способы и промежуточные продукты

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы 3



где R₁ представляет собой



или

R₂ представляет собой ОН, , или

включающий стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6



где R' представляет собой С_1-5 алкил,

с получением рацемической смеси цис- и трансоктагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

2. Способ по п.1, где стадия карбоксилирования включает образование 2-аниона соединения формулы 6



в присутствии комплексообразующего агента и обработку 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цисоктагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

3. Способ по п.2, где 2-анион получают обработкой соединения формулы 6 сильным основанием лития в присутствии комплексообразующего агента и апротонного растворителя.

4. Способ по п.3, где основание представляет собой втор-бутиллитий.

5. Способ по п.4, где комплексообразующий агент представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

6. Способ по п.2, где комплексообразующий агент представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

7. Способ по п.2, где отношение транс-/цис- составляет 1 к 1.

8. Способ по п.2, где отношение транс-/цис- составляет 60 к 40.

9. Способ по п.2, где отношение транс-/цис- составляет 80 к 20.

10. Способ по п.1, где отношение транс-/цис- составляет 90 к 10.

11. Способ по п.2, где отношение транс-/цис- составляет более 98 к 2.

12. Способ по п.2, где комплексообразующий агент представляет собой D-спартеин.

13. Способ по п.1, дополнительно включающий уравновешивание смеси транс-/циссоединений формулы 7



в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цисрацемической кислоты формулы 8



где транс-/цисотношение составляет более 80 к 20.

14. Способ по п.1, дополнительно включающий уравновешивание смеси транс-/циссоединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цисрацемической кислоты формулы 8, где отношение транс-цис превышает 90 к 10.

15. Способ по п.1, дополнительно включающий уравновешивание транс-/циссмеси формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8, где отношение транс-цис превышает 98 к 2.

16. Способ по п.15, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

17. Способ по п.16, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития.

18. Способ по п.3, где основание лития представляет собой втор-бутиллитий и комплексообразующий агент представляет собой 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с получением смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которой транс-/цисотношение превышает 90 к 10.

19. Способ по п.18, где транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота представляет собой транс-N-трет-бутоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновую кислоту.

20. Способ по п.1, дополнительно включающий разделение рацемической транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол- 1-карбоновой кислоты с получением (1S,2S,3R) транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновой кислоты.

21. Способ по п.20, где разделение включает стадии:

i) образования соли с оптически активным основанием и ii) кристаллизации соли, образованной на стадии i), с получением оптически активной соли формулы 9

22. Способ по п.21, где оптически активное основание представляет собой (R) -аминоэтилбензол.

23. Способ по п.21, где оптически активное основание представляет собой

(S) 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

24. Способ по п.21, дополнительно включающий стадии:

i) образования сложного эфира карбоновой кислоты формулы 9 и соединения, содержащего группу R₃; и

ii) удаления защитной группы -COOR' с получением соединения формулы 1,



где R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил или аралкил.

25. Способ по п.24, где R ₃ представляет собой трет-бутил.

26. Способ по п.24, дополнительно включающий взаимодействие аминоэфира формулы 1 с R₁COOH в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 1а

27. Способ по п.26, где взаимодействие между аминоэфиром формулы 1 с R₁COOH производится дополнительно в присутствии гистамина, глицина или лизина.

28. Способ по п.26, где R₁ представляет собой

или

29. Способ по п.26, где R₁ представляет собой

или

30. Способ по п.26, где R₁ представляет собой

31. Способ по п.26, где R₁ представляет собой

32. Способ по п.26, дополнительно включающий стадии

iii) гидролиза сложного эфира соединения формулы 1а и

iv) взаимодействия карбоновой кислоты со стадии iii) с соединением, содержащим группу R₂, где R₂ представляет собой



в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 3.

33. Способ получения соединения формулы 4



включающий стадии:

i) обеспечения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана;

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;

iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транссмеси N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновых кислот;

iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением, по существу, чистой транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновой кислоты;

v) образования соли карбоновой кислоты с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации соли, полученной на стадии vi);

viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксилата, трет-бутилового эфира;

ix) взаимодействия бициклического аминоэфира со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26



где Z представляет собой аминозащитную группу, в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидоэфира формулы 27



х) удаления защитной группы Z из амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28



xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29



в присутствии конъюгирующего реагента с получением трипептида формулы 30



xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31



xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидтрипептидного эфира формулы 33



xiv) гидролиза сложного эфира амидтрипептидного эфира формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34



xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18



в присутствии конъюгирующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35



и xvi) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4

34. Способ по п.33, где окисляющий реагент, используемый на стадии xvi), представляет собой гипохлорит натрия, и окисление осуществляют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

35. Способ по п.33, где окисляющий реагент, используемый на стадии xvi), представляет собой 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он.

36. Способ по п.33, дополнительно включающий растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора соединения 4 и последующее добавление кислоты к раствору.

37. Способ по п.36, где органический растворитель представляет собой метиленхлорид, а кислота представляет собой уксусную кислоту.

38. Способ по п.36, дополнительно включающий концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме.

39. Соединение формулы 1а



где R₁ представляет собой или

R₃ представляет собой трет-бутил.

40. Соединение формулы 1а



где R₁ представляет собой

или и

R₃ представляет собой трет-бутил.

41. Соединение, которое представляет собой 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

42. Соединение, которое представляет собой 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.

43. Способ по п.1, где

R₁ представляет собой



или

R₂ представляет собой ОН, или

включающий стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6, и где R' представляет собой трет-бутил.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка

В данной заявке заявляется приоритет по своду законов США 35 119(e) патентов США № 60/709964, зарегистрированного 19 августа 2005 г., и 60/810042, зарегистрированного 1 июня 2006 г., каждый из которых включен здесь во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения ингибиторов протеаз, в частности ингибиторов сериновых протеаз.

Известный уровень техники

Инфицирование вирусом гепатита C («HCV») является непреодолимой медицинской проблемой для человека. HCV известен как причинный фактор для большинства случаев гепатита не-A, не-B, с оцененным доминированием серотипа у человека во всемирном масштабе 3% (A. Alberti et al., «Natural History of Hepatitis C», J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)). Около четырех миллионов индивидуумов может быть инфицировано только в Соединенных Штатах Америки (M.J. Alter et al., «The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States», Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter «Hepatitis C Virus Infection in the United States», J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)).

При первичной экспозиции с HCV только у приблизительно 20% инфицированных индивидуумов развивается острый клинический гепатит, тогда как у других, очевидно, инфекция разрешается спонтанно. В почти 70% случаев, однако, вирус индуцирует хроническую инфекцию, которая может продолжаться десятилетиями (S. Iwarson, «The Natural Course of Chronic Hepatitis», FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, «Global Surveillance and Control of Hepatitis C», J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). Продолжительная хроническая инфекция может приводить к рецидивам и прогрессивно усиливающемуся воспалению печени, которое часто ведет к более тяжелым патологическим состояниям, таким как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома (M.C. Kew, «Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma», FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., «Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma», Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)). К сожалению не существует высокоэффективного лечения для подтачивающей здоровье прогрессии хронического HCV.

Соединения, описанные как ингибиторы протеаз, и в частности ингибиторы сериновых протеаз, пригодны для лечения инфекций HCV, как описано в WO 02/18369. В этой публикации также раскрыты способы и промежуточные продукты для получения этих соединений, что ведет к рацемизации определенных стерических углеродных центров. См., например, страницы 223-22. Остается, однако, потребность в экономичных способах получения этих соединений.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте в изобретении предлагаются способы и промежуточные продукты для получения бициклического производного пирролидина формулы 1, которое пригодно для получения ингибиторов протеаз.

В формуле 1 R₃ представляет собой кислотную защитную группу, которая может быть удалена в кислых, щелочных условиях или условиях гидрогенизации. В кислых условиях R₃ представляет собой, например, трет-бутил; в щелочных условиях R₃ представляет собой, например, метил или этил; в условиях гидрогенизации R₃ представляет собой, например, бензил.

Другой аспект изобретения включает способы и промежуточные продукты для получения соединения формулы 2, которое также пригодно для получения ингибиторов протеаз.

В формуле 2

R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R'₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R'₅ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R'₄ и R'₅ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

Описанные здесь способы и промежуточные соединения пригодны также для способа получения ингибирующего протеазу соединения формулы 3, описанного ниже.

в отношении формулы 3,

R₁ представляет собой RW-, P₂-, P₃ -L₂-P₂- или P₄-L₃ -P₃-L₂-P₂-;

P ₂ представляет собой

P₃-L₂-P₂ - представляет собой

P₄-L₃-P₃ -L₂-P₂- представляет собой

W представляет собой связь, -CO-, -O-CO-, -NR^X-, -NR^X-CO-, -O- или -S-;

T представляет собой -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

R представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R₅ представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группы, арил или гетероарил; каждая из которых, за исключением H, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J, где группа J включает галоген, циклоалифатическую группу, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевину, тиомочевину, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическую оксигруппу, гетероциклоалифатическую оксигруппу, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

каждый из R₇ и R ₇' независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; или R₇ и R₇', вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное циклоалифатическое или гетероциклоалифатическое кольцо; или

R ₇ и R₆, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, где каждое гетероциклическое или арильное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; или

когда R₅ и R ₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R₇ и кольцевая система, образованная R ₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную кольцевую систему, где бициклическая конденсированная кольцевая система может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом с образованием необязательно замещенной 10-16-членной трициклической конденсированной кольцевой системы;

R₈ представляет собой H или защитную группу;

R^X представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, (циклоалифатическую)алифатическую группы, арил, аралифатическую, гетероциклоалифатическую, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группы, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатическую)карбонильную группу, (циклоалифатическую)карбонильную группу, ((циклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, арилкарбонил, (аралифатическую)карбонильную группу, (гетероциклоалифатическую)карбонильную группу, ((гетероциклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатическую)карбонильную группу;

R₂ представляет собой -(NH-CR ₄'R₅'-C(O)-C(O))-NHR₄ или -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)-C(O))-NHR ₄;

R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

каждый из R'₄ и R'₅ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 включает стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6,

где R' представляет собой C _1-5 алкил, с получением рацемической смеси цис- и транс- октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7.

В некоторых вариантах осуществления каждый из P₂, P₃ и P₄ независимо представляет собой связь, H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилсульфанил, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный аралкилсульфанил, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный моно- или диариламино или необязательно замещенный моно- или дигетероариламино.

В некоторых вариантах осуществления каждый из L ₂ и L₃ независимо представляет собой связь, -C(O)- или -SO₂-.

В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкил-C _1-12 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C _1-6 алкил, C_3-10 гетероциклил, C_6-10 гетероциклил-C_1-6 алкил, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-6 алкил; каждый из которых необязательно замещен от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₅ может быть независимо заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO ₂ в химически стабильной структуре.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₅ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления R₇' представляет собой H; R₇ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, C _3-10 циклоалкил-C_1-12 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-6 алкил, C_3-10 гетероциклил, C_6-10 гетероциклил-C_1-6 алкил, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C _1-6 алкил; и R₁ необязательно замещен от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₁ может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильной структуре.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇ представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкенил, C_3-10 циклоалкил-C _1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкенил-C _1-12 алифатическую группу, C_3-10 гетероциклил, C_3-10 гетероциклил-C_1-12 алифатическую группу, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C _1-12 алифатическую группу; каждые из которых необязательно замещены от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

и R₁₀ представляет собой H, C_1-12 алифатическую группу, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкенил, C _3-10 циклоалкил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкенил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 гетероциклил, C_3-10 гетероциклил-C _1-12 алифатическую группу, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-12 алифатическую группу.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В некоторых вариантах осуществления стадия карбоксилирования в способе получения соединений формулы 3 включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразующего агента и последующую обработку 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

В некоторых дополнительных вариантах осуществления 2-анион соединения формулы 6 получают обработкой соединения формулы 6 сильным основанием лития в присутствии комплексообразующего агента и апротонового растворителя.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления основание, применяемое в получении 2-аниона, представляет собой втор-бутиллитий.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент, применяемый в получении 2-аниона, представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-ди(C_1-6 алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, такой как, например, 3,7-ди(н-пропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-ди(C _1-6 алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент представляет собой D-спартеин.

