двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки

Формула изобретения

1. Двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включающая первый компартмент, содержащий в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемое соединение симвастатина, и второй компартмент, содержащий в качестве активных ингредиентов фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла и фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты, при этом первый и второй компартменты расположены изолированными друга от друга.

2. Таблетка по п.1, в которой фармацевтически приемлемое соединение симвастатина представляет собой свободный симвастатин, фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла выбрано из группы, включающей лизиноприл и дигидрат лизиноприла, а фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты представляет собой свободную фолиевую кислоту или дигидрат фолиевой кислоты.

3. Таблетка по п.2, в которой фармацевтически приемлемое соединение симвастатина представляет собой свободный симвастатин, фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла представляет собой дигидрат лизиноприла, а фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты представляет собой свободную фолиевую кислоту.

4. Таблетка по п.2, в которой фармацевтически приемлемое соединение симвастатина представляет собой свободный симвастатин, фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла представляет собой свободный лизиноприл, а фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты представляет собой свободную фолиевую кислоту.

5. Таблетка по п.3, в которой свободный симвастатин присутствует в количестве от 2,5 до 20 мг включительно, дигидрат лизиноприла присутствует в количестве от 1 до 10 мг включительно, а свободная фолиевая кислота присутствует в количестве от 0,1 до 1 мг включительно.

6. Таблетка по п.4, в которой свободный симвастатин присутствует в количестве от 2,5 до 20 мг включительно, свободный лизиноприл присутствует в количестве от 1 до 10 мг включительно, а свободная фолиевая кислота присутствует в количестве от 0,1 до 1 мг включительно.

7. Таблетка по п.5, в которой свободный симвастатин присутствует в количестве от 5 до 10 мг включительно, дигидрат лизиноприла присутствует в количестве от 2,5 до 5 мг включительно, а свободная фолиевая кислота присутствует в количестве от 0,2 до 0,5 мг включительно.

8. Таблетка по п.6, в которой свободный симвастатин присутствует в количестве от 5 до 10 мг включительно, свободный лизиноприл присутствует в количестве от 2,5 до 5 мг включительно, а свободная фолиевая кислота присутствует в количестве от 0,2 до 0,5 мг включительно.

9. Таблетка по любому из пп.5-8, которая получена прямой компрессией.

10. Таблетка по любому из пп.5-8, которая получена влажной грануляцией.

11. Таблетка по п.9, в которой первый компартмент дополнительно включает в качестве наполнителей разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель, скользящее вещество и вещество, способствующее высвобождению, а второй компартмент дополнительно включает в качестве наполнителей разбавитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и вещество, способствующее высвобождению.

12. Таблетка по п.11, в которой разрыхлитель первого компартмента выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и их смеси, и имеет вес от 2 до 10% включительно от общего веса первого компартмента; вещество, способствующее скольжению, первого компартмента выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и их смеси и имеет вес от 0,1 до 10% включительно от общего веса компартмента; разбавитель первого компартмента выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102, безводный лактон, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бентонит и их смеси, и имеет вес от 20 до 90% от общего веса первого компартмента; скользящее вещество первого компартмента выбрано из группы, включающей тальк, бензоат натрия, полоксамер и их смеси, и имеет вес от 1 до 10% включительно от общего веса первого компартмента; вещество, способствующее высвобождению, первого компартмента выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 6000 и их смеси, и имеет вес от 0,25 до 5% включительно от общего веса первого компартмента; разбавитель второго компартмента выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102, безводную лактозу, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бентонит и их смеси, и имеет вес от 20 до 95% включительно от общего веса второго компартмента; вещество, способствующее скольжению, второго компартмента выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и их смеси, и имеет вес от 0,1 до 10% включительно от общего веса второго компартмента; разрыхлитель второго компартмента выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и их смеси, и имеет вес от 2 до 5% включительно от общего веса компартмента, а вещество, способствующее высвобождению, второго компартмента выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 6000 и их смеси.

13. Таблетка по п.10, в которой первый компартмент дополнительно включает в качестве наполнителей разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель, связывающее вещество, растворитель, скользящее вещество и вещество, способствующее высвобождению, а второй компартмент дополнительно включает в качестве наполнителей разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель, связывающее вещество и вещество, способствующее высвобождению.

14. Таблетка по п.13, в которой разрыхлитель первого компартмента выбран из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и их смеси, и имеет вес от 2 до 10% включительно от общего веса первого компартмента; вещество, способствующее скольжению, первого компартмента выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и их смеси, и имеет вес от 0,1 до 10% включительно от общего веса первого компартмента; разбавитель первого компартмента выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102, безводный лактон, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бентонит и их смеси, и имеет вес от 20 до 90% включительно от общего веса первого компартмента; связывающее вещество первого компартмента выбрано из группы, включающей повидон k-30, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, предварительно обработанный желатином крахмал, пастообразный крахмал кукурузы и их смеси, и имеет вес от 0,5 до 20% включительно от общего веса первого компартмента; растворитель первого компартмента выбран из группы, включающей лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, лауроил макроголь-32 глицериды и их смеси, и имеет вес от 0,1 до 3% включительно от общего веса первого компартмента; скользящее вещество первого компартмента выбрано из группы, включающей тальк, бензоат натрия, полоксамер и их смеси, и имеет вес от 1 до 10% включительно от общего веса первого компартмента; вещество, способствующее высвобождению, первого компартмента выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 6000 и смеси вышеуказанных веществ, и имеет вес от 0,25 до 5% включительно от общего веса первого компартмента; разрыхлитель второго компартмента выбран из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и их смеси, и имеет вес от 2 до 5% включительно от общего веса второго компартмента; вещество, способствующее скольжению, второго компартмента выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и их смеси, и имеет вес от 0,1 до 10% включительно от общего веса второго компартмента; разбавитель второго компартмента выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и их смеси, и имеет вес от 20 до 50% включительно от общего веса второго компартмента; связывающее вещество второго компартмента выбрано из группы, включающей повидон k-30, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, предварительно обработанный желатином крахмал, пастообразный крахмал кукурузы и их смеси, и имеет вес от 0,5 до 20% включительно от общего веса второго компартмента; вещество, способствующее высвобождению, второго компартмента выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 6000

и их смеси, и имеет вес от 0,25 до 5% включительно от общего веса второго компартмента.

15. Таблетка по п.12 или 14, которая дополнительно включает защитное покрытие, предохраняющее ее от света и влаги.

16. Таблетка по п.15, в которой защитное покрытие получено с использованием пленкообразующих полимеров.

17. Таблетка по п.16, в которой пленкообразующие полимеры выбраны из группы, включающей акриловые полимеры и производные целлюлозы.

18. Таблетка по п.17, в которой акриловый полимер представляет собой основной бутилированный метакрилатный сополимер.

19. Таблетка по п.17, в которой производные целлюлозы выбраны из группы, включающей гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси.

20. Таблетка по п.18 или 19, которая необязательно дополнительно включает по меньшей мере одно скользящее вещество.

21. Таблетка по п.18 или 19, которая необязательно дополнительно включает по меньшей мере один смягчитель.

