фармацевтические соединения
Классы МПК: | C07D491/04 орто-конденсированные системы C07D495/04 орто-конденсированные системы C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00 A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ФОЛКС Эдриан (GB), ШАТТЛВОРТ Стефен (GB), ЧАКОВРИ Ирина (GB), ОКСЕНФОРД Салли (GB), ВАН Нан Чи (GB), КАСТАНЕДО Джорджетта (US), ГАНЗНЕР Дженет (US), ХЕФФРОН Тим (US), МАТЬЕ Симон (US), ОЛИВЕРО Алан (US), САЗЕРЛИН Дэниель П. (US), ЧЖУ Бин-Янь (US), ГОЛДСМИТ Ричард (US) |
Патентообладатель(и): | ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US), Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-04-24 публикация патента:
27.02.2012 |
Изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib
которые полезны для ингибирования липидкиназ, включая ФИЗК, и для лечения расстройств, опосредованных липидкиназами. Значения радикалов представлены в п.1 формулы изобретения. 3 н. и 8 з.п. ф-лы., 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединение, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia) или (Ib):
где Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой группу формулы:
R2 представляет собой Н, галогено или C1-С6 алкил;
R4 и R5 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, диазепана и 2,5-диазабицикло[2,2,1]-гептана, где эта группа является незамещенной или замещена группой -[(alk)q-NR] r-S(O)2-(alk)q-Z либо -С(O)-(alk) q-S(O)2Z, где Z представляет собой R10 либо -NR11R12, либо незамещенным C 1-С6 алкилом, гидрокси-С1-С6 алкилом, оксо (=O), -(alk)q-OR, -C(O)-C(R') 2-N(R)2, -C(R)2-C(O)-N(R)2 , -C(O)-(NR)q-(alk)q-OR, -С(O)-циклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)-Tet;
либо один из R4 и R5 представляет собой C1-С6 алкил, -alk-гетероциклил или -(alk)q-OR, а другой представляет собой группу пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или -(alk)q-гетероциклил, где указанная группа пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или гетероциклил является незамещенной или замещена C1-С6 алкилом, -(alk)q-OR или -S(O)2R10;
R представляет собой Н или C1-С6 алкил, который является незамещенным;
каждый R' независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, который является незамещенным, либо две группы R' образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, циклильную группу;
R10 представляет собой Н, циклил, C1 -С6 алкил, который является незамещенным, или CF 3;
R11 и R12 каждый независимо выбран из Н, C1-С6 алкила, который является незамещенным, и -(alk)q-OR,
либо R11 и R12 вместе образуют с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
Tet представляет собой группу тетрагидрофуранил;
гетероциклил представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
циклил представляет собой С3-С6 циклоалкильную группу;
каждое q независимо равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C1-С6 алкилен; и
R3 выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:
где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH2OR, -(CH2)qOR-C(O)N(R) 2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R) 2, -NRS(O)mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C1-С6 алкила, m равно 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C1-С6 алкилом, -OR или -N(R)2;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) когда Х в формуле (Ia) представляет собой S, тогда R3 является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа;
(ii) когда Х в формуле (Ib) представляет собой S, тогда R3 является иным, чем индольная группа;
(iii) только в формуле (Ia), когда Х представляет собой S и R2 представляет собой Н и R3 представляет собой индазол-4-ил, тогда R 4 и R5 не образуют: (i) пиперазин, который является незамещенным или замещен группой, выбранной из метила, -S(O) 2Me, -S(O)2NMe2, -alk-OH, -alk-OMe, -S(O)2-alk-NMe2 и -S(O)2-alk-морфолино; или (ii) пиперидин, который замещен группой, выбранной из -S(O) 2Me, -C(O)-NR-(alk)q-OR, -NMe-S(O)2 -Me, метила, пиперидина и -NR13R14, где один из R13 и R14 представляет собой -(alk) q-OR.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia')
где X представляет собой О или S;
Y представляет собой N или -СН-;
R2 представляет собой Н, галогено или C1-С6 алкил;
каждый R' независимо представляет собой Н или C1 -С6 алкил, либо две группы R' на одном и том же атоме углерода образуют группу оксо (=O); либо, когда Y представляет собой N, две группы R' на различных атомах углерода вместе образуют мостик -СН2-;
каждый R'' независимо представляет собой Н или C1-С6 алкил, либо две группы R'' на одном и том же атоме углерода образуют группу оксо (=O);
Z представляет собой R 10 или -NR11R12;
R10 представляет собой Н, С3-С6 циклоалкильную группу, C1-С6 алкил, который является незамещенным, или CF3;
R11 и R12 каждый независимо выбран из Н, C1-С6 алкила, который является незамещенным, и -(alk)q-OR, либо R11 и R12 вместе образуют с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О и N;
q равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C1-С6 алкилен; и
R3 выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:
где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH2OR, -(CH2)qOR, -C(O)N(R) 2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R) 2, -NRS(O)mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C1-С6 алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C1-С6 алкилом, -OR или -N(R)2;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) R3 является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа, когда Х представляет собой S;
(ii) Z является иным, чем группа, выбранная из Me, -(alk)q-NMe2 и -alk-морфолино, когда удовлетворяется следующее: Y представляет собой N, каждый из R' и R'' представляет собой Н, R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой индазол-4-ил;
(iii) Z является иным, чем Me, когда удовлетворяется следующее: Y представляет собой -СН-, каждый из R' и R'' представляет собой Н, R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой индазол-4-ил.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ib'):
где X представляет собой О или S;
Y представляет собой N или -СН-;
R2 представляет собой Н, галогено или C1-С6 алкил;
каждый R' независимо представляет собой Н или C1 -С6 алкил;
каждый R'' независимо представляет собой Н или C1-С6 алкил;
Z представляет собой R10 или -NR11R12;
R10 представляет собой Н, С3-С6 циклоалкильную группу или C1-С6 алкил, который является незамещенным;
R11 и R 12 каждый независимо выбран из Н и С1-С 6 алкила, который является незамещенным;
q равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C1-С6 алкилен; и
R3 выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:
где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH2OR, -(CH2)qOR, -C(O)N(R) 2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R) 2, -NRS(O)mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C1-С6 алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C1-С6 алкилом, -OR или -N(R)2;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia'') или (Ib''):
где Х представляет собой О или S;
R2 представляет собой Н, галогено или C1 -С6 алкил;
R4 представляет собой C1-С6 алкил, -alk-гетероциклил или -(alk) q-OR;
