качестве прототипа.

Недостатком данной фармацевтической композиции является то, что в качестве глюкокортикостероида используется гидрокортизон. Это связано с тем, что он является слабым наружным противовоспалительным средством, который медленно проникает через эпидермис и недостаточно прочно связывается с рецепторами клеток, обеспечивающих транспорт препарата. Кроме того, не рекомендуется использовать гидрокортизон при наружных повреждениях кожи, таких как раны, царапины, грибковые инфекции и др. К недостаткам данной композиции можно отнести и большую дозировку глюкокортикостероида, т.к. известно, что глюкокортикостероиды являются мощными иммуносупрессорами, поэтому применение составов, содержащих глюкокортикостероид, может сопровождаться целым рядом серьезных осложнений, таких как понижение иммунитета, развитие дистрофических изменений кожи и фиброз, изменения, подобные ихтиозу, изменение пигментации кожи, акне, дерматиты и др.

Задачей предлагаемого технического решения является создание фармацевтической композиции для наружного применения, обладающей противоаллергической, противовоспалительной и противомикробной активностью, с минимальным риском возникновения побочных эффектов и не оказывающей системного воздействия на организм.

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией для наружного применения для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, и содержащей глюкокортикостероид в комбинации с антибактериальным хинолоновым соединением, противогрибковым азольным соединением, синтетическим полимерным высокомолекулярным соединением и компонентами мазевой основы, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

глюкокортикостероид	0,002-0,05
антибактериальное хинолоновое соединение	0,05-0,5
противогрибковое азольное соединение	0,1-2,0
синтетическое полимерное высокомолекулярное
соединение	0,5-15,0
мазевая основа	до 100

Предпочтительно, что в качестве глюкокортикостероида используют мометазон или его производные, бетаметазон или его производные, беклометазон или его производные, дексаметазон и его производные, флуметазон и его производные.

Предпочтительно, что в качестве антибактериального хинолонового соединения используют офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин.

Предпочтительно, что в качестве противогрибкового азольного соединения используют клотримазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол.

Предпочтительно, что в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, поливиниловые спирты, силоксановые и силановые полимеры.

Предпочтительно, что в качестве основы используют любые фармацевтически приемлемые вещества, позволяющие получить композицию для наружного применения.

Технический результат предлагаемого технического решения заключается в повышении эффективности фармацевтической композиции для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, в снижении риска развития побочных эффектов как от действия самих действующих веществ, так и от продуктов метаболизма инфекций, а также не оказывающей системного воздействия на организм.

Повышение эффективности достигается за счет: (1) ослабления побочных действий каждого компонента и усиления лечебного эффекта от их совокупности; (2) введения в состав фармацевтической композиции глюкокортикостероидов выраженного местного действия, а также (3) синергического эффекта входящих компонентов.

Таким образом, применение заявляемой фармацевтической композиции обеспечивает повышение эффективности лечения, сокращение сроков достижения лечебного эффекта и увеличение периодов ремиссии.

Снижение побочных эффектов достигается за счет использования в предлагаемой фармацевтической композиции комбинации активных действующих веществ с синтетическим полимерным высокомолекулярным соединением и снижением дозировки глюкокортикостероида. Синтетические полимерные высокомолекулярные соединения, обладая незначительным увлажняющим действием, позволяют свободно проникнуть действующим веществам через поверхностные слои кожи, при этом ограничивают проникновение веществ в более глубокие слои кожи и, следовательно, препятствуют их попаданию в системный кровоток. Это позволяет сохранять концентрацию действующих веществ длительное время в месте воспаления и, как следствие, обеспечивает максимальный терапевтический эффект при минимальном системном воздействии действующих веществ на организм.

Кроме того, любая инфекция выделяет в организм токсины, которые являются первичными и агрессивными аллергенами. Синтетические полимерные высокомолекулярные соединения, в частности поливинилпирролидон, обладают способностью связывать токсины и продукты метаболизма, тем самым препятствуя их попадаю в кровоток и возникновению аллергических реакций на продукты метаболизма инфекций.

Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция является эффективной при лечении воспалительных и аллергических заболеваний кожи, не вызывая при этом побочных реакций и не оказывая системного воздействия на организм. Это позволяет увеличить безопасность фармацевтической композиции, содержащей глюкокортикостероид, синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение, антимикробное и противогрибковое средства, и расширить область ее применения. Фармацевтическую композицию, обладающую такими свойствами, можно применять при осложненных формах аллергических и воспалительных заболеваниях кожи, на чувствительных участках кожи, в более раннем возрасте, а также пациентам с высокой чувствительностью к биологически активным соединениям.

Содержание компонентов в предлагаемой фармацевтической композиции установлено экспериментально и позволяет получить композицию с требуемыми структурно-механическими и реологическими характеристиками и получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Получение предлагаемой фармацевтической композиции осуществляется известным способом - путем смешивания активных ингредиентов с приемлемой мазевой основой.

В качестве компонентов основы могут быть использованы один или несколько фармацевтически приемлемых эмульгаторов, растворителей, загустителей, регуляторов кислотности, консервантов, гелеобразователей в количествах, необходимых для получения мазей, гелей, линиментов, кремов.

В качестве эмульгаторов могут использоваться стеариновая кислота, моноглицериды дистиллированные, макрогола цетостеарат, проксанол-268, цетостеариловый спирт, воск эмульсионный, сорбитанолеат, сорбитанмоностеарат, твин-80.

В качестве растворителей могут использоваться пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленоксид, диметилсульфоксид.

В качестве загустителей могут использоваться масло вазелиновое, вазелин, ланолин.

В качестве регуляторов кислотности могут использоваться лимонная кислота, фосфорная кислота, диэтаноламин, триэтаноламин.

В качестве консервантов могут использоваться имидомочевина, аскорбиновая кислота, нипагин, нипазол.

В качестве гелеобразователей могут использоваться карбопол, эфиры целлюлозы, аэросил, полоксамер 407, гуаровая камедь.

Ниже приведены примеры конкретного получения предлагаемой фармацевтической композиции.

Пример 1. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 0,002 г глюкокортикостероида - мометазона фуроата и 0,05 г антибактериального хинолонового соединения - офлоксацина растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (2) в части воды очищенной растворяют 0,5 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона; (3) 0,1 г противогрибкового азольного соединения - клотримазола растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя. Отдельно расплавляют расчетное количество компонентов основы, приемлемых для получения крема. Эмульгируют расплав с полученными ранее растворами (1), (2) и (3) до получения однородной массы. Готовый крем охлаждают и фасуют.

В результате получают крем, в 100 г которого содержится 0,002 мас.% мометазона фуроата, 0,05 мас.% офлоксацина, 0,5 мас.% поливинилпирролидона, 0,1 мас.% клотримазола.

Пример 2. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 2,0 г противогрибкового азольного соединения - клотримазола растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (2) 0,05 г глюкокортикостероида - мометазона фуроата и 0,5 г антибактериального хинолонового соединения - офлоксацина растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (3) в части воды очищенной растворяют 15,0 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. Отдельно расплавляют расчетное количество компонентов основы, приемлемых для получения мази. Эмульгируют расплав с полученными ранее растворами (1), (2) и (3) до получения однородной массы. Полученную мазь охлаждают и фасуют.

В результате получают мазь, в 100 г которой содержится 0,05 мас.% мометазона фуроата, 0,5 мас.% офлоксацина, 15,0 мас.% поливинилпирролидона, 2,0 мас.% клотримазола.

Пример 3. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 2,0 г противогрибкового азольного соединения - клотримазола растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (2) 0,002 г глюкокортикостероида - мометазона фуроата и 0,5 г антибактериального хинолонового соединения - офлоксацина растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (3) в части воды очищенной растворяют 0,5 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. Отдельно расплавляют расчетное количество компонентов основы, приемлемых для получения линимента. Эмульгируют расплав с полученными ранее растворами (1), (2) и (3) до получения однородной массы. Полученный линимент охлаждают и фасуют.