22. Таблетка по п.18 или 19, которая необязательно дополнительно включает по меньшей мере один замутнитель.

23. Таблетка по п.1, которая имеет общий вес от 150 до 400 мг включительно.

24. Таблетка по п.23, которая имеет общий вес от 180 до 380 мг включительно.

25. Применение таблетки по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, при заболеваниях или осложнениях, обусловливающих повышенный риск апоплексии или паралича.

26. Применение по п.25, в котором указанные заболевания или осложнения выбраны из группы, включающей заболевания или осложнения, связанные с возрастом старше 55 лет, стенокардию, припадки, атеросклероз, синдром Шарко, диабет, ишемическую болезнь, заболевание периферических сосудов, измененную функцию тромбоцитов, гемодиализ, гиперхолестеринемию, гипертонию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, ишемию, нефропатию, повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови, остановку сердца или рестеноз, заболевания или осложнения, связанные с курением, ожирением и сидячим образом жизни.

27. Способ профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, при заболеваниях или осложнениях, обусловливающих повышенный риск апоплексии или паралича, включающий введение таблетки по любому из пп.1-24.

28. Способ по п.27, в котором указанное заболевание или осложнение выбрано из группы, включающей заболевание или осложнение, связанное с возрастом старше 55 лет, стенокардию, припадки, атеросклероз, синдром Шарко, диабет, ишемическую болезнь, заболевание периферических сосудов, измененную функцию тромбоцитов, гемодиализ, гиперхолестеринемию, гипертонию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, ишемию, нефропатию, повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови, остановку сердца или рестеноз, заболевание или осложнение, связанное с курением, ожирением и сидячим образом жизни.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики апоплексии или паралича у больных с повышенным риском их возникновения. Более конкретно, изобретение относится к двухслойным таблеткам, включающим комбинацию соединения симвастатина, соединения лизиноприла и соединения фолиевой кислоты.

Уровень техники

Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой главную причину заболеваемости и смертности в развитых странах и сейчас выходят на первое место по заболеваемости и смертности во всем мире. Хотя факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известны, контроль за ними находится на уровне ниже оптимального, даже в наиболее развитых странах. Без сомнения, изменения в привычном рационе питания и образе жизни снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, проводится недостаточная работа для определения наиболее эффективного и экономичного пути внедрения таких изменений в жизнь. С другой стороны, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний является дорогостоящей, и ее стоимость все повышается.

Известно, что существуют значительные отличия между лечением, предписанным врачом, и самолечением, что является серьезной проблемой при лечении хронических заболеваний, таких как расстройства сердечно-сосудистой системы. Соответствие лечения хронического заболевания предписаниям врача достигается в 50% развитых стран. Последствия низкого уровня соответствия важны как для отдельного человека, так и для общества в целом. У пациента снижается эффективность лечения, что приводит к увеличению его продолжительности, и делает более сложным оценку эффективности и определение наилучшей дозы для подобного лечения врачом. Для общества в целом низкое соответствие приводит к усилению химического загрязнения, увеличению расходов на здравоохранение и самолечение.

Сложность дозировки и побочные эффекты являются факторами, которые относятся к тем лекарственным средствам, использование которых приводит к наибольшим разногласиям. Эти два фактора быстро усиливаются при использовании многочисленных способов лечения заболевания или при лечении более чем одного заболевания у одного и того же пациента, что дополнительно увеличивает несоответствие лечения.

В данном контексте, Wald and Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003) предложили термин полипилл (полипилюли), относящийся к гипотетической комбинации лекарственных средств, таких как статины, противогипертонические препараты, аспирин и витамины, такие как фолиевая кислота, которую принимают один раз в день в виде таблетки. Авторы рекомендуют использовать полипилл для профилактики осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях с минимальными побочными реакциями, основанными на промежуточном анализе, выполненном при помощи краткосрочных клинических испытаний. Таким образом, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, основанная на приеме полипиллов, содержащих несколько компонентов, эффективных для устранения факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предотвратит высокий уровень ишемический патологий сердца и приступов болезни. Авторы пришли к выводу, что стратегия полипиллов будет безопасной, и их общепринятый прием будет вносить значительный вклад в профилактику сердечно-сосудистых заболеваний в странах запада по сравнению с другими способами. Также авторы установили, что прием полипиллов может снизить заболеваемость ишемической болезнью сердца и частоту инфарктов до 88% и 80% соответственно.

Авторы проанализировали наиболее подходящих пациентов для приема полипиллов. Кандидатами для лечения могут быть пациенты, страдающие острым коронарным синдромом или ишемическим ударом, пациенты со стабильной хронической стенокардией, кратковременными ишемическими приступами и диабетом. Среди населения, не имеющего сердечно-сосудистых заболеваний, в истории болезни наиболее существенным фактором является возраст. Поскольку 96% смертей от острого ишемического синдрома или удара приходится на людей старше 55 лет, профилактическое лечение для людей старше 55 лет поможет предотвратить практически все эти смерти. Таким образом, это является наилучшей стратегией для лечения всех пациентов с ишемической болезнью и всех людей старше 55 лет.

В отношении использования полипиллов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний было опубликовано несколько патентов.

Патент US 6576256 рассматривает комбинацию гипохолестеринемического агента, ингибитора системы ренин-ангиотензина, аспирина и по крайней мере одного витамина, выбранного из витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Заявка на патент WO 0115674 раскрывает использование вещества, ингибирующего систему ренин-ангиотензина, вещества, понижающего уровень липидов, диуретического агента и аспирина.

Заявка на патент WO 0176632 раскрывает комбинацию гидрохлортиазида, атенолола и эналаприла, антигипертензивных агентов, аторвастатина, вещества, регулирующего уровень липидов, аспирина, вещества, предотвращающего агрегацию тромбоцитов, и фолиевой кислоты для понижения уровня гомоцистеина в сыворотке.

Заявка на патент WO 03020243 раскрывает комбинацию вещества, понижающего уровень липидов, ингибитора системы ренин-ангиостенина и аспирина.

Заявка на патент WO 2004080488 раскрывает комбинацию аспирина, ингибитора редукатазы HMG СоА и антигипертензивного агента.

Заявка на патент WO 2005011586 раскрывает комбинацию антагониста -адренэргического рецептора или диуретического агента, или их обоих, гипохолестеринемического агента, ингибитора системы ренин-ангиостенина и аспирина.

Заявка на патент WO 2005025673 раскрывает комбинацию гипогликемического агента из семейства дигуанидина, вещества, понижающего уровень липидов, и гипертензивного агента.

С другой стороны, симвастатин является одним из наиболее часто предписываемых врачом ингибитором редуктазы HMG СоА при лечении гиперхолестеринемии. Кроме того, существуют преимущества перед другими соединениями этого же семейства, ими являются примеси как количественные, так и качественные.

Сходным образом, лизиноприл является одним из наиболее часто предписываемых ингибиторов фермента, взаимодействующего с ангиотензином при лечении гипертонии. С фармакотехнической точки зрения данное соединение обладает преимуществами перед другими соединениями своего семейства, его получают с меньшим количеством примесей, и его растворимость в воде является максимальной, что приводит к его более легкой абсорбции.

