тканевые клеи

Формула изобретения

1. Многослойный лист тканевого клея, включающий структурный слой или ламинат, причем указанный структурный слой или ламинат включает один или несколько синтетических полимеров, обладающих пленкообразующими свойствами, и к указанному структурному слою или ламинату присоединен слой материала, предназначенного для контакта с тканью, включающего тройной сополимер поли(VР-ААс-ААс(NНS)).

2. Лист по п.1, который включает структурный ламинат, включающий два или более дискретных слоев, соединенных друг с другом.

3. Лист по п.2, в котором ламинат включает чередующиеся слои полимера, обладающего пленкообразующими свойствами, и материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы.

4. Лист по п.3, который включает структурный ламинат, включающий два слоя пленкообразующего полимера и расположенный между ними слой реакционно-способного материала, а также слой, предназначенный для контакта с тканью.

5. Лист по п.4, в котором реакционно-способный материал включает тройной сополимер поли(VP-AAc-AAc(NHS)).

6. Лист по п.1, в котором один или несколько полимеров, обладающих пленкообразующими свойствами, представляют собой сложные полиэфиры.

7. Лист по п.6, в котором сложные полиэфиры выбраны из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поликапролактонов, полигидроксиалканоатов и сополимеров и смесей любых из указанных веществ.

8. Лист по п.7, в котором сложные полиэфиры выбраны из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и сополимеров и смесей указанных кислот.

9. Лист по п.8, в котором сложный полиэфир представляет собой поли(лактид-со-гликолид).

10. Лист по п.3, в котором реакционно-способные функциональные группы выбраны из группы, состоящей из имидоэфиров, п-нитрофенилкарбоната, NHS-сложных эфиров, эпоксидов, изоцианатов, акрилатов, винилсульфона, ортопиридил-дисульфида, малеимидов, альдегидных групп и йодацетамида.

11. Лист по п.10, в котором реакционно-способные функциональные группы представляют собой NHS-сложноэфирные группы.

12. Лист по п.1, общая толщина которого составляет от 0,01 до 1 мм.

13. Лист по п.12, общая толщина которого составляет от 0,015 до 0,05 мм.

14. Лист по п.1, в котором слой, предназначенный для контакта с тканью, составляет более 50% от общей толщины листа.

15. Лист по п.1, который включает структурный ламинат, причем указанный ламинат включает n слоев пленкообразующего полимера и n-1 слоев материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы, которые расположены между указанными слоями пленкообразующего полимера, и слой материала, предназначенного для контакта с тканью, включающего тройной сополимер поли(VР-ААс-AAc(NHS)); при этом значения n составляют 1, 2 или 3.

16. Лист по п.15, в котором пленкообразующий полимер представляет собой биоразлагаемый полимер.

17. Лист по п.1, который включает структурный ламинат, причем указанный ламинат включает n слоев биоразлагаемого сложного полиэфира и n-1 слоев материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы, которые располагают между указанными слоями биоразлагаемого сложного полиэфира, и слой материала, предназначенного для контакта с тканью, включающего тройной сополимер поли(VР-ААс-ААс(NНS)); при этом значения n составляют 1, 2 или 3.

18. Лист по п.17, в котором сложный полиэфир выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поликапролактонов, полигидроксиалканоатов и сополимеров и смесей любых из указанных веществ.

19. Лист по п.18, в котором сложный полиэфир выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и сополимеров и смесей указанных кислот.

20. Лист по п.19, в котором сложный полиэфир представляет собой поли(лактид-со-гликолид).

21. Лист по п.15, в котором материал, содержащий реакционно-способные функциональные группы, представляет собой тройной сополимер поли(VР-ААс-ААс(NHS)).

22. Лист по любому из пп.15-21, в котором значение n равно 2.

23. Лист по п.22, в котором материал, предназначенный для контакта с тканью, составляет более 50% от общей толщины листа.

24. Лист по п.23, в котором материал, предназначенный для контакта с тканью, составляет более 60% от общей толщины листа.

25. Способ изготовления листа в соответствии с любым из предшествующих пунктов, причем указанный способ включает пошаговое формирование слоя (слоев) структурного слоя или ламината с последующим формированием слоя, предназначенного для контакта с тканью.

26. Способ присоединения одной поверхности ткани к другой ткани, или способ герметизации поверхности ткани; при этом указанный способ включает наложение на поверхность ткани листа, изготовленного в соответствии с любым из пп.1-24.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к гибкому листу, пригодному для применения в качестве тканевого клея и герметизирующего материала и предназначенному для локального применения в терапевтических целях на внутренних и внешних поверхностях организма. Изобретение также относится к способу изготовления такого листа и к способам применения такого листа. В частности, изобретение относится к самоклеющемуся, биосовместимому и гидратируемому полимерному листу, который может быть использован для терапевтических целей, например для заживления ран, соединения, герметизации и упрочнения ослабленной ткани, и для доставки терапевтических агентов, к способу изготовления такого листа и к способам его применения. Кроме того, изобретение относится к имплантируемым медицинским устройствам, на которые нанесено покрытие из материала, подобного материалу указанного листа.

Использование материалов, которые приклеиваются к биологическим тканям, для ряда хирургических и других терапевтических целей, вызывает значительный интерес, поскольку они, например, представляют собой альтернативу использованию механических скреплений, таких как швы, скобки и т.д. Композиции материалов, уже предложенные для этой цели, включают вязкие растворы или гели, которые или изготавливают в указанном виде или приготавливают непосредственно перед нанесением путем смешивания ингредиентов. Такие композиции затем наносят на поверхность ткани при помощи специального устройства для нанесения, например шприца.

Композиции вышеозначенного типа имеют ряд недостатков. Если композиция имеет низкую вязкость, то она может растекаться в разные стороны от места нанесения, и, следовательно, при этом возникают затруднения с ее нанесением на точно указанный участок ткани. С другой стороны, если композиция имеет большую вязкость, то возникают трудности при ее нанесении. В любом случае, так как композицию изготавливают в гидратированном виде, время ее действия может быть ограниченным и может произойти преждевременное отверждение. Таким образом, приходится либо полностью использовать всю приготовленную композицию, либо выбрасывать ее неиспользованную часть. Кроме того, очевидно, что приготовление композиций непосредственно перед использованием путем смешивания ингредиентов является трудоемким и требующим значительных временных затрат, а также для этого может потребоваться применение дополнительной аппаратуры. Кроме указанных недостатков, прочность прилипания между поверхностями ткани, которая может быть обеспечена такой композицией, может оказаться меньше ожидаемой.