В некоторых вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 1 к 2.

В некоторых вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 40 к 60.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 1 к 1.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 60 к 40.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 80 к 20.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 90 к 10.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет более 98 к 2.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси соединений формулы 7

в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8,

где транс-/цис- отношение составляет более 80 к 20.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис- отношение составляет более 90 к 10.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис- отношение составляет более 98 к 2.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание, применяемое при уравновешивании транс-/цис- смеси формулы 7, представляет собой гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гексаметилдисилазид лития.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой втор-бутиллитий и комплексообразующий агент представляет собой 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с получением смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которых транс-/цис- отношение составляет более 90 к 10.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота представляет собой транс-N-трет-бутоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновую кислоту.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает разделение рацемической транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты с получением (1S,2S,3R) транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления разделение рацемической смеси соединений включает стадии i) образования соли с оптически активным основанием; и ii) кристаллизации соли, образованной на стадии i), с получением оптически активной соли формулы 9.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активное основание, применяемое для растворения рацемической смеси соединений, представляет собой (R) [ ]-аминоэтилбензол.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активное основание представляет собой (S) 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает стадии этерификации карбоновой кислоты формулы 9 соединением, содержащим группу R ₃; и удаления -COOR' защитной группы с получением соединения формулы 1,

где R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил или аралкил.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает взаимодействие аминоэфира формулы 1 с R₁COOH в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 1a.

В некоторых вариантах осуществления реакция между аминоэфиром формулы 1 и R₁COOH может быть осуществлена дополнительно в присутствии гистамина, глицина или лизина в дополнение к конъюгирующему агенту.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₃-L₂-P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₄-L₃-P₃ -L₂-P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой RW-.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает стадии гидролиза сложного эфира соединения формулы 1a, что дает карбоновую кислоту, и взаимодействия полученной таким образом карбоновой кислоты с соединением, содержащим группу R₂, где R₂ представляет собой -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)C(O))-NHR ₄, в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 3.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R₄' представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R₅' представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₂ представляет собой

Изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы 4

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 4 включает стадии:

i) обеспечения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октаном;

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;

iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс- смеси N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;

iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением по существу чистой транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;

v) образования соли карбоновой кислоты с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации соли, полученной на стадии vi);

viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением (lS,3aR,6aS)-трет-бутил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата, трет-бутилового эфира;

ix) взаимодействия бициклического соединения со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26,

где Z представляет собой аминозащитную группу, в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидоэфира формулы 27;

x) удаления защитной группы Z из амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28;

xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

в присутствии конъюгирующего реагента с получением трипептида формулы 30;

xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31;

xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидтрипептидного эфира формулы 33;

xiv) гидролиза сложного эфира амидтрипептидного эфира формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18

в присутствии конъюгирующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35; и

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4.

В некоторых вариантах осуществления окисляющий реагент, применяемый на стадии xvi), описанной выше, представляет собой гипохлорит натрия, и окисление осуществляют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент, применяемый на стадии xvi), описанной выше, представляет собой 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ дополнительно включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением его раствора и последующее добавление кислоты к раствору. Подходящий органический растворитель может представлять собой любой растворитель, в котором соединение формулы 4 растворяется, например метиленхлорид. Кислота может быть любой кислотой, неорганической или органической, например уксусной кислотой или пропионовой кислотой.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления способ дополнительно включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Такой способ концентрирования может представлять собой, например, отгонку растворителя при пониженном давлении (например, в вакууме) с помощью естественного выпаривания растворителя. Твердая форма, в которой получено соединение формулы 4, может представлять собой, например, кристаллическую или полукристаллическую форму и может быть более высокой чистоты, чем перед растворением в органическом растворителе и последующим концентрированием в кислых условиях.

Как таковое изобретение также относится к способу очистки соединения формулы 4.

В некоторых вариантах осуществления способ включает первоначальное растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением его раствора, добавление кислоты к раствору соединения формулы 4 и последующее концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Примеры подходящих растворителей, кислот и твердых форм представлены выше.

Изобретение дополнительно характеризует соединения формулы 1a,

где R₁ представляет собой P₂-;

P₂- представляет собой

R₅ представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил; каждая из которых, за исключением H, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J, состоящей из галогена, циклоалифатической группы, арила, гетероарила, алкокси, ароила, гетероароила, ацила, нитро, циано, амидо, амино, сульфонила, сульфинила, сульфанила, сульфокси, мочевины, тиомочевины, сульфамоила, сульфамида, оксо, карбокси, карбамоила, циклоалифатической оксигруппы, гетероциклоалифатической оксигруппы, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, где каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R^X представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, (циклоалифатическую)алифатическую группы, арил, аралифатическую, гетероциклоалифатическую, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группы, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатическую)карбонильную группу, (циклоалифатическую)карбонильную группу, ((циклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, арилкарбонил, (аралифатическую)карбонильную группу, (гетероциклоалифатическую)карбонильную группу, ((гетероциклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатическую)карбонильную группу;

R₈ представляет собой H или защитную группу; и

R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых других вариантах осуществления P ₂- представляет собой

В некоторых дополнительных вариантах осуществления P₂- представляет собой

Изобретение дополнительно относится к соединениям формулы 1a, представленной выше, в которых R ₁ представляет собой P₃-L₂-P ₂-;

P₃-L₂-P₂ - представляет собой

R₅ представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил; каждая из которых, за исключением H, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J, состоящей из галогена, циклоалифатической группы, арила, гетероарила, алкокси, ароила, гетероароила, ацила, нитро, циано, амидо, амино, сульфонила, сульфинила, сульфанила, сульфокси, мочевины, тиомочевины, сульфамоила, сульфамида, оксо, карбокси, карбамоила, циклоалифатической оксигруппы, гетероциклоалифатической оксигруппы, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, где каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R₇ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; или

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, где каждое гетероциклическое или арильное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S-, или -NR^X-; или

когда R₅ и R ₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R₇ и кольцевая система, образованная R ₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную кольцевую систему, где бициклическая конденсированная кольцевая система может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом с образованием необязательно замещенной 10-16-членной трициклической конденсированной кольцевой системы;

R^X представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, (циклоалифатическую)алифатическую группы, арил, аралифатическую, гетероциклоалифатическую, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группы, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатическую)карбонильную группу, (циклоалифатическую)карбонильную группу, ((циклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, арилкарбонил, (аралифатическую)карбонильную группу, (гетероциклоалифатическую)карбонильную группу, ((гетероциклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатическую)карбонильную группу;

R₈ представляет собой H или защитную группу; и

R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления P₃ -L₂-P₂- представляет собой

В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- представляет собой

Также в объем настоящего изобретения входят соединения 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан и 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.

Описание изобретения

I. Определения

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно общие принципы органической химии описаны Thomas Sorrell в Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999), и M.B. Smith и J. March в Advanced Organic Chemistry, 5^th Ed., John Wiley & Sons, New York (2001), полное содержание которых включено здесь в качестве ссылки.

Как здесь описано, соединения изобретения могут необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как проиллюстрированные в общем виде выше или как представленные в виде примеров конкретными классами, подклассами и видами изобретения.

Применяемый здесь термин «алифатический» охватывает термины алкил, алкенил и алкинил, каждый из которых необязательно замещен указанным ниже.

При применении здесь, «алкильная» группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) углеродных атомов. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, замещаемые (т.е. необязательно замещенные) одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J («Группа J»), которая состоит из галогена, циклоалифатической группы (например, циклоалкила или циклоалкенила), гетероциклоалифатической группы (например, гетероциклоалкила или гетероциклоалкенила), арила, гетероарила, алкокси, ароила, гетероароила, ацила (например, (алифатической)карбонильной, (циклоалифатической)карбонильной или (гетероциклоалифатической)карбонильной групп), нитро, циано, амидо (например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила или гетероариламинокарбонила), амино (например, алифатической аминогруппы, циклоалифатической аминогруппы или гетероциклоалифатической аминогруппы), сульфонила (например, алифатической-SO₂ -группы), сульфинила, сульфанила, сульфокси, мочевины, тиомочевины, сульфамоила, сульфамида, оксо, карбокси, карбамоила, циклоалифатической оксигруппы, гетероциклоалифатической оксигруппы, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси и гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатическая группа)алкил или галогеналкил.

Как здесь применяется, «алкенильная» группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и, по меньшей мере, одну двойную связь. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются этим, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как галоген, циклоалифатическая группа (например, циклоалкил или циклоалкенил), гетероциклоалифатическая группа (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил), арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил (например, (алифатическая)карбонильная, (циклоалифатическая)карбонильная или (гетероциклоалифатическая)карбонильная группы), нитро, циано, амидо (например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил), амино (например, алифатическая аминогруппа, циклоалифатическая аминогруппа, гетероциклоалифатическая аминогруппа или алифатическая сульфониламиногруппа), сульфонил (например, алкил-SO₂-, циклоалифатическая-SO₂ -группа или арил-SO₂-), сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая оксигруппа, гетероциклоалифатическая оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатическая группа)алкенильная группа или галогеналкенил.

Как здесь применяется, «алкинильная» группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и имеет, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются этим, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил (например, алифатическая сульфанильная группа или циклоалифатическая сульфанильная группа), сульфинил (например, алифатическая сульфинильная группа или циклоалифатическая сульфинильная группа), сульфонил (например, алифатическая группа-SO ₂-, алифатическая группа-амино-SO₂- или циклоалифатическая группа-SO₂-), амидо (например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил), мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, ацил (например, (циклоалифатическая группа)карбонил или (гетероциклоалифатическая группа)карбонил), амино (например, алифатическая аминогруппа), сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси или (гетероарил)алкокси.

Как здесь применяется, «амидо» охватывает как «аминокарбонил», так и «карбониламино». Эти термины, когда применяются по одиночке или в связи с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R ^X)₂, когда применяются в конце; и они относятся к амидной группе, такой как -C(O)-N(R^X)- или -N(R ^X)-C(O)-, когда применяются внутри, где R^X и R^Y являются такими, как определено ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такая как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатическая группа)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

Как здесь применяется, «амино» группа относится к -NR ^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, (циклоалифатическую)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатическую группу)карбонил, (циклоалифатическую группу)карбонил, ((циклоалифатическую группу)алифатическую группу)карбонил, арилкарбонил, (аралифатическую группу)карбонил, (гетероциклоалифатическую группу)карбонил, ((гетероциклоалифатическую группу)алифатическую группу)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатическую группу)карбонил, каждая из которых определена здесь и необязательно замещена. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин «амино» не относится к концевой группе (например, алкилкарбониламино), она представляется как -NR^X-. R^X имеет то же значение, что и определенное выше.