В свою очередь были получены доказательства того, что высокие уровни гомоцистеина связаны с повышенным риском ишемии коронарных сосудов и сердечно-сосудистых заболеваний. С этой точки зрения считается, что фолиевая кислота регулирует и нормализует высокий уровень гомоцистеина. Механизм этой связи неизвестен, но установлено, что фолиевая кислота уменьшает уровень гомоцистеина в плазме путем усиления его катаболизма.

В настоящее время не найдено публикаций, относящихся к комбинации вышеуказанных трех активных ингредиентов, как на фармакологическом, так и на клиническом уровнях, при этом под комбинацией понимается введение всех трех компонентов в виде одной дозы или единовременное введение компонентов в разных формах. Клинические испытания данной комбинации не проводились, также не существует технологии приготовления лекарственных средств в виде единичной дозированной лекарственной формы или для одновременного введения каждого из трех соединений индивидуально.

Таким образом, целесообразным было предложить комбинацию симвастатина, лизиноприла и фолиевой кислоты, включающую оптимальные дозы трех активных ингредиентов, представленные в виде отдельной дозированной лекарственной формы для профилактики апоплексии или паралича у людей с высоким риском их возникновения. В частности, к людям с высоким риском относятся люди старше 55 лет, пациенты, у которых в истории болезни отмечены стенокардия, припадки, атеросклероз, синдром Шарко, диабет, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, измененная функция тромбоцитов, гемодиализ, гиперхолестеринемия, гипертония, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемия, нефропатия, повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке, остановка сердца или рестеноз, также к группе риска относятся курильщики, люди с ожирением и люди, ведущие сидячий образ жизни.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанную потребность в комбинации симвастатина, лизиноприла и фолиевой кислоты, представленных в виде единой лекарственной формы при оптимальных дозах, предлагая двухслойную таблетку, включающую следующие два компартмента:

- компартмент (i), включающий в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемое соединение симвастатина, и

- компартмент (ii), включающий в качестве активных ингредиентов фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла и фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты;

характеризующуюся тем, что оба компартмента изолированы друг от друга.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, фармацевтически приемлемое соединение симвастатина представляет собой свободный симвастатин, фармацевтически приемлемое соединение лизиноприла необязательно выбрано из свободного лизиноприла и дигидрата лизиноприла, а фармацевтически приемлемое соединение фолиевой кислоты необязательно выбрано из свободной фолиевой кислоты и дигидрата фолиевой кислоты. Соединение фолиевой кислоты предпочтительно представляет собой свободную фолиевую кислоту.

Количество симвастатина, используемое в каждой таблетке, составляет от 2,5 до 20 мг включительно, предпочтительно от 5 до 10 мг; соединение лизиноприл присутствует в количестве от 1 до 10 мг включительно, предпочтительно от 2,5 до 5 мг, и свободная фолиевая кислота присутствует в количестве от 0,1 до 1 мг включительно, предпочтительно от 0,2 до 0,5 мг включительно.

Симвастатин очень чувствителен к свету и влаге. По этой причине в таблетках, предложенных в данном изобретении, вышеуказанное соединение изолировано в отдельный компартмент от компартмента, содержащего лизиноприл и фолиевую кислоту.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, таблетку получают методом прямой компрессии.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, таблетку получают методом влажной грануляции.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, если таблетку получают методом прямой компрессии, то она включает следующие подходящие наполнители:

- для компартмента (i): разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель, скользящее вещество и вещество, способствующее высвобождению; и

- для компартмента (ii): разбавитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и вещество, способствующее высвобождению.

Разрыхлитель из компартмента (i) выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон, лаурил сульфат натрия, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102 и им подобные, и их смесей, при этом общий вес разрыхлителей составляет от 2 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее скольжению, из компартмента (i) выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и им подобные, и их смеси, при этом общий вес способствующих скольжению веществ составляет от 0,1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Разбавитель из компартмента (i) выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102, ангидрид лактозы, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, инозит, техалозу, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бентонит и им подобные, и их смеси, при этом общий вес разбавителей составляет от 20 до 90%, включительно, от веса компартмента.

Скользящее вещество из компартмента (i) выбрано из группы, включающей тальк, бензоат натрия, полоксамер и подобные ему агенты и их смеси, при этом общий вес вышеуказанных скользящих веществ составляет от 1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее высвобождению из компартмента (i), выбрано из группы, включающей стеарат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярным весом 6000 и им подобные, и их смеси, при этом общий вес веществ, способствующих высвобождению, составляет от 0,25 до 5%, включительно, от общего веса компартмента.

Разбавитель из компартмента (ii) выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102, ангидрид лактозы, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, инозит, трехалоз, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бетонит и им подобные, и их смеси, при этом общий вес разбавителей составляет от 20 до 95%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее скольжению, из компартмента (ii) выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и им подобные, и их смеси, при этом общий вес способствующих скольжению веществ составляет от 0,1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Разрыхлитель из компартмента (ii) выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон, лаурилсульфат натрия, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102 и им подобные, и их смеси, при этом общий вес разрыхлителей составляет от 2 до 5%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее высвобождению, из компартмента (ii) выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярным весом 6000 и им подобные, и их смеси.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, если таблетку получают методом влажной грануляции, она включает следующие подходящие наполнители:

- для компартмента (i) разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель, связывающий агент, растворитель, скользящее вещество и вещество, способствующее высвобождению; и

- для компартмента (ii) разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, растворитель, связывающее вещество и вещество, способствующее высвобождению.

Разрыхлитель из компартмента (i) выбран из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, лаурилсульфат натрия, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102 и им подобные, и их смеси, при этом общий вес разрыхлителей составляет от 2 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее скольжению, из компартмента (i) выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмал кукурузы, тальк, трисиликат магния и им подобные, и их смеси, при этом общий вес способствующих скольжению веществ составляет от 0,1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Разбавитель из компартмента (i) выбран из группы, включающей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102, ангидрид лактозы, гидратированную лактозу, фосфат кальция, фосфат дикальция, фосфат трикальция, маннит, сорбит, сахарозу, инозит, трегалозу, ксилит, крахмал кукурузы, каолин, бентонит и им подобные, и их смеси, при этом общий вес растворителей составляет от 20 до 90%, включительно, от веса компартмента.

Связывающее вещество из компартмента (i) выбрано из группы, включающей повидон k-30, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, пастообразный крахмал кукурузы и им подобные, и их смеси, при этом общий вес связывающих веществ составляет от 0,5 до 20%, включительно, от веса компартмента.

Растворитель из компартмента (i) выбран из группы, включающей лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, лауроил макрогол-32 глицериды и им подобные, и их смеси, при этом общий вес растворителей составляет от 0,1 до 3%, включительно, от веса компартмента.

Скользящее вещество из компартмента (i) выбрано из группы, включающей тальк, бензоат натрия, полоксамер и им подобные, и их смеси, при этом общий вес скользящих веществ составляет от 1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее высвобождению, из компартмента (i) выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 6000 и им подобные, и их смеси, при этом общий вес веществ, способствующих высвобождению, составляет от 0,25 до 5%, включительно, от веса компартмента.