R5 представляет собой группу пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или -(alk)q-гетероциклил, где указанная группа пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или гетероциклил является незамещенной или замещена C1 -С6 алкилом, -(alk)q-OR или -S(O)2 R10;
R представляет собой Н или C1 -С6 алкил, который является незамещенным;
R10 представляет собой Н, С3-С6 циклоалкильную группу, C1-С6 алкил, который является незамещенным, или CF3;
гетероциклил представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
q равно 0 или 1;
alk представляет собой C1-С6 алкилен; и
R3 выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:
где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH2OR, -(CH2)qOR, -C(O)N(R) 2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R) 2, -NRS(O)mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C1-С6 алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C1-С6 алкилом, -OR или -N(R)2;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) когда Х в формуле (Ia'') представляет собой S, тогда R3 является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа; и
(ii) когда Х в формуле (Ib'') представляет собой S, тогда R3 является иным, чем индольная группа.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 выбран из:
где W представляет собой CR10 или N; каждый R10 независимо выбран из Н и C1 -С6 алкила.
8. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 представляет собой 1H-индазол-4-ил.
9. Соединение, выбранное из:
(1S,4S)-2-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-а]пиримидин-6-ил)метил)-5-метилсульфонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин;
2-(1H-индазол-4-ил)-6-((4-(N-морфолино)сульфонилпиперадин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((3S,5R)-3-метил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((3S,5R)-3,5-диметил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-метилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-изопропилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-трифторметилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((R)-4-метилсульфонил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонамид;
(4-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензамид;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-метилсульфонилпиперазин-2-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-амино-2-метилпропан-1-он;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-метил-N-метоксиэтиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-метиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-4-метилпиперазиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидим;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-метилсульфонил-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
(1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-2-ил)-N-метилсульфонилметанамин;
2-хлор-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-1-метилсульфонилпиперидин-4-амин;
4-фтор-3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
2,3-дифтор-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-тетрагидро-N-метил-2Н-сульфонилпиран-4-амин;
2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропанамид;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амин;
1-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-2-он;
4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((S)-2-метил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он;
4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбальдегид;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон;
этил 4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
метил 4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-N-метилсульфонилпирролидин-3-амин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(1-метилсульфонилпирролидин-2-ил)метанамин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-(1-метилсульфонилпирролидин)-3-амин;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ол;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминоэтанон;
2-(1Н-индазол-6-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-1-метилпиперидин-4-амин;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-метилсульфонилпиперазин-2-ил)-N,N-диметилметанамин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-метилсульфонилпиперидин-4-амин;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензолметилсульфониламин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(6-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-метил-3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензамид;
2-(3-фторфенил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
{5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-пиримидин-2-ил}-диметиламин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
N-{4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-фенил}-метансульфонамид;
N-{4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-фенил}-ацетамид;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-ил-тиено[2,3-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метилимидазол-1-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
3-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-хиолин;
4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-изохинолин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-изохинолин;
3-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-хинолин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-2,2-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3,3-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метилбензоимидазол-1-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-5-метил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(1-аминоциклопропил)метанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-амино-2-метилпропан-1-он;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(1-аминоциклопропил)метанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминоэтанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он; и
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
2-(1Н-индол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-амин;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
(S)-1-((S)-4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-5-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
5-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин)5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин)5-ил)фуро[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-изопропил-N-метилпиперидин-4-амин;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-((4-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
2-метил-6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-5-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензол-1,2-диамин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-индазол-3-амин; 6-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-индазол-3-амин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин; и (S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9.
11. Композиция по п.10, которая приготовлена для перорального введения.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D491/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00
Класс A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства