2-замещенные бензимидазолы

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу



его аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где

Q означает гидрокси, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилоксикарбониламино, карбоксил, С_1-4алкилоксикарбонил, C_1-4алкилкарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил;

каждый Alk независимо представляет собой С_1-6 алкандиил;

R¹ означает гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пирролила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидрокси, С_1-6алкил и гидроксиС_1-6алкил;

R² означает атом водорода;

R³ означает атом водорода;

R⁴ обозначает Ar²;

Ar ² означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, С_1-6 алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, N(R ^5aR^5b)-сульфонила, R^5b-О-С_1-6 алкила, Het, Het-С_1-6алкила, где Het означает морфолинил, N(R^5aR^5b)-С_1-6алкила, N(R ^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила;

R^5a означает атом водорода;

R^5b означает атом водорода.

2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (I-а)



где Q, R¹, Аlk, R², R³ и R⁴ являются такими, как заявлено в п.1.

3. Соединение по пп.1-2, где R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и С_1-6алкил.

4. Соединение по п.1, где каждый Alk означает метилен.

5. Соединение по п.1, где Q означает гидрокси, С_1-4 алкилокси, C_1-4алкилкарбониламино, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.

7. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства.

8. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, где указанный способ включает:

(а) взаимодействие бензимидазольного производного формулы (II) с амином формулы (III), как показано на следующей реакционной схеме:



где W означает подходящую уходящую группу; или

(b) проведение восстановительного аминирования, исходя из альдегида или кетона формулы (IV), где Alk имеет такое же значение, как радикал Alk, но отсутствует один атом водорода;

где промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амином (III) в присутствии восстановителя



где Q, Alk, R¹, R², R³, R⁴ на приведенных выше схемах имеют значения, определенные в любом из пп.1-5;

(с) преобразование соединения формулы (I) в его солевую форму обработкой основанием или кислотой или, наоборот, преобразование солевой формы соединения формулы (I) в его свободную форму обработкой кислотой или основанием.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается 2-замещенных бензимидазолов, обладающих ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Кроме того, оно касается композиций, содержащих такие соединения в качестве активного ингредиента, а также способов получения указанных соединений и композиций.

RSV, или респираторно-синцитиальный вирус, представляет собой большой РНК-вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства Pneumovirinae вместе с коровьим RSV-вирусом. RSV человека ответственен за ряд заболеваний дыхательного тракта у людей всех возрастов во всем мире. В младенческом и детском возрасте он является основной причиной заболевания нижнего отдела дыхательного тракта. Более половины всех детей сталкиваются с RSV в первый год своей жизни и почти все в течение первых двух лет. У маленького ребенка инфекция может вызвать поражение легких, которое продолжается в течение лет и может способствовать развитию хронического заболевания легких в последующей жизни (хронического затрудненного дыхания, астмы). Дети старшего возраста и взрослые при RSV-инфицировании часто страдают от (пагубной) обычной простуды. В старости восприимчивость снова повышается, и у людей пожилого возраста RSV причастен к появлению вспышек пневмонии, результатом которой является значительная смертность.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает против последующего инфицирования RSV-изолятом из той же подгруппы в следующем зимнем сезоне. Таким образом, повторное инфицирование RSV является обычным, несмотря на существование только двух подтипов A и B.

В настоящее время только три лекарственных средства одобрены для применения против RSV-инфицирования. Первое представляет собой рибавирин, нуклеозидный аналог, и обеспечивает аэрозольное лечение для серьезного RSV-инфицирования у госпитализированных детей. Аэрозольный способ введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и весьма непостоянная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства респигам® и паливизумаб, иммуностимуляторы поликлональных и моноклональных антител, предназначены для использования превентивным образом.

Другие попытки разработки безопасной и эффективной RSV-вакцины до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от болезни и фактически в некоторых случаях усиливают заболевание при последующем инфицировании. Аттенуированные живые вакцины прошли испытание с ограниченным успехом. Ясно, что имеется потребность в эффективном нетоксическом и легко водимом лекарственном средстве против RSV-репликации.

В WO-01/00611, WO-01/00612 и WO-01/00615 в качестве ингибиторов RSV-репликации описаны группы бензимидазолов и имидазопиридинов. Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений уровня техники как по химической структуре, так и по профилю активности.

Настоящее изобретение касается ингибиторов RSV-репликации, которые могут быть представлены формулой (I)

их аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где

Q означает гидрокси, C _1-6алкилокси, C_1-6алкилкарбониламино, C _1-6алкилоксикарбониламино, карбоксил, С_1-6алкилоксикарбонил, C_1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенC_1-6 алкил;

каждый Alk независимо представляет собой С_1-6алкандиил;

R¹ означает Ar² или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6 алкилокси, C_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС _1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, моно- или ди(C _1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC _1-6алкил, полигалогенС_1-6алкил, С_1-6 алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диC_1-6алкиламинокарбонил;

R ² означает атом водорода или С_1-6алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга означают атом водорода, C_1-6алкил, Ar², Ar² С_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar² карбонил, Ar²C_1-6алкилкарбонил, C_1-6 алкилсульфонил, аминосульфонил, Ar¹сульфонил, Ar ¹C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC _1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С _1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6 алкил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонилC _1-6алкил, гидроксикарбонилC_1-6алкил, аминосульфонилC _1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-С_1-6алкилсульфонил и Het-С _1-6алкилкарбонил;

Ar¹ означает фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4, выбранными из галогена, гидрокси, С _1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС _1-6алкила и С_1-6алкилокси;

