фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической, антидепрессантной или противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом

Формула изобретения

1. Применение O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамид-оксима или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления фармацевтической композиции, пригодной для предупреждения или снижения побочного эффекта, представляющего собой избыточную массу тела или ожирение при лечении антипсихотическим лекарственным средством.

2. Применение по п.1, при котором вводят O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима дигидрохлорид.

3. Применение по п.1, при котором антипсихотическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона и сульпирида или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью, со сниженным побочным эффектом, свойственным антипсихотическому агенту и представляющим собой избыточную массу тела или ожирение, содержащая антипсихотический агент, прием которого приводит к избыточной массе тела или к ожирению, и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более чем одним общепринятым носителем.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антипсихотический агент выбран из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, и сульпирида или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, содержащая оланзапин и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

7. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, содержащая клозапин и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

8. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, содержащая рисперидон и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антипсихотической, антидепрессантной или противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом и к применению O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления фармацевтической композиции, пригодной для предупреждения или снижения побочного эффекта, приводящего к избыточной массе тела или ожирению, при лечении известным антипсихотическим, антидепрессантным или противоэпилептическим лекарственным средством.

Предшествующий уровень техники

Антипсихотические средства применяют для лечения психиатрических расстройств, в частности шизофрении, тогда как антидепрессанты вводят для облегчения симптомов депрессии. Противоэпилептические лекарственные средства предупреждают или уменьшают тяжесть и частоту эпилептических припадков при различных типах эпилепсии. Многие пациенты, которых лечат антипсихотическими средствами, например оланзапином или клозапином, испытывают непроходящее чувство голода вследствие неспособности к регуляции приема пищи, поэтому лечение часто приводит к нарастанию массы тела. Избыточная масса тела и даже ожирение может возникать в пределах 3-6 месяцев после начала лечения, о чем свидетельствуют сообщения о пациентах, получающих лечение [Blin О.: A comparative review of new antipsychotics. Can. J. Psychiatry, 44, 235-44 (1999)]. Подобным образом, лечение многими антидепрессантами, например амитриптилином, имипрамином и т.д., или противоэпилептическими (противосудорожными) средствами, например вальпроевой кислотой, вальпроатом натрия и т.д., приводит в результате к прибавлению массы тела, которое может привести к ожирению [Ruetsch О. et al., L' Encephale, 31, 507-16 (2005)]. В случае взрослых людей избыточная масса тела характеризуется индексом массы тела 25-30 кг/м², тогда как индекс массы тела выше 30 кг/м² указывает на ожирение.

Избыточная масса тела и ожирение сами по себе связаны с гипертензией и аномальными изменениями метаболизма, такими как устойчивость к инсулину и дислипидемия, которые являются факторами риска диабета. Ожирение (особенно абдоминальный адипоз), устойчивость к инсулину и дислипидемия являются главными признаками "преддиабета" (метаболического синдрома), который ведет к сахарному диабету 2 типа. Диабет связан с серьезными осложнениями, такими как ретинопатия, нефропатия и невропатия. Кроме того, диабет сопровождается повышенной смертностью вследствие более высокого риска сердечно-сосудистого заболевания.

В связи с интенсивным и возрастающим введением антипсихотических, антидепрессантных и противоэпилептических лекарственных средств пациентам в США и в других развитых странах вышеуказанные побочные эффекты рассматривают как возрастающую проблему, которая связана с повышенной частотой смертности и заболеваемости. Кроме того, пациенты, нуждающиеся в лечении либо антипсихотическим, либо антидепрессантным, либо противоэпилептическим лекарственным средством, могут принять решение прекратить лечение в связи с вызванным им прибавлением массы тела.

Следовательно, целью изобретения является разработка фармацевтической композиции, обладающей антипсихотической, антидепрессантной или противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом в отношении прибавления массы тела, которое ведет к избыточной массе или к ожирению.

O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим (сокращенно называемый BGP-15) был запатентован в 1976 году как новое соединение, полезное при лечении диабетической ангиопатии, осложнения диабета, приводящего в результате к повреждению кровеносных сосудов. Основным патентом является, среди прочих, US-P № 4187220.

US-P № 6306878 относится к способу защиты митохондриального генома и/или митохондрий от повреждения, приводящего к миопатиям и нейродегенеративным заболеваниям, при котором пациенту, склонному к такому повреждению, вводят эффективную нетоксичную дозу амидоксимного производного кислоты, включая BGP-15. Предпочтительной миопатией является кардиомиопатия. Нейродегенеративные заболевания включают болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и боковой амиотрофический склероз.