Композиции, изготовленные из материалов для тканевых клеев, также наносят на подходящие подложки, предназначенные для наложения на поверхность ткани. Широкое использование терапевтических материалов в виде листа, клейкой накладки или пленки для локального введения во внутренние или наружные органы организма широко известно в медицине. Однако возможным недостатком ранее предложенных изделий, кроме недостаточной когезионной прочности, является недостаточная степень прилипания к нижележащей ткани, в особенности, при долгосрочном использовании. Несмотря на то что вначале степень прилипания может быть удовлетворительной, впоследствии лист может отстать от ткани, часто спустя несколько минут или секунд, например, в результате гидратации листа после его нанесения. Кроме того, гибкость изделия может оказаться недостаточной для того, чтобы изделие плотно прилегало к поверхности, на которую оно нанесено, что также может оказывать отрицательное влияние на прилипание.

Из-за неадекватной прочности прилипания этих изделий может возникнуть необходимость в обеспечении дополнительного усиления, например, при помощи механического соединения с использованием швов, скрепок и подобных устройств. В альтернативном случае, образование химических связей между клеевой композицией и нижележащей тканью и, следовательно, соединение поверхностей тканей друг с другом может быть инициировано энергетическим воздействием (например, светом или теплом). Очевидно, что такой подход создает дополнительные проблемы. Во многих случаях механическое скрепление, например использование швов или скобок, - это именно то, что требуется заменить или устранить. Во многих случаях использование такого скрепления либо совершенно неэффективно (например, в легких), либо нежелательно, поскольку введение различного вида скреплений вызывает дальнейшее ослабление ткани. Использование внешней энергии требует подвода источника такой энергии и его воздействия. Такие источники энергии могут быть дорогостоящими, вызывать затруднения в обслуживании, в частности, в ограниченном пространстве операционной комнаты или аналогичном помещении. Кроме того, использование внешней энергии для создания соединения может занимать много времени и (в некоторых случаях) требовать значительного внимания со стороны хирурга, который должен определить тот момент, когда подводимой энергии будет достаточно для создания прочного соединения, но при этом не будет происходить повреждение нижележащей ткани.

Недостатком листовых изделий, применяемых для вышеуказанных целей, является отсутствие необходимой гибкости, которая во многих случаях может быть необходима или желательна. В особенности, гибкость необходима в изделиях, применяемых в эндоскопической хирургии (хирургии в зоне минимального вмешательства), которая в настоящее время приобретает все большую важность, где часто требуется, чтобы изделие перед введением в полость было согнуто или свернуто до компактных размеров. Попытки сделать такие изделия более гибкими, например, путем введения пластификаторов могут приводить к снижению клеящей способности изделия.

В соответствии с настоящим изобретением предложены усовершенствования в отношении листов из тканевых клеев или подобных им изделий, общие характеристики которых описаны выше, а также аналогичных им изделий, изготовленных из материалов, предлагаемых для тканевых клеев, которые позволяют преодолеть или по существу исправить вышеуказанные недостатки и/или другие недостатки материалов, использовавшихся в соответствии с существующим уровнем техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен многослойный лист тканевого клея, включающий структурный слой или ламинат, причем указанный структурный слой или ламинат включает один или несколько синтетических полимеров, обладающих пленкообразующими свойствами, и к указанному структурному слою или ламинату присоединен слой материала, предназначенного для контакта с тканью, в котором указанный материал содержит группы, способные реагировать с тканью.

Основные преимущества листа, предлагаемого согласно настоящему изобретению, состоят в том, что он эффективно присоединяется к тканям, что позволяет применять указанный лист в ряде медицинских задач. Было обнаружено, что предлагаемый лист обладает улучшенной гибкостью и при этом сохраняет высокую прочность прилипания. В предпочтительных примерах реализации, лист проявляет изначально высокую прочность прилипания по отношению к ткани, на которую его наносят (и, таким образом, лист может считаться самоклеящимся), и, кроме того, прочность прилипания листа к ткани остается прочной в течение длительного периода времени. Не прибегая к какой-либо теории, можно полагать, что изначальная прочность прилипания листа к ткани объясняется образованием между ними электронных связей, которые затем дополняются или замещаются ковалентными химическими связями между группами композиции, способными реагировать с тканью, и тканью, в частности, между аминогруппами и/или тиольным группами, расположенными на поверхности ткани, и функциональными группами листа, способными реагировать с тканью.

Полагают, что изначальная прочность прилипания листа к поверхности ткани обусловлена силами Ван-дер-Ваальса и/или водородными связями, образующимися между листом и поверхностью ткани. При контакте с тканью поверхность листа подвергается гидратации, приводящей к реакции между функциональными группами, способными реагировать с тканью, и поверхностью нижележащей ткани. Подобные реакции между функциональными группами, способными реагировать с тканью, и нижележащей тканью приводят к очень прочному слипанию листа и поверхности ткани. Лист также может поглощать физиологические жидкости (при его наложении на тканевые поверхности, выделяющие жидкость) и любые добавляемые растворы, применяемые для гидратации листа после его наложения на поверхность (такие жидкости могут представлять собой растворы, обычно применяемые в хирургии для промывания), что приводит к улучшению соответствия и слипания между листом и поверхностью ткани, в результате чего клеевой герметик приобретает гемостатические и пневмостатические свойства.

Использование таких листов снижает или устраняет необходимость применения дополнительных мер, включающих механическое скрепление с тканью (например, швы или скобки), или необходимость применения внешней энергии в виде тепла или света, вызывающей приклеивание листа к нижележащей ткани. Другим преимуществом листа, предлагаемого согласно настоящему изобретению, является то, что его наносят на ткань в виде предварительно сформованного изделия, а не готовят смешиванием материалов непосредственно перед использованием.

Кроме того, поскольку до проведения гидратации и последующего контакта с поверхностью ткани лист по существу неактивен, то протекание преждевременной реакции внутри листа маловероятно, что увеличивает срок его хранения, который может составлять, например, более шести месяцев в соответствующих условиях при комнатной температуре.

Термин «лист» означает изделие, толщина которого значительно меньше его остальных размеров. Альтернативно, такое изделие может быть описано термином «пленка» или «пластырь».

В предпочтительных примерах реализации настоящего изобретения, структурный слой или ламинат представляет собой ламинат, включающий два или более дискретных слоев, соединенных друг с другом. В особенно предпочтительных примерах реализации, ламинат включает чередующиеся слои полимера, обладающего пленкообразующими свойствами, и материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы. Было обнаружено, что в общем случае листы, включающие структурный ламинат, обладают улучшенной прочностью приклеивания к ткани и/или улучшенной эластичностью и/или большей устойчивостью в поддержании структурной целостности по сравнению с листами, включающими один структурный слой.