В результате получают линимент, в 100 г которого содержится; 0,002 мас.% мометазона фуроата, 0,5 мас.% офлоксацина, 0,5 мас.% поливинилпирролидона, 2,0 мас.% клотримазола.

Пример 4. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 0,1 г противогрибкового азольного соединения - клотримазола растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (2) 0,05 г глюкокортикостероида - мометазона фуроата и 0,05 г антибактериального хинолонового соединения - офлоксацина растворяют в расчетном количестве приемлемого растворителя; (3) в части воды очищенной растворяют 15,0 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. В воде очищенной растворяют расчетное количество компонентов основы, приемлемых для получения геля. Полученный раствор основы объединяют с полученными ранее растворами (1), (2) и (3). Перемешивают до получения однородной массы. Полученный гель фасуют.

В результате получают гель, в 100 г которого содержится 0,05 мас.% мометазона фуроата, 0,05 мас.% офлоксацина, 15,0 мас.% поливинилпирролидона, 0,1 мас.% клотримазола.

Примеры 5-8. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют бетаметазона валерат.

Примеры 9-12. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют беклометазона дипропионат.

Примеры 13-16. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют дексаметазон.

Примеры 17-20. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют флуметазон.

Примеры 21-24. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот.

Примеры 25-28. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют поливиниловые спирты.

Примеры 29-32. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют силоксановые и силановые полимеры.

Примеры 33-36. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют ломефлоксацин.

Примеры 37-40. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют норфлоксацин.

Примеры 41-44. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют пефлоксацин.

Примеры 45-48. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют ципрофлоксацин.

Примеры 49-52. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют левофлоксацин.

Примеры 53-56. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют спарфлоксацин.

Примеры 57-60. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют моксифлоксацин.

Примеры 61-64. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве противогрибкового азольного соединения используют кетоконазол.

Примеры 65-68. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве противогрибкового азольного соединения используют миконазол.

Примеры 69-72. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве противогрибкового азольного соединения используют флуконазол.

Примеры 73-76. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве противогрибкового азольного соединения используют итраконазол.

Примеры 77-80. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве противогрибкового азольного соединения используют вориконазол.

Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких как температура и свет, на фармацевтические композиции, описанные в примерах 1-80.

После проведения исследований было установлено, что наилучшие условия хранения для фармацевтических композиций: в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 20°С.

С целью определения общетоксического действия и доказательства эффективности предлагаемой фармацевтической композиции были проведены ее доклинические испытания.

Данные испытания проведены на базе центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии в мае 2010 года.

Для испытания предлагаемая фармацевтическая композиция была представлена в виде крема следующего состава. Содержание компонентов в мг представлено в табл.1.

Таблица 1
Мометазон (глюкокортикостероид с выраженным местным действием)	- 0,05 мас.%
Офлоксацин (антибактериальное хинолоновое соединение)	- 0,2 мас.%
Клотримазол (противогрибковое азольное соединение)	-1,0 мас.%
Поливинилпирролидон (синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение)	- 12 мас.%
Кремовая основа (мазевая основа)	- до 100

Доклинические исследования предлагаемой фармацевтической композиции по параметрам специфической эффективности проводились в сравнении с препаратом Элоком^®, крем (Schering-Plough, Бельгия), содержащим 0,1 мас.% мометазона.

Экспериментальные исследования проведены в соответствии с требованиями нормативного документа «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». - М.: Медицина, 2005 г. и Приказа Минздрава России от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации».

В экспериментах были использованы половозрелые беспородные белые крысы (питомник «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН). Экспериментальные группы животных формировали методом случайной выборки с учетом массы тела в качестве определяющего показателя.

Для оценки эффективности изучено накожное действие предлагаемой фармацевтической композиции в сравнении с препаратом Элоком^®, крем (Schering-Plough, Бельгия) при наружном применении.