US-P № 6458371 относится к композиции, содержащей 0,1-30% гидроксимного производного кислоты, включая BGP-15, в качестве активного ингредиента и носитель, которая находится в форме крема, лосьона, пенки или спрея. Эта композиция пригодна для снижения встречаемости светового повреждения излучением УФ-В.

US-P № 6884424 относится к способу предупреждения актинического кератоза путем нанесения гидроксимного производного кислоты, включая BGP-15, на пораженную поверхность кожи.

US-P № 6451851 относится к способу лечения пациента, страдающего вирусной инфекцией, при котором пациенту вводят фармацевтически эффективное количество известного агента, обладающего противовирусной активностью, вместе с гидроксимным производным кислоты, включая BGP-15.

US-P № 6440998 относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащей цисплатин или карбоплатин и гидроксимное производное кислоты, включая BGP-15. US-P № 6656955 относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащей паклитаксел или доцетаксел и гидроксимное производное кислоты, включая BGP-15. US-P № 6720337 относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащей оксалиплатин и гидроксимное производное кислоты, включая BGP-15. US-P № 6838469 относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащей производные пиримидина и BGP-15.

В патентной заявке РСТ, опубликованной под № WO 00/07580, раскрыты экспериментальные данные по противодиабетическому эффекту BGP-15 при лечении сахарного диабета 1 типа. Следует отметить, что сахарный диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, возникающим в молодом возрасте, тогда как сахарный диабет 2 типа является метаболическим заболеванием, возникающим в старшем возрасте.

Патентная заявка РСТ, опубликованная под № WO 03/007951, относится к фармацевтической комбинации гидроксимных производных кислоты, включая BGP-15, и к противодиабетическому или гиполипидемическому эффекту активного агента для предупреждения или лечения преддиабетического состояния, метаболического Х-синдрома и сахарного диабета, а также расстройств, которые связаны с вышеперечисленными состояниями, а именно эндогенных метаболических расстройств, устойчивости к инсулину, дислипидемии, алопеции, диффузного потоотделения и/или женских эндокринных расстройств, основанных на преобладании андрогенов. В описании лабораторные данные указывают на то, что BGP-15 синергическим путем усиливает эффект известного противодиабетического агента метформина и троглитазона, соответственно. Лабораторные данные также показывают, что BGP-15 сам по себе усиливает чувствительность к инсулину (таким образом, снижает устойчивость к инсулину) как у нормальных животных, так и у животных с гиперхолестеринемией, по сравнению с контролем.

Патентная заявка РСТ, опубликованная под № WO 2005/122678, относится к применению BGP-15 в фармацевтической композиции, обладающей прокинетическим эффектом (то есть индуцирующей активность в желудке и кишечнике). Прокинетический эффект включает возможное лечение рефлюкс-эзофагита, гастропареза, влияет на отток желчи из желчного пузыря и т.д.

Патентная заявка РСТ, опубликованная под № WO 2005/123049, относится к применению BGP-15 для генеза митохондрий, то есть для увеличения числа митохондрий в клетках, приводящего в результате к укрепляющему эффекту.

Патентная заявка РСТ, опубликованная под № WO 2006/079910, относится к применению BGP-15 для лечения повреждений в полости рта, в частности парадонтоза.

Краткое изложение сущности изобретения

Обнаружено, что O-(3-пиперидино-2-гидроксипропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты можно применять для предупреждения или уменьшения прибавления массы тела или ожирения у пациента, получающего лечение антипсихотическим лекарственным средством, либо антидепрессантным лекарственным средством, либо противоэпилептическим лекарственным средством.

Таким образом, в изобретении предложено применение O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления фармацевтической композиции, пригодной для предупреждения или снижения побочного эффекта, приводящего к избыточной массе или ожирению при лечении известным антипсихотическим, антидепрессантным или противоэпилептическим лекарственным средством.

Кроме того, в изобретении предложена фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической, либо антидепрессантной, либо противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащая известное антипсихотическое, либо антидепрессантное, либо противоэпилептическое лекарственное средство и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более чем одним общепринятым носителем.

Описание предпочтительных воплощений

"Антипсихотическое средство" или "антипсихотический агент" относится к лекарственному средству, применяемому для лечения тяжелых психических расстройств (психозов), включая шизофрению и манию. Некоторые антипсихотические агенты вводят в небольших дозах для облегчения тревоги.