Разрыхлитель из компартмента (ii) выбран из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, лаурилсульфат натрия, несколько форм микрокристаллической целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза РН 101 и микрокристаллическая целлюлоза РН 102 и им подобные, и их смеси, при этом общий вес разрыхлителей составляет от 2 до 5%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее скольжению, из компартмента (ii) выбрано из группы, включающей коллоидный безводный диоксид кремния, крахмала пшеницы, талька, трисиликата магния и им подобных, и их смесей, таким образом, что бы общий вес облегчающих скольжение агентов составлял от 0,1 до 10%, включительно, от веса компартмента.

Разбавитель из компартмента (ii) выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу РН 101, микрокристаллическую целлюлозу РН 102 и им подобные, а также их смеси, при этом общий вес разбавителя составляет от 20 до 50%, включительно, от веса компартмента.

Связывающее вещество из компартмента (ii) выбрано из группы, включающей повидон k-30, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, пастообразный крахмал кукурузы и им подобные, и их смеси, при этом общий вес связывающих вещест составляет от 0,5 до 20%, включительно, от веса компартмента.

Вещество, способствующее высвобождению, из компартмента (ii) выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоли с молекулярным весом 6000 и им подобные, а также их смеси, при этом общий вес веществ, способствующих высвобождению, составляет от 0,25 до 5%, включительно, от общего веса компартмента.

Вышеупомянутые вещества, способствующие скольжению, выбраны таким образом, что коллоидный безводный диоксид кремния может составлять от 0,1 до 1,0%, крахмал кукурузы - от 1,0 до 10%, тальк - от 1,0 до 10%, а трисиликат магния - от 0,1 до 1,0%, при этом общий вес веществ, способствующих скольжению, составляет от 0,1 до 10%, включительно.

Вышеупомянутые скользящие вещества выбраны из группы, включающей тальк, содержание которого может варьироваться от 1,0 до 10%, бензоат натрия, содержание которого может варьироваться от 2,0 до 5,0%, и полоксамер, при этом общий вес скользящих веществ составляет от 1 до 10%, включительно.

Вышеупомянутые вещества, способствующие высвобождению, выбраны таким образом, что содержание стеарата магния может варьироваться от 0,25 до 5,0%, содержание стеарилфумарата натрия может варьироваться от 0,5 до 2%, содержание стеарата кальция может варьироваться от 0,5 до 1,0%, содержание стеарата цинка может варьироваться от 0,5 до 1,5%, содержание стеариновой кислоты может варьироваться от 1,0 до 3,0% и содержание полиэтиленгликолей с молекулярным весом 6000 может варьироваться от 0,25 до 5,0%, при этом общий вес веществ, способствующих высвобождению, составляет от 0,25 до 5%, включительно.

Вышеупомянутые связывающие вещества выбраны таким образом, что содержание повидона может варьироваться от 0,5 до 5,0%, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы может варьироваться от 2,0 до 5,0%, содержание натриевой карбоксиметилцеллюлозы может варьироваться от 1,0 до 6,0%, содержание предварительно желатинизированного крахмала кукурузы может варьироваться от 5,0 до 10,0% и содержание пастообразного крахмала кукурузы может варьироваться от 10,0 до 20,0%, при этом общий вес связывающих веществ составлял от 0,5 до 20%, включительно.

Вышеупомянутые растворители выбраны таким образом, что содержание лаурил сульфата натрия может варьироваться от 1,0 до 2,0%, содержание полисорбата 80 (Твин^®80, Quimica Masso, Barselona, Spain) может варьироваться от 0,1 до 3,0%, а содержание лауроил макроголь-32 глицеридов (Gelucire (Гелюцир)^® 44/14, Gattefosse SA, Saint Priest, France) может варьироваться от 0,5 до 1,0%, при этом общий вес растворителей составляет от 0,1 до 3%, включительно.

В соответствии с предпочтительным аспектом, таблетка по настоящему изобретению может дополнительно включать защитную оболочку (покрытие), предохраняющую ее от воздействия света и влаги. Указанную оболочку получают с использованием пленкообразующих полимеров, выбранных из акриловых полимеров и производных целлюлозы. В случае если используется акриловый полимер, он может представлять собой основной бутилированный метакрилатный сополимер. В случае если используется производное целлюлозы, оно может быть выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метил целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси. Необязательно вышеуказанная оболочка может содержать один или несколько скользящих веществ и один или несколько замутнителей.

Покрытие, защищающее от света и влаги, получают с использованием пленкообразующих полимеров. Пленкообразующими полимерами, пригодными для таблеток по настоящему изобретению, являются акриловые полимеры типа Eudragit ^®, предпочтительно, пленкообразующий полимер немедленного высвобождения, такой как Eudragit^® ЕРО (основной бутилированный метакрилатный сополимер), производные целлюлозы, которые могут быть выбраны из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси, смеси указанных пленкообразующих полимеров на основе целлюлозы со скользящими веществами и замутнителями, или смеси вышеуказанных полимеров со смягчителями и необязательно с замутнителями, готовые к использованию и приготовленные для диспергирования и применения, такие как Opadry^® II (Colorcon, West Point, USA), Sepifilm^® LP (Seppic, Paris, France), и им подобные вещества и их смеси.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, готовая таблетка имеет общий вес от 150 до 400 мг, включительно, предпочтительно от 180 до 380 мг.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения, таблетка используется для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики апоплексии или паралича при заболеваниях или осложнениях, связанных с повышенным риском их возникновения.

В соответствии с более предпочтительным аспектом настоящего изобретения, таблетка используется при заболеваниях или осложнениях, связанных с повышенным риском, таких как заболевания или осложнения, связанные с возрастом старше 55 лет или заболеваниях и состояниях, таких как стенокардия, припадки, атеросклероз, синдром Шарко, диабет, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, измененная функция тромбоцитов, гемодиализ, гиперхолестеринемия, гипертония, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемия, нефропатия, повышенный уровень содержания гомоцистеина в плазме, остановка сердца или рестеноз, заболевание или осложнение, связанное с курением, ожирением и сидячим образом жизни.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, способ профилактики апоплексии или паралича при заболеваниях или осложнениях, связанных с повышенным риском их возникновения, может включать введение вышеуказанных таблеток по настоящему изобретению.

В соответствии с более предпочтительным аспектом настоящее изобретение направлено на профилактику апоплексии или паралича при заболеваниях или осложнениях, связанных с повышенным риском их возникновения, таких как, например, заболевания или осложнения, связанные с возрастом старше 55 лет, стенокардия, припадки, атеросклероз, синдром Шарко, диабет, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, измененная функция тромбоцитов, гемодиализ, гиперхолестеринемия, гипертония, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемия, нефропатия, повышенный уровень содержания гомоцистеина в плазме, остановка сердца или рестеноз, заболевание или осложнение, связанное с курением, ожирением и сидячим образом жизни, что достигается введением вышеуказанных таблеток по настоящему изобретению.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны стандартная форма и размеры двухслойной таблетки массой 360 мг, предложенной в данном изобретении.