В указанном случае, лист, предлагаемый согласно настоящему изобретению, наиболее предпочтительно включает четное число слоев и, в частности, чередующихся слоев пленкообразующего полимера и материала, содержащего реакционно-способные группы. Таким образом, можно считать, что лист содержит структурный ламинат, включающий n слоев пленкообразующего полимера и n-1 слоев расположенного между ними реакционно-способного материала, а также слой, предназначенный для контакта с тканью и содержащий материал, способный реагировать с тканью. Значение n может составлять 1 - в этом случае лист включает только один структурный слой и слой, контактирующий с тканью. В альтернативном случае, n может составлять 2 или 3 - в этом случае лист всего включает 4 или 6 слоев. В настоящее время наиболее предпочтительными являются листы с n=2.

Материал, содержащий реакционно-способные функциональные группы, может совпадать или быть аналогичным материалу, контактирующему с тканью и способному реагировать с тканью.

Другой аспект настоящего изобретения относится к устройству, пригодному для имплантации в организм человека или животного, причем по меньшей мере на часть внешней поверхности указанного устройства нанесено покрытие, включающее один или несколько полимеров, обладающих пленкообразующими свойствами, и при этом по меньшей мере часть указанного покрытия соединена со слоем материала, включающего функциональные группы, способные реагировать с тканью.

В соответствии с указанным аспектом настоящего изобретения, покрытие из пленкообразующего полимера обеспечивает средства прикрепления материала, включающего функциональные группы, способные реагировать с тканью, к устройству, и при этом указанный материал обеспечивает средства присоединения устройства к нужному участку внутри организма. Таким образом, этот аспект настоящего изобретения может быть особенно важным в том, что касается имплантируемых устройств, которые в противном случае сложно зафиксировать в желаемой позиции внутри организма, например, из-за того, что эти устройства изготовлены из материала, химически инертного и неспособного к реагированию с окружающей тканью или с химическими связывающими группами.

В нижеследующем подробном описании изобретения в основном рассмотрены примеры реализации изобретения, которые имеют форму листов. Тем не менее, следует понимать, что там, где это возможно, аналогичные замечания могут быть применены к примерам реализации изобретения, включающим покрытия, наносимые на имплантируемые устройства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу присоединения одной поверхности ткани к другой ткани, или к способу герметизации поверхности ткани; при этом указанный способ включает наложение на поверхность ткани листа, предлагаемого в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Лист, предлагаемый согласно настоящему изобретению, также может быть использован для доставки одного или нескольких терапевтически активных веществ к участку, на который наложен указанный лист. В подобных случаях, указанное вещество (указанные вещества) могут быть введены в лист, например, путем их смешивания с другими ингредиентами, которые применяют для изготовления листа. В альтернативном случае, указанное вещество (вещества) могут быть связаны ковалентными связями с компонентами листа. Однако в других примерах реализации, лист не содержит терапевтически активных ингредиентов. Аналогично, одно или несколько терапевтически активных веществ могут быть введены в материал, наносимый на внешнюю поверхность имплантируемого устройства, предлагаемого согласно второму аспекту настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аббревиатуры

ААс - акриловая кислота

AIBN - азо-изо-бутиронитрил

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DCM - дихлорметан

DCU - дициклогексилмочевина

DMF - диметилформамид (ДМФА)

DMSO - диметилсульфоксид (ДМСО)

DPBS - физиологический раствор с фосфатным буфером по Дульбекко

ENT - ухо, горло, нос

НРС - гидроксипропилцеллюлоза

IPA- изопропанол

M_n - среднечисловая молекулярная масса

M_w - среднемассовая молекулярная масса

МеОН - метанол

NHS - N-гидроксисукцинимид

NVP - N-винилпирролидон

PEG - полиэтиленгликоль

PLG - поли(DL-лактид-со-гликолид)

poly(VP-AAc) - сополимер винилпирролидона и акриловой кислоты

Poly(VP-AAc(NHS)) - сополимер винилпирролидона и NHS-эфира акриловой кислоты

Poly(VP-AAc-AAc(NHS)) - тройной сополимер винилпирролидона, акриловой кислоты и NHS-эфира акриловой кислоты

Природа структурного слоя или ламината

Лист, предлагаемый согласно первому аспекту настоящего изобретения, включает структурный слой или ламинат, который включает по меньшей мере один пленкообразующий полимер. Структурный слой или ламинат может полностью состоять или по существу состоять из пленкообразующего полимера. В других примерах реализации, структурный слой или ламинат по большей части состоит из пленкообразующего полимера. Например, структурный слой или ламинат может включать более 80%, более 90% или более 95% мас. пленкообразующего полимера.

Для изготовления первого слоя могут быть использованы различные подходящие для этой цели пленкообразующие полимеры при условии, что они обладают подходящими пленкообразующими свойствами и подходят для применения в медицинских целях, в частности являются нетоксичными, биосовместимыми и, обычно, биоразлагаемыми.

Наиболее часто первый слой включает только один пленкообразующий полимер. В альтернативном случае, первый слой может быть сформирован из более чем одного пленкообразующего полимера.

Пленкообразующий полимер может быть синтетическим, или он может быть природным материалом, или полимером, полученным из природного материала.

Наиболее предпочтительной группой синтетических полимеров, которые могут быть пригодны для реализации настоящего изобретения, являются биоразлагаемые сложные полиэфиры. Конкретные примеры таких полимеров включают полимолочную кислоту и полигликолевую кислоту и сополимеры и смеси указанных кислот. Другие примеры включают поликапролактоны и полигидроксиалканоаты, например, полигидроксибутират, полигидроксивалерат и полигидроксигексаноат.

В настоящее время наиболее предпочтительными полимерами на основе сложных эфиров, применяемыми согласно настоящему изобретению, являются сополимеры типа поли(лактид-со-гликолида) (также называемые сополимерами молочной и гликолевой кислот), которые обычно являются биосовместимыми и биоразлагаемыми, а также растворимы во множестве органических растворителей.