Предпочтительная группа антипсихотических средств включает производные фенотиазина формулы IA

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты,

где

R₁ представляет собой группу ди(C_1-4алкил)амино, 1-(C_1-4 алкил)пиперидил, 4-(C_1-4алкил)пиперазинил или 4-[2-гидрокси(С _1-4алкил)]-1-пиперазинил,

R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода или С _1-4алкильную группу,

R₄ означает атом водорода или галогена, группу карбокси, C_1-4алкокси, C_1-4алканоил, трифторметил, метилмеркапто или метилсульфинил и

n имеет значение 0 или 1.

Предпочтительно в формуле 1А

R₁ представляет собой группу диметиламино, 1-метилпиперидил, 4-метилпиперазинил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил,

R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода или метильную группу,

R₄ означает атом водорода или хлора, группу карбокси, метокси, ацетил, трифторметил, метилмеркапто или метилсульфинил и n имеет значение 0 или 1.

Особенно предпочтительными производными фенотиазина являются приведенные ниже:

хлорпромазин, то есть 2-хлор-N,N-диметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин,

промазин, то есть N,N-диметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин,

мезоридазин, то есть 10-[2-(1-метил-2-пиперидинил)этил]-2-(метилсульфинил)-10Н-фенотиазин,

флуфеназин, то есть 4-[3-[2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин-10-ил]пропил]-1-пиперазинэтанол, и

трифлуоперазин, то есть 10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин,

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Другая предпочтительная группа антипсихотических средств включает производные тиоксантена формулы IB

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты,

где

R₁ представляет собой группу ди(С_1-4алкил)амино, 4-(C_1-4 алкил)-1-пиперазинил, 4-[2-гидрокси(С_1-4алкил)]-1-пиперазинил, 4-[2-(C_1-4алканоилокси)-(C_1-4алкил)]-1-пиперазинил или 4-(2-деканоилоксиэтил)-1-пиперазинил,

R ₂ обозначает атом галогена, группу трифторметил или N,N-диметилсульфониламидо.

Предпочтительно в формуле 1В

R ₁ представляет собой группу диметиламино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил, 4-(2-ацетоксиэтил)-1-пиперазинил или 4-(2-деканоилоксиэтил)-1-пиперазинил,

R ₂ обозначает атом хлора, группу трифторметил или N,N-диметилсульфониламидо.

Особенно предпочтительными производными тиоксантена являются приведенные ниже:

хлорпротиксен, то есть 3-(2-хлор-9Н-тиоксантен-9-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин,

клопентиксол, то есть 4-[3-(2-хлор-9Н-тиоксантен-9-илиден)-пропил]-1-пиперазинэтанол,

тиотиксен, то есть N,N-диметил-9-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден]-тиоксантен-2-сульфонамид, и

флупентиксол, то есть 4-[3-(2-(трифторметил)-9Н-тиоксантен-9-илиден)пропил]-1-пиперазинэтанол,

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Следующая предпочтительная группа антипсихотических средств включает соединения формулы IC

где

X обозначает атом азота или группу формулы -С= или -СН-,

Y представляет собой группу формулы -NH-, атом кислорода или азота,

R₁ означает группу 4-(2-гидроксиэтоксиэтил)-1-пиперазинил, 4-(C_1-4алкил)-1-пиперазинил или 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперазинил,

R₂ представляет собой атом водорода или галогена,

кольцо С представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или группой N,N-диметилсульфонамидо, либо кольцо С означает гетероциклическую группу, которая образует с бензодиазепиновой частью структуру тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, где

5-членное кольцо тиено необязательно замещено в положении 2 метильной группой,

пунктирная линия между Х и соседним атомом углерода не имеет значения в случае насыщенного кольца, иначе пунктирная линия представляет собой валентную связь,

и, если осуществимо с химической точки зрения, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Предпочтительно в формуле IC

R₁ означает группу 4-(2-гидроксиэтоксиэтил)-1-пиперазинил, 4-(метил)-1-пиперазинил или 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперазинил,

R₂ представляет собой атом водорода или хлора,

X, Y, кольцо С и пунктирная линия являются такими, как определено выше.

