селективные обратные агонисты серотониновых рецепторов в качестве лекарственных средств при заболевании

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, включающая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I):



или его фармацевтически приемлемой соли; и

терапевтически эффективное количество селективного ингибитора обратного захвата серотонина.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой флуоксетин.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из группы, состоящей из бупропиона, циталопрама, дулоксетина, эсциталопрама, флувоксамина, нефазодона, пароксетина, серталина, сибутрамина, тразодона и венлафаксина.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, дополнительно включающая физиологически приемлемый носитель, разбавитель, или эксципиент, или их комбинацию.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой соединение Формулы (I) представляет собой свободное основание.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, находящаяся в форме дозированной лекарственной формы для однократного приема.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где дозированная лекарственная форма для однократного приема пригодна для перорального введения человеку.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где лекарственная форма является твердой.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция находится в форме таблетки или капсулы.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция находится в форме таблетки.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг.

13. Применение соединения Формулы (I):



или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством селективного ингибитора обратного захвата серотонина в изготовлении лекарственного средства для лечения депрессии.

14. Применение по п.13, где селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой флуоксетин.

15. Применение по п.13, где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из группы, состоящей из бупропиона, циталопрама, дулоксетина, эсциталопрама, флувоксамина, нефазодона, пароксетина, серталина, сибутрамина, тразодона и венлафаксина.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к новым комбинациям соединений, которые эффективны в качестве лекарственных средств при лечении депрессии, мании или социальной фобии и других психотических нарушений. Комбинации включают обратные серотопиновые агонисты и другой антидепрессант, антиманиакальное, антифобийное или антипсихотическое средство.

Уровень техники

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) играет важную роль в функционировании организма млекопитающих. В центральной нервной системе 5-НТ является важным нейротрансмиттером и нейромодулятором, которые вовлечены в такие разнообразные типы поведения и ответы как сон, прием пищи, движение, восприятие боли, обучение и память, сексуальное поведение, регулирование температуры тела и кровяного давления. В позвоночнике серотонин играет важную роль в контрольных системах афферентных периферических ноцицепторов (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). Периферические функции в сердечно-сосудистой, гематологической и желудочно-кишечной системах также приписывали 5-НТ. Было обнаружено, что 5-НТ опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов, включающих сокращение сосудистых и несосудистых гладких мышц и агрегацию тромбоцитов. (Fuller, Biology of Serotogenic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barcha, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). Подтип рецепторов 5-НТ2А (также называемый подклассом) широко, но тем не менее дискретно экспрессируется в мозге человека, включая множество корковых, лимбических и переднемозговых областей, которые, как постулируют, вовлечены в модуляцию высших когнитивных и аффективных функций. Этот подтип рецепторов также экспрессируется на зрелых тромбоцитах, где он отчасти является посредником в агрегации тромбоцитов, одной из начальных стадий в процессе тромбоза сосудов.

Так как серотонин широко распространен в организме, существует огромная понятная заинтересованность в лекарственных средствах, влияющих на серотониновые системы (Gershon et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp.7 (1990)). Серотониновые рецепторы принадлежат огромному семейству генов человека, кодирующих расположенные на мембране белки, которые функционируют в качестве преобразователей во внутриклеточной передаче информации. Они находятся на поверхности различных типов клеток, включая нейроны и тромбоциты, где после их активации или их эндогенным лигандом серотонином, или экзогенно введенными лекарственными средствами, они изменяют свою конформационную структуру и затем взаимодействуют с последующими медиаторами клеточной сигнализации. Многие из этих рецепторов, включая подкласс 5-НТ2А, являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR), которые передают сигнал при помощи активации белков, связывающих гуаниновые нуклеотиды (G-белки), в результате чего происходит образование или ингибирование молекул вторичного мессенджера, такого как циклический AMP, инозитолфосфат и диацилглицерол. Эти вторичные мессенджеры затем модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые в конце концов влияют на клеточную возбудимость и функцию.

Идентифицировано, по меньшей мере, 15 генетически различных подтипов 5-НТ-рецепторов, отнесенных к одному из семи семейств (5-НТ1-7). Каждый подтип демонстрирует уникальное распределение, предпочтение к различным лигандам и функциональную корреляцию (корреляции).

Серотонин может быть важным компонентом в различных типах патологических состояний, таких как определенные психические нарушения (депрессия, агрессивность, приступы паники, маниакальные навязчивые расстройства, психоз, шизофрения, склонность к самоубийству), определенные нейродегенеративные заболевания (деменция альгеймеровского типа, паркинсонизм, хорея Хантингтона), анорексия, булимия, нарушения, ассоциированные с алкоголизмом, травмами сосудов мозга и мигренью (Meltzer, Neuyopsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Bames&Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Последние данные строго указывают на вовлеченность рецепторов субтипа 5-НТ2 в этиологию таких медицинских состояний как гипертония, тромбоз, мигрень, вазоспазм, ишемия, депрессия, тревога, психоз, шизофрения, нарушения сна и нарушения аппетита.

Шизофрения является чрезвычайно разрушительным нейропсихиатрическим заболеванием, которое поражает приблизительно 1% населения. Было подсчитано, что в Соединенных Штатах общая стоимость диагностики, лечения и потерь общественной производительности индивидуума, пораженного этим заболеванием, превышает 2% от валового национального продукта (GNP). Современное лечение в основном включает фармакотерапию с помощью класса лекарств, известных как антипсихотические средства. Антипсихотические средства эффективны для ослабления позитивных симптомов (например, галлюцинаций и маний), тем не менее, они часто не улучшают негативные симптомы (например, социальную и эмоциональную устраненность, апатию и бедность речи).

В настоящее время описаны девять основных классов антипсихотических средств для лечения психотических симптомов. Применение этих соединений, однако, ограничено из-за их профиля побочных эффектов. Почти все «типичные» соединения или соединения более старого поколения обладают значительными неблагоприятными эффектами на двигательную функцию человека. Эти «экстрапирамидальные» побочные эффекты, названные так из-за их эффектов на модуляторные двигательные системы человека, могут быть как острыми (например, дистонические реакции, потенциально угрожающий жизни, но редкий злокачественный нейролептический синдром), так и хроническими (например, акатизии, треморы и поздняя дискинезия). Усилия по разработке лекарственных средств, поэтому, сфокусированы на новых «атипичных» средствах, не обладающих этими неблагоприятными эффектами.

Показано, что антипсихотические лекарственные средства взаимодействуют с большим количеством центральных рецепторов моноаминергических нейротрансмиттеров, включающих допаминергические, серотонергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Вероятно, что терапевтические и неблагоприятные эффекты этих лекарственных средств опосредованы различными рецепторными подтипами. Высокая степень генетической и фармакологической гомологии между этими подтипами рецепторов мешала разработке селективных к определенным подтипам соединений, а также определению роли любого индивидуального подтипа рецепторов в нормальной физиологии и патофизиологии. Поэтому существует необходимость разрабатывать лекарственные средства, селективные для индивидуальных классов и подклассов рецепторов среди рецепторов моноаминергических нейротрансмиттеров.

Господствующая теория механизма действия антипсихотических лекарственных средств включает антагонизм допаминовых D2-рецепторов. К сожалению, возможно, что антагонизм допаминовых D2-рецепторов также опосредует экстрапирамидальные побочные эффекты. Антагонизм 5-НТ2А является альтернативным молекулярным механизмом лекарственных соединений с антипсихотической эффективностью, возможно реализующимся через антагонизм, сопровождающийся повышенной или чрезмерно увеличенной сигнальной трансдукцией серотонергическими системами. Антагонисты 5-НТ2А являются поэтому кандидатами при лечении психоза, не обладающими экстрапирамидальными побочными эффектами.

Традиционно предполагают, что эти рецепторы существуют в неактивном состоянии до тех пор, пока они не активируются с помощью присоединения агониста (лекарственного средства, которое активирует рецептор). В настоящее время ясно, что многие, если не большинство GPCR-моноаминергических рецепторов, включая серотониновые рецепторы, могут существовать в частично активированном состоянии в отсутствие их эндогенных агонистов. Эту повышенную базальную активность (конститутивная активность) можно ингибировать соединениями, названными обратными агонистами. Как агонисты, так и обратные агонисты обладают присущей им активностью, направленной на рецептор, благодаря которой они сами по себе активируют или инактивируют эти молекулы, соответственно. В противоположность этому, классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают внутренней способностью ингибировать повышенные базальные или конститутивные рецепторные ответы.

Недавно с помощью технологии селекции и амплификации рецепторов (U.S. Patent 5707798, 1998; Chem Abstr. 128:111548 (1998) и ссылки в нем) в исследовании подкласса 5-НТ2-серотониновых рецепторов был открыт важный аспект функционирования рецепторов 5-НТ2А. R-SAT представляет собой фенотипический анализ функционирования рецепторов, которые вовлечены в гетерологическую экспрессию рецепторов в фибробластах млекопитающих. С помощью этой технологии было показано, что нативные рецепторы 5-НТ2А обладают значительной конститутивной или агонист-независимой рецепторной активностью (U.S. Patent N. 6358698, включенный сюда путем отсылки). Кроме того, с помощью прямого анализа большого количества централизованно действующих лекарственных соединений с известной клинической активностью при нейропсихическом заболевании, было обнаружено, что соединения с антипсихотической эффективностью также обладают общими молекулярными свойствами. Было обнаружено, что почти все эти соединения, которые применяются психиатрами для лечения психоза, представляют собой обратные агонисты 5-НТ2А. Эта уникальная клинико-фармакологическая корреляция на отдельных подтипах рецепторов является трудно преодолимым доказательством того, что обратный агонизм рецепторов 5-НТ2А является молекулярным механизмом антипсихотической эффективности у людей.