В настоящее время среди особенно предпочтительных примеров реализации листа, включающего структурный ламинат, особенно предпочтительными являются примеры реализации, включающие чередующиеся слои биоразлагаемого материала на основе сложного полиэфира и материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы. Таким образом, специальный аспект настоящего изобретения относится к многослойному листу тканевого клея, включающему структурный ламинат, причем указанный ламинат включает n слоев биоразлагаемого сложного полиэфира и n-1 слоев материала, содержащего реакционно-способные функциональные группы, которые располагают между указанными слоями биоразлагаемого сложного полиэфира, и слой материала, предназначенного для контакта с тканью и способного реагировать с тканью; при этом значения n составляют 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно, 2.

В подобных примерах реализации, слой, наиболее удаленный от слоя, контактирующего с тканью, представляет собой сложный полиэфир, который по существу не приклеивается к ткани. Таким образом, указанные листы в общем случае будут приклеиваться только к целевой ткани (к которой прикладывают слой, контактирующий с тканью и содержащий функциональные группы, способные реагировать с тканью), но не приклеиваться к окружающим тканями (например, клеточным или внутрибрюшинным стенкам).

Другие примеры возможно используемых синтетических полимеров включают аминированные полимеры, например аминированные полиэтиленгликоли (включая полиэтиленгликоли, коммерчески доступные под торговой маркой JEFFAMINE) и полиаллиламины.

Другие возможно используемые в соответствии с настоящим изобретением пленкообразующие полимеры включают полисахариды и, в частности, основные полисахариды.

Природа слоя, контактирующего с тканью

Лист, предлагаемый согласно первому аспекту настоящего изобретения, включает слой, контактирующий с тканью, который включает материал, содержащий функциональные группы, способные реагировать с тканью. Такой материал предпочтительно включает один или несколько полимеров, содержащих функциональные группы, способные реагировать с тканью.

Термин «функциональные группы, способные реагировать с тканью» означает функциональные группы, способные реагировать с другими функциональными группами, находящимися на поверхности ткани, с образованием ковалентных связей с тканью. Обычно ткани частично состоят из белков, которые обычно содержат фрагменты тиолов и фрагменты первичных аминов. Многие функциональные группы, например имидоэфир, n-нитрофенилкарбонат, NHS-сложный эфир, эпоксиды, изоцианаты, акрилаты, винилсульфоны, ортопиридил-дисульфид, малеимиды, альдегидные группы, йодацетамид и другие группы, могут реагировать с тиолами и первичными амидами и, таким образом, образовывать «функциональные группы, способные реагировать с тканью». В соответствии с настоящим описанием, термин NHS или NHS-сложный эфир включает не только сам N-гидроксисукцинимид, но и его производные, содержащие замещенный сукцинимидильный цикл. Примером такого производного является N-гидроксисульфосукцинимидил и его соли, в частности натриевая соль, которые могут повышать растворимость материала, способного реагировать с тканью.

Возможно применяемые в соответствии с настоящим изобретением функциональные группы, способные реагировать с тканью, представляют собой любые функциональные группы, способные реагировать (в наиболее часто применяемых условиях, которые используют при наложении композиции на ткань, т.е. в водном окружении и без применения значительных количеств теплоты или другой энергии, подводимой извне) с функциональными группами, находящимися на поверхности ткани. Функциональные группы, находящиеся на поверхности ткани, включают тиольные группы и аминогруппы, и, таким образом, функциональные группы, способные реагировать с тканью, включают группы, реакционно-способные по отношению к тиольным и/или аминогруппам. Их примеры включают:

имидоэфир;

n-нитрофенилкарбонат;

NHS-сложный эфир;

эпоксид;

изоцианат;

акрилат;

винилсульфон;

ортопиридил-дисульфид;

малеимид;

альдегидную группу и

йодацетамид.

Наиболее предпочтительной функциональной группой, способной реагировать с тканью, является NHS-сложноэфирная группа.

Кроме функциональных групп, способных реагировать с тканью, полимер (полимеры), составляющий материал второго слоя, может содержать функциональные группы, не способные сами по себе реагировать с тканью, на которую наносят лист, но обеспечивающие хорошую прочность приклеивания листа к этой ткани. В соответствии с настоящим описанием такие функциональные группы называются «не реакционно-способными функциональными группами». Примеры не реакционно-способных функциональных групп включают гидроксильную группу, гетероциклические амины и амиды (например, в остатках винилпирролидона) и, в особенности, карбоксильные группы (например, содержащиеся в остатках акриловой кислоты).

Особенно предпочтительно, если функциональные группы, способные реагировать с тканью, представляют собой активированные производные не реакционно-способных функциональных групп. В некоторых примерах реализации, все не реакционно-способные функциональные группы могут быть активированы, в результате чего они образуют функциональные группы, способные реагировать с тканью. В других примерах реализации, лишь некоторые не реакционно-способные функциональные группы могут быть активированы и образовывать функциональные группы, способные реагировать с тканью. В последнем случае, изначальная прочность контактного прилипания листа к ткани, на которую его наносят, и прочность более долговременного прилипания, сформированного за счет образования ковалентных связей в результате реакции функциональных групп, способных реагировать с тканью, с функциональными группами ткани, может быть различной и изменяться за счет доли не реакционно-способных групп, которые находятся в активированной форме.

NHS-сложноэфирная группа является особенно предпочтительной функциональной группой, способной реагировать с тканью, и поэтому предпочтительными полимерами, способными реагировать с тканью, являются полимеры, обогащенные NHS-сложноэфирными группами. В частности, предпочтительными полимерами, способными реагировать с тканью, являются тройные сополимеры поли(VP-ААс(NHS)) и поли(VP-ААс-ААс(NHS)).

Достаточность изначальной прочности прилипания листа к ткани в случае биоклеевого полимера (полимеров) может быть количественно оценена in vitro, например, при помощи испытания на прочность прилипания. Это испытание проводят, позволяя листу приклеиться к подходящей подложке (закрепленному в фиксированном положении), в то время как к другому участку листа физически прикреплен груз прибора для испытания на растяжение, расположенный таким образом, что перед началом испытания лист не находится под нагрузкой. Датчик нагрузки может двигаться вдоль оси, по существу перпендикулярной продольной оси, вдоль которой расположена подложка. Испытание включает движение датчика нагрузки в сторону, противоположную от подложки, с постоянной, заранее заданной скоростью до тех пор, пока лист не оторвется от подложки. Выходное значение этого испытания является количественной мерой энергии, необходимой для прилипания испытуемого листа, т.е. кумулятивной энергии, необходимой для разрыва взаимодействия между листом и подложкой, к которой он приклеен. Подходящая кумулятивная энергия прилипания листа, предлагаемого согласно настоящему изобретению, должна быть не менее 0,5 мДж.