Ar ² означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, циано, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C _2-6алкинила, цианоС_1-6алкила, цианоC_2-6 алкенила, цианоC_2-6алкинила, Ar¹, Ar ¹C_1-6алкила, R^5b-O-, R^5b -S-, -N(R^5aR^5b), полигалогенС_1-6 алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, R⁶-C(=O)-, R^5b-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-сульфонила, R^5b-O-С _1-6алкила, R^5b-S-C_1-6алкила, R ⁶-S(=O)₂-С_1-6алкила, N(R^5a R^5b)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-C _1-6алкила, R^5b-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-NR^5b-, R⁶-S(=O) ₂-амино, R⁶-C(=O)-O-, R⁶-C(=O)-NR ^5b-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-O-С_1-6 алкила;

R^5a означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6 алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6 алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6 алкил, гидроксиC_1-6алкил, Het, Het-C_1-6 алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-C_1-6алкилкарбонил;

R^5b означает атом водорода, С_1-6 алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;

R⁶ означает C_1-6алкил, Ar ¹ или Ar¹C_1-6алкил;

Het означает гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-6алкилом, аминоC_1-6 алкилом, Ar¹C_1-6алкилом, моно- или ди(С _1-6алкил)аминоC_1-6алкилом, моно- или ди(С _1-6 алкил)амино, гидроксиC_1-6алкилом, C _1-6алкоксиС_1-6алкилом, цианоC_1-6алкилом, аминокарбонилC_1-6алкилом, моно- или ди(C_1-6 алкил)аминокарбонилС_1-6алкилом, карбоксилС_1-6 алкилом, C_1-6алкоксикарбонилC_1-6алкилом.

Изобретение также касается применения соединения формулы (I) или его аддитивной соли, или стереохимически изомерной формы для производства лекарственного средства для ингибирования RSV-репликации. Или изобретение касается способа ингибирования RSV-репликации у теплокровного животного, включающего введение эффективного количества соединения формулы (I) или его аддитивной соли, или стереохимически изомерной формы.

Используемый в данном описании выше и далее термин "полигалогенС _1-6алкил", как группа или часть группы, например, в полигалогенC_1-6алкилокси, определяют как моно- или полигалогензамещенныйС_1-6алкил, в частности, C _1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или несколькими атомами галогена, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфторС_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, когда к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, в рамках определения полигалогенC_1-4алкила атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

Каждый Ar может быть незамещенным фенилом или фенилом, имеющим 1-5 заместителей, например, 5 или 4 заместителя, или до 3 заместителей, что является предпочтительным, или до двух заместителей, или один заместитель.

ГидроксиC_1-6алкильная группа, если замещена по атому кислорода или атому азота, предпочтительно представляет собой гидроксиC_2-6алкильную группу, где гидроксигруппа и атом кислорода или азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода.

Используемый в данном описании термин "C_1-4алкил", как группа или часть группы, определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; "С_1-6алкил" включает C_1-6алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и подобные. Из числа C_1-6алкилов представляет интерес C_1-4алкил.

Термин "C_2-6алкенил", как группа или часть группы, определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и по меньшей мере одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и подобные. Из числа C_2-6алкенилов представляет интерес C_2-4алкенил.

Термин "C_2-6алкинил", как группа или часть группы, определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и по меньшей мере одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобные. Из числа C_2-6алкинилов представляет интерес C _2-4алкинил.

C_3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

C_1-6алкандиил определяет двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные. Из числа C_1-6алкандиилов представляет интерес C_1-4 алкандиил.

Как использовано в данном описании выше группа (=O) образует карбонильный фрагмент, если присоединена к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, если присоединена к атому серы, и сульфонильный фрагмент, если две указанных группы присоединены к атому серы.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода.

Следует отметить, что положения радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут быть любого на таком фрагменте, пока он является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, пока не указано иначе. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если любая переменная встречается в каком-либо компоненте более одного раза, каждое определение является независимым.

Термины "соединения формулы (I)" или "настоящие соединения", или аналогичные термины, используемые в данном описании и далее, означают, что включены соединения формулы (I), их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы.

Некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Используемый в данном описании термин "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющих различные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения формулы (I).

Пока не приведено или не указано иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, в чистом виде или в виде смеси друг с другом, включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые приведены в данном описании, определены как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм указанных соединений или промежуточных соединений той же основной молекулярной структуры. В частности, термин «стереоизомерно чистые» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других), более конкретно, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 94% до 100% и наиболее конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать аналогичным образом, но по отношению к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку рассматриваемой смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по данному изобретению можно получить, используя известные в данной области методики. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких соединений являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими методами, используя хиральные стационарные фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. Полезно использовать в таких способах энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получить отдельно обычными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I) или их солей и промежуточных соединений, используемых при их получении, не определяли экспериментально абсолютную стереохимическую конфигурацию. Специалист в данной области сможет определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, рентгеновская дифракция.

Предполагается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковые атомные номера, но различные массовые числа. Обычным примером, но без ограничения, являются изотопы водорода, включающие тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Если любая переменная (например, галоген или C_1-6алкил) встречается в каком-либо компоненте более одного раза, то каждое определение является независимым.

Предполагается также, что термин "соединения формулы (I)" или аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают также любые пролекарства, которые могут образовывать соединения формулы (I). Используемый в данном описании термин "пролекарство" включает, как предполагается, любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, при условии, что полученный продукт in vivo биотрансформации данного производного является активным лекарственным средством, как определено для соединений формулы (I). При этом обычно включают ссылку на работу Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), описывающую пролекарства. Пролекарства предпочтительно имеют превосходную растворимость в воде, повышенную биодоступность и легко метаболизируются in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получить модификацией присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы модифицированные вещества расщеплялись посредством рутинной манипуляции или in vivo в исходное соединение.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые поддаются гидролизу in vivo и являются производными соединений формулы (I), имеющих гидроксильную или карбоксильную группу. Гидролизуемый in vivo сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного, давая исходную кислоту или спирт. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксила включают С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, C_3-8циклоалкоксикарбонилоксиC_1-6 алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, которые могут образоваться по любой карбоксильной группе в соединениях по данному изобретению.