Детальная фармакологическая характеристика большого числа антипсихотических соединений выявила, что они обладают широкой активностью на множественных родственных подтипах рецепторов. Большинство из этих соединений демонстрирует агонистическую, конкурентную антагонистическую или обратную агонистическую активность на множественных подтипах моноаминергических рецепторов, включая серотонергические, допаминергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Эта широкая активность возможно отвечает за седативные, гипертонические и двигательные побочные эффекты этих соединений. Поэтому было бы огромным успехом разработать соединения, которые являются селективными обратными агонистами рецептора 5-НТ2А, но которые не обладают вовсе или обладают небольшой активностью на других подтипах рецепторов моноаминнов, в особенности допаминовых рецепторов D2. Такие соединения могут быть полезны при лечении заболеваний человека (например, в качестве антипсихотических средств) и могут не обладать нежелательными побочными эффектами, ассоциированными с неселективными взаимодействиями рецепторов.

Раскрытие изобретения

Раскрытое здесь изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, включающую первое соединение, выбранное из группы, состоящей из обратного агониста серотонинового рецептора, антагониста серотонинового рецептора и их фармацевтически приемлемых солей; и второе соединение, выбранное из группы, состоящей из SSRI, SNRI, МАО-I, ТСА, антипсихотического средства, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, допаминового агониста, лекарственного средства от бессонницы, антиманиакального лекарственного средства, антифобийного лекарственного средства, соединения, имеющего формулу (II),

и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5-НТ2А. В некоторых воплощениях первое соединение является соединением, имеющим формулу (I):

В некоторых воплощениях первое соединение является соединением, имеющим формулу (II):

и второе соединение, выбранное из группы, состоящей из SSRI, SNRI, МАО-I, ТСА, антипсихотического средства, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, допаминового агониста, лекарственного средства от бессонницы, антиманиакального лекарственного средства, антифобийного лекарственного средства. В некоторых воплощениях SSRI выбирают из группы, состоящей из бупропиона (Вельбутрин, Зибан), циталопрама (Целекса), дулоксетина, эсциталопрама (Лексапро), флуоксетина (Прозак), флувоксамина (Лувокс), нефазодона (Серзон), пароксетина (Паксил), серталина (Золофт), сибутрамина, тразодона (Дивидоз) и венлафаксина. В некоторых воплощениях SNRI выбирают из группы, состоящей из циталопрама (Целекса), дулоксетина, эсциталопрама (Лексапро), флувоксамина (Лувокс) и венлафаксина (эффексор). В некоторых воплощениях МАО-1 выбирают из группы, состоящей из транилципромина (Парнат), фенелзина (Нардил), мапротилина и изокарбоксазида (Марплан). В некоторых воплощениях ТСА выбирают из группы, состоящей из амитриптилина (Норпрамин), амоксапина, кломепрамина (Анафранил), десипрамина, доксепина (Синекван), имепрамина (Тофранил), мапротилина (Элавил), протриптилина и тримипрамина. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперидина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития. В некоторых воплощениях фенотиазин выбирают из группы, состоящей из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®) и тиоридазина (Мелларил®). В некоторых воплощениях фенилбутилпиперидин выбирают из группы, состоящей из галоперидола (Галдол®) и пимозида (Орап®). В некоторых воплощениях дебензапин выбирают из группы, состоящей из клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®) и кетиапина (Серокель®). В некоторых воплощениях бензизоксидил выбирают из группы, состоящей из респеридона (Респеридал®) и зипрасидона (Геодон®). В некоторых воплощениях соль лития представляет собой карбонат лития. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из Арипипразола (Абилифай), Этрафона, Галдола, Инапсина, Мелларила, Мобана, Навана, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Реглана, Риспердала, Стелазина, Тарактана, Триавила и Трилафона. В некоторых воплощениях ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из тионисоксетина и ребоксетина. В некоторых воплощениях допаминовый агонист выбирают из группы, состоящей из суматриптана, алмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы выбирают из группы, состоящей из алпразолама (Ксанакс), хлордиазепоксида (Либриум, Лимбитрол), клоразепата (Транксен), эстазолама (Просом), флуразепама (Далман), гидроксизина (Атаракс), лоразепама (Ативан), пентобарбитала (Нембутал), квазепама (Дорал), секобарбитала (Секонал), темазепама (Ресторил), триазолама (Халцион), валиума, залеплона (Соната), золпидема (Амбиен) и бензодиазепинового семейства лекарственных средств. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы является антагонистом или обратным агонистом H1. В некоторых воплощениях антагонист или обратный агонист H1 выбирают из группы, состоящей из азатадина, астемизола, бромфенирамина, карбиноксамина, хлорфенирамина, клемастина, ципрогептадина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, ктотифена, леокабастина, меклизина, мепрамина, мансерина, прометазина, трипеленамина, трипролидина, акривастина, цетризина, деслоратидина, фексофенадина и лоратидина. В некоторых воплощениях антиманиакальное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из дивалпроекса (Депакот), карбоната лития (Эскалит) и цитрата лития. В некоторых воплощениях антифобийное лекарственное средство является D-циклосерином. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно включает физиологически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их комбинацию. В одном воплощении первое соединение является соединением, имеющим формулу (I):

а второе соединение является флуоксетином.

Также здесь раскрыты способ лечения заболевания у пациента, причем заболевание, выбрано из группы, состоящей из депрессии, мании, социальной фобии, психоза, бессонницы, нейропсихиатрического заболевания, причем способ включает идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации первого соединения и второго соединения, где первое соединение выбрано из группы, состоящей из обратного агониста серотонинового рецептора, антагониста серотонинового рецептора и их фармацевтически приемлемых солей, как описано выше; и второе соединение выбрано из группы, состоящей из SSRI, SNRI, МАО-I, ТСА, антипсихотического средства, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, допаминового агониста, лекарственного средства от бессонницы, антиманиакального лекарственного средства, антифобийного лекарственного средства, соединения, имеющего формулу (II):

и их фармацевтически приемлемых солей, как описано выше. В некоторых воплощениях нейропсихиатрическое заболевание выбирают из группы, состоящей из шизофрении и родственных идиопатических психозов, тревоги, нарушений сна, нарушений аппетита, аффективных расстройств, синдрома Туретта, лекарственного психоза и вторичного психоза, возникающего после нейродегенеративных нарушений. В некоторых воплощениях аффективные расстройства выбраны из группы, состоящей из глубокой депрессии, биполярного расстройства и депрессии с психотическими признаками. В некоторых воплощениях нейродегенеративные нарушения выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона. В одном воплощении нарушением является депрессия, первое соединение является соединением, имеющим формулу (I):

и второе соединение является флуоксетином.

Также раскрытое здесь является применением первого и второго соединения для получения лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из депрессии, мании, социальной фобии, психоза, бессонницы и нейропсихиатрического нарушения, где первое соединение и второе соединение являются соединениями, описанными выше.

Также раскрыта здесь фармацевтическая композиция, включающая соединение, имеющее формулу (I):

и соединение, выбранное из группы, состоящей из SSRI, SNRI, МАО-I, ТСА, антипсихотического средства, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, допаминового агониста, лекарственного средства от бессонницы, антиманиакального лекарственного средства, антифобийного лекарственного средства, соединения, имеющего формулу (II):

и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых воплощениях SSRI выбирают из группы, состоящей из бупропиона (Вельбутрин, Зибан), циталопрама (Целекса), дулоксетина, эсциталопрама (Лексапро), флуоксетина (Прозак), флувоксамина (Лувокс) и венлафаксина (эффексор). В некоторых воплощениях МАО-1 выбирают из группы, состоящей из транилципромина (Парнат), фенелзина (Нардил), мапротилина и изокарбоксазида (Марплан). В некоторых воплощениях ТСА выбирают из группы, состоящей из амитриптилина (Норпрамин), амоксапина, кломепрамина (Анафранил), десипрамина, доксепина (Синекван), имепрамина (Тофранил), мапротилина (Элавил), протриптилина и тримипрамина. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперидина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития. В некоторых воплощениях фенотиазин выбирают из группы, состоящей из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®) и тиоридазина (Мелларил®). В некоторых воплощениях фенилбутилпиперидин выбирают из группы, состоящей из галоперидола (Галдол®) и пимозида (Орап®). В некоторых воплощениях дебензапин выбирают из группы, состоящей из клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®) и кетиапина (Серокель®). В некоторых воплощениях бензизоксидил выбирают из группы, состоящей из респеридона (Респеридал®) и зипрасидона (Геодон®). В некоторых воплощениях соль лития представляет собой карбонат лития. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из Арипипразола (Абилифай), Этрафона, Галдола, Инапсина, Мелларила, Мобана, Навана, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Реглана, Риспердала, Стелазина, Тарактана, Триавила и Трилафона. В некоторых воплощениях ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из тионисоксетина и ребоксетина. В некоторых воплощениях допаминовый агонист выбирают из группы, состоящей из суматриптана, алмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы выбирают из группы, состоящей из алпразолама (Ксанакс), хлордиазепоксида (Либриум, Лимбитрол), клоразепата (Транксен), эстазолама (Просом), флуразепама (Далман), гидроксизина (Атаракс), лоразепама (Ативан), пентобарбитала (Нембутал), квазепама (Дорал), секобарбитала (Секонал), темазепама (Ресторил), триазолама (Халцион), валиума, залеплона (Соната), золпидема (Амбиен) и бензодиазепинового семейства лекарственных средств. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы является антагонистом H1 или обратным агонистом. В некоторых воплощениях антагонист или обратный агонист H1 выбирают из группы, состоящей из азатадина, астемизола, бромфенирамина, карбиноксамина, хлорфенирамина, клемастина, ципрогептадина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, ктотифена, леокабастина, меклизина, мепрамина, мансерина, прометазина, трипеленамина, трипролидина, акривастина, цетризина, деслоратидина, фексофенадина и лоратидина. В некоторых воплощениях антиманиакальное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из дивалпроекса (Депакот), карбоната лития (Эскалит) и цитрата лития. В некоторых воплощениях антифобийное лекарственное средство является D-циклосерином. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, кроме того, включает физиологически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их комбинацию. В некоторых воплощениях обеспечивают способ лечения заболевания у пациента, заболевания, выбранного из группы, состоящей из депрессии, мании, социальной фобии, психоза, бессонницы и нейропсихиатрического нарушения, способ, включающий идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Также раскрыта здесь фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (II):