Как здесь применяется, «арильная» группа, применяемая отдельно или как включенная в крупный фрагмент, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклической (например, фенилу); бициклической (например, инденилу, нафталенилу, тетрагидронафтилу, тетрагидроинденилу); и трициклической (например, флуоренилтетрагидрофлуоренилу или тетрагидроантраценилу, антраценилу) кольцевым системам, в которых моноциклическая кольцевая система является ароматической или, по меньшей мере, одно из колец в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают конденсированные бензогруппы с 2-3-членными карбоциклическими кольцами. Например, конденсированная бензогруппа включает фенил, конденсированный с двумя или более C_4-8 карбоциклическими частями. Арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатические (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатические; (циклоалифатические)алифатические; гетероциклоалифатические; (гетероциклоалифатические)алифатические; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатические)окси; (гетероциклоалифатические)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатические)окси; (гетероаралифатические)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце конденсированного с бензогруппой бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил (например, алифатические карбонильные группы; (циклоалифатические)карбонильные группы; ((циклоалифатические)алифатические)карбонильные группы; (аралифатические)карбонильные группы; (гетероциклоалифатические)карбонильные группы; ((гетероциклоалифатические)алифатические)карбонильные группы; или (гетероаралифатические)карбонильные группы); сульфонил (например, алифатические группы-SO₂- или амино-SO ₂-); сульфинил (например, алифатические группы-S(O)- или циклоалифатические группы-S(O)-); сульфанил (например, алифатические группы-S-); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, арил может быть не замещен.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил (например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил) или (тригалоген)арил); (карбокси)арил (например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил или (алкоксикарбонил)арил); (амидо)арил (например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил или (((гетероарил)амино)карбонил)арил); аминоарил (например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил); (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил (например, (аминосульфонил)арил); (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатическая группа)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатическая группа)-о-(алкил))арил.

Как здесь применяется, «аралифатическая» группа, такая как «аралкил», относится к алифатической группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая замещена арильной группой. «Алифатическая группа», «алкил» и «арил» определены здесь. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.

Как здесь применяется, «аралкильная» группа относится к алкильной группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая замещена арильной группой. Как «алкил», так и «арил» определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа (например, замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил), циклоалифатическая группа (например, замещенный или незамещенный циклоалкил или циклоалкенил), (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо (например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино), циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как здесь применяется, «бициклическая кольцевая система» включает 8-12-членные (например, 9, 10 или 11) структуры, которые образуют два кольца, где два кольца имеют, по меньшей мере, один атом совместно (например, 2 атома совместно). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические группы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические группы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

Как здесь применяется, «циклоалифатическая» группа охватывает «циклоалкильную» группу и «циклоалкенильную» группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как здесь применяется, «циклоалкильная» группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или соединенному) кольцу из 3-10 (например, 5-10) углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. «Циклоалкенильная» группа, как здесь применяется, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) углеродных атомов, имеющих одну или более двойную связь. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как алифатическая группа (например, алкил, алкенил или алкинил), циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая группа)окси, (гетероаралифатическая группа)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо (например, (алифатическая группа)карбониламино, (циклоалифатическая группа)карбониламино, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая группа)карбониламино, (гетероциклоалифатическая группа)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или ((гетероаралифатическая группа)карбониламино), нитро, карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси), ацил (например, (циклоалифатическая группа)карбонил, (циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил, (аралифатическая группа)карбонил, (гетероциклоалифатическая группа)карбонил, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил или (гетероаралифатическая группа)карбонил), циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил (например, алкил-SO₂- и арил-SO₂-), сульфинил (например, алкил-S(O)-), сульфанил (например, алкил-S-), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как здесь применяется, «циклическая часть» включает циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых определен ранее.

Как здесь применяется, термин «гетероциклоалифатическая» охватывает гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как здесь применяется, «гетероциклоалкильная» группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или соединенной) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или более атомы кольца представляют собой гетероатом (например, N, O, S или их сочетания). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октил, 3-аза- бицикло[3.2.l]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.0^3,7 ]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильной частью, такой как тетрагидроизохинолин. «Гетероциклоалкенильная» группа, как здесь применяется, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или несколько двойных связей, и где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O или S). Моноциклические и бициклогетероалифатические группы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как алифатическая группа (например, алкил, алкенил или алкинил), циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая группа)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая группа)окси, (гетероаралифатическая группа)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо (например, (алифатическая группа)карбониламино, (циклоалифатическая группа)карбониламино, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая группа)карбониламино, (гетероциклоалифатическая группа)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатическая группа)карбониламино), нитро, карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси), ацил (например, (циклоалифатическая группа)карбонил, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил, (аралифатическая группа)карбонил, (гетероциклоалифатическая группа)карбонил, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил или (гетероаралифатическая группа)карбонил), нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил (например, алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (например, алкилсульфинил), сульфанил (например, алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

«Гетероарильная» группа, как здесь применяется, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей от 4 до 15 атомов кольца, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O, S или их сочетания) и где моноциклическая кольцевая система является ароматической или, по меньшей мере, одно из колец в бициклической или трициклической кольцевых системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает конденсированную с бензогруппой кольцевую систему, имеющую 2-3 кольца. Например, конденсированная с бензогруппой группа включает бензогруппу, конденсированную с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими частями (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторые примеры гетероарильной группы представляют собой азетидинил, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.

Без ограничения, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4-H-пранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Без ограничения, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатическая группа; (циклоалифатическая группа)алифатическая группа; гетероциклоалифатическая группа; (гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическая группа)окси; (гетероциклоалифатическая группа)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическая группа)окси; (гетероаралифатическая группа)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (в неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил (например, алифатическая группа-карбонил; (циклоалифатическая группа)карбонил; ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил; (аралифатическая группа)карбонил; (гетероциклоалифатическая группа)карбонил; ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил; или (гетероаралифатическая группа)карбонил); сульфонил (например, алифатическая группа-сульфонил или аминосульфонил); сульфинил (например, алифатическая группа-сульфинил); сульфанил (например, алифатическая группа-сульфанил); нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил (например, моно- и ди-(галоген)гетероарил); (карбокси)гетероарил (например, (алкоксикарбонил)гетероарил); цианогетероарил; аминогетероарил (например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил); (амидо)гетероарил (например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатическая группа)карбонил)гетероарил или ((алкилкарбонил)амино)гетероарил); (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил (например, (аминосульфонил)гетероарил); (сульфонил)гетероарил (например, (алкилсульфонил)гетероарил); (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил)гетероарил; (гетероциклоалифатическая группа)гетероарил; (циклоалифатическая группа)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил (например, (алкилкарбонил)гетероарил); (алкил)гетероарил; и (галогеналкил)гетероарил (например, тригалогеналкилгетероарил).

«Гетероаралифатическая» группа (такая как гетероаралкильная группа), как здесь применяется, относится к алифатической группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. «Алифатическая» группа, «алкил» и «гетероарил» определены выше.

«Гетероаралкильная» группа, как здесь применяется, относится к алкильной группе (например, C _1-4 алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. Как «алкил», так и «гетероарил» определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как здесь применяется, «ацильная» группа относится к формильной группе или R^X-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, также обозначаемой как «алкилкарбонил»), где R^X и «алкил» определены ранее. Ацетил и пивалоил представляют собой примеры ацильных групп.

Как здесь применяется, «ароил» или «гетероароил» относится к арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила необязательно замещена, как определено ранее.

Как здесь применяется, «алкокси» группа относится к группе алкил-O-, где «алкил» определен ранее.

Как здесь применяется, «карбамоильная» группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NR^X R^Y или -NR^X-CO-O-R^Z, где R ^X и R^Y определены выше и R^Z может представлять собой алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу.

Как здесь применяется, «карбокси» группа относится к -COOH, -COOR^X, -OC(O)H, -OC(O)R ^X, когда применяется в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, когда применяется в качестве внутренней группы.

Как здесь применяется, «галогеналифатическая» группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 галогенами. Например, термин галогеналкил включает группу -CF₃ .

Как здесь применяется, «меркапто» группа относится к -SH.

Как здесь применяется, «сульфо» группа относится к -SO₃H или -SO ₃R^X, когда применяется в конце, или -S(O) ₃-, когда применяется внутри.

Как здесь применяется, «сульфамидная» группа относится к структуре -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z, когда применяется в конце, и -NR^X-S(O)₂ -NR^Y-, когда применяется внутри, где R^X , R^Y и R^Z определены выше.

Как здесь применяется, «сульфонамидная» группа относится к структуре -S(O)₂-NR^XR^Y или -NR^X-S(O)₂-R^Z, когда применяется в конце; или -S(O)₂-NR^X- или -NR^X -S(O)₂-, когда применяется внутри, где R^X , R^Y и R^Z определены выше.

Как здесь применяется, «сульфанильная» группа относится к -S-R^X, когда применяется в конце, и -S-, когда применяется внутри, где R^X определен выше. Примеры сульфанила включают алифатическую группу-S-, циклоалифатическую группу-S-, арил-S- или тому подобное.

Как здесь применяется, «сульфинильная» группа относится к -S(O)-R^X , когда применяется в конце, и -S(O)-, когда применяется внутри, где R^X определен выше. Примеры сульфинильных групп включают алифатическую группу-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатическую группу(алифатическую группу))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатическую группу-S(O)-, гетероарил-S(O)- или тому подобное.

Как здесь применяется, «сульфонильная» группа относится к -S(O)₂-R^X, когда применяется в конце, и -S(O)₂-, когда применяется внутри, где R^X определен выше. Примеры сульфонильных групп включают алифатическую группу-S(O)₂-, арил-S(O)₂-, ((циклоалифатическую группу(алифатическую группу))-S(O)₂-, циклоалифатическую группу-S(O)₂-, гетероциклоалифатическую группу-S(O) ₂-, гетероарил-S(O)₂-, (циклоалифатическую группу(амидо(алифатическую группу)))-S(O)₂- или тому подобное.

Как здесь применяется, «сульфокси» группа относится к -O-SO-R^X или -SO-O-R^X, когда применяется в конце, и -O-S(O)- или -S(O)-O-, когда применяется внутри, где R^X определен выше.

Как здесь применяется, «галоген» или «галогеновая» группа относятся к фтору, хлору, брому или йоду.

Как здесь применяется, «алкоксикарбонильная» группа, которая охватывается «карбокси», применяемая отдельно или в сочетании с другой группой, относится к такой группе, как алкил-O-C(O)-.

Как здесь применяется, «алкоксиалкильная» группа относится к алкильной группе, такой как алкил-O-алкил-, где алкил определен выше.

Как здесь применяется, «карбонильная» группа относится к -C(O)-.

Как здесь применяется, «оксо» группа относится к =O.

Как здесь применяется, «аминоалкильная» группа относится к структуре (R^X)₂N-алкил-.

Как здесь применяется, «цианоалкильная» группа относится к структуре (NC)-алкил-.

Как здесь применяется, группа «мочевина» относится к структуре -NR^X-CO-NR^YR^Z и группа «тиомочевина» относится к структуре -NR^X-CS-NR^YR ^Z, когда применяется в конце, и -NR^X-CO-NR ^Y- или -NR^X-CS-NR^Y-, когда применяется внутри, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

Как здесь применяется, группа «гуанидин» относится к структуре -N=C(N(R^XR^Y))N(R ^XR^Y) или -NR^X-C(=NR^X)NR ^XR^Y, где R^X и R^Y определены выше.

Как здесь применяется, группа «амидино» относится к структуре -C=(NR^X)N(R^XR ^Y), где R^X и R^Y определены выше.

В общем термин «соседний» относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более углеродных атома, где заместители присоединены к соседним углеродным атомам.

В общем термин «спаренный» относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более углеродных атома, где заместители присоединены к одному и тому же углеродному атому.

Термины «в конце» и «внутри» относятся к положению группы в заместителе. Группа находится в конце, когда группа присутствует на конце заместителя, не связываясь дополнительно с остальной химической структурой. Карбоксиалкил, т.е. R ^XO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, применяемой в конце. Группа находится внутри, когда группа присутствует в середине заместителя и в конце заместителя связывается с остальной химической структурой. Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)-O- или алкил-O-C(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)-O-арил- или алкил-O-C(O)-арил-) представляют собой примеры карбоксигрупп, применяемых внутри.

Как здесь применяется, «циклическая» группа включает моно-, би- и трициклическую кольцевую систему, такую как циклоалифатическая, гетероциклоалифатическая, арильная или гетероарильная, каждая из которых определена выше.