На фигуре 2 показан профиль высвобождения in vitro для каждого из активных ингредиентов двухслойной таблетки, полученной путем прямой компрессии, а также для активных ингредиентов отдельно в соответствии с каждым компартментом.

На фигуре 3 показан профиль высвобождения in vitro для каждого из активных ингредиентов двухслойной таблетки, полученной путем влажной грануляции, а также для активных ингредиентов отдельно в соответствии с каждым компартментом.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими ниже примерами, которые не ограничивают объем притязаний заявленного изобретения.

Пример 1: Приготовление двухслойных таблеток

Для приготовления лекарственных составов были использованы следующие наполнители:

Микрокристаллическая целлюлоза РН 101, Авицел ^® - FMC, Barcelona, Spain;

Микрокристаллическая целлюлоза РН 102, Авицел^® - FMC, Barcelona, Spain;

Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, Prosolv^® HD 90 - JRS Pharma, Riegate, Surrey, UK;

Кроскармеллоза натрия, Ac-Di-Sol^® - FMC, Philadelphia, USA;

Кросповидон, Полипласдон ^® - ISP Technologies Inc, Calvert City, KY, USA;

Лауроил макроголь-32 глицериды, Gelucire (Гелюцир) ^® 44/14 - Gattefosse SA - Saint Priest, France;

Повидон k-30, Пласдон^® k29-32 - ISP Technologies Inc, Texas City, TX, USA; и

Коллоидный безводный диоксид кремния, Аэросил^® 200 - Degussa Corporation, Persippany, USA.

а) Состав, приготовленный методом прямой компрессии обоих компартментов

Композиция первого компартмента (А)
	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Симвастатин	5,55	10,0	Активный ингредиент
Ac-Di-Sol® (кроскармеллоза натрия)	5,0	9,0	Разрыхлитель
Аэросил® 200 (коллоидный безводный диоксид кремния)	0,55	1,0	Вещество, способствующее скольжению

	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Prosolv® HD 90 (силикатированная микрокристаллическая целлюлоза)	84,9	152,8	Разбавитель
Тальк	3,0	5,4	Скользящее вещество
Стеарат магния	1,0	1,8	Вещество, способствующее высвобождению
Общее	100,0	180,0	-

Приготовление первого компартмента (А)

Все компоненты лекарственного состава были индивидуально взвешены и просеяны через сита с диаметром ячейки 0,5 мм, кроме стеарата магния. Их смешивали в шейкере и смесь откладывали. Стеарат магния затем просеивали через сито с диаметром ячейки 0,5 мм и добавляли к предыдущей смеси в шейкере и перемешивали еще в течение 5 минут, чтобы получить готовую смесь для прессования.

Готовая смесь, полученная таким образом, была готова для прессования при помощи пресса для таблеток Manesty F3, с перфоратором с диаметром отверстия 9 мм, с номинальным весом таблетки 180 мг. Тем не менее, для получения двухслойных таблеток указанная смесь хранилась до приготовления второго компартмента (В).

Композиция второго компартмента (В)
	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Лизиноприл дигидрат	2,77	5,0	Активный Ингредиент
Фолиевая кислота	0,22	0,4	Активный Ингредиент

	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Авицел® РН 101 (микрокристаллическая целлюлоза РН 101)	45,68	82,2	Растворитель
Авицел® РН 102 (микрокристаллическая целлюлоза РН 101)	45,68	82,2	Разбавитель
Аэросил® 200 (коллоидный безводный диоксид кремния)	0.55	1.0	Вещество, способствующее скольжению
Ac-Di-Sol® (кроскармеллоза натрия)	4,44	8,0	Разрыхлитель
Стеарат магния	0,66	1.2	Вещество, способствующее высвобождению
Общее	100,0	180,0	-

Приготовление второго компартмента (В)

Предварительно взвешенную фолиевую кислоту растирали в ступке с постепенным разбавлением фракцией 5%-ной от общей микрокристаллической целлюлозы, также предварительно взвешенной, по формуле. Оставшиеся компоненты по формуле взвешивали за исключением стеарата магния и добавляли к полученной смеси. Полученную смесь просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм и перемешивали в течение 15 минут.

Наконец, стеарат магния взвешивали и просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм, добавляли к полученной ранее смеси и перемешивали в течение 5 минут.

Готовая смесь, полученная таким образом, была готова для прессования при помощи пресса для таблеток Manesty F3, с перфоратором с диаметром отверстия 9 мм, с номинальным весом таблетки 180 мг. Тем не менее, для получения двухслойных таблеток указанная смесь хранилась для использования с ранее приготовленной смесью, которая соответствует первому компартменту (А).

Приготовление двухслойных таблеток

Для приготовления двухслойных таблеток количество порошка, необходимое для каждого компартмента (180 мг смеси, которая соответствует первому компартменту (А) и 180 мг смеси, которая соответствует второму компартменту (В)), взвешивали отдельно. Использовался пресс для таблеток Manesty F3 с вогнутыми формами диаметром 9 мм. Композицию дигидрата лизиноприла и фолиевой кислоты (В) прессовали вручную, помещая смесь в матрицу пресса для таблеток, а затем, не убирая таблетку из матрицы пресса и возвращаясь к циклу сжимания, заполняли оставшееся пространство в матрице смесью, которая соответствует композиции компартмента (А) с симвастатином, цикл завершался получением двухслойной таблетки. Таким образом получали таблетки массой 360 мг с прочностью 180-220 N и достоверностью менее 0,1 % без расслоения или отделения друг от друга двух слоев.

b) Состав, приготовленный методом влажной грануляции обоих компартментов

Композиция первого компартмента (С)
	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Тонкоизмельченный симвастатин (1)	5,55	10,0	Активный ингредиент
Полипласдон ® XL (кросповидон)	5,0	9,0	Разрыхлитель

	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Аэросил® 200 (коллоидный безводный диоксид кремния)	0,55	1,0	Вещество, способствующее скольжению
Авицел® РН 101 (микрокристаллическая целлюлоза РН 101)	78,9	142,0	Разбавитель
Пласдон® k29-32 (повидон к-30)(2)	5,0	9,0	Связывающее вещество
Гелюцир® 44/14(3) (Лауроил макроголь-32 глицериды)	1,0	1,8	Растворитель
Тальк	3,0	5,4	Скользящее вещество
Стеарат магния	1,0	1,8	Вещество, способствующее высвобождению
Общее	100,0	180,0	-
(1)Тонкоизмельченный исходный материал в Rina-Jet. Измельчение производится с целью улучшения растворимости активного ингридиента. (2)Компонент включен в состав в качестве связывающего раствора в концентрации 10,0% в 96° этаноле. (3)Компонент включен в связывающий раствор.

Приготовление первого компартмента (С)

Формирующей частью внутрикристаллических компонентов является активный ингредиент (симвастатин), разрыхлитель (кросповидон), связывающее вещество (повидон k-30), растворитель (Гелуцир^® 44/14) и 95% разбавителя (микрокристаллической целлюлозы РН 101). Внекристаллическими наполнителями являются вещество, способствующее скольжению (коллодиный безводный диоксид кремния), скользящее вещество и вещество, способствующее высвобождению (тальк и стеарат магния), и оставшиеся 5% разбавителя (микрокристаллической целлюлозы).

