комбинированные лекарственные препараты, состоящие из солей 2-этил-3-(n, n-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с органическими и неорганическими кислотами и янтарной кислоты, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью

Формула изобретения

1. Комбинированный лекарственный препарат для лечения различных видов ишемических патологий, состоящий из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с янтарной или соляной кислотой, общей формулы I



где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-3,0, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью, отличающийся тем, что соотношение в I между солью 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина и вторым компонентом, обеспечивающим «синергидный» (потенцирующий) фармакологический эффект янтарной кислотой, составляет 1:>0,3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относятся к химии и фармакологии производных 3-оксипиридина и касается создания комбинированных лекарственных препаратов для лечения различных видов ишемических патологий, состоящих из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6- метилпиридина с органической (янтарной) или неорганической (соляной) кислотой общей формулы (I)

Ia, HX=0,5 HOOC-CH₂CH ₂-COOH Iб, HX=HCl;

где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-0,3.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последнее время в области создания лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний, связанных с ишемией головного мозга и сопровождающихся нарушением мнестических функций, большинство существующих препаратов, хотя и улучшают неврологический исход, но не уменьшают смертность больных при этих заболеваниях (1).

В комплексной терапии ишемической болезни головного мозга важная роль принадлежит антиоксидантам, в частности эмоксипину и мексидолу, обладающим антигипоксическим действием (2).

НХ=HCL, эмоксипин

НХ=0,5 HC₂CCH₂CH₂CO₂H,

Мексидол, мексикор

НХ=HCL, эмоксипин

Проксипин

НХ=0,5 НООСCH₂CH₂СООН

мексидол, мексикор

Эндогенная янтарная кислота является важнейшим энергетическим субстратом, участвующим во многих восстановительных процессах, протекающих в органах и тканях, в том числе в условиях различной патологии /3/. Сама янтарная кислота практически не используется в качестве лекарственного средства /4/. В России зарегистрирован лишь диагностикум лимонтар, представляющий собой композицию лимонной и янтарной кислот, использующийся при исследовании секреторной способности желудка; кроме того, имеются данные об его применении для профилактики и лечения алкогольной интоксикации /5/. В основном, янтарная кислота используется в фармацевтике в качестве солеобразующего компонента ряда лекарственных препаратов - сукцинатов (мексидол, метопролол и др.), обеспечивающего получение водорастворимых форм этих препаратов.

Новым структурным аналогом эмоксипина и мексидола является и 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцинат /6, 7/, который по антигипоксической активности превосходит как эмоксипин, так и мексидол. Это соединение под названием проксипин в настоящее время находится на 1 фазе клинического изучения в качестве нейропротекторного средства при ишемической болезни головного мозга.

При углубленном изучении фармакологии проксипина и его аналога в виде гидрохлорида нами было обнаружено, что янтарная кислота в значительной степени усиливает (потенцирует) антигипоксическую активность этих соединений. Это обстоятельство явилось основанием для разработки целевых соединений I.

Экспериментальная химическая часть

Целевые соединения I синтезированы по схеме

Пример 1. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцината (Iа).

К суспензии 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-3-окси-6-метилпиридина в 240 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании и температуре 22±2°С постепенно прибавляют 105,24 г (1,04 моля) триэтиламина и 111,85 г (1,04 моля) N,N-диметилкарбамоилхлорида.

Суспензию нагревают до кипения и кипятят при перемешивании 4 ч. По окончании нагрева смесь охлаждают до 22±2°С, добавляют 120 мл воды, перемешивают 10 мин, водный слой отделяют, а органический - промывают водой (2×60 мл) от избытка триэтиламина и его гидрохлорида, сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. К остатку после отгонки растворителя прибавляют горячий раствор 47,24 г (0,4 моля) янтарной кислоты в 300 мл изопропилового спирта. Полученный раствор доводят до кипения, кипятят с активированным углем 10 мин, фильтруют и оставляют при 5-10°С на 10-15 часов. После фильтрации и сушки при 50-60°С получают 151,8 г сукцината 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина (Iа) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде, спиртах и ацетоне. Из маточного раствора после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают дополнительно 23,7 г продукта. Общий выход Iа составляет 175,5 г (82% от теоретического).

Т_пл. 84-86°С (из изопропилового спирта).

Найдено, %: С 58,09; Н 7,24; N 10,20.

С₂₆Н₃₈N ₄O₈.

Вычислено, %: С 58,41; Н 7,16; N 10,48.

Спектр ПМР (м.д.): 1,20 (т., J=7,5 Гц; 3 Н, СН₃-этил);

2,50 (С, 3 Н, 6-СН ₃); 2,56 (С, 2 Н, CH₂-янтарная кислота);

2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2 Н, CH₂-этил); 3,00 (С, 3 Н, СН₃-N);

3,15 (С, 3 Н, СН ₃-N); 7,14 (g., J=8,3 Гц, 1 Н, Н-5);

7,41 (g., J=8,3 Гц, 1 H, H-4).