В некоторых примерах реализации настоящего изобретения, предпочтительный полимер, способный реагировать с тканью, представляет собой тройной сополимер поли(VP-ААс-ААс(NHS)). Карбоксильные группы фрагмента поли(VP-ААс) могут быть превращены в NHS-сложноэфирные группы по реакции с NHS в присутствии дициклогексилкарбодиимида (см. Пример 9). Если содержание кислоты в поли(VP-AAc) определено (в молях), то долю кислотных групп, превращенных в группы, способные реагировать с тканью, можно регулировать, добавляя необходимый мольный процент NHS.

Другой возможно используемый полимер, способный реагировать с тканью и содержащий гидроксильные группы, представляет собой активированную форму сукцината гидроксипропилцеллюлозы (НРС), например сукцината-NHS гидроксипропилцеллюлозы. В этом случае некоторые гидроксильные группы полимера активированы NHS через мостики, образованные янтарной кислотой (см. Пример 11).

Свойства листа тканевого клея могут быть оптимизированы путем включения в него других полимеров и добавок.

Добавки, улучшающие свойства

Несмотря на то что лист, предлагаемый согласно первому аспекту настоящего изобретения, обладает адекватной гибкостью, иногда бывает желательно повысить гибкость, эластичность и/или прочность листа во влажном состоянии путем добавления в структурный слой или ламинат и/или слой, контактирующий с тканью, одного или нескольких пластификаторов и эластомеров. В частности, для повышения гибкости, в композицию могут быть введены низкомолекулярные частицы, например глицерин и низкомолекулярный полиэтиленгликоль. Примеры подходящих эластомеров, которые могут быть введены в изделие, включают поли(капролактоны), поли(уретаны) и поли(силиконы). Такие материалы могут повышать гибкость и/или эластичность листа при их добавлении в концентрациях, составляющих до 30% мас. от массы ингредиентов, составляющих лист.

Тем не менее, введение высоких концентраций таких материалов может оказывать отрицательный эффект на клеящую способность листа. Для преодоления указанного недостатка, добавки могут быть функционализованы и включать группы, способные реагировать с тканью, которые могут вносить свой вклад в прочность склеивания.

Буферные агенты

Реакции между функциональными группами листа, способными реагировать с тканью, и функциональными группами, находящимися на поверхности ткани, могут протекать по-разному в зависимости от рН. Таким образом, может быть предпочтительным введение буферных агентов перед наложением или, более предпочтительно, включение буферного агента в композицию, применяемую для приготовления листа, в частности в слой листа, контактирующий с тканью. Средняя работа сцепления некоторых листов, предлагаемых согласно настоящему изобретению, накладываемых на эксплантированную печень свиньи, может быть улучшена нанесением на поверхность ткани фосфат/карбонатного буфера, имеющего рН 10,5.

Соединение компонентов листа во время изготовления

Материалы структурного слоя или ламината и/или слоя, контактирующего с тканью, могут быть соединены во время изготовления. Такое соединение может повышать физическую прочность листа и может оптимизировать свойства листа, в частности время, необходимое для биоразложения листа после его наложения.

Соединение может быть произведено различными способами, включающими разливку составляющих слоев из обычных растворителей. Другой способ включает изготовление композиции, в этом способе готовят структурный слой или ламинат и/или слой, контактирующий с тканью, включающий по меньшей мере две функциональные группы, способные реагировать с функциональными группами, находящимися в присоединяемом материале. Таким образом, указанный компонент действует как сшивающий агент. Предпочтительно, сшивающий агент содержит по меньшей мере две функциональные группы в той же форме. Таким образом, сшивающий агент наиболее предпочтительно представляет собой гомобифункциональный или гомополифункциональный сшивающий агент.

Физическая форма листа

Обычно, общая толщина листа может составлять от 0,01 до 1 мм, обычно, от 0,01 до 0,5 мм, наиболее обычно, от 0,015 до 0,2 мм или от 0,015 до 0,1 мм, например от 0,015 до 0,05 мм.

В предпочитаемых в настоящее время примерах реализации толщина слоя, контактирующего с тканью, больше, чем толщина структурного слоя или ламината. Например, толщина слоя, контактирующего с тканью, может составлять более 50% общей толщины листа или более 60%.

Размеры, с которыми может быть изготовлен лист, или размеры, до которых может быть вырезан лист, составляют от нескольких квадратных миллиметров до нескольких десятков квадратных сантиметров.

Изготовление листа

Наиболее удобный способ изготовления листа, предлагаемого согласно настоящему изобретению, включает пошаговое формирование индивидуальных слоев, которые составляют лист.

Сначала может быть приготовлен структурный слой или (предпочтительно) слой структурного ламината, наиболее удаленный от слоя, контактирующего с тканью, например, разливкой раствора материала, который образует указанный слой, в подходящем растворителе, или на подходящую пластину или форму, или на подходящую антиадгезионную бумагу, например на антиадгезионную бумагу, покрытую силиконом. Разлитый раствор затем сушат или оставляют высыхать, возможно, в условиях, включающих повышенную температуру и/или пониженное давление.

Затем последовательные слои структурного ламината могут быть разлиты на предварительно сформованный первый слой, с последующим высушиванием каждого нового слоя с целью удаления растворителя и, при необходимости, отверждением с целью получения желаемого количества поперечных сшивок. Наиболее предпочтительно отверждение производят под действием высоких температур (обычно в течение времени, составляющего до одного часа или более, при температурах, составляющих до 60°С или выше).

Наконец, на структурный слой или ламинат может быть разлит слой, предназначенный для контакта с тканью. В этом случае, после разливки предпочтительно производят сушку с целью удаления растворителя и отверждение с целью получения желаемого количества поперечных сшивок. Предпочтительно отверждение производят по меньшей мере частично под действием высоких температур (обычно в течение времени, составляющего от десяти минут до одного часа или более, при температурах, составляющих до 60°С).

Разливка каждого слоя листа может быть произведена в виде отдельной операции. В альтернативном случае, в частности в случае относительно толстых слоев (т.е. относительно толстых по сравнению с другими слоями листа), слой может быть изготовлен последовательной разливкой более тонких подслоев.

Содержание воды в листе, предлагаемом согласно настоящему изобретению, после его изготовления, но до начала использования обычно составляет менее 10% мас. и чаще составляет менее 5% мас.

Во время изготовления на поверхность индивидуальных слоев листа может быть нанесено изображение или буквенно-цифровая отметка. Эта отметка может быть использована для того, чтобы отличать поверхность, предназначенную к приклеиванию к ткани, от неклеящихся поверхностей; в альтернативном случае, она может быть использована для обозначения марки изделия или изготовителя. Хромофоры, которые могут быть использованы в качестве веществ для нанесения отметки, включают метиленовый синий.