Гидролизуемые in vivo сложноэфирные соединения формулы (I), содержащие гидроксигруппу, включают сложные неорганические эфиры, такие как сложные фосфатные эфиры, и -ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые разлагаются в результате in vivo гидролиза сложного эфира, давая исходную гидроксигруппу. Примеры -ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор in vivo гидролизуемых эфирообразующих групп для гидроксигруппы включает алканоил, бензоил, фенилацетил, замещенный бензоил и алкоксикарбонил (с получением сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, связанные кольцевым атомом азота через метиленовую группу с положением 3 или 4 бензоильного кольца. Алканоильные сложные эфиры представляют собой, например, любые C_1-30алканоильные сложные эфиры, в частности, C_8-30алканоильные сложные эфиры, более конкретно C_10-24алканоильные сложные эфиры, еще более конкретно, C_16-20алканоильные сложные эфиры, где алкильная часть может иметь одну или несколько двойных связей. Примерами алканоильных сложных эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают любые метаболиты, которые образуются in vivo при введении лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов, соответствующих изобретению, включают, но не ограничиваются ими, (a) гидроксиметильное производное соединения формулы (I), содержащего метильную группу; (b) гидроксипроизводное соединения формулы (I), содержащего алкоксигруппу; (c) втор-аминопроизводное соединения формулы (I), содержащего третичную аминогруппу; (d) первичное аминопроизводное соединения формулы (I), содержащего вторичную аминогруппу; (e) фенольное производное соединения формулы (I), содержащего фенильный фрагмент; и (f) производное карбоновой кислоты соединения формулы (I), содержащего амидную группу.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают N-оксидные формы соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают комплексы металлов или хелаты соединений формулы (I), в частности, с физиологически приемлемыми ионами металлов, например ионами Mg, Ca, Fe, Zn.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являющиеся или не являющиеся фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что приведенные выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований включают терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно легко получить обработкой основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы солей можно преобразовывать обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно преобразовать в формы аддитивных солей с нетоксическими металлами или аминами обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и подобные.

Используемый в данном описании термин «аддитивная соль» включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в своих таутомерных формах. Хотя такие формы явно не указаны в приведенной ниже формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a):

Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b):

В (I-a) и (I-b) Q, Alk, R¹ , R², R³, R⁴ являются такими, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из определенных в данном описании подгрупп соединений формулы (I).

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a-1):

Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b-1):

В (I-a-1) и (I-a-2) Q, Alk, R¹ , R² и R⁴ являются такими, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из определенных в данном описании подгрупп соединений формулы (I);

и R⁷, R⁸, R⁹ независимо друг от друга имеют такие же значения, как заместители в Ar² , которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.

Следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), (I-a-1), (I-b-1), а также любая другая определенная в данном описании подгруппа, как считают, включает также любые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы таких соединений.

В (I-a-1) и (I-b-1) радикалы

(a) R⁷, R⁸ , R⁹ предпочтительно и независимо друг от друга означают C_1-6алкил или R^5b-O-С_1-6алкил; и R⁸ и/или R⁹ также могут означать атом водорода; или

(b) R⁷, R⁸ более предпочтительно и независимо друг от друга означают C _1-6алкил или R^5b-O-С_1-6алкил; и R ⁹ означает атом водорода; или

(c) R ⁷, R⁸ еще более предпочтительно означают C _1-6алкил; и R⁹ означает атом водорода; или

(d) R⁷ означает C_1-6алкил, R⁸ означает R^5b-O-C_1-6алкил; и R⁹ означает атом водорода.

В (a)-(d) R^5b является таким, как указано в определениях соединений формулы (I) или любых их подгрупп.

Подгруппы I соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любую определенную в данном описании подгруппу соединений формулы (I), где один или оба радикала Alk представляют собой этилен или метилен, более конкретно, подгруппу, где один или оба радикала Alk представляют собой метилен.

Подгруппы II соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, где

(a) R¹ означает Ar² или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, хинолинила, бензофуранила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, С_1-6алкил, С_1-6 алкилокси, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, гидроксилС _1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, полигалоген C_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диС_1-6алкиламинокарбонил;

(b) R¹ означает Ar² или гетероцикл, выбранный из хинолинила, бензимидазолила, пиразинила или пиридила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C_1-6алкил, С_1-6алкилокси, С_1-6 алкилоксиC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6 алкил)аминоC_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диС _1-6алкиламинокарбонил;

(c) R¹ означает Ar², хинолинил, бензимидазолил, пиразинил или пиридил, где каждый из указанных радикалов необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси;

(d) R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, C_1-6 алкил, С_1-6алкилокси; хинолинил; бензимидазолил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси; пиразинил, необязательно замещенный вплоть до трех радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или пиридил, замещенный или необязательно замещенный, как определено выше в (a)-(i); или где

(e) R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-6алкил, C_1-6 алкилокси;

(f) R¹ означает пиразинил, необязательно замещенный вплоть до трех радикалами, выбранными из C_1-6алкила,

(g) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, C_1-6алкил, галоген, C_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси и (C_1-6алкилокси)C_1-6алкилокси;

(h) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, C_1-6 алкил, галоген и С_1-6алкилокси;

(i) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и С _1-6алкил;

(j) R¹ означает пиридил, замещенный гидрокси и С_1-6алкилом.

Группа Ar² в определениях R¹ может также представлять собой фенил или фенил, замещенный 1-5, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, С_1-6 алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6 алкинила, фенила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС _1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C _1-6алкил)аминоC_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогенС_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила.

Группа Ar² в определениях R¹ может также представлять собой Ar¹, т.е. фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС _1-6алкила, и C_1-6алкилокси.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где Alk означает метилен и R¹ является таким, как определено выше в (a)-(j).

Подгруппы III соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I и II, где R² означает атом водорода.

Подгруппы IV соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II и III, где

(a) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, C_1-6алкила, Ar², Ar²C_1-6 алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Ar²C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилсульфонила, Ar¹C_1-6алкилсульфонила, С_1-6 алкилоксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, гидроксиC _1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, С_1-6 алкилоксикарбонилС_1-6алкила, гидроксикарбонилC _1-6алкила, аминосульфонилC_1-6алкила, Het, Het-C _1-6алкил; или

(b) R³ и R ⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, C_1-6 алкила, Ar², Ar²C_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Ar ²C_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилоксиС _1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C _1-6алкил)аминоC_1-6алкила, гидроксиC_1-6 алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилC _1-6алкила, гидроксикарбонилС_1-6алкила, аминосульфонилС _1-6алкила, Het, Het-С_1-6алкила;

(c) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, морфолинилС_1-6алкила, гидроксиC _1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС _1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, аминокарбонилC _1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС _1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила и Ar²; или

(d) R³ и R ⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC _1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоC _1-6алкила, карбоксилC_1-6алкила, аминокарбонилC _1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминокарбонилC _1-6алкила и Ar²; или

(e) R ³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила и Ar²; или

(f) R³ и R ⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC _1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила и Ar ².

Дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где R³ является таким, как указано в определениях соединений формулы (I) или в (a)-(f) в предыдущем абзаце, и R⁴ означает Ar ².

Дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где R³ означает атом водорода и R⁴ означает Ar².

Группа Ar² в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой фенил или фенил, замещенный 1-5, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно или ди(C_1-6алкил)амино, C _1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, C_2-6алкенила, C _2-6алкинила, фенила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС _1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(С _1-6алкил)аминоC_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогенC_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила.

Группа Ar² в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой Ar¹ , т.е. фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенC _1-6алкил и C_1-6алкилокси.

Группа Ar² в радикалах Ar²C_1-6алкил, Ar²карбонил, Ar²C_1-6алкилкарбонил в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой Ar¹.

Подгруппы V соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III и IV, где

(a) R^5a означает атом водорода, С _1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6 алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹C_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, С_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6 алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6 алкил, гидроксиC_1-6алкил, Het, Het-С_1-6 алкил;

(b) R^5a означает атом водорода, C_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6 алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹C_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксиC _1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С _1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6 алкил;

(c) R^5a означает атом водорода, C_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6 алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил;

(d) R^5a означает атом водорода, C_1-6алкил, Ar¹C_1-6алкил;

(e) R ^5a означает атом водорода, C_1-6алкил или

(f) R^5a означает атом водорода, С _1-6алкил.

Подгруппы VI соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III, IV и V, где

(a) R^5b означает атом водорода, С_1-6алкил Ar¹C_1-6алкил или

(b) R ^5b означает атом водорода.

Подгруппы VII соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III, IV, V и VI, где R⁶ означает C_1-6алкил.

Подгруппы VIII соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI и VII, где

(a) Q означает гидрокси, C_1-6алкилкарбониламино, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенС_1-6алкил;

(b) Q означает гидрокси, C_1-6алкилкарбониламино, карбоксил, С _1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенС_1-6алкил или

(c) Q означает гидрокси, C_1-6алкилкарбониламино, карбоксил.

Варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или соединения, принадлежащие к любым определенным в данном описании подгруппам соединений формулы (I), где один или несколько из Ar¹ или Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2, 3 заместителями или 1, 2 заместителями, выбранными из заместителей, приведенных в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Подгруппы IX соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI, VII и VIII, где

(a) один или несколько из Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, полигалогенC_1-6алкил, аминоC_1-6алкил, С _1-6алкилокси, аминосульфонил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, C_1-6алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-6алкил)амино и С_1-6алкоксикарбонил; или

(b) один или несколько Ar² представляют собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, C_1-6алкил, трифторметил, С_1-6алкилокси, моно- и ди(C_1-4алкил)амино; или

(c) один или несколько Ar² представляют собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, C_1-6 алкила, гидроксиC_1-6алкила, трифторметила и C _1-6алкилокси; или

(d) один или несколько Ar² представляют собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-6 алкил, трифторметил и C_1-6алкилокси; или

(e) один или несколько Ar² представляют собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6 алкила и С_1-6алкилокси; или

(f) один или несколько Ar² представляют собой фенил или фенил, замещенный вплоть до 3 заместителями, или до 2, или одним заместителем, выбранным из галогена и С_1-6алкила.

Дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где один или несколько Ar² являются такими, как определено для Ar¹. Еще дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где один или несколько Ar ¹ означают фенил.

Определенные варианты осуществления данного изобретения представляют группы соединений формулы (I) или подгруппы соединений формулы (I), как определено в данном описании, где Ar²-содержащие радикалы в R ³ и/или R⁴ являются такими, как определено в (a)-(f) в предыдущем абзаце. Определенные варианты осуществления данного изобретения представляют группы соединений формулы (I) или подгруппы соединений формулы (I), как определено в данном описании, где Ar² в R¹ является таким, как определено в (a)-(f) в предыдущем абзаце.