Как здесь применяется, «соединенная бициклическая кольцевая система» относится к бициклической гетероциклоалифатической кольцевой системе или бициклической циклоалифатической кольцевой системе, в которой кольца соединены. Примеры соединенных бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.0^3,7 ]нонил. Соединенная бициклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как здесь применяется, «алифатическая цепь» относится к разветвленной или линейной алифатической группе (например, алкильным группам, алкенильным группам или алкинильным группам). Линейная алифатическая цепь имеет структуру -(CH₂) _V-, где v составляет 1-6. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой линейную алифатическую цепь, которая замещена одной или несколькими алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -(CHQ)_v-, где Q представляет собой водород или алифатическую группу; однако Q должен быть алифатической группой, по меньшей мере, в одном случае. Термин алифатическая цепь включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил определены выше.

Фраза «необязательно замещенный» применяется взаимозаменяемо с фразой «замещенные или незамещенные». Как здесь описано, соединения изобретения могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, такими как проиллюстрированные в целом выше или приведенные в качестве примеров по конкретным классам, подклассам и видам изобретения. Как здесь описано, переменные R₁, R₂ и R₃, а также другие переменные охватывают конкретные группы, такие как алкильные и арильные. Если не указано иначе, каждая из конкретных групп для переменных R₁, R₂ и R₃ и других содержащихся в них переменных может быть необязательно замещена одним или несколькими описанными здесь заместителями. Каждый заместитель конкретной группы дополнительно необязательно замещен от одного до трех галогеном, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арилом, циклоалифатической группой, гетероциклоалифатической группой, гетероарилом, галогеналкилом и алкилом. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом и алкилсульфанил может быть необязательно замещен от одного до трех галогеном, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арилом, галогеналкилом и алкилом. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино может быть необязательно замещена от одного до трех галогеном, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкилом и алкилом. Когда две алкоксигруппы присоединены к одному и тому же атому или к соседним атомам, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), к которому они присоединены.

В целом, термин «замещенный», предшествует ли ему или нет термин «необязательно», относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примерах. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, когда более одного положения в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, заместитель может быть либо тем же самым, либо отличаться в каждом положении. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил с образованием спиро-бициклической кольцевой системы, например оба кольца используют один общий атом. Сочетания заместителей, представляемые данным изобретением, являются такими сочетаниями, которые ведут к образованию стабильных или химически допустимых соединений.

Фраза «стабильные или химически допустимые», как здесь применяется, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, при подвергании условиям, позволяющим их производить, определять и предпочтительно их выделять, очищать и применять для одной или нескольких раскрытых здесь целей. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет собой такое, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°С или менее в отсутствие влажности или других химически активных условий в течение, по меньшей мере, недели.

Как здесь применяется, эффективное количество определяется как количество, требуемое для создания терапевтического эффекта у больного, подвергаемого лечению, и обычно определяется на основе возраста, поверхности тела и состояния больного. Взаимосвязь дозировок для животных и человека (на основе миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы больного. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Как здесь применяется, «больной» относится к млекопитающему, включая человека.

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры обозначаются также как включающие все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, изомеры (Z) и (E) по двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений входят в объем изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений изобретения входят в объем изобретения. Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры предназначаются также для включения соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких атомов, обогащенных изотопами. Например, соединения, обладающие представленными структурами, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода ¹³C или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в состав данного изобретения. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических средств или зондов в биологических тестах.

Как здесь применяется, EDC представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HOBt представляет собой 1-гидроксибензотриазол, HOSuc представляет собой N-гидроксисукцинимид, ТГФ представляет собой тетрагидрофуран, ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту, ДХМ представляет собой дихлорметан, DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин, DIPEA представляет собой диизопропилэтиламин, ДМФА представляет собой диметилформамид, ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту и CBZ представляет собой бензилоксикарбонил, и TEMPO представляет собой 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси.

Как здесь применяется, ¹H-ЯМР означает протонный ядерный магнитный резонанс, и ТСХ означает тонкослойную хроматографию.

II. Способы и промежуточные продукты

В одном осуществлении в изобретении предлагается способ и промежуточные соединения для получения соединения формулы 1 как показано на схеме I.

Ссылаясь на схему I, 3-азабицикло[3.3.0]октан формулы 5 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959)) переводят в подходящий алкилкарбамат формулы 6, где R' представляет собой, например, трет-бутил или изобутил, с применением известных способов. См., например, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999).

Карбоксилирование N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана формулы 6 достигается с помощью первоначального образования 2-аниона формулы 6 в присутствии хелатирующего агента (для образования сходных анионов). См., например, Daniel. J. Pippel, et. al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al., J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; и Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116(8), 3231-3239. 2-Анион алкилкарбамата формулы 6 (не показан на схеме I) получают обработкой соединения формулы 6 сильным основанием лития (например, трет-бутиллитием или втор-бутиллитием) в присутствии комплексообразующего агента (например, тетраметилэтилендиамина, тетраэтилэтилендиамина, тетраметил-1,2-циклогексилдиамина или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана) в подходящем апротоновом растворителе. Подходящие апротоновые растворители включают, например, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диметоксиэтан. Затем 2-анион формулы 6 может быть обработан диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-2- карбоновых кислот формулы 7, где транс-/цис- отношение составляет 30 к 70, 40 к 60, 50 к 50, 60 к 40, 80 к 20, 90 к 10, 95 к 5 или более 98 к 2.

В некоторых вариантах осуществления комплексообразующий агент может быть оптически активным, таким как, например, оптический изомер спартеина. Оптически активный комплексообразующий агент может индуцировать асимметричное карбоксилирование с получением продукта, имеющего избыток энантиомера (e.e.) от приблизительно 10% до приблизительно 95% (см., например, Beak et.al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154). Транс-/цис- смесь уравновешивается с получением преимущественно транс-кислоты формулы 8, где транс-/цис- отношение составляет 80 к 20, 90 к 10, 95 к 5 или более 98 к 2, в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, например, гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития.

В другом осуществлении применение 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в качестве комплексообразующего диамина дает карбоновую кислоту формулы 8 с транс-/цис- отношением изомеров 90 к 10, 95 к 5 или более 98 к 2 прямо и без стадии уравновешивания.

Рацемическая смесь соединения формулы 8 может быть разделена с получением одного энантиомера формулы 9. Могут быть применены известные способы разделения рацемических аминокислот и они включают, но не ограничиваются этим, кристаллизацию оптически активной соли амина, получение 2-карбоксилатного эфира с оптически активным спиртом с последующими кристаллизацией или хроматографическим разделением и получение оптически активного N-алкоксикарбонильного производного с последующими кристаллизацией или хроматографией. В одном осуществлении (R) -аминоэтилбензольную или (S) 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталиновую соль соединения формулы 8 кристаллизуют с получением аминной соли формулы 9.

Свободная кислота соли формулы 9, полученная с помощью экстракции, например, водного раствора бисульфата натрия, этерифицируется, например, ди-трет-бутил-дикарбонатом (Boc₂O) с получением эфира формулы 10. Удаление -COOR' защитной группы в известных условиях, например, метансульфоновой кислотой в органическом растворителе, таком как, например, трет-бутилметиловый эфир или тетрагидрофуран, дает соединения формулы 1.

В другом осуществлении бициклические пирролидинильные соединения формулы 3 (что проиллюстрировано соединениями 17, показанными ниже) могут быть получены, как показано на схеме II.

Ссылаясь на схему II, камфоримин формулы 12 получают путем взаимодействия глицин-трет-бутилового эфира формулы 11 с (lS)-(-)камфорой в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, боронтрифторид эфират. Добавление по Michael амина формулы 12 к метилциклопентенкарбоксилату дает аддукт формулы 13. Один изомер представленного соединения 13 получают рекристаллизацией сырого продукта из смеси изопропанола и воды. Удаление камфоримина гидроксиламином в присутствии ацетата натрия и последующая кристаллизация дают лактамовый эфир формулы 14. Необязательно, реакционную смесь можно обработать янтарным ангидридом для облегчения выделения желаемого продукта формулы 14 и производного камфоры формулы 15. Лактам формулы 14 превращают в его бензилоксикарбонильное производное формулы 16 обработкой основанием, таким как, например, гидрид натрия, затем бензилхлорформиатом. Восстановление лактама формулы 16 восстанавливающим гидрид агентом, таким как, например, борандиметилсульфидпиперидин, дает карбаматный эфир формулы 17. Удаление бензилоксикарбонильной защитной группы может быть достигнуто в восстанавливающих условиях, таких как, например, водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, гидроксид палладия, с получением желаемого бициклического пирролидинового эфира формулы 17. Выделение сложного эфира формулы 17 необязательно достигается через образование соли, такой как, например, оксалатная соль формулы 1a.

В изобретении дополнительно предлагаются способы получения соединений формулы 2. Один конкретный пример соединения формулы 2, где R'₄ представляет собой H, R'₅ представляет собой н-пропил и R ₄ представляет собой циклопропил, показан ниже как формула 18.

В одном аспекте соединение 18 может быть получено как представлено на схеме III.

На схеме III метоксиметиламид Cbz-норвалина формулы 20 получают путем взаимодействия Cbz-норвалина формулы 19 с метоксиметиламином в присутствии конъюгирующего реагента, такого как, например, EDC. Восстановление соединения формулы 20 гидридным реагентом, таким как, например, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, при температуре между -20°C и 10°C дает норвалинальное соединение формулы 21. Получение соответствующего цианогидрина формулы 22 достигается путем взаимодействия соединения формулы 21 с цианидом щелочного металла, таким как, например, цианид калия, в присутствии тиосульфита щелочного металла, такого как, например, тиосульфит натрия. Гидролиз соединения формулы 22 в присутствии HCl в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, и при повышенной температуре от приблизительно 50°С до 110°С ведет к соответствующей 3-амино-2-гидроксигексановой кислоте (не показана), которая превращается в Cbz-производное формулы 23 путем взаимодействия с Cbz-гидроксисукцинимидом. Циклопропиламид формулы 24 получают из соединения 23 путем взаимодействия с циклопропиламином в присутствии конъюгирующего реагента, такого как, например, EDC. Удаление Cbz-группы для получения соединения формулы 18 достигается при известных условиях восстановления, таких как, например, водород в присутствии палладиевого катализатора.

В другом осуществлении, как представлено на схеме IV ниже, циклопропиламид формулы 18 получают при использовании реакции Passerini (см., например, A. Doemling et al., Angew. Chem., 2000, 112, 3300-3344).

В соответствии со схемой IV, взаимодействие Cbz-валиналя 21 с циклопропилизоцианидом формулы 25 (продаваемым Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, США) в присутствии трифторуксусной кислоты, необязательно в присутствии асимметричного катализатора дает циклопропиламид формулы 24. См., например, Schreiber, et.al., Org. Lett., 2004, 6, 4231. Промежуточный трифторацетат (не показан) гидролизуется во время выделения с прямым получением соединения 24. Удаление защитной группы Cbz с получением соединения формулы 18 производится в восстанавливающих условиях, как описано ранее.

В другом осуществлении гидрокси-кислотные соединения формулы 23 могут быть получены согласно способам, описанным в патентах США № 6020518, 6087530 и 6639094, каждый из которых включен здесь в качестве ссылки во всей своей полноте.

Хотя способы, показанные на схемах III и IV выше, иллюстрируют синтез конкретного соединения (формулы 18), способы схем III и IV могут быть использованы для получения других соединений формулы 2.

В другом осуществлении, иллюстрированном на схеме V, в изобретении дополнительно предлагается способ и промежуточные соединения получения соединения формулы 4.

В соответствии со схемой V бициклический аминоэфир формулы 1, где R₃ представляет собой трет-бутил, вводят во взаимодействие с защищенной аминокислотой формулы 26 (где Z представляет собой защитную группу амина и может быть удален в кислотных, щелочных условиях или условиях гидрирования, отличных от используемых для удаления защитной группы R₃ ) в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидоэфира формулы 27. Защитную группу Z удаляют из амидоэфира формулы 27 с получением аминоэфирного соединения формулы 28.

Взаимодействие содержащего амино соединения формулы 28 с защищенной аминокислотой 29 в присутствии конъюгирующего реагента дает трипептид формулы 30.

Удаление защитной группы Z в трипептиде формулы 30 дает свободный амино-трипептид формулы 31.

Взаимодействие амино-трипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой формулы 32 в присутствии конъюгирующего реагента дает амид-трипептидный сложный эфир формулы 33.

Гидролиз сложного эфира амид-трипептидного сложного эфира формулы 33 дает амид-трипептидную кислоту формулы 34.

Взаимодействие амид-трипептидной кислоты формулы 34 с амино-гидроксиамидом формулы 18 в присутствии конъюгирующего реагента дает гидрокси-пептид формулы 35.

На конечной стадии окисление гидроксигруппы соединения формулы 35 дает соединение формулы 4.

Окисление соединения 35 может быть осуществлено множеством известных окисляющих реагентов, таких как, например: хромовая кислота в ацетоне; перйодинан Десса-Мартина (1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он); гипохлорит натрия в присутствии TEMPO и, необязательно, галогенид щелочного металла, такой как бромид натрия.

В некоторых вариантах осуществления конфигурация гидроксигруппы соединения 35 представляет собой смесь R и S изомеров в соотношении от приблизительно 90 к 10 до приблизительно 10 к 90, обычно в соотношении от приблизительно 60 к 40 до приблизительно 40 к 60.

В другом осуществлении гидроксигруппа соединения 35 имеет R конфигурацию с преобладанием энантиомера приблизительно 90% e.e.

В дополнительном осуществлении гидроксигруппа соединения 35 имеет S конфигурацию с преобладанием энантиомера приблизительно 90% e.e.

Любой из промежуточных продуктов, полученных как описано здесь, может быть использован с выделением или без выделения из реакционной смеси. Желаемый протеазный ингибитор может быть получен присоединением подходящей RW-, P₂-, P₃-L₂-P ₂ или P₄-L₃-P₃-L₂ -P₂- части. Соединение амина с такой частью может быть проведено с использованием соответствующей карбоновой кислоты или ее реакционного эквивалента в стандартных условиях образования амидной связи или присоединения. Типичная реакция присоединения включает подходящий растворитель, амин в концентрации, варьирующей от приблизительно 0,01 до 10 М, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 4,0 М, необходимую карбоновую кислоту, основание и реагент присоединения пептида.

Если амин используют без выделения, присоединение может быть проведено in situ в растворителе реакционной смеси, применяемой при получении амина, или в другом растворителе. К данной реакционной смеси может быть добавлена необходимая карбоновая кислота, и реакцию поддерживают при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до 100°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С. Затем к смеси добавляют основание и реагент присоединения пептида и поддерживают температуру в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С. Основание обычно представляет собой основание третичного амина, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, DBN, N-метилимидазол, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин. Применяемое количество основания обычно составляет до приблизительно 20 эквивалентов на эквивалент амина, предпочтительно, по меньшей мере, 3 эквивалента основания. Примеры реагентов присоединения пептида включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), DIC (диизопропилкарбодиимид), ди-пара-толуоилкарбодиимид, BDP (1-бензотриазол диэтилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид), EDC (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), цианурфторид, цианурхлорид, TFFH (тетраметилфторформамидиния гексафторфосфат), DPPA (дифенилфосфоразидат), BOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония), HBTU (гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), TSTU (тетрафторборат O-(N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), HATU (N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1-H-1,2,3-триазоло[4,5,6]-пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия), BOP-Cl (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид), PyBOP ((тетрафторфосфат 1-H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфония), BrOP (гексафторфосфат бромотрис(диметиламино)фосфония), DEPBT (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он) или PyBrOP (гексафторфосфат бромотрис(пирролидино)фосфония). EDC, HOAT, BOP-Cl и PyBrOP являются предпочтительными реагентами присоединения пептида. Количество реагента присоединения пептида находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0 эквивалентов. Необязательные реагенты, которые могут быть использованы в реакции образования амидной связи, включают DMAP (4-диметиламинопиридин) или активные сложноэфирные соединения, такие как HOBT (1-гидроксибензотриазол), HOAT (гидроксиазабензотриазол), HOSu (гидроксисукцинимид), HONB (эндо-N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид), в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0 эквивалентов.

Альтернативно, можно обработать амин реакционным эквивалентом R₁ карбоновой кислоты, таким как RW-C(=O)X¹, P₂-C(=O)X¹ , P₃-L₂-P₂-C(=O)X¹ или P₄-L₃-P₃-L₂-P ₂-C(=O)X¹, где C(=O)X¹ представляет собой группу, которая более реакционноспособна, чем COOH, в реакции присоединения. Примеры групп C(=O)X¹ включают группы, где X¹ представляет собой Cl, F, OC(=О)R (R представляет собой, например, алифатическую группу или арил), -SH, -SR, -SAr или -SeAr.

Применяемые здесь защитные группы кислоты и амина известны в данной области техники (см., например, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и более ранние издания этой книги). Примеры подходящих защитных групп для кислот включают трет-бутокси, бензилокси, аллилокси и метоксиметокси. Примеры подходящих защитных групп для аминов включают 9-флуоренилметилкарбамат, трет-бутилкарбамат, бензилкарбамат, трифторацетамид и пара-толуолсульфонамид. Известен ряд химических групп, которые могут быть использованы в качестве RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂ или P₄-L₃-P₃-L₂-P ₂- части протеазного ингибитора. Примеры таких групп представлены в следующих публикациях: WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6018020, US 6265380, US 6608027, US 20020032175, US 20050080017, WO 98/22496, US 5866684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243 и WO 02/18369, которые включены здесь в качестве ссылки во всей своей полноте.

Хотя на схеме V иллюстрирован лишь один стереоизомер соединения формулы 4, подразумевается, однако, что настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры формулы 4, которые представлены в таблице 1. Все эти стереоизомеры могут быть получены тем же самым способом с использованием реагента (реагентов), содержащего (содержащих) атом(ы) углерода разной стерической конфигурации, например

Таблица 1

III. Примеры

Следующие примеры получения представлены для более полного понимания данного изобретения. Эти примеры предназначены только для целей иллюстрации, и их не следует толковать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Получение 1: 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан

Способ 1

В трехгорлый 5-л сосуд, снабженный механической мешалкой, термопарой, холодильником и дополнительной воронкой, в атмосфере азота загружали 1-пропил-4-пиперидон (100 г, 0,71 моль), параформальдегид (50 г, 1,67 моль) и этиловый спирт (2,0 л) при перемешивании. Вносили уксусную кислоту (90 мл, 1,56 моль) и смесь нагревали до 40°С. В отдельном сосуде растворяли пропиламин (64 мл, 0,78 моль) в этиловом спирте (500 мл). Этот раствор добавляли к указанной выше смеси на протяжении 7-8 часов. Смесь перемешивали еще в течение 1,5 часов при 40°С, после чего охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали через слой целита® и целит® промывали этиловым спиртом (дважды, по 100 мл каждый раз). Раствор концентрировали в вакууме и добавляли диэтиленгликоль (1,0 л). В отдельном сосуде растворяли гидроксид калия (160 г) в воде (190 мл). Этот раствор добавляли при перемешивании к смеси с диэтиленгликолем, после чего смесь нагревали до 85°С. На протяжении 2 часов добавляли моногидрат гидразина (96 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С еще в течение 1 часа. При барботировании азотом смесь нагревали до температуры бани 160°С при сборе дистиллята ловушкой Дина-Старка. Нижнюю водную фазу возвращали в реакционный сосуд, а фазу верхнего продукта собирали. Процедуру повторяли до тех пор, пока продукт не переставал дистиллироваться в виде азеотропа с водой. Во время этой процедуры температура сосуда варьировала от 135 до 160°С. Собранные фракции верхней фазы объединяли и растворяли в гептане (160 мл). Раствор промывали водой (дважды, по 120 мл каждый раз) и объединенные водные фазы экстрагировали гептаном (дважды, по 100 мл каждый раз). Объединенные органические фазы концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (85,3 г, выход 57%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 2,60 (дд, J=10,88, 2,04 Гц, 4H), 2,23 (дд, J=10,88, 4,58 Гц, 4H), 2,12 (т, J=7,74 Гц, 4H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 6H), 0,85 (т, J=7,25 Гц, 6H).

Способ 2

В атмосфере азота к смеси 1-пропил-4-пиперидона (300 г, 2,12 моль), параформальдегида (150 г, 5,00 моль) и этилового спирта (6,00 л) в четырехгорлом 12-л сосуде, снабженном механической мешалкой, термопарой и холодильником, добавляли уксусную кислоту (260 мл, 4,67 моль). Неоднородную смесь нагревали до 40°С и добавляли раствор пропиламина (192 мл, 2,34 моль) в этиловом спирте (1,50 л) на протяжении 7,5 часов. Смесь оставляли при 40°С в течение 1,5 часов после окончания добавления. Смесь охлаждали до температуры от 22 до 25°С и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали этиловым спиртом (дважды, по 200 мл каждый раз) и объединенные фильтраты концентрировали до приблизительно 1,0 л перегонкой в вакууме (90 мм рт. ст., от 50 до 55°С). Добавляли диэтиленгликоль (2,60 л) и затем раствор гидрохлорида калия (477 г) в воде (570 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С и на протяжении 2 часов добавляли моногидрат гидразина (279 мл). Нагревание при 85°С продолжали в течение 1 часа после окончания добавления, после чего смесь нагревали до 155°С при сборе дистиллята, который образовывал два слоя. Нижний слой периодически возвращали в реакционную смесь. Нагревание при 155-165°С продолжали до прекращения дистилляции верхнего слоя. Верхний слой продукта разбавляли гептаном (480 мл) и промывали водой (дважды, по 240 мл каждый раз). Объединенные водные фазы экстрагировали гептаном (дважды, по 300 мл каждый раз). Объединенные гептановые экстракты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (233 г, выход 52%) в виде желтоватой жидкости.

Получение 2: (S)-3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид (18)

250-мл круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, дополнительной воронкой, термопарой и входным отверстием для азота/водорода, продували азотом в течение нескольких минут. В сосуд добавляли защищенную аминогидроксикислоту (10,0 г, 0,035 моль) и N-гидроксисукцинимид (9,0 г, 0,078 моль, 2,2 моль-экв.) и затем 105 мл ДМФ. Смесь перемешивали при 20±5°С до получения прозрачного раствора (приблизительно 15 минут). Сосуд охлаждали до -9,8°С (баня лед/ацетон). В сосуд одной порцией добавляли EDC HCl (13,6 г, 0,071 моль, 2,0 моль-экв.). Содержимое сосуда оставляли перемешиваться при -5±5°С в течение 3 часов. Содержимое реакционного сосуда охлаждали до -10±3°С и через дополнительную воронку добавляли циклопропиламин (4,89 г, 0,085 моль, 2,4 моль-экв.) при поддержании температуры в диапазоне 5±3°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 5±5°С в течение 60 минут, после чего медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь переносили в больший круглодонный сосуд и гасили добавлением воды (270 мл) при комнатной температуре. Слой ДМФ/вода экстрагировали тремя порциями EtOAc (150 мл) при 35-40°С, объединенные экстракты EtOAc промывали водой (дважды, по 300 мл каждый раз), затем 10% раствором NaHCO₃ (300 мл) и, наконец, водой (300 мл). Слой EtOAc концентрировали при атмосферном давлении и добавляли гептан (100 мл). Продолжали дистилляцию при 80±5°С и добавляли дополнительное количество (50 мл) гептана для кристаллизации продукта из раствора. Смесь оставляли при 85°С в течение 2 часов, медленно охлаждали до комнатной температуры и оставляли приблизительно на 1 час. Продукт фильтровали в вакууме и сушили при 25 мм рт. ст. в течение ночи при 30°С с получением сырого продукта (12,86 г). Порцию 11,44 г сырого продукта помещали в 250-мл круглодонный сосуд, добавляли 50 мл MTBE и густую взвесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Продукт фильтровали и сгусток промывали MTBE (50 мл). Из высушенного продукта (6,4 г) отбирали образцы для анализа масс.% (92,2 масс.%) и ВЭЖХ A% (100 A%).

1-л Сосуд Буши, снабженный верхней мешалкой, балластным корытом, термопарой и входным отверстием для азота/водорода, продували азотом в течение нескольких минут. В сосуд загружали защищенный аминогидроксиамид (49,9 г, 0,156 моль, полученный, как описано выше) и 20% Pd(OH)₂ на угле (2,85 г, 0,002 моль, 50% воды по массе) и затем 700 мл MeOH. Смесь перемешивали при 40°С до растворения исходного вещества (приблизительно 15 минут). Сосуд и балластное корыто продували 2 раза до 40 фунтов на квадратный дюйм газа (psig) азотом, продували азотом до атмосферного давления и повышали давление до 40 psig водородом 2 раза, каждый раз продувая до атмосферного давления. Наконец, балластное корыто подвергали действию давления 400 psig, а сосуд подвергали действию давления 30 psig через балластное корыто. Сосуд для гидрогенизации выдерживали при 40°С и 30 psig водорода (посредством регуляции через балластное корыто) в течение 2 часов. Сосуд продували до атмосферного давления азотом и взвесь отбирали для анализа ВЭЖХ на предмет оставшегося исходного вещества (1,8%; предел = 0,5% обоих диастереомеров). Сосуд вновь продували и вновь подвергали действию давления до 30 psig водорода и выдерживали при 40°С еще в течение 30 минут. Сосуд продували до атмосферного давления азотом и образец взвеси подвергали анализу ВЭЖХ на предмет остаточного аминоамида (1,1%; предел = 0,5% обоих диастереомеров). Сосуд вновь продували и вновь подвергали действию давления водорода и выдерживали при 40°С еще в течение 40 минут. Сосуд продували до атмосферного давления и выдерживали в течение ночи в атмосфере азота.

Образец подвергали анализу ВЭЖХ на предмет остаточного защищенного аминогидроксиамида (не определялся, предел 0,5% обоих диастереомеров). Часть продукта выкристаллизовывалась из раствора в течение ночи при перемешивании, и для растворения продукта добавляли 300 мл MeOH. Взвесь нагревали до 45°С для обеспечения растворения и затем фильтровали через слой целита® при 45°С. Влажный сгусток на фильтре промывали MeOH (250 мл) и фильтрат дистиллировали при атмосферном давлении до объема, равного приблизительно 150 мл. Добавляли этилацетат (300 мл) и дистилляцию продолжали при атмосферном давлении, вновь до объема приблизительно 150 мл. Процедуру повторяли еще дважды. В сосуд при 75°С добавляли гептан (150 мл) и содержимое охлаждали до комнатной температуры и в конечном итоге до 5°С в бане лед/вода. Собирали кристаллизовавшийся продукт, сырой осадок промывали гептаном (75 мл) и сушили при 40°С при пониженном давлении в течение ночи. Свободный аминоамид выделяли в виде не совсем твердого вещества (21,2 г, 0,114 моль, выход 73,1%) с чистотой по ВЭЖХ 98,5 A% и по тесту масс./масс. 94,2 масс.%.

Пример 1: N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан (6)

Способ 1

В 2-л 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный механической мешалкой, дополнительной 500-мл воронкой и термопарой, в атмосфере азота загружали гидрохлорид 3-азабицикло[3.3.0]нонана (100 г, 0,677 моль), карбонат калия (187 г, 1,35 моль), трет-бутилметиловый простой эфир (220 мл) и воду (160 мл) при перемешивании. Смесь охлаждали до 14-16°С. В отдельный 500-мл сосуд Эрленмейера вносили Boc₂O (ди-трет-бутилдикарбонат) (145 г, 0,644 моль) и трет-бутилметиловый простой эфир (190 мл). Смесь перемешивали до достижения полного растворения. Раствор выливали в дополнительную воронку и добавляли к указанной выше реакционной смеси при поддержании температуры реакции ниже 25°С. Добавляли воду (290 мл) для растворения твердых веществ и смесь перемешивали в течение 10-15 минут. После отделения нижней водной фазы органическую фазу промывали 5% водным NaHSO₄ (дважды, по 145 мл каждый раз), затем водой (145 мл). Органическую фазу концентрировали и добавляли метил-трет-бутиловый простой эфир (1,3 л) с получением раствора указанного в заголовке соединения в трет-бутилметиловом простом эфире. См., например, R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959).

Способ 2

К смеси гидрохлорида 3-азабицикло[3.3.0]октана (100 г, 0,677 моль) и трет-бутилметилового простого эфира (220 мл) добавляли раствор карбоната калия (187 г, 1,35 моль) в воде (160 мл) и полученную смесь охлаждали до 14-16°С. Добавляли раствор Boc₂O (145 г, 0,644 моль) в трет-бутилметиловом простом эфире (190 мл), поддерживая температуру ниже 35°С. После добавления смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Твердое вещество промывали MTBE (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 5% водным NaHSO₄ (дважды, по 145 мл каждый раз) и водой (145 мл) и концентрировали до 300 мл в вакууме. Добавляли MTBE (300 мл) и смесь концентрировали для удаления до менее 550 м.д. Концентрат разбавляли MTBE (400 мл) с получением раствора указанного в заголовке соединения в MTBE.

Пример 2: рац-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты (7)

Способ 1

Раствор из примера 1, способ 1, помещали в 5-л 4-горлый сосуд, снабженный механической мешалкой, дополнительной воронкой, зондом ReactIR и термопарой. В сосуд помещали 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (183 г, 0,88 моль). Начинали сбор данных с помощью прибора ReactIR и раствор охлаждали до температуры от -72 до -75°С. К реакционной смеси медленно добавляли втор-бутиллитий (600 мл, 1,6 М в циклогексане) при поддержании температуры реакции ниже -69°С. Добавление контролировали с помощью прибора ReactIR и добавление прекращали после исчезновения поглощения при 1698 см^-1 и прекращения увеличения поглощения при 1654 см^-1 при трех последовательных сканированиях (с интервалом 2 минуты). Раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре от -75 до -72°С. Реакционную смесь осторожно барботировали 10% смесью CO₂ в азоте при поддержании температуры реакции ниже -70°С. Барботирование прекращали после появления поглощения CO₂ в спектре ReactIR (2350 см^-1). Смесь нагревали до 0-5°С и добавляли раствор 30 масс.% NaHSO₄ (1,4 л). Смесь нагревали до 22-25°С и перемешивали в течение 30 минут. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали водой (700 мл). Водную фазу декантировали и органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Способ 2

Раствор 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (183 г, 0,87 моль) в MTBE (300 мл) добавляли к раствору N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана из примера 1, способ 2, в сосуде, снабженном механической мешалкой, дополнительной воронкой, зондом ReactIR и термопарой, и смесь охлаждали до температуры от -75 до -72°С. Добавляли раствор втор-бутиллития (510 мл, 1,6 М) при поддержании температуры реакции ниже -70°С до исчезновения поглощения при 1698 см^-1 и прекращения увеличения поглощения при 1654 см^-1 . Раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре от -75 до -72°С. Реакционную смесь осторожно барботировали 10% CO₂ в N₂ при поддержании температуры реакции ниже -70°С. Барботирование прекращали после появления поглощения CO₂ в спектре ReactIR (2339 см^-1). Смесь нагревали до 0-5°С, добавляли раствор 30 масс.% NaHSO ₄ (1,4 л) и смесь нагревали до 22-25°С, после чего перемешивали в течение 30 минут. Фазы разделяли и водную фазу проверяли для того, чтобы убедиться в том, что pH был ниже 3. Органическую фазу промывали водой (700 мл) и концентрировали до 300 мл. Добавляли этилацетат (1,7 л) и смесь концентрировали до 300 мл дважды с получением раствора указанного в заголовке соединения в этилацетате.

Пример 3: (S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-аминий (1S,3aR, 6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (9a)

Способ 1

К остатку из примера 2, способ 1, добавляли этилацетат (2,3 л) и смесь фильтровали через слой целита®. Добавляли (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин (56,7 г, 0,385 моль) и раствор перемешивали в течение 3-4 часов при 22-25°С. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом (200 мл). Твердое вещество сушили при 20-30°С в вакууме в течение 4 часов с получением 99,02 г продукта (выход 73%, 90% e.e. по данным хиральной ВЭЖХ).

В 3-горлый RBF, снабженный регулятором температуры, механической мешалкой, обратным холодильником и барботером азота, помещали соль (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмония (88,98 г, 0,22 моль), этилацетат (712 мл) и 2-пропанол (666 мл). Смесь нагревали до 70-75°С при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 15-30 минут, затем охлаждали до температуры от -5 до -10°С на протяжении 1 часа. Полученную взвесь фильтровали и твердое вещество промывали холодным этилацетатом (180 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 35-40°С с получением 7,37 г белого твердого вещества (выход 83%, 98% e.e.).

Способ 2

Раствор рацемической N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты из примера 2, способ 2, в этилацетате добавляли к раствору (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина (56,7 г, 0,385 моль) в этилацетате (300 мл). Смесь перемешивали в течение 3-4 часов при 22-25°С, затем фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом (200 мл). Продукт сушили при 20-30°С в вакууме в течение 4 часов с получением указанного в заголовке соединения (99,02 г, выход 36%) с соотношением диастереоизомеров 95 к 5.

Смесь полученной выше соли (89,0 г), этилацетата и 2-пропанола нагревали до 70-75°С до полного растворения. Смесь охлаждали до температуры от -5 до -10°С на протяжении 2 часов и перемешивали в течение 3-4 часов. Смесь фильтровали и продукт сушили при 35-40°С с получением указанного в заголовке соединения (73,7 г, выход 83%, >99,5% e.e.).

Пример 4: (R)-1-фенилэтанаминий (1S,3aR,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (9b)

К раствору рацемической N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты (4,66 г) в этилацетате (100 мл) добавляли (R)- -метилбензиламин (56,7 г) и раствор перемешивали в течение 16 час при 22-25°С. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Твердое вещество сушили при 20-30°С в вакууме в течение 4 часов с получением 1,47 г продукта (43%, 82% e.e., отношение 92:8 экзо:эндо-диастереоизомеров).

Пример 5:(1S,3aR,6aS)-трет-бутил октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат, трет-бутиловый сложный эфир, оксалат

Способ 1

Смесь соли (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмония, полученной как в примере 3, способ 1 (81,7 г, 0,203 моль), трет-бутилметилового простого эфира (400 мл) и 5% NaHSO₄-H₂O (867 мл, 0,304 моль) перемешивали в течение 30 минут до растворения всего твердого вещества. Органическую фазу промывали водой (334 мл) затем концентрировали до 259 мл. Добавляли трет-бутилметиловый простой эфир (334 мл) и раствор вновь концентрировали до 259 мл. Процесс добавления-концентрирования повторяли еще дважды. После последнего концентрирования добавляли t-BuOH (158 мл) и диметиламинопиридин (5,04 г, 41,3 ммоль). Добавляли раствор Boc ₂O (67,6 г, 0,31 моль) в трет-бутилметиловом простом эфире (52,0 мл). После перемешивания в течение 5 часов при температуре окружающей среды добавляли трет-бутилметиловый простой эфир (158 мл) и 5% водный NaHSO₄-H₂O (260 мл) и полученную смесь перемешивали. Органическую фазу промывали 5% водным NaCl (дважды, по 260 мл каждый раз). Органическую фазу концентрировали до 320 мл и добавляли тетрагидрофуран (320 мл). Органическую фазу снова концентрировали до 320 мл и добавляли тетрагидрофуран (320 мл). После еще одного концентрирования до 320 мл добавляли матансульфокислоту (80,1 г, 0,62 моль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов. Реакционную смесь добавляли к 30% водному раствору K₂CO₃ (571 мл) и перемешивали. Водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (320 мл). Объединенные органические фазы концентрировали до 320 мл и добавляли изопропилацетат (320 мл). Органический раствор вновь концентрировали до 320 мл. Органическую фазу промывали водой (320 мл). К органической фазе добавляли изопропилацетат (320 мл) и раствор концентрировали до 192 мл. Изопропилацетат (320 мл) добавляли второй раз и органический раствор концентрировали до 192 мл. К органическому раствору на протяжении 2 часов добавляли раствор щавелевой кислоты (24,1 г, 267 ммоль) в изопропилацетате (448 мл). Смесь перемешивали в течение 2-4 часов и взвесь фильтровали. Белое твердое вещество промывали изопропилацетатом (100 мл) и сушили при 35-40°С в вакууме с получением 52,6 г указанного в заголовке соединения (выход 85%).

Способ 2

Смесь соли (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмония, полученной способом примера 3, способ 2 (148 г, 0,609 моль), трет-бутилметилового простого эфира (726 мл) и 5% NaHSO₄ -H₂O (1,58 л, 0,913 моль) перемешивали до растворения всего твердого вещества. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (726 мл). Органическую фазу концентрировали до приблизительно 400 мл. Добавляли трет-бутилметиловый простой эфир (726 мл) и смесь концентрировали до 590 мл. Добавление трет-бутилметилового простого эфира и концентрирование повторяли до получения конечного объема 350 мл. Добавляли диметиламинопиридин (8,42 г, 68,9 ммоль) и трет-бутиловый спирт (260 мл), после чего добавляли раствор Boc₂O (112 г, 0,52 моль) в MTBE (88 мл) на протяжении 0,5 часа. Смесь перемешивали в течение 5 часов при 22-25°С. Добавляли раствор 5% бисульфата натрия в воде и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Органическую фазу промывали 5% хлоридом натрия (дважды, по 440 мл каждый раз) и концентрировали до 270 мл. Добавляли тетрагидрофуран (540 мл) и смесь концентрировали до 270 мл; эту процедуру повторяли еще два раза с получением конечного объема 270 мл. Добавляли метансульфокислоту (67 мл) на протяжении 0,5 часа при поддержании температуры ниже 30°С и смесь перемешивали при 22-25°С в течение 12 часов. Смесь добавляли к 30% водному раствору карбоната калия (478 мл) при поддержании температуры 22-25°С. Смесь фильтровали, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (дважды, по 540 мл каждый раз). Органическую фазу концентрировали до 270 мл, затем дважды упаривали с изопропилацетатом (540 мл) с получением конечного объема 540 мл. Органическую фазу промывали водой (дважды, 540 мл), затем дважды упаривали с изопропилацетатом (320 мл) с получением конечного объема 320 мл. Дополнительно добавляли изопропилацетат (429 мл) и затем добавляли раствор щавелевой кислоты (40,4 г, 0,448 моль) в трет-бутилметиловом простом эфире (321 мл) на протяжении 2 часов при поддержании температуры 22-25°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 22-25°С, затем фильтровали. Массу на фильтре промывали изопропилацетатом (100 мл) и продукт сушили при 35-40°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88,4 г, 81%).

Пример 6: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (27)

Способ 1

3-л 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, холодильником, термопарой и выходным отверстием для азота, продували азотом в течение нескольких минут. В отдельном сосуде серную кислоту (46,2 мл, 0,867 моль) разбавляли 442 мл воды. Раствору давали немного охладиться. В реакционный сосуд помещали Cbz-L-трет-лейцина дициклогексиламиновую соль (330,0 г, 0,739 моль). В реактор добавляли трет-бутилметиловый простой эфир (1620 мл) и смесь перемешивали для суспендирования соли. В реактор на протяжении 10 минут добавляли полученный выше раствор кислоты, поддерживая температуру 20±5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа, затем медленно разбавляли водой (455 мл). Перемешивание прекращали и слоям давали расслоиться. Отбирали нижнюю (водную) фазу с получением 1100 мл бесцветного раствора с pH 1. К оставшейся в сосуде органической фазе добавляли дополнительное количество воды (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Перемешивание прекращали и слоям давали расслоиться. Отбирали нижнюю (водную) фазу с получением 500 мл бесцветного раствора с pH 2. Органическую фазу нагревали до приблизительно 35°С, разбавляли ДМФ (300 мл) и концентрировали при пониженном давлении до момента, когда дистилляция значительно замедлялась, с получением концентрата объемом приблизительно 500 мл. Концентрат переносили без промывки в 1-л бутыль Шотта. Концентрат, прозрачный бесцветный раствор, имел массу 511,6 г. По результатам тестирующего анализа раствора и массы раствора раствор содержал 187,2 г (0,706 моль) Cbz-L-трет-лейцина.

В 5-л 4-горлый круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, термопарой, дополнительной воронкой и выходным отверстием для азота, вносили HOBT H₂O (103,73 г, 0,678 моль, 1,20 моль-экв.), EDC HCl (129,48 г, 0,675 моль, 1,20 моль-экв.) и ДМФ (480 мл). Взвесь охлаждали до 0-5°С. К реакционной смеси на протяжении 47 минут добавляли 36,6 масс.% раствор кислоты Cbz-L-трет-лейцина в ДМФ (491,3 г, 0,745 моль, 1,32 моль-экв.), поддерживая температуру 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и 27 минут. На протяжении 53 минут добавляли раствор трет-бутилового сложного эфира 3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты в изопропилацетате (28,8 масс.%, 414,3 г, 0,564 моль), поддерживая температуру 0-5,1°С. Реакционную смесь нагревали до 20±5°С на протяжении приблизительно 1 часа. В течение 5 минут добавляли 4-метилморфолин (34,29 г, 0,339 моль, 0,60 моль-экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего к реакционному раствору добавляли изопропилацетат (980 мл). К реакционной смеси в течение 4 минут добавляли раствор гистамина 2HCl (41,58 г, 0,226 моль, 0,40 моль-экв.) в воде (53,02 г) и затем 4-метилморфолин (45,69 г, 0,45 моль, 0,80 моль-экв.). Через 3,5 часа отбирали образец реакционной смеси. Добавляли воду (758 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 20 минут, после чего давали отстояться в течение 11 минут. Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (716 мл) и органические фазы объединяли. Готовили 1н. водн. HCl добавлением 37 масс.% хлористоводородной кислоты (128,3 мл) к воде (1435 мл). Органическую фазу промывали в течение приблизительно 20 минут 1н. хлористоводородной кислотой. Готовили 10 масс.% водный раствор K₂CO₃ растворением K₂ CO₃ (171 г, 1,23 моль, 2,19 моль-экв.) в воде (1540 мл). Органическую фазу промывали 10 масс.% водным раствором K ₂CO₃ в течение приблизительно 20 минут. Из конечного прозрачного, лишь слегка желтого органического раствора массой 1862,1 г отбирали образец и подвергали анализу в растворе. На основании данных анализа в растворе и массы раствора раствор содержал 238,3 г (0,520 моль) продукта указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ , 500 МГц): 7,37 ч./млн (5Н, с), 7,25-7,33 ч./млн (1H, м), 5,03 ч./млн (2H, с), 4,17 ч./млн (1H, д), 3,98 ч./млн (1H, д), 3,67-3,75 ч./млн (2H, м), 2,62-2,74 ч./млн (1H, м), 2,48-2,56 ч./млн (1H, м), 1,72-1,89 ч./млн (2H, м), 1,60-1,69 ч./млн (1H, м), 1,45-1,58 ч./млн (2H, м), 1,38 ч./млн (9H, с), 1,36-1,42 ч./млн (1H, м), 0,97 ч./млн (9H, с).

Способ 2

Раствор карбоната калия (73,3 г) в воде (220 мл) добавляли к суспензии (1S,2S,5R) 3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира, оксалата (80,0 г) в изопропилацетате (400 мл), поддерживая температуру приблизительно 20°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа, фазы разделяли и органическую фазу промывали 25% масс./масс. водным карбонатом калия (80 мл) с получением раствора свободного основания. В отдельном сосуде водную серную кислоту (400 мл, 0,863 М) добавляли к суспензии Cbz-трет-лейцина дициклогексиламиновой соли (118,4 г) в трет-бутилметиловом простом эфире (640 мл), поддерживая температуру приблизительно 20°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа, фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (200 мл). Фазу разделяли и добавляли N-метилморфолин (80 мл) к органической фазе, которую концентрировали при пониженном давлении при 40°С до 80 мл, с получением свободной кислоты в виде раствора в N-метилморфолине. Данный раствор добавляли к смеси EDC HCl (50,8 г) HOBt гидрата (40,6 г) в N-метилморфолине (280 мл) при 0-10°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре приблизительно 5°С. Добавляли указанный выше раствор трет-бутилового сложного эфира 3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты при 0-20°С и затем N-метилморфолин (32 мл). Смесь перемешивали в течение 6 часов, затем разбавляли изопропилацетатом (600 мл) и затем 1н. HCl (400 мл). После перемешивания в течение 0,5 часа фазы разделяли и органическую фазу промывали 25% масс./масс. водным карбонатом калия (400 мл) и водой (80 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа и фазы разделяли с получением раствора указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Способ 3

(1S,2S,5R) 3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир, оксалат (1,0 экв.) суспендировали в изопропилацетате (6 об.) и добавляли раствор карбоната калия (3,0 экв.) в воде (3,5 об.) при 20-25°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов, после чего фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (2 об.).

Дициклогексиламиновую соль Cbz-трет-лейцина (1,05 экв.) суспендировали в изопропилацетате (6 об.) и добавляли серную кислоту (1,3 экв.) в воде (5 об.) при 20-25°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут, фазы разделяли и органическую фазу промывали дважды водой (по 2,5 об. каждый раз).

Два указанных выше раствора объединяли и затем охлаждали до 0-5°С. HOBt гидрат (1,1 экв.) и EDC (1,1 экв.) суспендировали в смеси и смесь перемешивали в течение 6 часов. Смесь промывали водой (5 об.) и полученную органическую фазу обрабатывали L-лизином (1 экв.) и N-метилморфолином (NMM) (2 экв.) при 20-25°С для разрушения избытка активированного сложного эфира. Смесь затем промывали 5% карбонатом калия (5 об.), 1н. хлористоводородной кислотой (5 об.), 5% карбонатом калия (5 об.) и дважды водой (5 об. каждый раз) с получением раствора указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 7: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (28)

Способ 1

1-л гидрогенизатор Буши продували азотом три раза. В реактор помещали партию 307,8 г 12,8 масс.% раствора (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата (полученного способом примера 6, способ 1) в изопропилацетате (39,39 г, 0,086 моль). В реактор добавляли изопропилацетат (100 мл). Готовили и загружали в реактор взвесь 50% воды и сырого 20% Pd(OH)₂ на угле (3,97 г) в изопропилацетате (168 мл) и начинали перемешивание. Реактор подвергали действию давления 30 фунтов на квадратный дюйм газа (psig) газообразного азота и снижали давление до атмосферного. Это повторяли дважды. Реактор подвергали действию давления 30 psig водорода и снижали давление до атмосферного. Это повторяли дважды. Реактор подвергали действию давления 30 psig водорода и производили перемешивание при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь фильтровали с помощью воронки Бюхнера с бумажным фильтром Whatman # 1 для удаления катализатора. Массу на фильтре промывали изопропилацетатом (80 мл). Процедуру повторяли еще два раза с использованием 617 г и 290,6 г 12,8 масс.% раствора исходного Cbz соединения. Вещество после трех гидрирований объединяли и дистиллировали при пониженном давлении (28 рт. ст.). Полученный раствор (468,68 г) анализировали на содержание указанного в заголовке соединения (23,2%, чистота 98,9%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ , 500 МГц): 3,96 ч./млн (1H, д), 3 67 ч./млн (1H, дд), 3,53 ч./млн (1H, дд), 3,19 ч./млн (1H, с), 2,66-2,75 ч./млн (1H, м), 2,49-2,53 ч./млн (1H, м), 1,75-1,92 ч./млн (2H, м), 1,66-1,74 ч./млн (1H, м), 1,48-1,60 ч./млн (4H, м), 1,38 ч./млн (9H, с), 1,36-1,42 ч./млн (1H, м), 0,91 ч./млн (9H, с).