1. Методы исследования специфического фармакологического действия препаратов.

Специфическое фармакологическое действие предлагаемой фармацевтической композиции - лечение аллергических и воспалительных заболеваний кожи изучалось при моделировании аллергического контактного дерматита у морских свинок.

Аллергический контактный дерматит относится к группе аллерго-дерматозов и характеризуется развитием воспаления кожи в ответ на воздействие веществ, способных вызывать специфическую аллергическую реакцию замедленного типа.

Аллергические реакции легко воспроизводятся в коже в условиях эксперимента (Кулага, 1997). Кожа морских свинок очень близка по строению к коже человека, и поэтому на этих животных можно моделировать различные дерматологические заболевания (Веремейчик и др.). Экспериментальный аллергический контактный дерматит (АКД) широко используется как модель для изучения различных звеньев течения аллергического дерматоза.

Кожа морских свинок очень близка по строению к коже человека, и поэтому на этих животных можно моделировать различные дерматологические заболевания (Веремейчик и др.). Экспериментальный аллергический контактный дерматит (АКД) широко используется как модель для изучения различных звеньев течения аллергического дерматоза.

Эксперимент проводится на морских свинках, сенсибилизированных по методике Залкан П.М. (Залкан, 1965) 2,4-динитрохлорбензолом (ДНХБ). Данная методика является модификацией методик Фрея (1948), Ландштейнера и Джекобса (1935).

На коже морских свинок в области спины выстригается участок 4х4 см. 3 капли 5% раствора ДНХБ однократно в виде аппликации наносят на очаг сенсибилизации (поверхность спины) с дополнительным нанесением на 7 других участков кожи по 1 капле 1% раствора.

В развитии сенсибилизации у морских свинок по клинической и морфологической картине кожи различали 2 этапа.

Первый этап - первично-контактная реакция (через 24 часа) в виде ограниченного отека и гиперемии. Эта реакция имеет черты неспецифического воспаления с некоторыми признаками начала развития сенсибилизации.

Второй этап (на 8 сутки) - спонтанная воспалительная реакция (реакция воспламенения) с тотальным некрозом эпидермиса (АКД) и образованием обширных субэпидермальных пузырей. Эта реакция развивается на иммунной основе и обязательным компонентом при этом является инфильтрация с наличием базофилов.

Животные разделяли на 3 группы (по 10 животных, всего 30 морских свинок).

1. Контроль - вазелиновое масло. Экспериментальный АКД, без лечения (самцы, n=10);

2. Предлагаемая фармацевтическая композиция, крем 4 мг/см². Экспериментальный АКД, лечение препаратом (самцы, n=10);

3. Элоком ^®, крем 4 мг/см². Экспериментальный АКД, лечение препаратом (самцы, n=10).

Лечение осуществляли 8 дней. Кремы применяли согласно рекомендациям изготовителя: наносили наружно тонким слоем 2 мг/см² 2 раза в сутки.

Состояние кожных покровов оценивали по оригинальной бальной схеме по наличию выраженности эритемы и шелушения:

«3» - выраженные эритема и шелушение, также возможны серозные корки, инфильтрация, экскориация;

«2» - эритема и шелушение средней степени;

«1» - слабая эритема и/или незначительное шелушение;

«0» - нормальная кожа.

Об эффективности действия препаратов судили по наличию признаков заболевания и длительности лечения АКД.

Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (SD). Полученные результаты были обработаны на IBM PC/AT с помощью пакетов прикладных программ Statistica 5.5. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

2. Моделирование аллергического контактного дерматита у морских свинок.

На фиг.1 показано исходное состояние участка кожи морских свинок перед нанесением ДНХБ.

К 24 ч после сенсибилизации ДНХБ развивалась первично-контактная реакция в виде ограниченного отека и гиперемии. Эта реакция имела черты неспецифического воспаления с некоторыми признаками начала развития сенсибилизации. На фиг.2 показана кожа морской свинки через 24 ч после нанесения ДНХБ. На коже морских свинок светлого окраса хорошо была видна гиперемия.

Через 8 дней развивалась спонтанная воспалительная реакция (реакция воспламенения) с тотальным некрозом эпидермиса и образованием обширных субэпидермальных пузырей. Наблюдалась стойкая гиперемия, шелушение, экскориация, серозные корки, шерсть в местах поражения выпадала. На фиг.3 показана кожа морской свинки на 8 сутки после нанесения ДНХБ - реакция воспламенения в группах перед началом лечения. Данное состояние оценивалось как «3» по бальной шкале по выраженности эритемы и шелушения (Табл.2).

2.1. Лечение аллергического контактного дерматита.

В экспериментальных группах животных на фоне лечения предлагаемой фармацевтической композицией к 3 дню лечения в очагах сенсибилизации можно было увидеть менее выраженную эритему, небольшое шелушение.

На фиг.4 показана кожа морской свинки после лечения предлагаемой фармацевтической композицией: (а) начало лечения; (б) 3-й день лечения; (в) 5-й день лечения; (г) 8-й день лечения.

На фиг.5 показана кожа морской свинки после лечения препаратом Элоком^®: (а) начало лечения; (б) 3-й день лечения; (в) 5-й день лечения; (г) 8-й день лечения.

На фиг 6. показана кожа морской свинки без лечения: (а) 13-й день моделирования аллергического контактного дерматита; (б) 15-й день моделирования аллергического контактного дерматита.

К 5 дню лечения в сравнении с контрольной серией без лечения уже не было заметно выраженных явлений инфильтрации, отека, экскориации. Данное состояние оценивалось как «2» по балльной шкале против «3» в контрольной серии (табл.2).

В целом, в группе с применением предлагаемой фармацевтической композиции состояние кожи морских свинок было заметно лучше, чем в контрольной группе (фиг.6), и в группе при применении препарата Элоком^®, крем.

Таблица 2
Балльная оценка состояния кожных покровов по наличию эритемы и шелушения при лечении аллергического контактного дерматита предлагаемой фармацевтической композицией, крем и препаратом Элоком®, крем (M±SD)
№	Группы/Лечение	Исх	1 сут	2 сут	3 сут	4 сут	5 сут	7 сут	8 сут
1	Контроль АКД	3	3	3	3	3	3	3	2,2±0,4
2	Предлагаемая фармацевтическая композиция, крем	3	3	2,5±0,35	2,32±0,14*	1,4±0,05*	1,2±0,07*	1*#	0,5±0,08*#
3	Элоком®, крем	3	3	2,6±0,48	2,2±0,18*	1,7±0,5*	1,7±0,48*	1,5±0,2*	0,9±0,06*
Примечание: * - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05; # - достоверность различий группы с применением предлагаемой фармацевтической композиции с группой применения препарата Элоком ®, крем, p<0,05.

Проведенные исследования показали, что лечение экспериментального аллергического контактного дерматита у морских свинок предлагаемой фармацевтической композицией достоверно приводило к более быстрому выздоровлению в сравнении с контрольной серией и с серией с лечением препаратом Элоком®, крем.

Рис.1. Влияние препаратов на течение аллергического контактного дерматита при лечении препаратами на основе мометазона. По оси абсцисс - день периода лечения АКД; по оси ординат - оценка выраженности накожных изменений при АКД в баллах от 0 до 3. Различным цветом линий обозначены серии:

№ 1 - Контроль вазелиновое масло. Экспериментальный АКД, без лечения (самцы, n=10);

№ 2 - Предлагаемая фармацевтическая композиция, крем 4 мг/см ². Экспериментальный № 3. АКД, лечение препаратом (самцы, n=10);

№ 3 - Элоком^®, крем 4 мг/см². Экспериментальный АКД, лечение препаратом (самцы, n=10).

Как показали проведенные исследования, предлагаемая фармацевтическая композиция является эффективной при лечении воспалительных и аллергических заболеваний кожи.