Подгруппы X соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII и IX, где

(a) Het означает пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил;

(b) Het означает пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил;

(c) Het означает пиридил.

Соединения формулы (I) или любые их подгруппы можно получить взаимодействием бензимидазольного производного формулы (II) с амином формулы (III), как на следующей реакционной схеме.

На данной схеме Q, Alk, R¹ , R², R³, R⁴ имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) или любых их подгрупп. W означает подходящую уходящую группу, например, тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно хлор или бром. Взаимодействия по данной схеме можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, например, карбонат натрия, калия или цезия; или органического основания, такого как триалкиламин, например, триэтиламин. Подходящими для данного взаимодействия растворителями являются, например, простые эфиры, например, ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, CHCl₃, толуол, полярные апротонные растворители, такие как ДМФА, ДМСО, ДМА и подобные.

Соединения формулы (I) также можно получить способом восстановительного аминирования, исходя из альдегида или кетона формулы (IV), где Alk' имеет такое же значение, как радикал Alk, но отсутствует один атом водорода. Взаимодействие промежуточного соединения (IV) с амином (III) проводят в присутствии восстановителя, такого как водород, в присутствии катализатора на основе благородного металла, или гидрида, такого как боргидрид, например, цианборгидрид натрия. Реакцию восстановительного аминирования предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как спирт, например, метанол или этанол, или простой эфир, например, ТГФ или диоксан.

Соединения формулы (I) можно преобразовывать друг в друга, следуя известным в данной области реакциям преобразования функциональных групп, включая реакции, описанные в данном описании далее.

Цианогруппы могут быть восстановлены до аминометиленовых групп, которые можно алкилировать. Гидроксикарбонильные группы можно этерифицировать до C_1-6алкилоксикарбонильных групп или, наоборот, последние можно гидролизовать, получая первые.

Ряд промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (I), представляет собой известные соединения или аналоги известных соединений, которые можно получить, следуя модификациям известных в данной области методологий, легко доступных специалистам в данной области. Ряд получений промежуточных соединений приведен ниже несколько подробнее.

Промежуточные соединения формулы (II) можно получить из соответствующих гидроксиалкил-замещенных бензимидазолов формулы (V) взаимодействием последних с агентом введения подходящей уходящей группы, таким как галогенирующий агент, например, SOCl₂, при этом гидроксиалкильная группа превращается в соответствующую галогеналкильную группу.

Промежуточные соединения (V), где Q означает C_1-6алкилкарбониламино (указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-a)), можно получить конденсацией С_1-6алкилкарбонилтиоцианата с диаминобензольным производным (VII), где Pg означает защитную группу для гидроксила, например, бензильную или триалкилсилильную группу, такую как диметил(трет-бутил)силил. Защитную группу в полученном таким образом бензимидазольном производном (VI) удаляют после реакции конденсации или ее можно удалить на дополнительной стадии процесса синтеза.

Промежуточные соединения (V), где Q означает гидрокси, можно получить конденсацией реагента W-CO-W, где W представляет собой уходящую группу, такую как уходящие группы, определенные выше, или имидазольное или аналогичное кольцо, которое может функционировать как уходящая группа, с диаминобензольным производным (VII). Защитную группу на гидроксигруппе удаляют после реакции конденсации, или ее можно удалить на дополнительной стадии процесса синтеза. Полученные таким образом 2-гидроксибензимидазольные производные могут быть этерифицированы C_1-6алкилгалогенидом или сульфатом до соответствующих 2-C_1-6алкилоксибензимидазольных производных. 2-Гидроксигруппу также можно преобразовать в соответствующие 2-W-замещенные аналоги бензимидазола, где W также представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например, хлор или бром, и полученный таким образом продукт можно преобразовать в 2-цианобензимидазольные аналоги реакцией замещения с цианидом, например, с цианидом натрия или калия.

Промежуточные соединения (V), где Q означает карбоксил, можно получить конденсацией производного щавелевой кислоты W-COCO-W с диаминобензольным производным (VII), где W представляет собой уходящую группу, такую как уходящие группы, определенные выше, или один из W также может быть C _1-6алкоксигруппой. Защитную группу на гидроксигруппе в данном случае также удаляют после реакции конденсации, или ее можно удалить на дополнительной стадии процесса синтеза. Полученные таким образом 2-карбоксилбензимидазольные производные можно этерифицировать до соответствующих 2-С_1-6алкилоксикарбонилбензимидазольных производных, например, при взаимодействии со спиртом в присутствии дегидратирующего агента, например, сульфонилхлорида. 2-С _1-6алкилоксикарбонильную группу можно преобразовать в соответствующие 2-аминокарбонильные, 2-С_1-6алкиламинокарбонильные или 2-диC_1-6алкиламинокарбонильные группы взаимодействием сложного эфира с аммиаком или моно- или ди(диС_1-6алкил)амином. Промежуточные соединения (V), где Q представляет собой трифторметил, можно получить аналогичным образом конденсацией (VII) с хлорангидридом или бромангидридом трифторуксусной кислоты.

Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить из спиртов формулы (VIII) по реакции окисления с мягким окислителем, например, с MnO ₂.

Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие формы N-оксидов, следуя известным в данной области методикам преобразования трехвалентного азота в форму его N-оксида. Указанную реакцию N-окисления обычно можно осуществить взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные в данной области методики. Диастереомеры можно разделить физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные.

Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые можно разделить следуя известным в данной области методикам. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно преобразовать в формы соответствующих диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождают из них энантиомеры щелочью или кислотой. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию, использующую хиральную стационарную фазу. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Если требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. Полезно использовать в данных способах энантиомерно чистые исходные вещества.

Дополнительный аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения из любых подгрупп соединений формулы (I), как определено в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В данном контексте терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для профилактического действия по стабилизации или снижению вирусной инфекции и, в частности, RSV-вирусной инфекции у инфицированных субъектов или субъектов, находящихся под риском инфицирования. Еще один дополнительный аспект данного изобретения касается способа получения фармацевтической композиции, как определено в данном описании, который включает тщательное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения из любых подгрупп соединений формулы (I), как определено в данном описании.

Таким образом, для целей введения соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно получить в виде различных фармацевтических форм. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде аддитивной соли или комплекса металла, в качестве активного ингредиента объединяют в тщательно перемешиваемой смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем указанный носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно иметь такие фармацевтические композиции в единичной дозированном форме, особенно подходящей для орального, ректального, чрескожного введения или введения путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиции в виде дозированной формы для орального применения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например, воду, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае жидких препаратов для орального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, например, крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, дезинтегранты и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными дозированными формами для орального введения, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере большую часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, агенты для повышения растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получить суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования в жидкие формы препаратов непосредственно перед введением. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, причем указанные добавки не оказывают существенного действия на кожу.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции через рот, применяя способы и препараты, используемые в данной области для введения таким способом. Таким образом, обычно соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка, предпочтительно в виде раствора. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством оральной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения настоящих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, адаптированной для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот и содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно вводить соединения по настоящему изобретению посредством ингаляции раствора, дозируемого распылением или разбрызгиванием.

Для простоты введения и единообразия дозировки особенно полезно готовить приведенные выше фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы. «Единичная дозированная форма», как использовано в данном описании, означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве отдельных доз, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для создания желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, и подобные и их отдельные множества.

Соединения формулы (I) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, поддающиеся лечению с использованием соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторно-синцитиальными вирусами (RSV) человека и коровы. Кроме того, ряд соединений данного изобретения активен в отношении мутированных штаммов RSV. В дополнение, многие соединения данного изобретения демонстрируют подходящий фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в смысле биодоступности, включая приемлемый период полураспада, AUC и пиковые значения, и отсутствия неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало и удерживание в тканях.

In vitro противовирусная активность настоящих соединений в отношении RSV исследуется в тексте, который описан в экспериментальной части описания, а также может быть продемонстрирована в исследовании снижения выхода вируса. In vivo противовирусную активность настоящих соединений в отношении RSV можно продемонстрировать на опытной модели, используя хлопковых крыс, как описано Wyde et al. в (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Благодаря своим противовирусным свойствам, в особенности своим анти-RSV свойствам, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы пригодны при лечении субъектов, подвергнутых вирусному инфицированию, в особенности RSV-инфицированию, и для профилактики таких инфекций. Вообще, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно использовать в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, инфицированным вирусами, или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, некоторого количества соединения, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности, RSV-инфекцией.

Настоящее изобретение также касается применения настоящих соединений или любой их подгруппы при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в особенности, RSV-инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или находящегося под риском инфицирования вирусом, в частности, RSV, причем указанный способ включает введение противовирусно эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения любой подгруппы соединений формулы (I), как определено в данном описании.

В основном, предполагают, что ежедневное эффективное противовирусное количество составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразно вводить требуемую дозу, поделив ее на две, три, четыре или более субдоз, с подходящими интервалами в течение дня. Указанные субдозы можно приготовить как единичные дозированные формы, например, содержащие от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать пациент, как это хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно снизить или повысить в зависимости от реакции проходящего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения данного изобретения. Таким образом, приведенные выше диапазоны эффективных ежедневных количеств являются только ориентировочными.

Также можно использовать в качестве лекарственного средства комбинацию другого противовирусного агента и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также касается продукта, содержащего (a) соединение формулы (I) и (b) другое противовирусное соединение в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противовирусном лечении. В одном препарате можно объединять различные лекарственные средства вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли-альфа для лечения или профилактики RSV-инфекций.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для его ограничения. Используемые в данных примерах обозначения «соединение a-11», «соединение b-7» и др. относятся к соответствующим соединениям в таблицах.

Соединения идентифицированы методом ЖХ/МС с использованием следующего оборудования.

LCT: ионизация электрораспылением в положительном режиме, сканирование от 100 до 900 а.е.м.; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Используют две подвижные фазы (подвижная фаза A: 85% 6,5 мМ ацетата аммония+15% ацетонитрила; подвижная фаза B: 20% 6,5 мМ ацетата аммония+80% ацетонитрила), создавая градиент от 100% A в течение 3 мин. до 100% B через 5 мин, 100% B в течение 6 мин до 100% A через 3 мин., и снова уравновешивая 100% A в течение 3 мин).

ZQ: ионизация электрораспылением в положительном и отрицательном (импульсном) режиме, сканирование от 100 до 1000 а.е.м.; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Используют две подвижные фазы (подвижная фаза A: 85% 6,5 мМ ацетата аммония+15% ацетонитрила; подвижная фаза B: 20% 6,5 мМ ацетата аммония+80% ацетонитрила), создавая условия градиента фаз от 100% A в течение 3 мин до 100% B через 5 мин, 100% B в течение 6 мин до 100% A через 3 мин, и снова уравновешивая 100% A в течение 3 мин.).