Обычно имплантируемые устройства, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть изготовлены любым традиционным способом нанесения покрытия на устройство. Например, слои покрытия могут быть нанесены на устройство способом, аналогичным способу нанесения материалов разливкой на структурный слой или ламинат и слой, контактирующий с тканью, описанным выше. В альтернативном случае покрытие может быть нанесено погружением устройства в жидкие композиции или напылением жидких композиций на устройство.

Терапевтическое применение листа

Лист, предлагаемый согласно настоящему изобретению, пригоден для наложения как на внешние, так и на внутренние поверхности организма, т.е. он может быть наложен локально на внешнюю поверхность тела (например, на кожу) или на внутренние поверхности, например поверхности внутренних органов, обнажаемых во время хирургических процедур, включающих традиционные хирургические операции и хирургию минимального вмешательства.

Лист, предлагаемый согласно настоящему изобретению, особенно пригоден для применения при проведении следующих хирургических операций:

Торакальной (грудной) области/сердечно-сосудистых операциях

Общей хирургии

Уха, горла и носа

Урологических операциях

Оральных/челюстно-лицевых операциях

Ортопедических операциях

Нейрологических операциях

Гастроэнтерологических операциях

Офтальмологических операциях

Гинекологических операциях/акушерстве

Возможные варианты использования более подробно описаны ниже.

Заживление ран

Способность листа рассасываться означает, что лист может быть использован для поддержки тканей и заживления ран внутренних органов и поверхностных ран. Как только лист начинает разлагаться, происходит приток к нему фибробластов, которые начинают осаждать компоненты межклеточной матрицы. Таким образом, лист может быть использован в качестве перевязочного средства как внешней, так и внутренней поверхности организма. Кроме того, для ускорения процесса заживления, в композицию могут быть добавлены такие факторы, как фактор роста и сАМР (циклический аденозинмонофосфат), которые, как известно, способствуют пролиферации клеток кожи. Лист может быть изготовлен таким образом, что он позволяет контролировать проникновение влаги и возбудителей инфекции, и, таким образом, такой лист может быть, в частности, применен при лечении ожогов.

Срастание кожи

Лист может быть наложен локально с целью срастания краев раны (в качестве альтернативы хирургическому шву). Преимущества такого использования могут включать уменьшение образования рубца, и, таким образом, предлагаемая композиция и лист могут быть использованы при проведении косметических «малых» (амбулаторных) операций (например, проводимых в приемных отделениях скорой помощи). Самоклеящиеся свойства листа могут облегчить его очень быстрое наложение.

Заживление грыжи

Предлагаемый лист может быть использован для обеспечения упрочнения при операциях заживления грыжи. Самоклеящееся прикрепление позволяет преодолеть потенциальные недостатки хирургических сетчатых изделий, традиционно применяемых для упрочнения стенки брюшины, применение которых сопряжено с наложением швов или скрепок на уже и без того ослабленный участок. Лист, конструируемый для такого применения, может не рассасываться в течение короткого или длительного периода времени, в зависимости от времени, требуемого для заживления имеющегося повреждения ткани. Лист также может быть наложен для того, чтобы ткань способна была выдержать наложение скобок.

Изобретение также может быть применено для создания клеевого покрытия на сетчатых изделиях, применяемых для заживления грыж.

Анастомоз

Предлагаемый лист представляет собой средство для быстрой герметизации и предотвращения появления отверстий в соединенных трубчатых системах, например кровеносных сосудах, в сосудистых имплантатах и имплантатах мочевого пузыря, а также в желудочно-кишечном тракте. Свойство листа способствовать заживлению ткани может представлять особо ценное приспособление, применяемое при заживлении нервной ткани.

Герметизация больших участков ткани

Хорошие герметизирующие и технологические свойства листа в сочетании с самоклеящимися свойствами и способностью покрывать большую площадь поверхности означают, что предлагаемый лист может быть с особым успехом применен для герметизации поверхностей резецированной ткани, в частности участков, предрасположенных к диффузному кровотечению (например, печени). Предлагаемый лист также представляет собой идеальную поддерживающую матрицу для заживления ткани на таких участках. Это также может способствовать ограничению истечения цереброспинальной жидкости после проведения нейрологического вмешательства.

Герметизация утечек воздуха

Кроме свойств клейкой накладки, описанных выше, высокий предел прочности при растяжении и хорошая собственная эластичность листа (после гидратации и реакции функциональных групп, способных реагировать с тканью) делают его особенно пригодным для герметизации отверстий, через которые утекает воздух, находящийся в легких, в особенности, после проведения резекции легких. В этом случае, после проведения герметизации лист представляет собой идеальную поддерживающую матрицу для заживления ткани на таких участках.

Гемостаз

Предлагаемый лист может быть наложен на кровоточащий участок, на котором он действует как физический барьер. Материал листа, способный реагировать с тканью, может иммобилизовывать белки и, таким образом, способствовать гемостазу.

Введение терапевтических агентов

В раствор (растворы), применяемый для приготовления компонентов листа, могут быть добавлены медикаменты, дезинфицирующие средства и другие терапевтические агенты (включая биологически активные вещества, например факторы роста, и даже клетки и клеточные компоненты), или они могут быть ковалентно связаны с указанными компонентами при изготовлении листа до его использования. Как только лист оказывается на месте, после наложения на требуемый участок, происходит медленное высвобождение медикамента либо под действием диффузии, либо вызываемое конструкцией листа, например контролируемое плотностью поперечных сшивок внутри листа, от которой зависит скорость его рассасывания с течением времени и, следовательно, высвобождения медикамента. Скорость высвобождения можно контролировать, подобрав соответствующую конструкцию листа. Таким образом, лист может представлять собой средства для доставки известного количества медикамента или в организм целиком, или в точно определенный участок. Медикамент может быть непосредственно связан с компонентом раствора, применяемого для изготовления листа, либо он может быть просто диспергирован в растворе.

Предотвращение послеоперационных спаек

Образование послеоперационных спаек, то есть нежелательной соединительной ткани между соседними тканями, является серьезной проблемой, обусловливающей большую часть послеоперационных осложнений. Эта проблема особенно часто встречается при операциях на кишечнике, после которых спайки могут вызывать, например, перекручивание кишечника, которое в дальнейшем может привести к необходимости проведения повторного хирургического вмешательства. Применение листового материала, предлагаемого согласно настоящему изобретению, при проведении операции может эффективно предотвращать образования послеоперационных спаек между оперируемой тканью и соседними тканями.