и соединение, выбранное из группы, состоящей из SSRI, SNRI, МАО-I, ТСА, антипсихотического средства, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, допаминового агониста, лекарственного средства от бессонницы, антиманиакального лекарственного средства, антифобийного лекарственного средства и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых воплощениях SSRI выбирают из группы, состоящей из бупропиона (Вельбутрин, Зибан), циталопрама (Целекса), дулоксетина, эсциталопрама (Лексапро), флуоксетина (Прозак), флувоксамина (Лувокс) и венлафаксина (эффексор). В некоторых воплощениях МАО-I выбирают из группы, состоящей из транилципромина (Парнат), фенелзина (Нардил), мапротилина и изокарбоксазида (Марплан). В некоторых воплощениях ТСА выбирают из группы, состоящей из амитриптилина (Норпрамин), амоксапина, кломепрамина (Анафранил), десипрамина, доксепина (Синекван), имепрамина (Тофранил), мапротилина (Элавил), протриптилина и тримипрамина. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперидина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития. В некоторых воплощениях фенотиазин выбирают из группы, состоящей из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®) и тиоридазина (Мелларил®). В некоторых воплощениях фенилбутилпиперидин выбирают из группы, состоящей из галоперидола (Галдол®) и пимозида (Орап®). В некоторых воплощениях дебензапин выбирают из группы, состоящей из клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®) и кетиапина (Серокель®). В некоторых воплощениях бензизоксидил выбирают из группы, состоящей из респеридона (Респеридал®) и зипрасидона (Геодон®). В некоторых воплощениях соль лития представляет собой карбонат лития. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из Арипипразола (Абилифай), Этрафона, Галдола, Инапсина, Мелларила, Мобана, Навана, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Реглана, Риспердала, Стелазина, Тарактана, Триавила и Трилафона. В некоторых воплощениях ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из тионисоксетина и ребоксетина. В некоторых воплощениях допаминовый агонист выбирают из группы, состоящей из суматриптана, алмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы выбирают из группы, состоящей из алпразолама (Ксанакс), хлордиазепоксида (Либриум, Лимбитрол), клоразепата (Транксен), эстазолама (Просом), флуразепама (Далман), гидроксизина (Атаракс), лоразепама (Ативан), пентобарбитала (Нембутал), квазепама (Дорал), секобарбитала (Секонал), темазепама (Ресторил), триазолама (Халцион), валиума, залеплона (Соната), золпидема (Амбиен) и бензодиазепинового семейства лекарственных средств. В некоторых воплощениях лекарственное средство от бессонницы является антагонистом или обратным агонистом H1. В некоторых воплощениях антагонист или обратный агонист H1 выбирают из группы, состоящей из азатадина, астемизола, бромфенирамина, карбиноксамина, хлорфенирамина, клемастина, ципрогептадина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, ктотифена, леокабастина, меклизина, мепрамина, мансерина, прометазина, трипеленамина, трипролидина, акривастина, цетризина, деслоратидина, фексофенадина и лоратидина. В некоторых воплощениях антиманиакальное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из дивалпроекса (Депакот), карбоната лития (Эскалит) и цитрата лития. В некоторых воплощениях антифобийное лекарственное средство является D-циклосерином. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, кроме того, включает физиологически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их комбинацию. В некоторых воплощениях обеспечивают способ лечения заболевания у пациента, заболевания, выбранного из группы, состоящей из депрессии, мании, социальной фобии, психоза, бессонницы и нейропсихиатрического нарушения, способ, включающий идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показан химический сдвиг спектра 1H-NMR для компонента формулы I.

Осуществление изобретения

Определения

В целях настоящего описания следующие определения будут использованы во всей своей полноте для объяснения технических терминов, а также они будут использованы во всей своей полноте для определения рамок композиции веществ, для которой испрашивается охрана в формуле изобретения.

Термин «конститутивная активность» определен как повышенная базальная активность рецептора, которая не зависит от присутствия агониста. Конститутивную активность рецептора можно измерить множеством различных методов, включающих клеточные (например, мембранные) препараты (см., например, Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), очищенные рецепторы вместе или без G-белка, реконструированные в фосфолипидные везикулы (Cerione et al., Biochemistry 23:4519-25 (1984)) и функциональные клеточные анализы (U.S. Patent Application Ser. N. 60/103317) или любой другой метод, известный в этой области техники.

Термин «агонист» определен как соединение, которое повышает базальную активность рецептора при контакте с рецептором.

Термин «антагонист» определен как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя таким образом действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как «нейтральный» антагонист) не оказывает влияния на конститутивную активность рецептора.

Термин «обратный агонист» определен как соединение, которое снижает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала рецептором). Такие соединения также известны как негативные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд рецептора, который вызывает переход рецептора в неактивное состояние относительно базального состояния, имеющего место в отсутствие лигандов. Таким образом, в то время как антагонист ингибирует активность агониста, обратный агонист является лигандом, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция обратного агониста была рассмотрена Bond et al. (Nature 374:272 (1995)). Более конкретно, Bond et al. предположили, что несвязанный с лигандом ₂-адренорецептор существует в равновесии между неактивной конформацией и самопроизвольной активной конформацией. Предполагают, что агонисты стабилизируют рецептор в активной конформации. Противоположным образом, полагают, что обратные агонисты стабилизируют неактивную конформацию рецептора. Таким образом, в то время как антагонист проявляет свою активность, ингибируя агонист, обратный агонист может дополнительно проявлять свою активность в отсутствие агониста, ингибируя спонтанное превращение несвязанного с лигандом рецептора в активную конформацию.

Термин «рецептор 5-НТ2А» определен как рецептор, обладающий активностью, направленной на активность подтипа серотонинового рецептора человека, который был охарактеризован с помощью молекулярного клонирования и фармакологии, как детально описано Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78: и Julius et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928-932, открытия которых включены сюда путем отсылки во всей своей полноте.

Термин «субъект» относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку; которые являются объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «селективный» определен как свойство соединения, при условии, что количество соединения достаточно, влиять на желаемый ответ определенного типа рецептора, подтипа, класса или подкласса со значительно меньшим или в основном небольшим или отсутствующим эффектом на активность рецепторов другого типа. Например, селективное соединение может оказывать, по меньшей мере, в 10 раз более сильный эффект на активность желаемого рецептора, чем на другие типы рецепторов. Для некоторых классов селективное соединение может оказывать, по меньшей мере, в 20 раз более сильный эффект на активность желаемого рецептора, чем на другие типы рецепторов или, по меньшей мере, в 50 раз более сильный эффект, или, по меньшей мере, в 100 раз более сильный эффект, или, по меньшей мере, в 1000 раз более сильный эффект, или, по меньшей мере, в 10000 раз более сильный эффект, или, по меньшей мере, более чем в 100000 раз более сильный эффект. Под терминами «селективность» или «селективный» для обратного агониста понимают свойство соединения настоящего изобретения, которое в определенном количестве эффективно противоположным образом взаимодействует с рецептором 5-НТ2А и, таким образом, снижает его активность, при этом вызывает небольшой эффект или вовсе не влияет на активность обратных агонистов или антагонистов на других, родственных или неродственных рецепторах. В частности, в одном из воплощений неожиданно было обнаружено, что соединение не взаимодействует прочно с другими серотониновыми рецепторами (5-НТ 1А, 1В, 1D, 1E, 1F, 2В, 1C, 4А, 6 и 7) в концентрациях, при которых передача сигнала рецептора 5-НТ2А значительно или полностью блокирована. В одном из воплощений соединение также селективно по отношению к другим рецепторам, связывающим моноамины, таким как допаминергические, гистаминергические, адренергические и мускариновые рецепторы. Соединения, которые в высокой степени специфичны к рецепторам 5-НТ2А, могут обладать полезным эффектом при лечении психоза, шизофрении или похожих нейропсихиатрических заболеваний при отсутствии неблагоприятных эффектов, ассоциированных с лекарственными соединениями, ранее предлагавшимися для этой цели.

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) играет важнейшую роль в функционировании организма млекопитающих. В центральной нервной системе 5-НТ является важным нейротрансмиттером и нейромодулятором, действие которых пересекается в таких разных типах поведения, как сон, прием пищи, движение, восприятие боли, обучение и память, сексуальное поведение, контроль температуры тела и кровяного давления. В позвоночнике серотонин играет важную роль в регулировании систем афферентных периферических ноцицепторов (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). 5-НТ также приписывают периферические функции в сердечно-сосудистой, гематологической и желудочно-кишечной системах. Обнаружено, что 5-НТ опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов, включая сокращение сосудистых и несосудистых гладких мышц и агрегацию тромбоцитов (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Botillin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas et al., Serotonin and Behavior, (1973)). Подтип рецепторов 5-НТ2А (также называемый подклассом) широко, но тем не менее дискретно экспрессируется в мозге человека, включая множество корковых, лимбических и переднемозговых областей, которые, как постулируют, вовлечены в модуляцию высших когнитивных и аффективных функций. Этот подтип рецепторов также экспрессируется на созревших тромбоцитах, где он частично опосредует агрегацию тромбоцитов, одну из начальных стадий в процессе тромбоза сосудов.