Пример 1

Схема A

Смесь соединения a-2 (0,0292 моль), соединения a-1 (0,0438 моль) и NEt₃ (0,0584 моль) в CH₃CN (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 час, затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают растворитель. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток (12,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/этилацетат (96/4); 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Выход: 5 г промежуточного продукта соединения a-3 (45%).

Смесь соединения a-3 (0,0081 моль) и никеля Ренея (3 г) в CH₃OH (100 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 час, затем фильтруют через целит. Целит промывают CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Выход: 2,9 г промежуточного соединения a-4 (100%).

К раствору соединения a-4 (0,0057 моль) и NEt₃ (0,0085 моль) в CH ₂Cl₂ (40 мл) при 0°C добавляют частями трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMSCl) (0,0062 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и затем выливают в H₂O. Органический слой промывают H₂O, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (97/3/0,1)). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Выход: 1,1 г промежуточного соединения a-5 (41%).

Смесь соединения a-5 (0,0015 моль) и ацетилизотиоцианата (0,0017 моль) в CH₃CN (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Добавляют EDCI (0,0017 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, выливают в H₂O и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток (0,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃ OH/NH₄OH (97/3/0,1)). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (0,4 г) кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,28 г промежуточного соединения a-6 (42%, температура плавления: 206°C).

К раствору соединения a-6 (0,0006 моль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре TBAF (0,0019 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, затем выливают в H₂O и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают H₂O, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Выход: 0,3 г промежуточного соединения a-7 (100%).

К раствору соединения a-7 (0,0006 моль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляют частями при комнатной температуре MnO₂ (2,7 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и затем фильтруют через целит. Целит промывают CH₂ Cl₂. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,19 г промежуточного соединения a-8 (70%, температура плавления: 225°C).

Затем к раствору соединения a-8 (0,0004 моль) и соединения a-9 (0,0006 моль) в CH₃OH (5 мл) добавляют при комнатной температуре CH₃CO₂ H (5 капель), BH₃CN- на твердом носителе (0,0009 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, затем фильтруют и промывают смесью CH₂Cl₂ /CH₃OH. Органический слой промывают 10% NaHCO ₃ в воде, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Выход: 0,4 г промежуточного соединения a-10 (100%). Полученный продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.

Смесь соединения a-10 (0,0005 моль) и Pd/C (0,1 г) в CH₃OH (20 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 1 час при давлении 3 бар, затем фильтруют через целит. Целит промывают смесью CH ₃OH/CH₂Cl₂. Фильтрат выпаривают. Остаток (0,23 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (90/10/0,5); 5 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (0,055 г) кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,028 г конечного соединения a-11 (23%, температура плавления: 204°C).

Соединения a-12, a-13, a-14, a-15, a-16, a-17 и a-18 , перечисленные в приведенной ниже таблице, получают, следуя аналогичным методикам.

Пример 2

Схема B

К раствору соединения b-1 (0,0021 моль) в ТГФ (10 мл) добавляют при комнатной температуре N,N'-карбонилдиимидазол (0,0023 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем выливают в H₂O. Добавляют CH ₂Cl₂. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl в воде, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Выход: 1,1 г промежуточного соединения b-2 (100%).

К раствору соединения b-2 (0,0021 моль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре TBAF (0,0064 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, выливают в H₂O и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают H₂O, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток (1 г) кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,53 г промежуточного соединения b-3 (65%, температура плавления: 185°C).

Смесь соединения b-3 (0,0011 моль) и Pd/C (0,2 г) в CH₃OH (50 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 1 час при давлении 3 бар, затем фильтруют через целит. Целит промывают смесью CH ₂Cl₂/CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,31 г промежуточного соединения b-4 (95%).

К смеси соединения b-4 (0,0011 моль) в CH ₂Cl₂ (30 мл) и CH₃CO₂H (6 мл) добавляют при комнатной температуре MnO₂ (3,2 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и затем фильтруют через целит. Целит промывают CH₂ Cl₂/CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,6 г промежуточного соединения b-5 (соль уксусной кислоты, 100%).

К смеси соединения b-5 (0,0013 моль) и соединения b-6 (0,0019 моль) в CH₃OH (7 мл) добавляют при комнатной температуре CH₃CO ₂H (10 капель), затем BH₃CN- на твердом носителе (0,0026 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час и затем фильтруют через целит. Целит промывают CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Остаток (1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂ Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (96/4/0,5); 10 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (0,1 г) кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,069 г конечного соединения b-7 (12%, температура плавления: 191°C).

Соединения b-8, b-9, b-10, b-11, b-12, b-13, b-14 и b-15, перечисленные в приведенной ниже таблице, получают следуя аналогичным методикам.

Пример 3

Схема C

К раствору соединения c- 1 (0,0045 моль) и пиридина (0,0067 моль) в CH₂ Cl₂ (50 мл) добавляют по каплям при 0°C соединения c-2 (0,0049 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃ OH/NH₄OH (95/5/0,5)). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Выход: 0,44 г промежуточного соединения c -3 (19%).

К раствору соединения c-3 (0,0004 моль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре TBAF (0,0014 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, выливают в H₂O и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO ₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Выход: 0,3 г промежуточного соединения c-4 (100%).

К раствору соединения c-4 (0,0004 моль) в CH₂Cl₂ (30 мл) и CH₃OH (1 мл) добавляют частями при комнатной температуре MnO₂ (2 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем фильтруют через целит. Целит промывают смесью CH₂Cl₂/CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,19 г промежуточного соединения c-5 (100%). Полученную фракцию используют непосредственно на следующей стадии реакции.