Особенно предпочтительными производными формулы IC являются приведенные ниже:

клозапин, то есть 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо-[b,е][1,4]диазепин,

оланзапин, то есть 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]-бензодиазепин,

кветиапин, то есть 2-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси]-этанол,

зотепин, то есть 2-[(8-хлордибензо[b,f-иепин-10-ил)окси]-N,N-диметилэтанамин,

изоклозапин, то есть хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин,

клотиапин, то есть 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)дибензо-[b,f][1,4]тиазепин,

окситепин, то есть 10-[4-(3-гидроксипропил)пиперазино]-10,11-дигидродибензо[b,f]-тиепин,

и, если осуществимо с химической точки зрения, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Еще одна предпочтительная группа антипсихотических средств включает производные бензамида формулы ID

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, где

R₁ представляет собой группу N-[1-(C_1-4алкил)-2-пирролидинил]-(С_1-4 алкил), 2-[ди(С_1-4алкил)-амино]-(С_1-4алкил) или 1-бензил-3-пирролидинил,

R₂ обозначает атом водорода или галогена, группу аминосульфонил или (C _1-4алкил)сульфонил,

R₃ означает атом водорода или галогена, группу амино или (C_1-4 алкил)амино,

R₄ представляет собой атом водорода или галогена или метоксигруппу,

R₅ представляет собой группу C_1-4алкокси или аллилокси.

Предпочтительно в формуле ID

R₁ представляет собой группу N-(1-этил-2-пирролидинил)метил, 2-(диэтиламино)этил или 1-бензил-3-пирролидинил,

R₂ обозначает атом водорода или хлора, группу аминосульфонил или этилсульфонил,

R₃ обозначает атом водорода или хлора, группу амино или метиламино,

R₄ представляет собой атом водорода или брома или метоксигруппу,

R₅ представляет собой группу метокси или аллилокси.

Особенно предпочтительными производными формулы ID являются приведенные ниже:

сульпирид, то есть 5-(аминосульфонил)-N-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-2-метоксибензамид,

амисульпирид, то есть 4-амино-N-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-5-(этилсульфонил)-2-метоксибензамид и

ремоксиприд, то есть (S)-3-бром-N-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-2,6-диметоксибензамид,

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Еще одна предпочтительная группа антипсихотических средств состоит из производных бензизоксазола формулы IF

где

R₁ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу.

Особенно предпочтительными производными бензизоксазола формулы IF являются приведенные ниже:

рисперидон, то есть 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-4-он и

палиперидон, то есть 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинилэтил]-6,7,8,9-тетрагидро-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

Еще одна предпочтительная группа антипсихотических средств состоит из производных дифенилбутилпиперидина формулы IG

где

R₁ представляет собой группу 2-бензимидазолон-1-ил.

Особенно предпочтительным соединением формулы IG является пимозид, то есть 1-[1-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Еще одна предпочтительная группа антипсихотических средств включает производные бутирофенона и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие как приведенные ниже соединения:

галоперидол, то есть 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-(4-фторфенил)-1-бутанон,

бромперидол, то есть 4-[4-(4-бромфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-(4-фторфенил)-1-бутанон или

трифлуперидол, то есть 1-(4-фторфенил)-4-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинил]-1-бутанон.

Еще одна предпочтительная группа антипсихотических средств включает производные индола и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие как приведенные ниже соединения:

молиндон, например, 3-этил-1,5,6,7-тетрагидро-2-метил-5-(4-морфолинилметил)-4Н-индол-4-он,

зипразидон, например, 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он,

сертиндол, например, 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1-пиперидинил]-этил]-2-имидазолидиндион или

оксипертин, то есть 5,6-диметокси-2-метил-3-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил]-1Н-индол.

Термин "антидепрессант" или "антидепрессантный агент" относится к лекарственному средству, которое облегчает симптомы депрессии. Предпочтительная группа антидепрессантов включает бициклические соединения, такие как

пароксетин, то есть (3S-транс)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)-пиперидин,

циталопрам, то есть 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил,

сертралин, то есть (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Другая предпочтительная группа антидепрессантов включает трициклические соединения, например,

амитриптилин, то есть 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин,

доксепин, то есть 3-дибензо[b,е]оксепин-11(6Н)илиден-N,N-диметилпропанамин,

имипрамин, то есть 10,11-дигидро-N,N-диметил-5Н-дибензо[b,f]-азепин-5-пропанамин,

кломипрамин, то есть 3-хлор-10,11-дигидро-N,N-диметил-5Н-дибензо[b,f]азепин-5-пропанамин,

нортриптилин, то есть 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-N-метил-1-пропанамин,

тримипрамин, то есть 10,11-дигидро-N,N, -триметил-5Н-дибензо[b,f]-азепин-5-пропанамин, или

дезипрамин, то есть 10,11-дигидро-N-метил-5Н-дибензо[b,f]-азепин-5-пропанамин,

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Следующая предпочтительная группа антидепрессантов включает тетрациклические соединения, такие как