В условиях широкого распространения серотонина в организме, понятно, что существует огромная заинтересованность в лекарственных средствах, которые влияют на серотонергические системы (Gerchon et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp.7 (1990)). Серотониновые рецепторы принадлежат огромному семейству генов человека, кодирующих расположенные на мембране белки, которые функционируют в качестве преобразователей во внутриклеточной передаче информации. Они находятся на поверхности различных типов клеток, включая нейроны и тромбоциты, где после их активации или их эндогенным лигандом серотонином, или экзогенно введенными лекарственными средствами, они изменяют свою конформационную структуру и затем взаимодействуют с последующими медиаторами клеточной сигнализации. Многие из этих рецепторов, включая подкласс 5-НТ2А, являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCRs), которые передают сигнал при помощи активации белков, связывающих гуаниновые нуклеотиды (G-белки), в результате чего происходит образование или ингибирование молекул вторичного мессенджера, такого как циклический AMP, инозитолфосфат и диацилглицерол. Эти вторичные мессенджеры затем модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые в конце концов влияют на клеточную возбудимость и функцию.

Идентифицировано, по меньшей мере, 15 генетически различных подтипов 5-НТ-рецепторов, отнесенных к одному из семи семейств (5-НТ1-7). Каждый подтип демонстрирует уникальное распределение, предпочтение к различным лигандам и функциональную корреляцию (корреляции). Серотонин может быть важным компонентом в различных типах патологических состояний, таких как некоторые психиатрические расстройства (депрессия, агрессивность, приступы паники, навязчивые маниакальные расстройства, психоз, шизофрения, склонность к самоубийству), определенные нейродегенеративные расстройства (деменция альгеймеровского типа, паркинсонизм, хорея Хантингтона), анорексия, булимия, расстройства, ассоциированные с алкоголизмом, травмы сосудов головного мозга и мигрень (Meltzer, Neuyopsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Bames&Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Последние данные строго указывают на вовлеченность рецепторов субтипа 5-НТ2 в этиологию таких медицинских состояний как гипертония, тромбоз, мигрень, вазоспазм, ишемия, депрессия, тревога, психоз, шизофрения, нарушения сна и нарушения аппетита.

В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения депрессии у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения мании у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения социальной фобии у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения психоза у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения нейропсихиатрического расстройства у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения. В некоторых воплощениях нейропсихиатрическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении и родственных идиопатических психозов, тревоги, нарушений сна, нарушений аппетита, аффективных расстройств, таких как глубокая депрессия, биполярное расстройство и депрессия с психотическими признаками, и синдром Туретта, лекарственного психоза и вторичного психоза, возникающего после нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения бессонницы у пациента, включающему идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения совместно с терапевтически эффективным количеством второго соединения.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество активного соединения или Фармацевтического вещества, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в ткани, системе, животном или человеке, предполагаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает облегчение, улучшение или уменьшение симптомов заболевания, подвергающегося лечению, или предупреждает или замедляет развитие заболевания или усиление симптомов.

В определенных воплощениях пациент может быть млекопитающим. Млекопитающие могут быть выбраны из группы, состоящей из мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, приматов, таких как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и людей. В некоторых воплощениях пациент является человеком.

В некоторых воплощениях первое соединение в указанном выше способе является обратным агонистом, селективным по отношению к серотониновому рецептору. В определенных воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5-НТ2А, тогда как в других воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5-НТ2С. В других воплощениях обратные агонисты связываются с 5НТ2А-рецептором и 5НТ2С-рецептором.

В некоторых воплощениях первое соединение является соединением формулы (III)

где Z является или , где R является водородом, циклической или линейной или разветвленной ациклической органической группой, низшей гидроксиалкильной группой, низшей аминоалкильной группой или аралкильной или гетероалкильной группой; и n - это 1;

X₁ является метиленом, виниленом или NH или М(низший алкил)-группой; и Х₂ является метиленом или, если X₁ является метиленом или виниленом, то Х₂ является метиленом или связью; или если X₁ является метиленом, то Х₂ является О, S, NH или N(низшим алкилом) или связью.

Y ₁ является метиленом и Y₂ является метиленом, виниленом, этиленом, пропиленом или связью; или

Y₁ является связью, a Y; является виниленом; или

Y₁ является этиленом и Y₂ является О, S, NH или N(низшим алкилом);

Ar₁ и Ar₂ независимо являются незамещенными или замещенными арильными или гетероарильными группами, при условии, что Ar ₁ и Ar₂ не являются одновременно незамещенным фенилом; и

W является кислородом; или

фармацевтически приемлемой солью или ее пролекарственной формой.

В других воплощениях первое соединение является соединением, раскрытым в заявке на патент U.S. Patent Application Serial N. 2002/0004513 A1, опубликованной 10 января 2002 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", которая является публикацией заявки U.S. Application Serial N. 09/800096, или в заявке на патент U.S. Patent Application Serial N. 2003/0220316 A1, опубликованной 27 ноября 2003 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", которая является публикацией заявки U.S. Application Serial N. 10/409782, или в заявке U.S. Application Serial N. 10/802970, поданной 16 марта 2004 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", полное раскрытие которых включено сюда путем отсылки во всей своей полноте, включая любые графические материалы.

В другом воплощении первое соединение является N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамидом, который является соединением, имеющим формулу (I):

Соединение формулы (I) может быть синтезировано способами, описанными ниже, или модификацией этих способов. Пути модификации методики включают, помимо прочего, модификацию температуры, растворителя, реагентов и т.д.

Первую стадию синтеза, проиллюстрированную ниже, проводят в присутствии уксусной кислоты, NaBH₃CN и метанола с получение соединения формулы (II):

Соединение формулы (IV) может быть синтезировано путем обработки соединения формулы (III) изобутилбромидом и карбонатом калия в диметилформамиде (DMF) при температуре около 80°С:

Соединение формулы (IV) может быть превращено в соединение формулы (V) посредством реакции с гидроксидом калия в смеси метанол/вода:

Соединение формулы (V) кипятят с обратным холодильником с дифенилфосфонилазидом (DPPA) и протонной губкой в тетрагидрофуране с получением соединения формулы (VI):

Наконец, реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (VI) в метиленхлориде дает соединение формулы (I):

Соединение формулы (I) анализировалось с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс спектрометрии (HPLC-MS) с применением следующих растворителей для HPLC: ацетонитрил, 8 мМ ацетат аммония и вода; масс спектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме положительных ионов; и с помощью протонного ядерного магнитного резонанса (1H-NMR) (CD₃OD). Расчетная объемная масса C₂₅H₃₄FH₃O₂ составила 427,55, полученная экспериментально объемная масса - 427,26. На фиг.1 показан химический сдвиг спектра 1H-NMR для компонента формулы I.

Тартратная соль соединения формулы (I) может быть получена путем смешивания с L-(+)-винной кислотой в этаноле:

В другом воплощении первое соединение в указанных выше способах является антагонистом, селективным по отношению к серотониновому рецептору. В определенных воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5-НТ2А, тогда как в других воплощениях серотониновый рецептор является 5НТ2С-рецептором. В других воплощениях антагонисты связываются с 5НТ2А-рецептором и с5НТ2С-рецептором.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI). Примеры SSRIs включают, но не ограничены только ими, бупропион (Вельбутрин, Зибан), циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флуоксетин (Прозак), флувоксамин (Лувокс), нефазодон (Серзон), пароксетин (Паксил), серталин (Золофт), сибутрамин, тразодон (Дивидоз) и венлафаксин. Любой другой SSRJ, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также находится в объеме настоящего изобретения.

В других воплощениях второе соединение в указанных выше способах является селективным ингибитором обратного захвата серотонина/норэпинефрина (SNRI). Примеры SNRIs включают, но не ограничены только ими, циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флувоксамин (Лувокс) и венлафаксин (эффексор). Любой другой SNRI, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также находится в объеме настоящего изобретения.

В дополнительных воплощениях второе соединение в указанных выше способах является ингибитором моноаминооксидазы (МАО-1). Примеры МАО-1 включают, но не ограничены только ими, транилципромин (Парнат), фенелзин (Нардил), мапротилин и изокарбоксазид (Марплан). Любой другой МАО-1, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также находится в объеме настоящего изобретения.

Еще в других воплощениях второе соединение в указанных выше способах является трициклическим антидепрессантом (ТСА). Примеры TCAs включают, но не ограничены только ими, амитриптилин (Норпрамин), амоксапин, кломепрамин (Анафранил), десипрамин, доксепин (Синекван), имепрамин (Тофранил), мапротилин (Элавил), протриптилин и тримипрамин. Любой другой ТСА, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также находится в объеме настоящего изобретения.