Внутрикристаллические компоненты кроме связывающего вещества и растворителя взвешивали. Их просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм и перемешивали в течение 10 минут. Смесь помещали в ступку для дальнейшего смешивания.

Связывающий раствор, необходимый для смешивания, готовили в отдельном контейнере, также к этому раствору добавляли растворитель (гелуцир^® 44/14).

Его смешивали и подвергали влажной грануляции с размером ячейки 1,2 мм при 100 об/мин. Полученные гранулы оставляли до полного высыхания на 20-24 часа в термостате при 40°С. По истечении этого времени их вынимали из термостата и пропускали через осциллирующий гранулятор с размером ячейки 0,8 мм.

Примерно 2 грамма отбирали для определения влажности при помощи термобаланса в течение 60 минут при 90°С.

Оставшиеся гранулы взвешивали, чтобы вычислить, сколько внекристаллических компонентов требуется для готового состава. После вычисления количества каждого внекристаллического компонента, их все взвешивали и просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм за исключением стеарата магния.

Внутрикристаллические гранулы и внекристаллические наполнители перемешивали в течение 15 минут.

Стеарат магния взвешивали и просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм и добавляли к ранее полученной смеси, перемешивали в турбулярном миксере в течение 5 минут.

Полученная смесь была готова для компрессии при помощи пресса для таблеток Manesty F3, оснащенного формами диаметром 9 мм, номинальный вес таблеток составлял 180 мг. Тем не менее, с целью получения двухслойных таблеток указанная смесь сохранялась до момента приготовления второго компартмента (D).

Композиция второго компартмента (D)
	Количество (%)	Количество (мг)	Функция
Лизиноприл дигидрат	2,77	5,0	Активный ингредиент
Фолиевая кислота (1)	0,22	0,4	Активный ингредиент
Полипласдон® XL (кросповидон)	4,0	7,2	Разрыхлитель
Аэросил® 200 (коллоидный безводный диоксид кремния)	0,55	1,0	Вещество, способствующее скольжению
Авицел® РН 101 (микрокристаллическая целлюлоза РН 101)	43,4	78,1	Разбавитель
Авицел® РН 102 (микрокристаллическая целлюлоза РН 102)	43,4	78,1	Разбавитель
Plasdon® k29-32(2) (повидон к-30)	5,0	9,0	Связывающее вещество
Стеарат магния	0,66	1,2	Вещество, способствующее высвобождению
Общее	100,0	180,0	-
(1) Компонент включен в состав посредством связывающего раствора для увеличения однородности готовой таблетки за счет низкой дозы. (2) Компонент включен в состав в качестве связывающего раствора в концентрации 5,0% (96° этанол:очищенная вода 50:50).

Приготовление второго компартмента (D)

Формирующей частью внутри кристаллических компонентов является лизиноприл дигидрат, разрыхлитель (кросповидон), связывающее вещество (повидон k-30) и 95% разбавителя (микрокристаллической целлюлозы РН 101 и РН 102). Фолиевая кислота добавлялась в связывающий раствор, для получения хорошего распределения в смеси и формирования внутрикристалличской части. Внекристаллическими наполнителями являлись вещество, способствующее скольжению (коллоидный безводный диоксид кремния), вещество, способствующее высвобождению (стеарат магния), и оставшиеся 5% разбавителя (микрокристаллической целлюлозы РН 101 и РН 102).

Внутрикристаллические компоненты взвешивали, просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм и перемешивали в течение 10 минут. Смесь помещали в ступку для дальнейшего смешивания.

Связывающий раствор, необходимый для смешивания (с повидоном k-30), готовили в отдельном контейнере. Фолиевую кислоту диспергировали в связывающем растворе и последовательно добавляли к указанному раствору при постоянном перемешивании на магнитной мешалке.

Смесь пропускали через гранулятор с диаметром ячеек 1,2 мм при 100 об/мин. Полученные гранулы оставляли до полного высыхания на 20-24 часа в термостате при 40°С. По истечении этого времени их вынимали из термостата и пропускали через осциллирующий гранулятор с размером ячейки 0,8 мм.

Примерно 2 грамма отбирали для определения влажности при помощи термобаланса в течение 60 минут при 90°С.

Оставшиеся гранулы взвешивали, чтобы вычислить, сколько внекристаллических компонентов требуется для готового состава. После вычисления количества каждого внекристаллического компонента, их все взвешивали и просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм за исключением стеарата магния.

Внутрикристаллические гранулы и внекристаллические наполнители перемешивали в турбулярном миксере в течение 15 минут.

Стеарат магния взвешивали и просеивали через сита с размером ячейки 0,5 мм и добавляли к ранее полученной смеси, перемешивали в течение 5 минут.

Полученная смесь была готова для компрессии при помощи пресса для таблеток Manesty F3, оснащенного формами диаметром 9 мм, номинальный вес таблеток составлял 180 мг. Тем не менее, с целью получения двухслойных таблеток указанная смесь сохранялась для работы со смесью, соответствующей первому компартменту (С), приготовленной ранее.

Приготовление двухслойных таблеток

Для приготовления двухслойных таблеток, количество порошка, необходимое для каждого компартмента (180 мг смеси, которая соответствует первому компартменту (С) и 180 мг смеси, которая соответствует второму компартменту (D)), взвешивали отдельно. Использовался пресс для таблеток Manesty F3 с вогнутыми формами диаметром 9 мм. Композицию дигидрата лизиноприла и фолиевой кислоты (D) прессовали вручную, помещая смесь в матрицу пресса для таблеток и затем, не убирая таблетку из матрицы пресса и возвращаясь к циклу сжимания, заполняли оставшееся пространство в матрице смесью, которая соответствует композиции компартмента (С) с симвастатином, цикл завершался получением двухслойной таблетки. Таким образом получали таблетки массой 360 мг с прочностью 180-220 N и достоверностью менее 0,1 % без расслоения или отделения друг от друга двух слоев.

Были получены отклонения менее 5% для обоих составов, по сравнению с теоретическими значениями веса и размеров таблетки, определенные в соответствии с методами, описанными в примерах 3.1 и 3.6 соответственно.

Разрушались оба состава менее чем через 5 минут, значение было определено в соответствии с методом, описанным в примере 3.4. Значение рыхлости составило 0%, оно было определено в соответствии с методом, описанным в примере 3.3. Два состава имели значения высвобождения, превышающие 95% после 30 минут. Анализ однородности содержания каждого из активных ингредиентов показал, что она составляет 90-110%, что определялось в соответствии с методом, описанным в примере 4.