К смеси соединения c-5 (0,0004 моль) и соединения c-6 (0,0007 моль) в CH ₃OH (5 мл) добавляют CH₃CO₂H (5 капель), затем BH₃CN- на твердом носителе (0,0009 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час, затем фильтруют и промывают смесью CH₂Cl₂/CH ₃OH. Фильтрат выпаривают. Остаток (0,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH (93/7/0,5); 10 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Выход: 0,11 г промежуточного соединения c-7 (42%).

Смесь соединения c-7 (0,0001 моль) и Pd/C (0,02 г) в CH₃ OH (15 мл) и ТГФ (3 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 6 час при атмосферном давлении и затем фильтруют через целит. Целит промывают CH₃OH. Фильтрат выпаривают. Остаток (0,07 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH ₄OH (85/14/1); 5 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Выход: 0,01 г конечного соединения c-8 (14%).

Пример 4

Схема D

К раствору соединения c-1 (0,0064 моль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляют частями соединения c-2 (0,0071 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, затем выливают в лед, подщелачивают K₂ CO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель, получая 4,6 г промежуточного соединения c-3 (100%).

Смесь соединения c-3 (0,0025 моль) в растворе NH₃/CH₃OH 7н. (20 мл) перемешивают при 120°C в течение 12 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,5 г промежуточного соединения c-4 (100%).

К раствору соединения c-4 (0,0029 моль) в ТГФ (30 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре TBAF (0,0087 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Водный слой насыщают K₂CO₃ и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO ₄), фильтруют и выпаривают растворитель, получая 1,5 г промежуточного соединения c-5 (100%).

Смесь соединения c-5 (0,0037 моль) в NH₃/CH ₃OH 7N (20 мл) перемешивают при 120°C в течение 36 час, затем охлаждают до комнатной температуры. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток (1,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃ OH/NH₄OH 95/5/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,14 г промежуточного соединения c-6 (27%).

К смеси соединения c-6 (0,0011 моль) в CH₂Cl₂ (20 мл) и CH ₃OH (2 мл) добавляют частями MnO₂ (4,7 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час и затем фильтруют через слой целита. Целит промывают смесью CH₂ Cl₂/CH₃OH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 0,42 г промежуточного соединения c-7 (90%).

Добавляют к смеси соединения c-7 (0,001 моль) и соединения c-8 (0,0015 моль) в CH ₃OH (10 мл) уксусную кислоту (7 капель) и BH₃ CN^- на твердом носителе (0,0021 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, затем фильтруют и промывают CH₂Cl₂. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток (0,75 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂ /CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,2; 5 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,26 г промежуточного соединения c-9 (46%).

Смесь соединения c-9 (0,0002 моль) и Pd/C 10% (0,02 г) в CH₃OH (10 мл) гидрируют в течение 1 час при атмосферном давлении и затем фильтруют через слой целита. Целит промывают CH₃ OH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток (0,14 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH ₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 84/16/1,6; 5 мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (0,084 г) кристаллизуют из смеси 2-пропанол/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,061 г конечного соединения c-10 (62%, температура плавления: 216°C).

В следующей таблице перечислены соединения, которые получают согласно любому из приведенных выше примеров.

Пунктирная линия в радикалах, перечисленных в приведенной выше таблице, представляет собой связь, которой радикал связан с остальной частью молекулы.

Пример 4: in vitro скрининг на активность против респираторно-синцитиального вируса.

Процент защиты от вызванной вирусами цитопатологии (противовирусная активность или EC₅₀ ), достигаемый при использовании исследуемых соединений, и их цитотоксичность (CC₅₀) рассчитывают из кривых «доза-ответ». Селективность противовирусного эффекта представляют как индекс селективности (SI), который рассчитывают делением CC₅₀ (цитотоксической дозы для 50% клеток) на EC₅₀ (противовирусную активность для 50% клеток).

Для определения EC ₅₀ и CC₅₀ исследуемых соединений используют автоматический колориметрический анализ с использованием тетразолия. 96-луночные пластиковые планшеты с плоским дном для микротитрования заполняют 180 мкл основной питательной среды Игла, дополненной 5% FCS (0% для FLU), и 20 мМ Hepes-буфера. Далее добавляют к сериям из трех лунок исходные растворы (7,8× конечная испытываемая концентрация) соединений в объеме 45 мкл, чтобы обеспечить возможность одновременной оценки их эффектов на инфицированные вирусом и контрольные клетки. Используя робототехническую систему, производят пять пятикратных разведений непосредственно в планшетах для микротитрования. В каждый тест включают необработанные вирусом контроли и контроли клеток HeLa. К двум из трех рядов добавляют приблизительно 100 TCID₅₀ респираторно-синцитиального вируса в объеме 50 мкл. К третьему ряду добавляют такой же объем среды для определения цитотоксичности соединений при таких же концентрациях, как концентрации, используемые для определения противовирусной активности. Через два часа инкубации ко всем лункам добавляют суспензию (4×10 ⁵ клеток/мл) клеток HeLa в объеме 50 мкл. Культуры инкубируют при 37°C в атмосфере 5% CO₂. Спустя семь дней после инфицирования, спектрофотометрически определяют цитотоксичность и противовирусную активность. К каждой лунке планшета для микротитрования добавляют 25 мкл раствора MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида). Планшеты дополнительно инкубируют при 37°C в течение 2 час, затем из каждой лунки удаляют среду. Проводят солюбилизацию кристаллов формазана, добавляя 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение кристаллов формазана происходит после помещения трех планшетов на вибрационный стенд на 10 мин. Наконец, снимают показания поглощения на восьмиканальном фотометре, управляемом компьютером (Multiskan MCC, Flow Laboratories), при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычитается из величины поглощения при 540 нм, чтобы исключить эффекты неспецифической абсорбции.

Результаты данного исследования приведены выше в таблице.