В некоторых других воплощениях второе соединение в указанных выше способах является соединением, выбранным из Арипипразола (Абилифай), клозапина, флуоксетина/оланзапина (Симбиакс), оланзапина (Зипрекса), кетиапина (Серокель), рисперидона (Риспердал), вальпроиновой кислоты (Депакот) и зипрасидона (Геодон). Любой другой атипичный антидепрессант, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также находится в объеме настоящего изобретения.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах является соединением, выбранным из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®), тиоридазина (Мелларил®), галоперидола (Галдол®), пимозида (Орап®), клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®), кетиалина (Серокель®), респеридона (Респеридал®), зипрасидона (Геодон®), карбоната лития; Арипипразола (Абилифай), Клозапина, Клозарила, Компазина, Этрафона, Геодона, Галдола, Инапсина, Локситана, Мелларила, Мобана, Навана, Оланзапина (Зипрекса), Орапа, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Кетиапина (Серокель), Реглана, Риспердала, Серентила, Серокеля, Стелазина, Тарактана, Торазина, Триавила, Трилафона и Зипрексы.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах является антипсихотическим соединением. Антипсихотическое соединение может быть выбрано из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперидина, дебензалина, бензизоксидила и соли лития. Фенотиазиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®) и тиоридазина (Мелларил®). Фенилбутилпиперидиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из галоперидола (Галдол®) и пимозида (Орап®). Дебензапиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®) и кетиапина (Серокель®). Бензизоксидиловую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из респеридона (Респеридал®) и зипрасидона (Геодон®). Соль лития может быть карбонатом лития. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство можно выбирать из группы, состоящей из Арипипразола (Абилифай), Клозапина, Клозарила, Компазина, Этрафона, Геодона, Галдола, Инапсина, Локситана, Мелларила, Мобана, Навана, Оланзапина (Зипрекса), Орапа, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Кетиапина (Серокель), Реглана, Риспердала, Серентила, Серокеля, Стелазина, Тарактана, Торазина, Триавила, Трилафона и Зипрексы или их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах является ингибитором обратного захвата норэпинефрина. Ингибитор обратного захвата норэпинефрина можно выбирать из группы, состоящей из тионисоксетина и ребоксетина.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах является допаминовым агонистом. Допаминовый агонист можно выбирать из группы, состоящей из суматриптана, алмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина.

Еще в одном воплощении второе соединение в указанных выше способах является лекарственным средством от бессонницы. Примеры лекарственных средств от бессонницы включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам (Ксанакс), хлордиазепоксид (Либриум, Лимбитрол), клоразепат (Транксен), эстазолам (Просом), флуразепам (Далман), гидроксизин (Атаракс), лоразепам (Ативан), пентобарбитал (Нембутал), квазепам (Дорал), секобарбитал (Секонал), темазепам (Ресторил), триазолам (Халцион), валиум, залеплон (Соната), золпидем (Амбиен) и бензодиазепиновое семейство лекарственных средств. Любое другое лекарственное средство от бессонницы, известное в настоящее время или которое будет разработано в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В других воплощениях второе соединение в указанных выше способах является антиманиакальным лекарственным средством. Примеры антиманиакальных лекарственных средств включают, но не ограничиваются только ими, дивалпроекс (Депакот), карбонат лития (Эскалит) и цитрат лития. Любое другое антиманиакальное лекарственное средство, известное в настоящее время или которое будет разработано в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В других воплощениях второе соединение в указанных выше способах является антифобийным лекарственным средством. Пример антифобийных лекарственных средств включает, но не ограничивается только им, D-циклосерин. Специалистам в этой области техники понятно, что некоторые другие лекарственные средства, раскрытые здесь, также действуют как антифобийные лекарственные средства. Любое другое антифобийное лекарственное средство, известное в настоящее время или которое будет разработано в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

Бессонница представляет собой гетерогенное широко распространенное состояние, которое ассоциировано с повышенным риском новых или рецидивных психических расстройств, повышенной сонливостью в дневное время и, как следствие этого, ухудшением когнитивных способностей, плохими прогнозами, сниженным качеством жизни и высокими затратами на лечение. Появляющиеся данные предполагают, что решение проблемы бессонницы может улучшить последствия психиатрических расстройств. Природа бессонницы может различаться у индивидуумов по некоторым проявлениям в трудностях с засыпанием (индукция сна), трудностями сохранения сна (сохранение спящего состояния) или их комбинации. При приеме одного единственного лекарственного средства от бессонницы трудно разделить эффекты, индуцирующие сон, и эффекты, поддерживающие сон. Поэтому, некоторых пациентов с нарушением только индукции сна или с нарушением только поддержания сна можно лечить с помощью лекарственного средства, которое лечит оба типа нарушений сна. Другим путем подбора лекарства для сна в соответствии со специфическими жалобами пациента является совместное применение двух различных лекарственных средств от бессонницы; идеально, когда одно лекарственное средство главным образом индуцирует сон, а второе лекарственное средство в основном улучшает сохранение сна. Вещество, индуцирующее сон, может быть выбрано из основных классов барбитуратов, бензодиазепинов, прямых агонистов GABA, положительных аллостерических модуляторов GABA-рецепторов, антагонистов гистаминовых рецепторов, обратных агонистов гистаминовых рецепторов и других. Вещества, поддерживающие сон, могут быть выбраны из лекарственных средств, которые являются антагонистом или обратным агонистом основного класса рецепторов 5-НТ2, более точно, веществами, которые являются антагонистами и/или обратными агонистами рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С. Они включают: такие лекарственные средства, как ритансерин, кетансерин, MDL 100,907, эпливансерин, соединение, имеющее формулу (I), и другие.

Лечение бессонницы в основном включает фармакологическое вмешательство. До настоящего времени предпочтительным способом лечения были бензодиазепины. Однако этот класс лекарственных средств был ассоциирован с большим количеством неблагоприятных эффектов, включая возникновение устойчивости, зависимости, синдром отмены и потенциальное злоупотребление, ухудшение когнитивных способностей в дневное время и психомоторное проявление (включающее повышенный риск травм и падений), неблагоприятные эффекты на дыхание и нарушение нормальной структуры сна с уменьшением как медленной фазы сна, так и быстрого движения глаз. Совсем недавно появились новые небензодиазепиновые снотворные, включающие золпидем, зопиклон, эсзопиклон (Лунеста), залеплон, габоксадол, индиплон и бета-карболины, подобные абесарнилу. Эти вещества в основном действуют путем повышения активности рецептора GABA(A). Доказано, что эти виды лечения эффективны для уменьшения времени начала сна, уменьшения времени пробуждения после начала сна и для сохранения сна и снижения количества пробуждений в ночное время. Однако эти новые лекарственные средства все еще дают побочные эффекты, которые в конце концов могут ограничивать их использование.

Существует огромное множество исследований эффектов H1-антагонистов на центральную нервную систему. Они включают как субъективные (например, самооценка дремотного состояния) и объективные (например, EEG-измерения латентности сна) оценки успокоения, и простые (например, критическая частота слияния мельканий) и сложные задания (например, нарушенное вождение автомобиля). Существует различие между более ранними H1-антагонистами первого поколения и новыми антагонистами второго поколения. В рекомендованных дозировках все H1-антагонисты второго поколения обладают менее выраженным седативным эффектом по сравнению с их предшественниками. Это в значительной степени может происходить из-за свойств плохой проницаемости в мозг новых лекарственных средств по сравнению с более ранними H1-антагонистами. Однако высокая дозировка даже новых H1-антагонистов также индуцирует сонливость. Общие седативные свойства большинства H1-антагонистов составляют главное беспокойство и, поэтому, эти соединения не выбирают для долгосрочного лечения аллергических ринитов, аллергических конъюнктивитов или крапивницы. Однако эти лекарственные средства могут найти новое применение при лечении проблем, связанных с индукцией сна. В частности, при использовании совместно с веществами, поддерживающими сон.

Соответственно, в одном воплощении второе соединение в указанных выше способах является лекарственным средством от бессонницы, которое представляет собой антагонист или обратный агонист H1. Примеры антагонистов H1 включают, но не ограничиваются только ими, азатадин, астемизол, бромфенирамин, карбиноксамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, ктотифен, леокабастин, меклизин, мепрамин, мансерин, прометазин, трипеленамин, трипролидин, акривастин, цетризин, деслоратадин, фексофенадин и лоратидин. Любой другой антагонист или обратный агонист H1, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также составляет объем настоящего изобретения.

В других воплощениях первое или второе соединение в указанных выше способах являются антагонистом серотонинового рецептора 2А. Серотониновый антагонист 2А может быть М 100,907 или его аналогом. Под «М 100,907» подразумевается соединение, имеющее формулу II.

В некоторых воплощениях первое соединение, имеющее формулу (I), вводят совместно со вторым соединением, имеющим формулу (II). В других воплощениях первое соединение, имеющее формулу (I), вводят совместно со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из SSRI, включающего, но не ограниченного только ими, бупропион (Вельбутрин, Зибан), циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флуоксетин (Прозак), флувоксамин (Лувокс), нефазодон (Серзон), пароксетин (Паксил), серталин (Золофт), сибутрамин, тразодон (Дивидоз) и венлафаксин; SNRI, включающего, но не ограниченного только ими, циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флувоксамин (Лувокс) и венлафаксин (эффексор); МАО-I, включающего, но не ограниченного только ими, транилципромин (Парнат), фенелзин (Нардил), мапротилин и изокарбоксазид (Марплан); ТСА, включающего, но не ограниченного только ими, амитриптилин (Норпрамин), амоксапин, кломепрамин (Анафранил), десипрамин, доксепин (Синекван), имепрамин (Тофранил), мапротилин (Элавил), протриптилин и тримипрамин; Арипипразол (Абилифай); клозапин; флуоксетин/оланзапин (Симбиакс); оланзалин (Зипрекса); кетиапин (Серокель); рисперидон (Риспердал); вальпроиновую кислоту (Депакот); зипрасидон (Геодон); хлорпромазин (Торазин®); мезоридазин (Серентил®); прохлорперазин (Компазин®); тиоридазин (Мелларил®); галоперидол (Галдол®); пимозид (Орап®); клозапин (Клозарил®); локсапин (Локситан®); оланзапин (Зипрекса®); кетиапин (Серокель®); респеридон (Респеридал®); зипрасидон (Геодон®); карбонат лития; Арипипразол (Абилифай); Клозапин; Клозарил; Компазин; Этрафон; Геодон; Галдол; Инапсин; Локситан; Мелларил; Мобан; Наван; Оланзапин (Зипрекса); Орап; Пермитил; Проликсин; Фенерган; Кетиапин (Серокель); Реглан; Риспердал; Серентил; Серокель; Стелазин; Тарактан; Торазин; Триавил; Трилафон; Зипрексу; антипсихотическое средство, включающее, но не ограниченное только ими, фенотиазин, такой как хлорпромазин (Торазин®), мезоридазин (Серентил®), прохлорперазин (Компазин®) и тиоридазин (Мелларил®), фенилбутилпиперидин, такой как галоперидол (Галдол®) и пимозид (Орап®), дебензапин, такой как клозапин (Клозарил®), локсапин (Локситан®), оланзапин (Зипрекса®) и кетиапин (Серокель®), бензизоксидил, такой как респеридон (Респеридал®) и зипрасидон (Геодон®), соль лития, такую как карбонат лития, Арипипразол (Абилифай), Этрафон, Галдол, Инапсин, Мелларил, Мобан, Наван, Пермитил, Проликсин, Фенерган, Реглан, Риспердал, Стелазин, Тарактан, Триавил и Трилафон; ингибитор обратного захвата норадреналина, включающий, но не ограниченный только ими, тионисоксетин и ребоксетин; агонист дофамина, включающий. но не ограниченный только ими, суматриптан, алмотриптан, наратриптан, фроватриптан, ризатриптан, зомитриптан, каберголин, амантадин, лизурид, перголид, ропинирол, прамипексол и бромокриптин; лекарственное средство от бессонницы, включающее, но не ограниченное только ими, алпразолам (Ксанакс), хлордиазепоксид (Либриум, Лимбитрол), хлоразепат (Транксен), эстазолам (Просом), флуразепам (Далман), гидроксизин (Атаракс), лоразепам (Ативан), пентобарбитал (Нембутал), квазепам (Дорал), секобарбитал (Секонал), темазепам (Ресторил), триазолам (Галцион), валиум, залеплон (Соната), золпидем (Амбиен), бензодиазепиновое семейство лекарственных средств, азатадин, астемизол, бромфенирамин, карбиноксамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, ктотифен, леокабастин, меклизин, мепрамин, мансерин, прометазин, трипеленамин, трипролидин, акривастин, цетризин, деслоратадин, фексофенадин и лоратадин; антиманиакальное лекарственное средство, включающее, но не ограниченное только ими, дивалпроекс (Депакот), карбонат лития (Эскалит) и цитрат лития; антифобийное лекарственное средство, включающее, но не ограниченное только им, D-циклосерин; и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях стадия введения препарата в указанных выше способах включает одновременный прием первого соединения и второго соединения. Эти воплощения включают те, в которых первое соединение и второе соединение находятся в одной и той же принимаемой композиции, например, одна и та же таблетка, пилюля или капсула, или один и тот же раствор для внутривенной инъекции, или один и тот же раствор для питья, или одна и та же композиция для драже или пластыря содержат оба соединения. Воплощения также включают те, в которых каждое соединение является отдельной принимаемой композицией, но пациенту назначают принимать отдельные композиции практически одновременно, например, одну пилюлю принимают сразу после другой пилюли или одну инъекцию одного соединения делают сразу же после инъекции другого соединения и т.д.

В других воплощениях стадия введения включает введение или первого, или второго соединения вначале и затем введение другого соединения (первого или второго). В этих воплощениях пациенту вводят композицию, включающую одно из соединений и затем через какое-то время, спустя несколько минут или часов, вводят другую композицию, включающую другое соединение. Также в эти воплощения включены те, в которых пациенту вводят композицию, включающую одно из соединений, обычным способом или длительно, в то время как он лишь изредка принимает композицию, включающую другое соединение.

В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, включающей первое соединение и второе соединение.

В некоторых воплощениях первое соединение в указанной выше фармацевтической композиции является обратным агонистом, селективным по отношению к серотониновому рецептору. В определенных воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5НТ2А, тогда как в других воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5НТ2С. В других воплощениях обратные агонисты связываются с 5НТ2А-рецептором и 5НТ2С-рецептором.

В некоторых воплощениях первое соединение является соединением формулы (III)

где Z является или , где R является водородом, циклической или линейной или разветвленной ациклической органической группой, низшей гидроксиалкильной группой, низшей аминоалкильной группой или аралкильной или гетероалкильной группой; и n - это 1;

X₁ является метиленом, виниленом или NH, или N(низший алкил)-группой; и Х ₂ является метиленом или, если X₁ является метиленом или виниленом, то Х₂ является метиленом или связью; или если X₁ является метиленом, то Х₂ является О, S, NH или Н(низшим алкилом) или связью;

y ₁ является метиленом и Y₂ является метиленом, виниленом, этиленом, пропиленом или связью; или

Y₁ является связью, а Y₂ является виниленом; или Y₁ является этиленом и Y₂ является О, S, NH или N(низшим алкилом);

Ar₁ и Ar₂ независимо являются незамещенными или замещенными арильными или гетероарильными группами, при условии, что Ar ₁ и Ar₂ не являются одновременно незамещенным фенилом; и

W является кислородом; или

фармацевтически приемлемой солью или ее пролекарственной формой.

В других воплощениях первое соединение является соединением, раскрытым в заявке на патент U.S. Patent Application Serial N. 2002/0004513 A1, опубликованной 10 января 2002 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", которая является публикацией заявки U.S. Application Serial N. 09/800096, или в заявке на патент U.S. Patent Application Serial N. 2003/0220316 A1, опубликованной 27 ноября 2003 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", которая является публикацией заявки U.S. Application Serial N. 10/409782, или в заявке U.S. Application Serial N. 10/802970, поданной 16 марта 2004 г. Andersson et al. и озаглавленной "AZACYCLIC COMPOUNDS", полное раскрытие которых включено сюда путем отсылки во всей своей полноте, включая любые графические материалы.

В другом воплощении первое соединение является N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамидом, который является соединением, имеющим формулу (I):

В другом воплощении первое соединение в указанной выше фармацевтической композиции является антагонистом, селективным по отношению к серотониновому рецептору. В определенных воплощениях серотониновый рецептор является рецептором 5-НТ2А, тогда как в других воплощениях серотониновый рецептор является 5НТ2С-рецептором. В других воплощениях антагонисты связываются с 5НТ2А-рецептором и с 5НТ2С-рецептором.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI). Примеры SSRIs включают, но не ограничены только ими, бупропион (Вельбутрин, Зибан), циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флуоксетин (Прозах), флувоксамин (Лувокс), нефазодон (Серзон), пароксетин (Паксил), серталин (Золофт), сибутрамин, тразодон (Дивидоз) и венлафаксин. Любой другой SSRI, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В других воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является селективным ингибитором обратного захвата серотонина/норэпинефрина (SNRI). Примеры SNRIs включают, но не ограничены только ими, циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флувоксамин (Лувокс) и венлафаксин (эффексор). Любой другой SNRI, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В дополнительных воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является ингибитором моноаминооксидазы (МАО-I). Примеры МАО-I включают, но не ограничены только ими, транилципромин (Парнат), фенелзин (Нардил), мапротилин и изокарбоксазид (Марплан). Любой другой МАО-I, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

Еще в других воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является трициклическим антидепрессантом (ТСА). Примеры TCAs включают, но не ограничены только ими, амитриптилин (Норпрамин), амоксапин, кломепрамин (Анафранил), десипрамин, доксепин (Синекван), имепрамин (Тофранил), мапротилин (Элавил), протриптилин и тримипрамин. Любой другой ТСА, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В некоторых других воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является соединением, выбранным из Арипипразола (Абилифай), клозапина, флуоксетина/оланзапина (Симбиакс), оланзапина (Зипрекса), кетиапина (Серокель), рисперидона (Риспердал), вальпроиновой кислоты (Депакот) и зипрасидона (Геодон). Любой другой атипичный антидепрессант, известный в настоящее время или который будет разработан в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является соединением, выбранным из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®), тиоридазина (Мелларил®), галоперидола (Галдол®), пимозида (Орап®), клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®), кетиапина (Серокель®), респеридона (Респеридал®), зипрасидона (Геодон®), карбоната лития; Арипипразола (Абилифай), Клозапина, Клозарила, Компазина, Этрафона, Геодона, Галдола, Инапсина, Локситана, Мелларила, Мобана, Навана, Оланзапина (Зипрекса), Орапа, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Кетиапина (Серокель), Реглана, Риспердала, Серентила, Серокеля, Стелазина, Тарактана, Торазина, Триавила, Трилафона и Зипрексы.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является антипсихотическим средством. Антипсихотическое средство может быть выбрано из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперидина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития. Фенотиазиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из хлорпромазина (Торазин®), мезоридазина (Серентил®), прохлорперазина (Компазин®) и тиоридазина (Мелларил®). Фенилбутилпиперидиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из галоперидола (Галдол®) и пимозида (Орап®). Дебензапиновую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из клозапина (Клозарил®), локсапина (Локситан®), оланзапина (Зипрекса®) и кетиапина (Серокель®). Бензйзоксидиловую группу соединений можно выбирать из группы, состоящей из респеридона (Респеридал®) и зипрасидона (Геодон®). Соль лития может быть карбонатом лития. В некоторых воплощениях антипсихотическое средство можно выбирать из группы, состоящей из Арипипразола (Абилифай), Клозапина, Клозарила, Компазина, Этрафона, Геодона, Галдола, Иналсина, Локситана, Мелларила, Мобана, Навана, Оланзапина (Зипрекса), Орапа, Пермитила, Проликсина, Фенергана, Кетиапина (Серокель), Реглана, Риспердала, Серентила, Серокеля, Стелазина, Тарактана, Торазина, Триавила, Трилафона и Зипрексы или их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является ингибитором обратного захвата норэпинефрина. Ингибитор обратного захвата норэпинефрина можно выбирать из группы, состоящей из тионисоксетина и ребоксетина.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является допаминовым агонистом. Допаминовый агонист можно выбирать из группы, состоящей из суматриптана, алмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина.