мапротилин, например, N-метил-9,10-этаноантрацен-9(10Н)-пропанамин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Следующие предпочтительные антидепрессанты включают, например,

флуоксетин, то есть (±)-N-метил- -[4-(трифторметил)фенокси]-бензолпропанамин,

флувоксамин, то есть (Е)-5-метокси-1-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пентанона O-(2-аминоэтил)оксим

и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Термин "противоэпилептическое средство", или "противосудорожное средство", или "противоэпилептический агент" относится к лекарственному средству, которое предупреждает или уменьшает тяжесть и частоту эпилептических припадков при различных типах эпилепсии. Термин "противоэпилептический" предпочтителен, поскольку не все эпилептические припадки включают судороги. Предпочтительная группа противоэпилептических средств включает некоторые производные фенотиазина формулы IA, такие как

трифлупромазин, то есть N,N-диметил-2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин-10-пропанамин, и метофеназат, то есть 3,4,5-триметоксибензойной кислоты 2-[4-[3-(2-хлор-10Н-фенотиазин-10-ил)пропил]-1-пиперазинил]этиловый эфир, где последний обычно вводят в виде дифумарата. Указанные производные фенотиазина кроме антипсихотической активности обладают также противоэпилептической активностью.

Следующая предпочтительная группа противоэпилептических средств включает производные бензодиазепина, такие как клоназепам, то есть 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, клобазам, то есть 7-хлор-1-метил-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4(3Н,5Н)-дион и т.д., производные дибензазепина, такие как карбамазепин, то есть 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, обладающий также анальгезирующей активностью, окскарбазепин, то есть 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид и т.д., производные барбитуровой кислоты, обладающие также снотворной и седативной активностью, такие как фенобарбитал, то есть 5-этил-5-фенил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион, и его фармацевтически приемлемые соли металлов, этеробарб, то есть 5-этил-1,3-бис(метоксиметил)-5-фенил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион, проксибарбал, то есть 5-(2-гидроксипропил)-5-(2-пропенил)-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион, примидон, то есть 5-этилдигидро-5-фенил-4,6(1Н,5Н)-пиримидиндион и т.д., производные гидантоина, такие как фенитоин, то есть 5,5-дифенил-2,4-имидазолидиндион, мефенитоин, то есть 5-этил-3-метил-5-фенил-2,4-имидазолидиндион, фосфенитоин, то есть 5,5-дифенил-3-фосфоноилметил-2,4-имидазолидиндион и т.д., и его фармацевтически приемлемые соли металлов, производные оксазолидина, такие как этадион, то есть 3-этил-5,5-диметил-2,4-оксазолидиндион и т.д., производные сукцинимида, такие как этосуксимид, то есть 3-этил-3-метил-2,5-пирролидиндион, фенсуксимид, то есть 1-метил-3-фенил-2,5-пирролидиндион и т.д., производные карбоновых кислот, такие как вальпроевая кислота, то есть 2-пропилпентановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли металлов, вальпромид, то есть 2-пропилпентанамид, валноктамид, то есть 2-этил-3-метил-пентанамид и т.д.

Дополнительная полезная группа противоэпилептических средств включает производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), такие как габапентин, то есть 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту, прогабид, то есть 4-[[(4-хлорфенил)(5-фтор-2-гидроксифенил)-метилен]амино]бутанамид, вигабатрин, то есть 4-амино-5-гексеновую кислоту, пирацетам, то есть 2-оксо-1-пирролидинацетамид, оксирацетам, то есть 4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинацетамид, нефирацетам, то есть N-(2,6-диметилфенил)-2-оксо-1-пирролидин-ацетамид и т.д., и фармацевтически приемлемые соли металлов этих кислот, производные карбамата, такие как мепробамат, то есть 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиола дикарбамат, обладающий также анксиолитическим эффектом, фелбамат, то есть 2-фенил-1,3-пропандиола дикарбамат и т.д., некоторые сульфонамиды, такие как ацетазоламид, то есть N-[5-(аминосульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид, зонизамид, то есть 1,2-бензизоксазол-3-метансульфонамид), сультиам, то есть 4-(тетрагидро-2Н-1,2-тиазин-2-ил)-бензолсульфонамида S,S-диоксид и т.д., производные N-ацилмочевины, такие как фенацетамид, то есть N-(аминокарбонил)бензолацетамид), фенетурид, то есть N-(аминокарбонил)- -этилбензолацетамид и т.д.

Дополнительные полезные противоэпилептические агенты включают ламотригин, то есть 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, топирамат, то есть 2,3:4,5-бис-O-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы сульфамат, и тиагабин, то есть (R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутенил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли металлов.

