комбинированное гипотензивное средство

Формула изобретения

1. Комбинированное гипотензивное средство, содержащее в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ лактозы ангидрид, целлюлозу микрокристаллическую, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кроскармеллозу натрия при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Активное начало	11,0-18,0
Лактозы ангидрид	56,0-78,0
Целлюлоза микрокристаллическая	5,0-15,0
Повидон	2,0-4,0
Кремния диоксид коллоидный	0,5-1,0
Магния стеарат	0,5-1,0
Кроскармеллоза натрия	3,0-5,0

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит эналаприла малеата и гидрохлортиазид в соотношении 1:2,5.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит эналаприла малеата и гидрохлортиазид в соотношении 1:1,25.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит эналаприла малеата и гидрохлортиазид в соотношении 2:1,25.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит лактозы ангидрид в качестве наполнителя.

6. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя.

7. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит повидон в качестве связующего вещества.

8. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит кремния диоксид коллоидный в качестве антифрикционного вещества.

9. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит магния стеарат в качестве антифрикционного вещества.

10. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегранта.

11. Средство по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы.

12. Средство по п.11, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным лекарственным препаратам, и может применяться для лечения артериальной гипертензии.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международным обществом артериальной гипертонии одним из основных направлений в лечении артериальной гипертонии является применение комбинации антигипертензивных препаратов. Преимущество комбинированной терапии заключается в потенцировании антигипертензивного действия и уменьшении числа побочных эффектов, что наблюдается при использовании рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов на основе ингибиторов АПФ.

При пероральном введении лекарственное средство проходит через слизистую оболочку желудка, печени и т.д. и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

Среди препаратов из группы ингибиторов АПФ важное место занимает эналаприла малеат (или (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина малеат (1:1)), с использованием которого выпускаются известные твердые лекарственные формы, например ЭНАП Н, содержащий по 10 мг эналаприла и 25 мг гидрохлортиазида, или ЭНАП HL, содержащий 10 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 14-е, М.: Издательство Новая Волна, 2001, с.422].

Терапевтическое действие эналаприла малеата обусловлено тем, что он всасывается в желудочно-кишечном тракте и в результате деэстерификации при гидролизе в организме превращается в активный метаболит - эналаприлат, что приводит к подавлению образования ангиотензина II - мощного сосудосуживающего агента. В результате снижается артериальное давление и при этом не происходит увеличения частоты сердечных сокращений. Наличие указанных эффектов явилось предпосылкой широкого применения эналаприла малеата в медицинской практике в качестве антигипертензивного средства. Среди множества различных фармацевтических средств на основе эналаприла малеата наиболее удобными и простыми являются твердые лекарственные формы для перорального введения, которые состоят из одного или нескольких фармацевтически активных компонентов и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители, наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, вкусовые добавки, которые определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту их всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Для усиления терапевтического действия желательно применять эналаприла малеат в сочетании с другими антигипертензивными средствами, предпочтительно диуретиками. Так, в литературе описано применение для терапии тяжелых форм гипертензии средство, которое содержит комбинацию эналаприла малеата и диуретика - гидрохлортиазида [Машковский М.Д., с.423].

В Европейском патенте № 12401, 1980 г. описано антигипертензивная композиция, содержащая в качестве активного начала комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ прежелатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Однако известная композиция характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности.

Известно лекарственное средство (патент № 2266751 RU, публ. 27.12.2005 г.), содержащее в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты. Подбор компонентов указанного состава обусловлен тем, что смесь эналаприла малеата и гидрохлоротиазида не способна к прямому прессованию, кроме того, эналаприла малеат нестабилен и несовместим с многими вспомогательными веществами. Указанная композиция осуществляется путем влажной или сухой грануляции или комбинированием перечисленных методов. Таким образом, при изготовлении лекарственного средства компоненты смеси, в том числе эналаприла малеат, подвергаются воздействию влаги, повышенной температуры, давлению и продолжительному контакту с рабочими поверхностями оборудования. Перечисленные факторы отрицательно влияют на стабильность и, соответственно, срок годности композиции, делают продолжительным, энергозатратным и трудоемким процесс получения смеси.