В еще одном воплощении второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является лекарственным средством от бессонницы. Примеры лекарственных средств от бессонницы включают в себя, но не ограничиваются только ими, алпразолам (Ксанакс), хлордиазепоксид (Либриум, Лимбитрол), клоразепат (Транксен), эстазолам (Просом), флуразепам (Далман), гидроксизин (Атаракс), лоразепам (Ативан), пентобарбитал (Нембутал), квазепам (Дорал), секобарбитал (Секонал), темазепам (Ресторил), триазолам (Халцион), валиум, залеплон (Соната), золпидем (Амбиен) и бензодиазепиновое семейство лекарственных средств. Любое другое лекарственное средство от бессонницы, известное в настоящий момент или разработанное в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанных выше способах являются лекарственным средством от бессонницы, которое является антагонистом или обратным агонистом H1. Примеры антагонистов H1 включают, но не ограничиваются только ими, азатадин, астемизол, бромфенирамин, карбиноксамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, ктотифен, леокабастин, меклизин, мепрамин, мансерин, прометазин, трипеленамин, трипролидин, акривастин, цетризин, деслоратадин, фексофенадин и лоратадин. Любой другой антагонист или обратный агонист H1, известные в настоящий момент или разработанные в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В других воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является антиманиакальным лекарственным средством. Примеры антиманиакальных лекарственных средств включают, но не ограничиваются только ими, дивалпроекс (Депакот), карбонат лития (Эскалит) и цитрат лития. Любое другое антиманиакальное лекарственное средство, известное в настоящий момент или разработанное в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В некоторых воплощениях второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является антифобийным лекарственным средством. Пример антифобийных лекарственных средств включает, но не ограничивается только им, D-циклосерин. Специалистам в этой области техники понятно, что некоторые другие лекарственные средства, раскрытые здесь, также могут действовать как антифобийные лекарственные средства. Любое другое антиманиакальное лекарственное средство, известное в настоящий момент или разработанное в будущем, также входит в объем настоящего изобретения.

В другом воплощении первое или второе соединение в указанной выше фармацевтической композиции является антагонистом серотониновых рецепторов типа 2А. Антагонист серотониновых рецепторов типа 2А может быть М 100,907 или его аналогом. Под «М 100,907» подразумевается соединение формулы II.

В некоторых воплощениях первое соединение фармацевтической композиции имеет формулу I, а второе соединение композиции - формулу II. В других воплощениях первое соединение фармацевтической композиции имеет формулу II, а второе соединение композиции выбирают из группы, состоящей из SSRI, включающего, но не ограниченного только ими, бупропион (Вельбутрин, Зибан), циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флуоксетин (Прозак), флувоксамин (Лувокс), нефазодон (Серзон), пароксетин (Паксил), серталин (Золофт), сибутрамин, тразодон (Дивидоз) и венлафаксин; SNRI, включающего, но не ограниченного только ими, циталопрам (Целекса), дулоксетин, эсциталопрам (Лексапро), флувоксамин (Лувокс) и венлафаксин (эффексор); МАО-1, включающего, но не ограниченного только ими, транилципромин (Парнат), фенелзин (Нардил), мапротилин и изокарбоксазид (Марплан); ТСА, включающего, но не ограниченного только ими, амитриптилин (Норпрамин), амоксапин, кломепрамин (Анафранил), десипрамин, доксепин (Синекван), имепрамин (Тофранил), мапротилин (Элавил), протриптилин и тримипрамин; Арипипразол (Абилифай); клозапин; флуоксетин/оланзапин (Симбиакс); оланзапин (Зипрекса); кетиапин (Серокель); рисперидон (Риспердал); вальпроиновую кислоту (Депакот); зипрасидон (Геодон); хлорпромазин (Торазин®); мезоридазин (Серентил®); прохлорперазин (Компазин®); тиоридазин (Мелларил®); галоперидол (Галдол®); пимозид (Орап®); клозапин (Клозарил®); локсапин (Локситан®); оланзапин (Зипрекса®); кетиапин (Серокель®); респеридон (Респеридал®); зипрасидон (Геодон®); карбонат лития; Арипипразол (Абилифай); Клозапин; Клозарил; Компазин; Этрафон; Геодон; Галдол; Инапсин; Локситан; Мелларил; Мобан; Наван; Оланзапин (Зипрекса); Орап; Пермитил; Проликсин; Фенерган; Кетиапин (Серокель); Реглан; Риспердал; Серентил; Серокель; Стелазин; Тарактан; Торазин; Триавил; Трилафон; Зипрекса; антипсихотическое средство, включающее, но не ограниченное только ими, фенотиазин, такой как хлорпромазин (Торазин®), мезоридазин (Серентил®), прохлорперазин (Компазин®) и тиоридазин (Мелларил®), фенилбутилпиперидин, такой как галоперидол (Галдол®) и пимозид (Орап®), дебензапин, такой как клозапин (Клозарил®), локсапин (Локситан®), оланзапин (Зипрекса®) и кетиапин (Серокель®), бензизоксидил, такой как респеридон (Респеридал®) и зипрасидон (Геодон®), соль лития, такую как карбонат лития, Арипипразол (Абилифай), Этрафон, Галдол, Инапсин, Мелларил, Мобан, Наван, Пермитил, Проликсин, Фенерган, Реглан, Риспердал, Стелазин, Тарактан, Триавил и Трилафон; ингибитор обратного захвата норадреналина, включающий, но не ограниченный только ими, тионисоксетин и ребоксетин; агонист дофамина, включающий, но не ограниченный только ими, суматриптан, алмотриптан, наратриптан, фроватриптан, ризатриптан, зомитриптан, каберголин, амантадин, лизурид, перголид, ропинирол, прамипексол и бромокриптин; лекарственное средство от бессонницы, включающее, но не ограниченное только ими, алпразолам (Ксанакс), хлордиазепоксид (Либриум, Лимбитрол), хлоразепат (Транксен), эстазолам (Просом), флуразепам (Далман), гидроксизин (Атаракс), лоразепам (Ативан), пентобарбитал (Нембутал), квазепам (Дорал), секобарбитал (Секонал), темазепам (Ресторил), триазолам (Галцион), валиум, залеплен (Соната), золпидем (Амбиен), бензодиазепиновое семейство лекарственных средств, азатадин, астемизол, бромфенирамин, карбиноксамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, ктотифен, леокабастин, меклизин, мепрамин, мансерин, прометазин, трипеленамин, трипролидин, акривастин, цетризин, деслоратадин, фексофенадин и лоратадин; антиманиакальное лекарственное средство, включающее, но не ограниченное только ими, дивалпроекс (Депакот), карбонат лития (Эскалит) и цитрат лития; антифобийное лекарственное средство, включающее, но не ограниченное только им, D-циклосерин; и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях фармацевтические композиции, описанные здесь, используют для лечения нарушений, раскрытых в патенте U.S. Patent Application Serial No. 10/759.561, Weiner et al., «SELECTIVE SEROTONIN 2A/2C RECEPTOR INVERSE AGONISTS AS THERAPEUTICS FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES», зарегистрированном 15 января 2004 г., который включен сюда путем отсылки во всей своей полноте, включая любые графические материалы.

Для специалистов в этой области техники понятно, что соединения, раскрытые здесь, могут присутствовать в том виде, как они есть, или в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или их пролекарственных форм, все из которых предусматриваются настоящим изобретением.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к составу соединения, который не вызывает значительного раздражения в организме, в который его вводят, и не приводит к потере биологической активности и.свойств соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем реакции соединения настоящего изобретения с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

Термин «сложный эфир» относится к части химического соединения, имеющей формулу -(R)_n-COOR', где R и R' независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероалицикла (связанного через углерод кольца) и где n - 0 или 1.

«Амид» - это часть химического соединения, имеющая формулу -(R)_n-C(O)NHR' или -(R)_n-NHC(O)R', где R и R' независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероалициклического радикала (связанного через углерод кольца) и где n - 0 или 1. Амид может быть также аминокислотой или молекулой пептида, присоединенной к молекуле настоящего изобретения, образуя таким образом пролекарственное средство.

Любой амин, гидроксильная или карбоксильная боковая цепь любого из соединений, раскрытых здесь, могут быть этерифицированы или амидированы. Способы и специфические группы, используемые для достижения этого, известны специалистам в этой области техники и могут быть легко найдены в справочниках, таких как Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, который включен сюда путем отсылки во всей своей полноте.

«Пролекарственное средство» относится к соединению, которое in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Пролекарственные средства часто бывают полезны, так как в некоторых ситуациях их можно легче вводить пациенту по сравнению с исходными лекарственными соединениями. Например, в отличие от исходных лекарственных соединений они могут быть биологически доступными при пероральном применении. Пролекарственное средство может также иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером пролекарственного средства, не ограничивающим объем настоящего изобретения, могло бы быть соединение настоящего изобретения, которое вводят в виде сложного эфира («Пролекарственное средство») для облегчения переноса через клеточную мембрану, где водорастворимость мешает подвижности, и которое затем при попадании в клетку, где растворимость в воде является полезным свойством, метаболически гидролизуется в активный компонент - карбоновую кислоту. Другим примером пролекарственного средства мог бы быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с появлением активного компонента.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, описанная здесь, кроме того, включает физиологически приемлемые носитель, разбавитель или эксципиент, или их комбинацию.

Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединения настоящего изобретения с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В этой области техники существуют многочисленные способы введения соединения, включающие, но не ограниченные только ими, пероральный способ, инъекцию, аэрозольное, парентеральное и локальное введение. Фармацевтические композиции могут также быть получены путем реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

Термин «носитель» означает химическое соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является традиционно используемым носителем, так как он облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани организма.

Термин «разбавитель» означает химические соединения, разбавленные в воде, которые будут растворять интересующее соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. В этой области техники в качестве «разбавителей» применяют соли, растворенные в буферных растворах. Одним из обычно применяемых буферных растворов является солевой раствор, забуференный фосфатом, так как он имитирует солевые условия в человеческой крови. Так как буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, буферный разбавитель редко меняет биологическую активность соединения.