Углы естественного откоса определялись также для обеих смесей в соответствии с методом, описанным в примере 3.7. Было установлено, что углы естественного откоса при 25-30° обеспечивают отличные свойства текучести, тогда как при 31-35° - хорошие свойства, при 36-40° - приемлемые свойства и при 41° - неприемлемые. Результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1
Компартмент	Скорость скольжения (с)	Угол естественного откоса (°)
(А)	13,5	34,40

Компартмент	Скорость скольжения (с)	Угол естественного откоса (°)
(Б)	20,2	38,03
(В)	9,11	31,85
(Г)	8,7	31,60

Уровень сжимаемости и индексы Хауснера также определялись в соответствии с методом, описанным в примере 3.9. Индекс Хауснера, равный 1,26-1,34, и уровень сжимаемости, равный 21 -25%, считались приемлемыми, значения 1,00-1,11 и 1-10% соответственно считались отличными. Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Компартмент	Объемная плотность (г/мл)	Секционированная плотность (г/мл)	Индекс Хауснера	Уровень сжимаемости
(А)	0,51	0,61	1,20	16,39%
(Б)	0,40	0,52	1,29	23,08%
(В)	0,34	0,41	1,17	17,07%
(Г)	0,40	0,45	1,14	11,11%

Пример 2: Двухслойные таблетки с покрытием

Для приготовления составов использовались нижеследующие наполнители:

Стеарин, L2SM^® - Cognis Iberia, Castellbisbal, Spain; и

Основной бутилированный метакрилатный сополимер, Эудраги^® ЕРО - Rohm & Haas GmbH, Darmstadt, Germany.

Двухслойные таблетки, полученные так, как описано в примере 1, покрывались таким образом, чтобы защитить их от влаги и света и улучшить их органолептические характеристики (маскировка вкуса).

Композиция состава, используемого для приготовления покрытия
Полимерная суспензия
Эудраги® ЕРО	22,62 г
Лаурилсульфат натрия	2,26 г
Стеарин L2SM ®	3,39 г
Очищенная вода	160,5 г
Красящая суспензия
Тальк	5,85 г
Диоксид титана	1,80 г
Стеарат магния	7,92 г
Очищенная вода	75,90 г

Способ приготовления суспензии для покрытия

Для покрытия использовались следующие условия:

Начальная температура	45°С
Конечная температура	35°С
Скорость перистальтической помпы	22 об/мин
Скорость барабана	Положение 2-3
Давление атомизации	1,5-2,0 атм.
Диаметр сопла	0,8 мм
Последующее высушивание в сушильной
камере	16 часов при 40°
Увеличение веса таблетки	5%

Для приготовления полимерной суспензии лаурилсульфат натрия добавляли в воду до полного растворения, перемешивание осуществлялось при помощи магнитной мешалки. Затем диспергировали стеарин и затем полимер Эудрагит^® ЕРО. Общее время приготовления составляло 15 минут.

Для приготовления пигментной суспензии тальк, диоксид титана и стеарат магния добавляли в очищенную воду в указанном порядке при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Общее время приготовления составляло 15 минут.

После того, как эти две дисперсии были приготовлены, красящую суспензию добавляли к полимерной суспензии, перемешивали при помощи магнитной мешалки со средней скоростью в течение 30 минут.

Полученные покрытые двухслойные таблетки были устойчивы к механическому трению, вызванному самой покрывающей системой за счет трения между таблетками и между таблетками и внутренней поверхностью покрывающего барабана. Покрытые двухслойные таблетки имеют такие же фармакотехнические параметры и параметры высвобождения для каждого активного ингредиента, как и непокрытые двухслойные таблетки. Оценка и однородность содержания каждого из активных ингредиентов заключалась в интервале от 90 до 110%.

Пример 3: Методика определения фармакокинетических параметров

1. Однородность массы: для анализа использовались аналитические весы AG245 (Mettler-Toledo, Columbus, USA). Были отобраны 20 таблеток и независимо друг от друга взвешены, вычислено среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации полученных весов. Стандартное отклонение, равное 7,5%, было допустимым для таблеток массой 180 мг и 5,0% для таблеток массой 360 мг.

2. Прочность таблеток: для анализа использовался дюрометр РТВ-311 (Pharma Test, Hainburg, Germany). Для измерения прочности таблеток были взяты 10 таблеток и индивидуальные значения была записаны для вычисления значения прочности на разлом, стандартного отклонения и коэффициента вариации.

3. Рыхлость: для анализа использовали прибор для определения рыхлости TAR10 (Erweka GmbH, Austria). Были отобраны 20 таблеток, взвешены на аналитических весах AG245, полученные значения были зарегистрированы, и таблетки были помещены в прибор для определения рыхлости на 5 минут при 25 об/мин. После этого таблетки извлекали из прибора, очищали от частиц порошка, который мог образоваться в результате истирания, и снова взвешивали при помощи тех же аналитических весов. Рыхлость вычисляли по разнице между начальным весом и конечным весом в процентах, значение составило менее 1%.

4. Разрушение: для анализа использовали дезинтегратор PTZ-E (Pharma Test, Hainburg, Germany), брали 6 таблеток и помещали каждую в отдельный компартмент, помещенный в корзину для достижения эффекта. Исследование проводили на водяной бане при температуре 37±1°С, в качестве среды для разрушения использовали очищенную воду такой же температуры. Вычисляли значение, стандартное отклонение и коэффициент вариации.

5. Потери при высушивании: анализ проводили при помощи термовесов МА-30 (Sartorius, Goettingen, Germany). Три таблетки растерли в стеклянной ступке, полученный порошок поместили на нагревательный элемент термовесов. Процесс завершили через 60 минут при температуре 90°С, потеря веса указывала на содержание воды, выраженное в процентах.

6. Размер таблеток: измерения производили при помощи штангенциркуля Vernier, измеряли диаметр и толщину десяти таблеток. Вычисляли среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации.

7. Скорость скольжения и угол естественного откоса: эти параметры определяли при помощи PTG машины (Pharma Test, Hainburg, Germany). Скорость скольжения определяет способность порошка или гранул течь вертикально при определенных условиях. Угол естественного откоса является характеристикой, которая имеет отношение к трению между частицами или к сопротивлению движению между частицами. Таким образом, инструмент обеспечивает измерение обоих параметров, сразу после заполнения воронки указанной машины смесью, которую необходимо проанализировать. Смесь стекает через воронку и формирует конус в основании машины, измеряется время, необходимое для того, чтобы смесь высыпалась (скорость скольжения), а также высота и диаметр формирующегося конуса, что дает возможность вычислить угол естественного откоса ( ) по следующей формуле:

tan( )=Высота конуса/0,5×диаметр основания

8. Объемная и текучая плотность: анализ проводили при помощи оборудования для титрования STAV (J.Engelsmann, Ludwigshafen, Germany). Достаточное количество смеси помещали в гранулированный цилиндр механизма, чтобы объем составил 50-100 мл, взвешивали массу исследуемого объема. Объем массы определяли до и после отбора. Объемную плотность вычисляли разделив массу на объем после отбора. Значения плотности определяли разделив массу на объем до отбора и текучую плотность определяли разделив массу на объем после отбора. Обе плотности выражены в мг/мл.

9. Индекс Карра (фактор сжимаемости) и индекс Хауснера: оба индекса вычислялись на основании значения объемной плотности ( а) и текучей объемной плотности ( ас) по следующим формулам:

Фактор сжимаемости (%)=100×( ас- а)/ ас

Индекс Хауснера= ас/ а

Пример 4: Аналитические методы

Исследование растворимости

Симвастатин

Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Температура водяной бани	37°С±0,5°С
Среда	SR 10 мМ фосфат натрия, pH 7,0 с 0,5% лаурилсульфатом натрия
Примерный объем раствора	900 мл
Скорость вращения лопастей	100 об/мин

Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Образцы	6 индивидуальных таблеток (1 для каждого сосуда)
Время отбора проб	Кинетика растворения (минимум 3 точки)
Объем отбираемых проб	5,0 мл, из середины раствора
Фильтрация проб	Фильтры из поливинилиденфторида, 0,45 мкм
Анализ проб	ВЭЖХ (без предварительного растворения образца)
Первичные данные	Определение площади путем вычисления интеграла пика

Вычисления	n-1
Q=[CnV+ CiS]
i=1
где
Q=накопленное количество растворенного симвастатина (мг)
Сn=концентрация симвастатина в интервале отбора проб n (мг/мл)
V=индивидуальный объем сосудов аппарата (мл)
n-1
Ci=общая концентрация симвастатина
i=1 интервал отбора проб при n-1 (мг/мл)
S= объем аликвоты отобранной пробы

Условия хроматографии
Оборудование	Kontron Instruments, Bletchley, UK
Колонка	Tracer Exel (Sant Cudat, Spain) 120 ODS 5 мкм 15×0,4 см (с контрольной колонкой)
Подвижная фаза	ACN:SR 0,033 М безводный фосфат нартия, pH 4,5 65:35
Скорость потока	1 мл/мин
Объем вносимой пробы	50 мкл
Детектор	УФ, 240 нм
Температура колонки	ТА
Общее время хроматографии	18 мин
Время задержки активного ингредиента	10 мин

Лизиноприл дигидоат
Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Температура водяной бани	37°С±0,5°С
Среда	SR 30 мМ фосфат калия, pH 2,0
Примерный объем раствора	500 мл
Скорость вращения лопастей	100 об/мин
Образцы	6 индивидуальных таблеток (1 для каждого сосуда)
Время отбора проб	Кинетика растворения (минимум 3 точки)
Объем отбираемых проб	5,0 мл, из середины раствора
Фильтрация проб	Фильтры из поливинилиденфторида, 0,45 мкм
Анализ проб	ВЭЖХ (без предварительного растворения образца)
Первичные данные	Определение площади путем вычисления интеграла пика

Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Вычисления	Как для симвастатина, вычисляли накопленное количество растворенного вещества и процент высвобождения представляли графически

Условия хроматографии
Оборудование	Kontron Instruments
Колонка	Tracer Exel C8 5 мкм 15×0,4 см (с контрольной колонкой)
Подвижная фаза	CAN:SR 0,033 М безводный фосфат нартия, pH 2,0 9:91
Скорость потока	1 мл/мин
Объем наносимой пробы	50 мкл
Детектор	УФ, 215 нм
Температура колонки	ТА
Общее время хроматографии	18 мин
Время задержки активного ингредиента	8 мин

Фолиевая кислота
Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Температура водяной бани	37°С±0,5°С
Среда	SR 0,5 М ацетат натрия, pH 2,0
Примерный объем раствора	250 мл
Скорость вращения лопастей	50 об/мин
Образцы	6 индивидуальных таблеток (1 для каждого сосуда)
Время отбора проб	Кинетика растворения (минимум 3 точки)
Объем отбираемых проб	5,0 мл, из середины раствора
Фильтрация проб	Фильтры из поливинилиденфторида, 0,45 мкм
Анализ проб	ВЭЖХ (без предварительного растворения образца)
Первичные данные	Определение площади путем вычисления интеграла пика

Оборудование	Фармакопея США II, лопасти
Вычисления	Как для симвастатина, вычисляли накопленное количество растворенного вещества и процент высвобождения представляли графически

Условия хроматографии
Оборудование	Kontron Instruments
Колонка	Tracer Exel C8 5 мкм 15×0,4 см (с контрольной колонкой)
Подвижная фаза	Метанол: SR 0,03 М безводный фосфат нартия, pH 2,0 22:78
Скорость потока	1 мл/мин
Объем вносимой пробы	80 мкл
Детектор	УФ, 280 нм
Температура колонки	ТА
Общее время хроматографии	20 мин
Время задержки активного ингредиента	9 мин

Исследование и однородность содержания

Симвастатин

Исследование: 3 таблетки были взвешены по отдельности в различных колбах объемом 100 мл, к ним добавили 90 мл подвижной фазы. Растворы обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы раствор остыл, и доводили до 100 мл, добавляя подвижную фазу. 2 мл раствора отбирали и переносили в 10 мл подвижной фазы, конечная концентрация составляла 20 мкг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Однородность содержания: 5 таблеток растирали и эквивалентное количество смеси добавляли к 5 мг активного ингредиента, растворяли в примерно 40 мл подвижной фазы. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы раствор остыл, доводили до 50 мл, добавляя подвижную фазу. 2 мл раствора отбирали и переносили в 10 мл подвижной фазы, конечная концентрация достигала 20 мкг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Лизиноприл дигидрат

Анализ: 3 таблетки по отдельности взвешивали в колбах объемом 50 мл, содержащих 40 мл подвижной фазы. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы раствор остыл, доводили до 50 мл, добавляя подвижную фазу. 2 мл раствора отбирали и переносили в 10 мл подвижной фазы, конечная концентрация достигала 20 мкг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Однородность содержания: 5 таблеток растирали и эквивалентное количество смеси добавляли к 1 мг активного ингредиента, растворяли в примерно 20 мл подвижной фазы. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы раствор остыл, доводили до 25 мл, добавляя подвижную фазу. 2 мл раствора отбирали и переносили в 10 мл подвижной фазы, конечная концентрация достигала 20 мкг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Фолиевая кислота

Исследование: три таблетки по отдельности взвешивались в колбах объемом 100 мл, содержащих 90 мл подвижной фазы. Растворы обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы раствор остыл, и доводили до 100 мл, добавляя подвижную фазу. Конечная концентрация составила 4 мкг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Однородность содержания: 5 таблеток растирали и брали 55 мг смеси (55,55 мкг р.а.) и растворяли в 20 мл подвижной фазы. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, оставляли, чтобы он остыл, и доводили объем до 25 мл. Конечная концентрация составляла 4,44 мг/мл. Раствор фильтровали через фильтры из поливинилиденфторида с размером пор 0,45 мкм и помещали в сосуд для ВЭЖХ.

Пример 5: Профили высвобождения активных ингредиентов

На фигуре 2 показаны профили высвобождения in vitro для каждого из активных ингредиентов двухслойных таблеток, полученных прямой компрессией и для активных ингредиентов по отдельности в соответствии с компартментами. Порядок значений скорости растворения для каждого из ингредиентов двухслойных таблеток был таким же, как и для отдельных активных ингредиентов.

На фигуре 3 показаны профили высвобождения in vitro для каждого из активных ингредиентов двухслойных таблеток, полученных влажной грануляцией и для активных ингредиентов по отдельности в соответствии с компартментами. В этом случае необходимо заметить, что произошло замедление скорости растворения для каждого из активных ингредиентов двухслойных таблеток, по сравнению с индивидуальными активными ингредиентами, высвобождение всей дозы могло занять более 30 минут.