Технической задачей предлагаемого решения является создание стабильного комбинированного гипотензивного средства с продолжительным сроком годности.

Техническим результатом применения нового решения является обеспечение возможности изготовления стабильного лекарственного средства с продолжительным сроком годности, получаемого способом прямого прессования, с низким содержанием остаточной влажности, более устойчивого в процессе хранения, обладающего высокой технологичностью и биологической доступностью.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявляемое комбинированное гипотензивное средство содержит в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ лактозы ангидрид, целлюлозу микрокристаллическую, повидон, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллозу натрия и соль стеариновой кислоты.

Оптимальное соотношение компонентов составляет, мас.%:

Активное начало	11,0-18,0
Лактозы ангидрид	56,0-78,0
Целлюлоза микрокристаллическая	5,0-15,0
Повидон	2,0-4,0
Кремния диоксид коллоидный	0,5-1,0
Магния стеарат	0,5-1,0
Кроскармеллоза натрия	3,0-5,0

Комбинированное гипотензивное средство изготавливается методом прямого прессования, содержит незначительное количество остаточной влаги, менее 2%, имеет срок годности более 3 лет, обладает высокой биологической доступностью. Получение заявляемой композиции осуществляется простым, экономичным способом, не требующим проведения грануляции компонентов.

Заявляемое соотношение ингредиентов определено экспериментальным путем и позволяет получить указанный технический результат.

Активным началом заявляемого средства является комбинация эналаприла малеата и гидрохлоротиазида (химическое название 7-сульфамоил-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид). Эналаприл снижает содержание ангиотензина II в сыворотке крови, а гидрохлортиазид вызывает диуретический эффект, при этом эналаприла малеат и гидрохлортиазид взаимно усиливают гипотензивное действие друг друга. Предпочтительное массовое соотношение эналаприла малеата и гидрохлоротиазида составляет 1:1,25 или 1:2,5, или 2:1,25.

Дополнительные вещества, используемые в предлагаемой композиции, представляют собой:

- лактозы ангидрид и целлюлоза микрокристаллическая используются в качестве наполнителей;

- повидон используется в качестве связующего вещества;

- кроскармеллоза натрия используется в качестве дезинтегранта;

- кремния диоксид коллоидный и магния стеарат используются в качестве антифрикционного вещества.

Поставленная цель, а именно стабильность лекарственной формы, и соответственно повышение срока годности, достигаются при заявленном интервале содержания активного начала и дополнительных компонентов.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного начала.

Получение заявляемой композиции осуществляется, в основном, в соответствии с известными технологическими процессами. Взвешенные эналаприла малеат, гидрохлортиазид, кремния диоксид коллоидный перемешивают в центробежном лопастном смесителе, затем калибруют. Полученный концентрат перемешивают в смесителе-опудривателе с лактозы ангидридом, целлюлозой микрокристаллической, повидоном и кроскармеллозой натрия, затем опудривают стеаратом магния. Полученную смесь калибруют на вертикальном грануляторе. Стандартизованную по количественному содержанию смесь таблетируют на прессах роторного типа. Получают таблетки белого или белого с бежевым оттенком цвета со средней массой 200 мг, которые фасуют в блистера или полимерные контейнеры.

Приведены варианты рецептуры заявленного состава (см. таблицу).

Ингредиенты	Содержание, мас.%
Примеры
1	2	3
Активное начало, в т.ч.	17,5	11,25	16,25
- эналаприла малеат	(5,0	(5,0	(10,0
- гидрохлортиазид	12,5)	6,25)	6,25)
Лактозы ангидрид	63,5	69,75	64,75
Целлюлоза микрокристаллическая	10,0	10,0	10,0
Повидон	3,0	3,0	3,0
Кремния диоксид коллоидный	1,0	1,0	1,0
Магния стеарат	1,0	1,0	1,0
Кроскармеллоза натрия	4,0	4,0	4,0
Всего	100,0	100,0	100,0