Особенно предпочтительная группа противоэпилептических средств включает вальпроевую кислоту и фармацевтически приемлемые вальпроаты щелочных металлов.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляет собой соль, образованную с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота и т.д., или с фармацевтически приемлемой органической кислотой, такой как уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота и т.д. Предпочтительные соли присоединения кислоты включают гидрохлориды, ацетаты, малеаты и т.д. Предпочтительной солью присоединения кислоты O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима является его дигидрохлорид.

Фармацевтически приемлемая соль металла представляет собой соль, образованную с фармацевтически приемлемым неорганическим основанием. Предпочтительные соли металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия или калия.

Если осуществимо с химической точки зрения, активные агенты, применяемые в соответствии с изобретением, могут также находиться в форме их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или соли металла.

BGP-15 может быть получен способом, описанным, например, в US-P № 4187220.

В одном воплощении пациенту, нуждающемуся в лечении антипсихотическим, либо антидепрессантным, либо противоэпилептическим лекарственным средством, вводят общепринятую дозу известного антипсихотического, либо антидепрессантного, либо противоэпилептического агента и одновременно вводят дозу BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Эта нетоксичная доза BGP-15 эффективно предупреждает или уменьшает прибавление массы тела, связанное с введением антипсихотического, либо антидепрессантного, либо противоэпилептического лекарственного средства, в противном случае приводящим к избыточной массе или даже к ожирению.

Как правило, суточная доза антипсихотических, антидепрессантных или противоэпилептических агентов для взрослого человека с массой тела примерно 70 кг составляет 1-1000 мг. Подобная суточная доза BGP-15 (в виде дигидрохлорида) составляет, как правило, 5-1000 мг, предпочтительно 50-500 мг.

В соответствии с некоторыми воплощениями 10-20 мг оланзапина или 100-800 мг клозапина и 50-500 мг BGP-15 дигидрохлорида вводят взрослому человеку ежесуточно.

В следующем воплощении O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты применяют для изготовления фармацевтической композиции, пригодной для предупреждения или уменьшения побочного эффекта, приводящего к избыточной массе или к ожирению при лечении известным антипсихотическим, антидепрессантным или противоэпилептическим лекарственным средством. Эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, получающему лечение антипсихотическим, антидепрессантным или противоэпилептическим лекарственным средством, для предупреждения его побочного эффекта, приводящего к избыточной массе или к ожирению. Суточная доза фармацевтической композиции, содержащей BGP-15 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, подобна приведенной выше.

Еще одно воплощение составляет фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической, либо антидепрессантной, либо противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом, содержащая известный антипсихотический, либо антидепрессантный, либо противоэпилептический агент и O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более чем одним общепринятым носителем.

В случае фармацевтической композиции, обладающей антипсихотической, либо антидепрессантной, либо противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом,

либо каждый из двух активных агентов (то есть известное антипсихотическое, либо антидепрессантное, либо противоэпилептическое лекарственное средство и BGP-15) переведены, каждый по отдельности, в отдельные фармацевтические композиции с использованием одного или более чем одного общепринятого носителя и любого из обычных способов изготовления лекарственных средств, и в данном случае два вида полученной фармацевтической композиции вводят пациенту одновременно или по очереди;

либо два активных агента переведены в одну единую фармацевтическую композицию, которую можно вводить пациенту, нуждающемуся в этом. В последнем случае фармацевтическая композиция может содержать смесь из двух активных агентов, либо каждый из активных агентов может присутствовать в различных местах фармацевтической композиции, например, один из них в сердцевине таблетки, а другой в оболочке сердцевины таблетки. Конечно, один или более чем один общепринятый носитель и любой из обычных способов изготовления лекарственных средств применяют для изготовления этой единой фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической, либо антидепрессантной, либо противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антипсихотическое, либо антидепрессантное, либо противоэпилептическое лекарственное средство или, если осуществимо с химической точки зрения, его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или соль металла и BGP-15 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в дополнение к одному или более чем одному фармацевтически приемлемому носителю. Фармацевтическая композиция может включать любую лекарственную форму, пригодную для перорального, парентерального или ректального введения, либо для местного лечения, и может быть твердой или жидкой. Массовое отношение известного антипсихотического, либо антидепрессантного, либо противоэпилептического агента и BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты составляет, как правило, (1-1000):(1000-1).

В принципе, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать более чем одно антипсихотическое, и/или антидепрессантное, и/или противоэпилептическое лекарственное средство.

Твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, микрокапсулы и т.д., и могут содержать связующие агенты, такие как желатин, сорбит, поли(винилпирролидон) и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния, тальк, поли(этиленгликоль), кремнезем и т.д.; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и т.д., в качестве носителя.

Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитанмоноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и т.д., в качестве носителя.

Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, в целом состоят из стерильных растворов активных ингредиентов.

Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы сами по себе известны, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Фармацевтическая композиция, как правило, содержит стандартную дозу. Суточную дозу можно вводить в одной или более чем одной порции. Действительная доза зависит от многих факторов, и ее определяет врач.

Фармацевтическую композицию готовят путем смешивания активных ингредиентов с одним или более чем одним носителем и преобразования полученной смеси в фармацевтическую композицию способом, который сам по себе известен. Полезные способы известны из литературы, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, упомянутой выше.

Предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антипсихотической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антипсихотический агент, выбранный из группы, состоящей из хлорпромазина, промазина, мезоридазина, флуфеназина, трифлуоперазина, хлорпротиксена, клопентиксола, тиотиксена, флупентиксола, клозапина, оланзапина, кветиапина, зотепина, изоклозапина, клотиапина, окситепина, сульпирида, амисульпирида, ремоксипирида, рисперидона, палиперидона, пимозида, галоперидола, бромперидола, трифлуперидола, молиндона, зипразидона, сертиндола и оксипертина или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Следующая предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антипсихотической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антипсихотический агент, выбранный из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, кветиапина и сульпирида или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антипсихотической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антипсихотический агент, выбранный из группы, состоящей из оланзапина и клозапина, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антидепрессантной активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антидепрессантный агент, выбранный из группы, состоящей из пароксетина, циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, сертралина, амитриптилина, доксепина, имипрамина, кломипрамина, нортриптилина, тримипрамина, дезипрамина и мапротилина или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Следующая предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антидепрессантной активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антидепрессантный агент, выбранный из группы, состоящей из кпомипрамина, циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая антидепрессантной активностью, со сниженным побочным эффектом содержит антидепрессантный агент, выбранный из группы, состоящей из кломипрамина, циталопрама, флувоксамина и пароксетина или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит противоэпилептический агент, выбранный из группы, состоящей из трифлупромазина, метофеназата, клоназепама, клобазама, карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, этеробарба, проксибарбала, примидона, фенитоина, мефенитоина, фосфенитоина, этадиона, этосуксимида, фенсуксимида, вальпроевой кислоты, вальпромида, валноктамида, габапентина, прогабида, прегабалина, вигабатрина, оксирацетама, нефирацетама, мепробамата, фелбамата, ацетазоламида, зонизамида, сультиама, фенацемида, фенетурида, ламотригина, топирамата и тиагабина или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или соли металла, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или соли металла и один или более чем один общепринятый носитель.

Более предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит противоэпилептический агент, выбранный из группы, состоящей из карбамазепина, габапентина, прегабалина и вальпроевой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или соли металла, в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция по изобретению, обладающая противоэпилептической активностью, со сниженным побочным эффектом содержит вальпроевую кислоту или фармацевтически приемлемый вальпроат щелочного металла в качестве противоэпилептического агента в дополнение к BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и один или более чем один общепринятый носитель.

Эффект как известных антипсихотических средств, так и BGP-15 на прибавление массы тела был исследован в приведенных ниже Примерах.

Пример 1

Эффект BGP-15 на прибавление массы тела, индуцированное оланзапином, у крыс

Группам самок крыс линии Вистар вводили носитель (контрольная группа) и соединения, подлежащие тестированию, в течение 28 суток. Каждая группа состояла из 6 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Соединения, подлежащие тестированию, вводили дважды в сутки, через 8 ч и 18 ч, перорально. Антипсихотический оланзапин вводили в дозе 1 мг/кг для индукции прибавления массы тела. BGP-15 вводили в дозе 10 мг/кг, отдельно и вместе с оланзапином. Пероральный противодиабетический метформин (100 мг/кг) и розиглитазон (3 мг/кг) применяли в качестве сравнительных соединений, отдельно и вместе с оланзапином. Средняя исходная масса животных составляла 171 г. Массы животных в конце испытания на 28-е сутки приведены в таблице 1.