Пример 2. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина гидрохлорида (Iб).

К остатку после отгонки дихлорэтана, полученного из 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и описанного в примере 1, добавляют 850 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем при температуре 22±2°С, фильтруют и выделяют продукт прибавлением спиртового раствора хлористого водорода до рН 3.

Получают 135,3 г гидрохлорида 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина (Iб) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде и спиртах, плохо растворимого в этилацетате, эфире и ацетоне.

Из маточного раствора после упаривания растворителя и обработки остатка 180 мл этилацетата получают дополнительно 33,1 г продукта.

Общий выход гидрохлорида 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина составляет 168,4 г (86% от теоретического).

Т _пл. 181-183°С (из изопропилового спирта).

Найдено, %: С 54,54; Н 7,00; Сl14,60; N 11,68.

C₁₁H₁₇ClN₂O₂.

Вычислено, %: С 53,99; Н 7,00; Cl 14,49; N 11,45.

Спектр ПМР (СД3ОД) м.д.: 1,35 т. (СН₃ СН₂); 3,02 кв.

(СН₃СН ₂); 2,79 уш. с. (6-СН₃); 3,04 и 3,19 с (NMe ₂);

7,83 уш. д. (С⁵Н, JC ⁵H C⁶H=8,7 Гц); 8,30 д. (С⁴H)

Экспериментальная фармакологическая часть.

Учитывая биологическую характеристику янтарной кислоты, включая наличие у нее антигипоксических свойств /8/, а также спектр фармакологической активности 2-этил-3-(N,N-диметил-карбамоилокси)-6-метилпиридина (основание соединения I), представляло интерес изучить антигипоксическую, антиамнестическую и противосудорожную активность последнего в виде сукцината (соединение Iа) и гидрохлорида (соединение Iб), а также при их совместном применении с янтарной кислотой.

В опытах на мышах массой 20-22 г изучено влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипобарической гипоксии с использованием проточно-вытяжной барокамеры (животных «поднимали» на высоту 11 км со скоростью 25-55 м/с) /9/.

В этих опытах установлено, что янтарная кислота в дозах 7, 14 и 28 мг/кг перорально, равно как и соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг оказывают умеренное антигипоксическое действие (табл.1). При этом не установлено существенных различий в эффекте соединений Iа и Iб. В случае одновременного совместного введения соединения Iа в дозе 25 мг/кг и янтарной кислоты в дозах 14, 28 и 56 мг/кг отмечается усиление (потенцирование) антигипоксического действия по сравнению с эффектом, наблюдаемым при их раздельном применении, равно как и в сравнении с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг. Аналогичные, но более выраженные результаты получены и в случае внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, с одной стороны, и янтарной кислоты, с другой. При этом следует отметить, что эффект соединения Iа был существенно менее выражен чем соединения Iб.

В опытах на мышах массой 18-20 г изучено влияние однократного перорального введения соединения Iа и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гермокамера) /9/.

В этих экспериментах установлено, что соединение Iа только в высокой дозе (150 мг/кг) проявляет умеренное антигипоксическое действие (табл.2). Янтарная кислота при раздельном применении в дозе 168 мг/кг не эффективна, а в комбинации с соединением Iа она усиливает (потенцирует) антигипоксическое действие последнего. Следует также отметить, что комбинация Iа и янтарной кислоты по эффективности превосходит также мексидол.

В опытах на крысах массой 200-250 г изучали влияние соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты, раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые скополамином, с использованием метода активного избегания (прыжковая камера) /10/.

Показано, что введение скополамина (за 60 мин до обучения) в течение 5 дней существенно нарушает процесс запоминания информации (табл.3). Соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг, равно как и янтарная кислота в дозе 28 мг/кг, при раздельном пероральном введении не влияют на нарушения памяти, вызываемые скополамином, тогда как в случае комбинированного введения янтарной кислоты с соединением 1б, но не на 1-й, а на 5-й день исследования, отмечается потенцирование их защитного действия. Следует отметить, что на этой модели мексидол в дозе 25 мг/кг не был эффективен.

В опытах на мышах изучали влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб, а также янтарной кислоты раздельно в комбинации с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /10/.

Установлено, что у интактных животных соединения Iа и Iб в дозе 100 мг/кг и янтарная кислота в дозе 25 мг/кг перорально при раздельном и комбинированном применении не влияют существенно на их обучаемость (левая колонка табл.4). У мышей, получавших после обучения электрошок (без введения исследуемых препаратов), отмечается значительное ухудшение условно-рефлекторной деятельности, что проявляется 4-кратным уменьшением латентного периода захода в темный отсек камеры (правая колонка табл.4). Введение соединения 1а в дозе 100 мг/кг перорально и в дозах 2,5; 5, 10 и 25 мг/кг внутрибрюшинно, равно как и янтарной кислоты в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно, приводит к некоторому (статистически незначимому) ослаблению амнестического эффекта электрошока, которое в случае их комбинированного применения имеет тенденцию к более выраженному ослаблению амнезии (правая колонка табл.4).

В опытах на мышах изучали влияние предварительного (за 40 мин) однократного внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты раздельно и в комбинации с соединениями Iа и Iб на латентные периоды клонуса, тетануса и летальных исходов в ответ на подкожное введение коразола в дозе 135 мг/кг /11/. В этих экспериментах показано, что соединение Iа в дозе 25 мг/кг практически не влияет на судорожный эффект коразола, в то время как соединение Iб в той же дозе увеличивает латентные периоды тетануса и смерти (табл.5). В аналогичных условиях янтарная кислота сама по себе существенно не изменяет действие коразола, тогда как в случае ее введения в комбинации с соединениями Iа и Iб латентные периоды наступления тонической экстензии и смерти увеличиваются (причем в большей степени при сочетании ее с соединением Iб).

Таким образом, заявляемые комбинированные препараты, содержащие соединения Iа и Iб, с одной стороны, и янтарную кислоту - с другой, обладают более выраженным антигипоксическим, антиамнестическим и противосудорожным действием в сравнении с их раздельным применением. При этом I НХ=0,5 моля янтарной кислоты, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора, а в случае I HX=HCL, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора.

Проведенным нами изучением фармакологической активности препаратов группы 3-оксипиридина показано, что их антигипоксическая активность повышается в ряду: эмоксипин<мексидол<проксипин<Ia+янтарная кислота<Iб+янтарная кислота.

Создание заявляемых комбинированных препаратов, в частности соединений Iа или Iб+янтарная кислота, позволит расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных ишемических заболеваний центральной нервной системы.

Таблица 1
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ У МЫШЕЙ
Препарат	Дозы, мг/кг	Длительность жизни, мин	Эффект, %
Контроль, внутрь (n=72)	-	43,2±2,1	-
Соединение Iа внутрь (n=16)	25	80,3±11,5	+86%*
Соединение Iб внутрь (n=16)	25	63,1±6,4	+46%*
Янтарная кислота внутрь (n=8)	7	70,0±13,8	+62%*
Янтарная кислота внутрь (n=29)	14	65,0±5,6	+51%*
Янтарная кислота внутрь (n=8)	28	63,1±10,5	+46%*
Соединение Ia+	25	85,0±10,2	+97%*
+янтарная кислота внутрь (n=16)	7
Соединение Ia+	25	123,8±13,5	+187%*
+янтарная кислота внутрь (n=56)	14
Соединение Ia+	25	133,9±30,1	+210%*
+янтарная кислота внутрь (n=24)	28
Соединение Ia+	25	100,3±18,2	+132%*
+янтарная кислота внутрь (n=16)	56
Мексидол внутрь (n=16)	100	72,5±7,8	+41%*
Контроль (n=16)		51,3±2,1
Контроль в/б (n=24)	-	45,6±1,7	-
Соединение Iа в/брюш. (n=8)	25	72,5±5,7	+59%*
Соединение Iб в/брюш. (n=8)	25	161,9±36,4	+255%*
Янтарная кислота в/брюш. (n=8)	14	58,8±8,4	+28%*
Соединение Ia+	25	305,4±39,2	+570%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=24)	14
Соединение Iб+	25	354,0±47,0	+676%
+янтарная кислота в/брюш. (n=24)	14
Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 2
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ГЕРМОКАМЕРА) У МЫШЕЙ
Препарат	Дозы, мг/кг	Длительность жизни, мин	Эффект, %
Контроль (n=23)	-	23,6±0,83	-
Соединение Iа внутрь (n=5)	25	23,4±0,85	0%
Соединение Iа внутрь (n=7)	150	30,8±1,6	+36%*
Янтарная кислота внутрь (n=7)	168	22,4±2,4	0%
Соединение Ia+	25	22,3±1,28	0%
+янтарная кислота внутрь (n=6)	14
Соединение Ia+	150	36,6±1,2	+55%*
+янтарная кислота внутрь (n=14)	168
Мексидол внутрь (n=9)	500	31,0±2,3	+31%*
Соединение Iа в/брюш. (n=9)	25	30,6±1,3	+37%*
Соединение Iа в/брюш. (n=5)	40	32,8+2,1	+39%*
Соединение Iб в/брюш. (n=9)	25	29,8±1,7	+26%*
Соединение Iб в/брюш. (n=6)	40	31,8±1,28	+35%*
Янтарная кислота в/брюш. (n=5)	28	27,3±2,2	+15%
Соединение Ia+	25	33,0±1,0	+40%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=6)	28
Соединение Ia+	40	33,0±1,2	+40%*
+янтарная кислота (n=5)	28
Соединение Iб+	25	30,0±1,5	+27%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=5)	28
Соединение Iб+	40	33,5±1,23	+42%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=6)	28
* Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 3
АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ НА МОДЕЛИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ СКОПОЛАМИНОМ, В ТЕСТЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ АКТИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ (ПРЫЖКОВАЯ КАМЕРА) У КРЫС
День обучения	Контроль	Скополамин, 2 мг/кг в/брюш.	Соединение Ia, 25 мг/кг внутрь	Соединение Iб, 25 мг/кг внутрь	Янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь	Соединение Ia, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь	Соединение Iб, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь
1	1,2±0,4	0,1±0,1*	0	0,8±0,4	0	0	0,7±0,4
2	4,7±0,7	0,5±0,3*	0	2,0±1,0	0,4±0,3	0,2±0,2	2,3±1,2
3	7,2±0,5	1,6±0,9*	0,8±0,5	3,3±1,3	2,0±0,8	1,3±0,9	3,3±1,3
4	7,8±0,7	2,2±0,9*	1,0±1,0	4,5±1,6	1,5±0,5	1,8±1,4	4,5±1,6
5	8,3±0,6	2,3±0,9*	1,7+1,1	4,3±1,6	2,8±1,0	2,5±1,4	6,3+1,2**
*Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином

Таблица 4
АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ У МЫШЕЙ ПРИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ЭЛЕКТРОШОКОМ, ПО МЕТОДИКЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ
Препарат	Дозы, мг/кг	Латентный период пребывания мышей
в светлой камере (с) после: обучения	через 24 ч и последующего электрошока (амнезии)
Контроль (n=12)	-	103±10
Соединение Iа внутрь (n=12)	100	81±13
Соединение Iб внутрь (n=12)	100	79±13
Янтарная кислота внутрь, (n=12)	25	90±13
Соединение Ia+	100	95±11
+янтарная кислота внутрь (n=11)	25
Соединение Iб+	100	117±19
+янтарная кислота внутрь (n=12)	25
Контроль(n=12)	-		25±5
Соединение Iа внутрь (n=12)	100		29±5
Соединение Ia+	100		42±5
+янтарная кислота внутрь (n=12)	25
Контроль (n=12)	-		25±5
Соединение Iа в/брюш. (n=2)	2,5		30+7
Соединение Iа в/брюш. (n=11)	5		50±9
Соединение Iа в/брюш. (n=11)	10		59±10
Соединение Iа	25		75±11
Янтарная кислота в/брюш. (n=12)	25		50±8
Соединение Ia+	2,5		48±6
+янтарная кислота в/брюш. (n=12)	25
Соединение Ia+	5		60±7
+янтарная кислота в/брюш. (n=12)	25
Соединение Iа+	10		69±8
+янтарная кислота в/брюш. (n=15)	25
Соединение Ia+	25		70±9
+янтарная кислота в/брюш. (n=14)	25

Таблица 5
ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ КОРАЗОЛОВЫХ СУДОРОГ У МЫШЕЙ
Препарат	Дозы, мг/кг	Латентные периоды (с) вызываемых коразолом:
	клонуса	тетануса	смерти
Контроль (n=15)	-	180±22	380±40	420±5
Соединение Ia (n=12)	25	179±21	385±60	415±60
Соединение Iб (n=12)	25	172±19	570±36*	609±40*
Янтарная кислота (n=10)	25	305+70	439±50	490±60
Соединение Ia+янтарная кислота (n=13)	25 25	180+19	590±35*	710±50* **
Соединение Iб+янтарная кислота (n=13)	25 25	166+7	645±50*	989±80* **
*Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином

Литература

1. Фишер М., Шебитц В. Журнал неврологии и психиатрии. 2001, выпуск 1, с.21-23.

2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, М., 2005, выпуск 6, с.316.

3. БМЭ, Советская энциклопедия, М., 1986, 3 издание, с.526-527.

4. The Merckindex, 14 Ed., 2006, р.1521, 8869.

5. Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15 издание, М., изд-во «Новая Волна», 2005, с.1024.

6. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Машковский М.Д. и др. Патент РФ № 2095350, БИ № 31, 10.11.1997.

7. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Николаева Л.А. и др. Авторское свидетельство СССР № 1587866, 02.04.1990.

8. Лукьянова Л.Д. Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, № 9, с.3.

9. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства, Минск, изд-во «Беларусь», 1976, с.40.

10. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, М., изд-во «Высшая школа», 1991.

11. Chen G., Bohner В., Ensor Ch., Proc. soc. Exp. Biol. (N.Y.), 1954, v.87, p.334; Everett G., Richard R.C.J. Pharmacol. exp. Ther., 1952, v.106, p.303.