Термин «физиологически приемлемый» означает носитель или разбавитель, применение которых не приводит к потере биологической активности и свойств соединения.

Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть введены людям-пациентам per se, или в виде фармацевтических композиций, где их смешивают с другими активными ингредиентами, как, например, в комбинированной терапии, или с подходящими носителями или эксципиентом(ами). Способы составления композиций и введения соединений для быстрого применения можно найти в издании "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th edition, 1990.

Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное, ректальное, трансмукозальное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включающую внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции.

Альтернативно, соединение можно вводить предпочтительно местным способом, а не системно, например, путем инъекции соединения непосредственно в почечную или сердечную область, часто в композициях с накопляющим эффектом или с замедленным высвобождением. Кроме того, лекарственное средство можно вводить в системе с целевой доставкой лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Липосомы достигнут необходимого органа и будут им селективно поглощены.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены любым известным способом, например, путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания порошка, эмульгирования, инкапсулирования, включения или таблетирования.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут таким образом быть составлены традиционным способом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают превращение активного соединения в препараты, которые могут применяться в фармацевтических целях. Подходящая композиция зависит от выбранного способа введения. Можно применять любые известные методы, носители и эксципиенты, подходящие и понятные в этой области техники, например, те, которые описаны выше в издании "Remington's Pharmaceutical Sciences".

Для инъекции соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в композициях применяют проникающие агенты, пригодные для преодоления барьера проницаемости. Такие проникающие агенты широко известны в этой области техники.

Для перорального введения соединения можно легко включать в композицию путем комбинирования активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в этой области техники. Такие носители обеспечивают возможность соединениям настоящего изобретения быть включенными в таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, кашицы, суспензии и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, проходящим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем смешивания одного или нескольких твердых эксципиентов с фармацевтической композицией настоящего изобретения, необязательно с перемалыванием полученной смеси; и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это нужно, для получения таблеток или основы для драже. Подходящими эксципиентами, в частности, являются наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP). При желании можно добавлять дезинтегрирующие вещества, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или их соль, такая как альгинат натрия.

Сердцевины драже обеспечивают подходящей оболочкой. Для этой цели могут быть использованы подходящие концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазурирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для идентификации или чтобы различать смеси с различными дозами активного соединения в таблетки или оболочки драже можно добавлять красители или пигменты.

Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают плотно заполненные капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно заполненные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального применения должны быть в дозировках, подходящих для такого способа введения.

Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или леденцов, составленных традиционным способом.

Для применения с помощью ингаляции соединения, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, выпускают в виде аэрозоля в упаковках, находящихся под давлением, или в виде распылителя с подходящим газом-вытеснителем, например, дихлордифторметаном, трихлорфторметаном, дихлортетрафторэтаном, углекислым газом или другими подходящими газами. В случае аэрозоля под давлением дозу препарата можно определить с помощью клапана для подачи отмеренного количества. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно разработать рецептуру в виде капсул и ампул, например, из желатина, содержащих порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Можно приготовить соединения для парентерального введения с помощью инъекции, например, болюсного введения или длительной инфузии. Композиции для инъекций могут быть в единичной лекарственной форме, например, в ампулах, или в контейнерах с несколькими дозировками с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в жирных или водных растворителях и могут содержать рецептурные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.

Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Дополнительно суспензии активных соединений могут быть приготовлены как соответствующие масляные суспензии для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды включают в себя жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как Na-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или вещества, увеличивающие растворимость соединений для получения препарата растворов с высокой концентрацией.

Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для растворения перед использованием подходящим растворителем, например, апирогенной стерильной водой.

Соединения могут также быть включены в состав композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающиеся клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к композициям, описанным выше, соединения могут быть включены в состав дено-препаратов. Такие долгодействующие составы могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть включены в композицию совместно с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионно-обменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.

Фармацевтический носитель для гидрофобных соединений настоящего изобретения представляет собой систему сорастворителей, включающую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное средство, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Обычно используемая система сорастворителей - VPD-система, которая представляет собой раствор 3%-ного (мас./об.) бензилового спирта, 8%-ного (мас./об.) неполярного поверхностно-активного соединения Polysorbate 80 и 65%-ного (мас./об.) полиэтиленгликоля 300, доведенный до нужного объема абсолютным этиловым спиртом. Естественно, пропорции в системе сорастворителей могут меняться без нарушения ее характеристик растворимости и токсичности. Более того, может меняться и природа компонентов сорастворителей: например, вместо POLYSORBATE 80 могут быть использованы другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные соединения; может меняться размер доли полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль можно заменять другими биосовместимыми полимерами, например, поливинилпирролидоном; а также другие сахара или полисахариды могут заменять декстрозу.

Альтернативно, для гидрофобных фармацевтических соединений может быть применена другая система доставки. Липосомы и эмульсии - хорошо известные примеры средств доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. Также могут быть использованы определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно это происходит ценой увеличения токсичности. Дополнительно соединения могут быть доставлены с использованием системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемая матрица из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Установлены и хорошо известны специалистам в этой области техники различные материалы, подходящие для замедленного высвобождения,. Капсулы замедленного высвобождения могут, в зависимости от их химической природы, выпускать соединения на протяжении нескольких недель и до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть применены дополнительные методики стабилизации белка.

Многие из соединений, используемых в фармацевтических композициях настоящего изобретения, могут быть обеспечены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включающими, но не ограниченными только ими, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Соли имеют тенденцию быть более растворимыми в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие свободные кислотные или основные формы.

Фармацевтические композиции, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Более подробно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или смягчения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества правильно проводить с помощью специалистов в этой области техники, особенно в свете подробного описания, представленного здесь.

Правильную композицию, путь применения и дозировку фармацевтической композиции настоящего изобретения может выбрать личный терапевт в зависимости от состояния пациента (См., например, Fingi et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1 p.1). Обычно, уровень дозы композиции, вводимой пациенту, может быть от приблизительно 0,5 до 1000 мг/кг веса тела пациента. Дозировка может быть однократной или серией из двух или более приемов курсом в один или более дней, как это необходимо пациенту. Отметим, что почти для всех специфических соединений, указанных в настоящем изобретении, были установлены дозировки для лечения людей, по меньшей мере, для некоторых состояний. Так, в большинстве случаев, настоящее изобретение будет использовать эти же самые дозировки или дозировки, которые находятся в области между приблизительно 0,1% и 500%, более предпочтительно между приблизительно 25% и 250% от установленных дозировок для человека. Там, где дозировка для человека не установлена, как будет в случае с вновь обнаруженными фармацевтическими соединениями, подходящая дозировка для человека может предположительно находиться между значениями ED₅₀ и ID₅₀ или другими подходящими значениями, полученными из исследовании in vitro или in vivo, по оценкам исследования токсичности и эффективности на животных.

Хотя точная дозировка будет определена на основе принципа индивидуального подбора для каждого лекарственного средства, в большинстве случаев могут быть сделаны некоторые обобщения, касающиеся дозировки. График дневной дозировки для взрослого пациента может быть, например, таким: дозировка для перорального приема находится между 0,1 мг и 500 мг каждого ингредиента, предпочтительно между 1 мг и 250 мг, например, от 5 до 200 мг; или дозировка каждого ингредиента для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения находится между 0,01 мг и 100 мг, предпочтительно между 0,1 мг и 60 мг, например, от 1 до 40 мг каждого ингредиента фармацевтической композиции настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемой соли, рассчитанной на свободное основание; композицию вводят от 1 до 4 раз в день. Альтернативно, композиции настоящего изобретения могут быть введены с помощью длительной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозировке каждого ингредиента до 400 мг в день. Таким образом, суммарная дневная дозировка каждого ингредиента при пероральном введении будет в диапазоне от 1 до 2000 мг, а суммарная дневная дозировка при парентеральном применении будет в диапазоне от 0,1 до 400 мг. Соответствующим образом будут вводиться соединения на период длительной терапии, например, в течение одной недели или более, или в течение месяцев или лет.

Количество дозировок и интервал приема могут быть подобраны индивидуально для обеспечения в плазме уровня активного вещества, достаточного для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет отличаться для каждого соединения, но может быть рассчитана с помощью данных, полученных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. Тем не менее, для определения концентраций в плазме можно применять анализы ВЭЖХ или биоанализы.

Интервалы приема дозировок также могут быть определены с использованием значения МЕС. Композиции должны вводиться с использованием режима приема, который поддерживает уровень в плазме около МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно между 30-90% и наиболее предпочтительно между 50-90%.

В случаях локального введения или селективного поглощения эффективные локальные концентрации лекарственного средства могут быть не связаны с концентрацией в плазме крови,

Количество вводимой композиции будет, конечно, зависеть от субъекта, подвергающегося лечению, от веса субъекта, тяжести заболевания, способа введения и заключения врача, прописывающего лекарственное средство.

Композиции могут, при желании, быть в упаковке или в дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько дозировочных форм активного ингредиента. Упаковка может, например, включать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистерную пленку. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться уведомлением, прикрепленным к контейнеру, в форме, предписанной правительственным агентством по регулированию производства, использования или продажи лекарственных средств, уведомление отражает одобрение использования лекарственных средства для приема людьми или в ветеринарии. Таким уведомлением, например, может быть маркировка, утвержденная Американским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (U.S. Food and Drug Administration), с описанием лекарственных средств, или рекламный вкладыш утвержденного продукта. Композиции, включающие соединение настоящего изобретения, изготовленные на основе совместимого фармацевтического носителя, могут также быть изготовлены, помещены в подходящий контейнер и промаркированы для лечения указанного состояния.