Таблица 1
Терапия	Масса тела (средняя в группе) в г
Контроль	255
Оланзапин, 1 мг/кг	330
ВСР-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг	242
Метформин, 100 мг/кг	266
Розиглитазон, 3 мг/кг	284
Оланзапин, 1 мг/кг + BGP-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг	262
Оланзапин, 1 мг/кг + метформин, 100 мг/кг	331
Оланзапин, 1 мг/кг + розиглитазон, 3 мг/кг	359

Прибавление массы тела контрольной группы относительно исходной массы в течение периода испытания 28 суток можно считать нормальным в случае крыс. Группа, которой вводили оланзапин, имела значительно более высокую среднюю массу, чем контрольная группа. Это соответствует эффекту индукции ожирения оланзапином, наблюдаемому у пациентов, которых лечат этим лекарственным средством. Введение одного BGP-15 приводило к несколько более низкой средней массе, тогда как введение метформина и розиглитазона, соответственно, приводило к несколько более высокой средней массе относительно контрольной группы. Введение метформина не уменьшало, а введение розиглитазона даже увеличивало прибавление массы, индуцированное оланзапином. Однако введение BGP-15 дигидрохлорида предотвращало прибавление массы, индуцированное оланзапином.

Пример 2

Эффект BGP-15 на прибавление массы тела, индуцированное оланзапином или клозапином, у мышей

Группам самок мышей NMRI вводили носитель (контрольная группа) и соединения, подлежащие тестированию, в течение 15 суток, перорально. Каждая группа состояла из 10 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Введение осуществляли между 5 и 6 ч утра, незадолго до фазы темноты, основного периода питания суток. Антипсихотический оланзапин вводили в дозе 0,5 мг/кг, тогда как антипсихотический клозапин вводили в дозе 1 мг/кг для индукции прибавления массы тела. BGP-15 вводили в дозе 10 мг/кг отдельно и вместе с оланзапином и клозапином, соответственно. Массы животных регистрировали дважды в неделю, и изменения в массах тела животных между первыми и 15-ми сутками приведены в таблице 2.

Таблица 2
Терапия	Увеличение массы тела (среднее в группе) в г
Контроль	2,98
Оланзапин, 0,5 мг/кг	3,5
Клозапин, 1 мг/кг	4,11
BGP-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг	2,85
Оланзапин, 0,5 мг/кг + BGP-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг	2,33
Клозапин, 1 мг/кг + BGP-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг	2,19

Оба антипсихотических лекарственных средства вызывали повышенное прибавление массы тела относительно контрольной группы. Один BGP-15 несколько уменьшал прибавление массы тела. В сочетании с антипсихотическими лекарственными средствами BGP-15 предупреждал их побочный эффект прибавления массы и даже дополнительно уменьшал изменение массы тела относительно контрольной группы.

Таким образом, вышеописанные испытания указывают на то, что BGP-15 может эффективно уменьшать прибавление массы тела, индуцированное антипсихотическими средствами, тогда как известные пероральные противодиабетические лекарственные средства, также обладающие эффектом сенсибилизации к инсулину, метформин и розиглитазон, применяемые в качестве сравнительных агентов, не обладали полезным эффектом. Следовательно, BGP-15 можно применять для эффективного предупреждения или уменьшения прибавления массы тела, избыточной массы тела или ожирения.

Пример 3

Эффект BGP-15 на прибавление массы тела, индуцированное рисперидоном, у крыс

Эксперименты проводили на самках крыс линии Вистар в возрасте восьми недель. Каждая испытуемая группа состояла из 10 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Животным вводили носитель (контрольная группа) и тестируемые соединения в течение 21 суток. Антипсихотический рисперидон инъецировали подкожно один раз в сутки в дозах 0,005 и 0,05 мг/кг, соответственно, для индукции прибавления массы тела. BGP-15 дигидрохлорид вводили в дозе 20 мг/кг перорально один раз в сутки, отдельно и вместе с рисперидоном.

Средняя исходная масса животных составляла 195 г. Массы животных в конце испытания на 21-е сутки приведены в таблице 3.

Таблица 3
Терапия	Прибавление массы тела в г
Контроль	27
BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг р.о.	22,7
Рисперидон 0,005 мг/кг s.c.	39,7
Рисперидон 0,05 мг/кг s.c.	41
Рисперидон 0,005 мг/кг s.c. + BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг р.о.	25,8
Рисперидон 0,05 мг/кг s.c. + BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг р.о.	28,7

Обе дозы антипсихотического лекарственного средства рисперидона вызывали повышенное прибавление массы тела относительно контрольной группы. Один BGP-15 несколько уменьшал прибавление массы тела. В сочетании с антипсихотическим лекарственным средством BGP-15 предупреждал его побочный эффект прибавления массы в обеих дозах.