Процедуры минимального вмешательства

Использование методик минимального вмешательства для отбора образцов тканей на биопсию, введения устройств, доставки терапевтических агентов и выполнения хирургических процедур представляет собой быстро развивающуюся отрасль хирургии, альтернативную традиционным «открытым» хирургическим вмешательствам. Процедуры с использованием минимального вмешательства обычно менее болезненны, приводят к образованию меньших рубцов, способствуют быстрейшему выздоровлению и вызывают меньшее количество послеоперационных осложнений у пациентов, а также позволяют снижать затраты на медицинское обеспечение. Процедуры проводят при помощи специально сконструированных инструментов, которые вводят через небольшие артроскопические надрезы. Лист может быть введен внутрь организма при помощи существующих и специально сконструированных хирургических инструментов для минимального вмешательства и системы трокаров, а самому листу может быть придана в соответствующая форма, или размеры и конфигурация листа могут быть подготовлены позднее, включая упоры для сшивающих скрепками инструментов. Гибкость листа позволяет придавать ему форму, уменьшающую общий размер, например, при помощи складывания или сворачивания, что способствует использованию листа при проведении операций минимального вмешательства и/или других процедур с ограниченным доступом к обрабатываемому участку. Высокая изначальная прочность приклеивания листа к ткани, на которую его накладывают, также может считаться преимуществом при проведении подобных процедур.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 схематически и не в масштабе изображен пример реализации листа тканевого клея, предлагаемого согласно настоящему изобретению.

На Фиг.2 показана схема синтеза сополимера (N-винилпирролидона ₅₀/ акриловой кислоты₂₅/ сложного эфира N-гидроксисукцинимида и акриловой кислоты₂₅).

Подробное описание предпочтительных примеров реализации

Нижеследующее более подробное описание настоящего изобретения со ссылками на Примеры приведено в иллюстративных целях. В Примерах 1 и 2 описано изготовление листов тканевого клея, предлагаемых согласно настоящему изобретению. В Примерах 3-5 указаны эксплуатационные и технические характеристики таких листов. В Примерах 6 и 7 описан синтез материала, содержащего группы, способные реагировать с тканью, который применяли для изготовления материалов Примеров 1 и 2. В Примере 8 описан синтез альтернативных видов материала, способного реагировать с тканью.

Пример 1

Приготовление многослойного листа

Многослойный лист тканевого клея, предлагаемый согласно настоящему изобретению, схематически показан на Фиг.1. Лист включает структурный ламинат и слой, предназначенный для контакта с тканью.

Структурный ламинат имеет следующее строение:

a) первый слой 1, состоящий из PLGA;

b) второй слой 2, состоящий из поли(VP-ААс-ААс(NHS)); и

c) третий слой 3, состоящий из PLGA.

Слой 4, предназначенный для контакта с тканью, соединен с третьим слоем 3 и включает поли(VP-ААс-ААс(NHS)).

Толщина первого и третьего слоев 1, 3 составляет приблизительно по 4 мкм, толщина второго слоя 2 составляет приблизительно 3 мкм. Толщина слоя 4, предназначенного для контакта с тканью, составляет приблизительно 22 мкм; этот слой состоит из трех подслоев 4а-с, имеющих приблизительно равную толщину.

Лист готовят следующим образом:

1.1. Приготовление растворов

Следующим образом готовят три раствора:

раствор А включает 10 г PLG, растворенного в 100 мл дихлорметана.

Раствор В включает 7,5 г поли(VP-ААс-ААс(NHS)), растворенного в 100 мл смеси дихлорметан /МеОН 15/4.

Раствор С включает 2,5 г метиленового синего, растворенного в 50 мл воды.

1.2. Разливка слоя 1

Раствор А разливают на антиадгезионную бумагу, покрытую силиконом, при помощи устройства, называемого «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

1.3. Разливка слоя 2

Раствор В разливают на Слой 1 при помощи устройства «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

1.4. Нанесение логотипа

На поверхности Слоя 2 наносят раствором С торговую марку/визуальный лиготип.

1.5. Разливка слоя 3

Раствор А разливают на Слой 2 при помощи устройства «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

1.6. Разливка слоя 4 а-с

Раствор В разливают на Слой 3 при помощи устройства «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

Раствор В разливают на Слой 4а при помощи устройства «K bar» Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

Раствор В разливают на Слой 4b при помощи устройства «K bar». Пленку сушат в течение 16 часов при 20°С/пониженном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

1.7. Нарезка

Изделие обрезают до нужного размера при помощи специально сконструированных резаков и снимают с антиадгезионной бумаги.

1.8. Окончательная сушка

Изделие сушат в течение 24 часов при 20°С/пониженном давлении.

Пример 2

Альтернативное приготовление многослойного листа

Двухслойный лист тканевого клея, предлагаемый согласно настоящему изобретению, включает структурный слой и слой, предназначенный для контакта с тканью.

Структурный слой выполнен в виде единственного первого слоя 1, изготовленного из PLGA.

Слой 2, предназначенный для контакта с тканью, соединен с первым слоем 1 и включает поли(VP-AAc-AAc(NHS)).

Толщина первого слоя 1 составляет приблизительно 15 мкм. Толщина слоя 2, предназначенного для контакта с тканью, составляет приблизительно 22 мкм.

Лист готовят следующим образом:

2.1. Приготовление растворов

Следующим образом готовят три раствора:

раствор А включает 10 г PLG, растворенного в 100 мл дихлорметана.

Раствор В включает 10 г поли(VP-ААс-ААс(NHS)), растворенного в 100 мл смеси дихлорметан /МеОН 15/4.

Раствор С включает 2,5 г метиленового синего, растворенного в 50 мл воды.

2.2. Разливка слоя 1

Раствор А разливают на антиадгезионную бумагу, покрытую силиконом, при помощи устройства, называемого «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

2.3. Разливка слоя 2

Раствор В разливают на Слой 1 при помощи устройства «K bar». Пленку сушат в течение 30 минут при 20°С/атмосферном давлении. Пленку не снимают с антиадгезионной бумаги.

2.4. Нанесение логотипа

На поверхности Слоя 2 наносят раствором С торговую марку/визуальный лиготип.

2.5 Нарезка

Изделие обрезают до нужного размера при помощи специально сконструированных резаков и снимают с антиадгезионной бумаги.

2.6. Окончательная сушка

Изделие сушат в течение 24 часов при 20°С/пониженном давлении.

Пример 3

Прочность приклеивания in vitro

In vitro прочность приклеивания листа, предлагаемого согласно настоящему изобретению, к печени количественно оценивали при помощи универсальной установки Цвика для испытаний (Zwick universal testing machine). Средняя работа сцепления после 5-минутного вымачивания в физиологическом растворе с фосфатным буфером по Дульбекко (DPBS) обычно составляет от 7 до 14 мДж.

Пример 4

Физические характеристики

Изделие представляет собой прозрачную/матовую пленку, через которую виден логотип. Предел прочности на растяжение, определяемый при помощи универсальной установки Цвика для испытания, обычно составляет от 2 до 9 МПа.

Пример 5

Прочность приклеивания in vivo

Листы вида, представленного в Примере 1, применяли для остановки кровотечения, истечения жидкости и воздуха из ран, полученных при стандартном проведении биопсии ткани легких и печени. После наложения лист прочно прилипает к поверхности ткани, что приводит к немедленной стабилизации поврежденного участка и удовлетворительному гемостазу и/или пневмостазу.

Заживление оценивали макроскопическим способом и при помощи гистологических исследований ткани. Спустя 14 суток после наложения обнаружили хорошую степень заживления и герметизации участков первоначального повреждения, а также образование нормальной ткани вокруг остатков листа. Указанные остатки были закапсулированы тонким волокнистым покрытием. Оставшийся материал подвергался непрерывной ресорбции макрофагами с участием клеточного инфильтрата, и процесс обычно завершался в течение 50 суток.

Пример 6

Синтез тройного сополимера (VP-AAc-AAc(NHS))

Реакция схематически показана на Фиг.2.

2000 мл обескислороженного ДМСО нагревали до 80°С. Затем в ДМСО добавили 121,3 г (1,09 моль) N-винилпирролидона и 78,7 г (1,09 моль) акриловой кислоты, а затем 0,04 г (2,44×10^-4 моль) азо-изо-бутиронитрила. Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 17-19 часов и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В растворе полученного полимера растворяли 125,6 г (1,09 моль) NHS, а затем добавляли 112,6 г (0,545 моль) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 225 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 часов. Побочный продукт реакции, дициклогексилмочевину, отфильтровали под уменьшенным давлением на стеклянном фильтре. Полимер выделяли смешиванием с 2000 мл изопропанола с последующим осаждением из 13000 мл диэтилового эфира, после чего осадок отфильтровывали. Полимер трижды промывали в 2500 мл диэтилового эфира и затем сушили при 40°С под уменьшенным давлением.

Далее, для удаления следовых количеств загрязняющих веществ, полимер очищали в экстракторе Сокслета, используя изопропанол.

После экстракции в экстракторе Сокслета, полимер далее очищали, приготовив 6% (мас./об.) раствор полимера в смеси дихлорметан /МеОН (15/4 об./об.), а затем осаждали из 50-кратного избытка диэтилового эфира, после чего промывали диэтиловым эфиром. Очищенный полимер сушили при 40°С под уменьшенным давлением.

Приблизительная молекулярная масса полимера составила: M_n=2000-5000, M_w=10000-30000.

Пример 7

Альтернативный синтез тройного сополимера (VP-AAc-AAc(NHS))

400 мл обескислороженного толуола нагревали до 80°С. Затем к толуолу прибавили 31,6 г (0,28 моль) N-винилпирролидона и 20,6 г (0,28 моль) акриловой кислоты, после чего немедленно добавили 0,1 г (6,1×10^-4 моль) азо-изо-бутиронитрила. Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 17-19 часов. Полимер выделяли высаживанием из 2000 мл 1/1 (об./об.) смеси гексан/ диэтиловый эфир, после чего отфильтровали под уменьшенным давлением. Полимер трижды промывали 300 мл диэтилового эфира и затем сушили в вакууме при 40°С.

Содержание кислоты в сополимере (VP-AAc) определяли титрованием 1,0 М раствором гидроксида натрия. Затем 50% мол. кислотных групп превратили в NHS-сложноэфирные группы по реакции с NHS в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Затем 33,7 г полимера (VP-AAc), содержащего 0,77 моль функциональных групп акриловой кислоты и 44,54 г (0,38 моль) NHS, растворили в 1000 мл ДМФА при 25°С. После этого, 79,77 г (0,38 моль) дициклогексилкарбодиимида растворили в 137 мл ДМФА и добавили к раствору полимера и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 96 часов. Побочный продукт реакции, дициклогексилмочевину, отфильтровали под уменьшенным давлением на стеклянном фильтре. Полимер выделяли добавлением 1250 мл изопропанола с последующим осаждением из 5000 мл диэтилового эфира, после чего осадок отфильтровывали. Полимер трижды промывали в 1000 мл диэтилового эфира и затем сушили при 40°С под уменьшенным давлением.

Далее, для удаления следовых количеств загрязняющих веществ, полимер может быть очищен при помощи ряда известных способов, например экстракцией Сокслета, диализом или промывкой подходящим растворителем, например изопропанолом. Кроме того, сушка при повышенной температуре и пониженном давлении также способствует удалению следовых количеств растворителей и других летучих веществ.

Далее, для удаления следовых количеств загрязняющих веществ, полимер очищали в экстракторе Сокслета, используя изопропанол.

После экстракции в экстракторе Сокслета, полимер далее очищали, приготовив 6% (мас./об.) раствор полимера в смеси дихлорметан /МеОН (15/4 об./об.), а затем осаждали из 50-кратного избытка диэтилового эфира, после чего промывали диэтиловым эфиром. Очищенный полимер сушили при 40°С под уменьшенным давлением.

Пример 8

Синтез сукцината-NHS гидроксипропилцеллюлозы

10 г гидроксипропилцеллюлозы (M_w приблизительно равна 370000) растворяли в 350 мл безводного N-метилпирролидона при 80°С. Затем к смеси добавили 1,4 г (0,014 моль) ангидрида янтарной кислоты и 1,71 г (0,014 моль) 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь оставили на ночь при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 400 мл изопропанола. Полимер осаждали из 3000 мл диэтилового эфира, отфильтровывали и последовательно промывали в 300 мл диэтилового эфира. Наконец, полимер сушили в вакууме при 40°С.

Затем полимер растворяли в ДМФА и вводили в реакцию с NHS в присутствии дициклогексилкарбодиимида, в результате которой получали соединение, содержащее NHS-сложноэфирные группы, способные реагировать с аминогруппами и тиольными группами.