Способ 2

Раствор Cbz производного 27 из примера 6, способ 2, добавляли к Pd(OH)₂ в воде (50%, 12,2 г) в аппарате для гидрирования. Аппарат подвергали действию давления 30 фунтов на квадратный дюйм (psi) водорода и перемешивали в течение 2 час при приблизительно 20°С. Смесь фильтровали для удаления катализатора, массу на фильтре промывали изопропилацетатом (160 мл). Объединенные фильтраты упаривали с приблизительно 4 объемами гептана при 40°С от 2 до 3 раз для удаления изопропилацетата. Полученную взвесь охлаждали до 0°С, фильтровали и продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (78,8 г, чистота 98,3%).

Способ 3

Раствор (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата в изопропилацетате из примера 6, способ 3, добавляли к 20% Pd(OH) ₂ (загрузка 2 масс.%, влажность 50%) и смесь гидрировали при 2 бар и 20-25°С в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и промывали изопропилацетатом (2 об.). Фильтрат концентрировали до 10 об. при пониженном давлении при 40°С с получением раствора указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 8: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (30)

Способ 1

В 3-л 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, термопарой, дополнительной воронкой, выходным отверстием для азота и баней лед/вода, вносили HOBT H₂O (51,74 г, 0,338 моль, 1,05 моль-экв.), EDC HCl (64,8 г, 0,338 моль, 1,05 моль-экв.) и затем ДМФ (197,1 г, 208,8 мл) и начинали перемешивание. Взвесь охлаждали до 0-5°С, затем готовили и помещали в дополнительную воронку раствор кислоты 29 (98,45 г, 0,338 моль, 1,05 моль-экв.) в ДМФ (172,4 г; 182,9 мл). Его добавляли на протяжении приблизительно 30 минут к содержимому сосуда, поддерживая температуру 0-5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов. Раствор амина 28 в изопропилацетате (450 г раствора, содержащего 104,4 г кислоты 29, 0,322 моль) вносили в дополнительную воронку и добавляли по каплям на протяжении 1 часа, поддерживая температуру 0-5°С. Анализ образца показал незавершенность реакции, и добавляли дополнительное количество EDC гидрохлорида (3,89 г). Через 3 часа анализ образца показал, что осталось 1,8% амина 28. Готовили взвесь HOBT H₂O (2,59 г, 0,0169 моль) и EDC HCl (3,24 г, 0,0169 моль) в ДМФ (10,44 мл) и охлаждали до 0-5°С. Готовили раствор кислоты 29 (4,92 г; 0,169 моль) в ДМФ (10,44 мл) и добавляли к взвеси EDC HCl и HOBT в ДМФ на протяжении 30 минут, поддерживая температуру 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С, после чего добавляли к исходной смеси с температурой 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 14 часов при приблизительно 25°С. Готовили и добавляли к реакционной смеси на протяжении 5-10 минут раствор гистамин 2HCl (11,84 г; 0,064 моль) в воде (8,9 мл). К содержимому на протяжении 10 минут добавляли порцию 4-метилморфолина (13,01 г; 0,129 моль), поддерживая температуру содержимого 20±5°С. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (443 мл), затем водой (585 мл). Добавляли раствор карбоната калия (57,8 г) в воде (585 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Слои разделяли, водный слой экстрагировали изопропилацетатом (дважды, 235 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали 18% водной HCl (585 мл), затем NaHCO₃ (43,25 г) в воде (585 мл). Слои разделяли с получением светло-желтого раствора продукта 30 в изопропилацетате массой 1159,3 г (1275 мл), содержащего 16,0 масс./масс.% продукта 30 в изопропилацетате.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 7,74 (1H, д), 7,36 (5H, м), 7,34-7,26 (1H, м), 5,01 (2H, с), 4,51 (1H, д), 4,02 (1H, т), 3,96 (1H, д), 3,73 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,68 (1H, м), 2,53 (1H, м), 1,86-1,76 (2H, м), 1,70-1,30 (10H, м), 1,39 (9H, с), 1,15-0,85 (5H, м), 0,96 (9H, с).

Способ 2

Раствор Cbz кислоты 29 (59,62 г) в N-метилпирролидоне (126 мл) добавляли к суспензии EDC·HCl (39,23 г), HOBt гидрата (31,34 г) в N-метилпирролидоне (221 мл), поддерживая температуру приблизительно 0°С. После добавления смесь перемешивали в течение 1,5 часов при приблизительно 0°С. Раствор амина 28 (63,24 г, полученного как в примере 7, способ 2) в изопропилацетате (632 мл) добавляли к смеси, поддерживая температуру приблизительно 0°С. После добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Добавляли раствор карбоната калия (20,17 г) в воде (316 мл), поддерживая температуру приблизительно 20°С. Смесь интенсивно перемешивали в течение 0,5 часа. Фазы разделяли и органическую фазу интенсивно перемешивали с карбонатом калия (105,3 г) в воде (316 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 1н. HCl (316 мл) и затем водой (158 мл) с получением 12,7% масс./масс. раствора указанного в заголовке соединения 30 в изопропилацетате.

Способ 3

К раствору (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата (1 экв.) в изопропилацетате (10 об.) добавляли NMP (5 об.) и затем EDC (1,15 экв.), HOBT гидрат (1,0 экв.) и (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилуксусную кислоту (соединение 29, 1,05 экв.) и суспензию перемешивали при 20-25°С в течение 4 час. Смесь промывали 5% карбонатом калия (5 об.). Добавляли смесь глицина (1 экв.), NMM (2 экв.) и воды (1 об.) и смесь перемешивали в течение 4 час. Смесь затем промывали 5% карбонатом калия (5 об.), 1н. хлористоводородной кислотой (5 об.), 5% карбонатом калия (5 об.) и дважды водой (5 об. каждый раз) с получением раствора указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 9: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-((S)-2-амино-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (31)

Способ 1

В 60-галлонный реактор быстрой гидрогенизации загружали раствор Cbz пептида 30 (15,1 кг) в изопропилацетате (109 кг). Объем этого раствора уменьшали в вакууме при 50°С до 68 л. Смесь затем охлаждали до 25±5°С и добавляли MeOH (15,4 кг). Эту смесь сливали в контейнер и реактор сушили. В высушенный реактор загружали Pd(OH)₂/C (20%, 1,51 кг). В реактор добавляли раствор, содержащий Cbz пептид 30, и заполняли водородом (30 фунтов на квадратный дюйм, psi). Реакционную смесь перемешивали при 20±5°С и 150-220 об/мин в течение 2 часов. По окончании к содержимому добавляли взвесь активированного угля (0,97 кг) в изопропилацетате (6,8 кг) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Смесь фильтровали через целит® (2,0 кг) с помощью фильтра Спарклера и через картриджный фильтр 0,1 мкм. Реактор промывали изопропилацетатом (33,0 кг) и промыв объединяли с реакционной смесью. Систему дополнительно промывали смесью изопропилацетата (25,6 кг) и MeOH (5,73 кг). Объем объединенной органической фазы уменьшали в вакууме при 65°С до 30 л. Раствор охлаждали до 20-30°С и добавляли гептан (30,8 кг). Вновь начинали дистилляцию и объем смеси снижали до 30 л. Эту процедуру повторяли с добавлением в общей сложности 4 порций гептана (как указано выше) и снижением объема растворителя (как указано выше). Смесь охлаждали до 0-5°С, продукт фильтровали и промывали гептаном (12,6 кг). Влажное твердое вещество (14,0 кг) сушили в вакууме при 15-20°С до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (10,17 кг).

¹ H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 7,97 (1H, д), 4,49 (1H, д), 3,96 (1H, д), 3,76 (1H, м), 3,67 (1H, м), 3,05 (1H, д), 2,70 (1H, м), 2,53 (1H, м), 1,87-1,77 (2H, м), 1,7-1,3 (10H, м), 1,39 (9H, с), 1,2-0,85 (5H, м), 0,96 (9H, с).

Способ 2

Раствор соединения 30 из примера 8, способ 1, добавляли к 50% по влаге 20 масс.% Pd(OH)₂ на угле (3,16 г) в реакторном автоклаве. Реактор подвергали действию давления 30 фунтов на квадратный дюйм (psi) водорода и смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа. Катализатор фильтровали, фильтр промывали изопропилацетатом и объединенные органические фазы дистиллировали до приблизительно 65 мл. Смесь упаривали с гептаном (316 мл) несколько раз до достижения содержания изопропилацетата <0,5% по результатам анализа. Полученную взвесь разбавляли до приблизительно 320 мл, затем нагревали до кипения с обратным холодильником. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 5°С, суспензию перемешивали в течение 1 часа, затем фильтровали. Содержимое фильтра промывали приблизительно 65 мл гептана и продукт сушили в вакууме при 30°С с получением указанного в заголовке соединения (80,16 г) в виде белого твердого вещества.

Способ 3

Раствор (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата в изопропилацетате из примера 9, способ 3, добавляли к 20% Pd(OH) ₂ (загрузка 2 масс.%, 50% влажность) и смесь гидрировали при 2 бар и 20-25°С в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и промывали изопропилацетатом (1 об.). Растворитель заменяли гептаном (8,6 об.) двойной дистилляцией с обратным холодильником. Смесь охлаждали до 78°С на протяжении 1 часа, затем до 22°С на протяжении 2 часов. Через 1 час при 22°С суспензию фильтровали, содержимое фильтра промывали гептаном (3,2 об.) и продукт сушили в вакууме при 30°С с продувкой азотом с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 10: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил 2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (33)

Способ 1

В 100-мл круглодонный сосуд вносили пиразин-2-карбоновую кислоту 32 (1,6070 г, 12,95 ммоль) и ДМФ (4 мл). Взвесь перемешивали при 20-25°С. В это время готовили раствор CDI соединением CDI (2,1012 г, 12,96 ммоль, 1 моль-экв.) и ДМФ (8,80 г, 9,3 мл) в 25-мл сосуде. Растворению способствовало мягкое нагревание (30°С). Раствор CDI охлаждали до 20-25°С и добавляли к взвеси пиразин-2-карбоновой кислоты. Перемешивание продолжали в течение 1,5 часов для обеспечения полной активации кислоты с образованием диоксида углерода в качестве побочного продукта. В это же время амин 31 (5,0002 г, 10,78 ммоль) растворяли в ДМФ (14,15 г, 15 мл) при мягком нагревании до 30°С, способствующем растворению вещества. Раствор охлаждали до 20-25°С. Раствор активированного пиразина также охлаждали до приблизительно 15°С. Раствор соединения 31 добавляли к активированной пиразинкарбоновой кислоте, поддерживая температуру 30°С в течение приблизительно 1 часа. Раствору давали охладиться до 20-25°С, затем добавляли к раствору карбоната калия (0,25 г) в воде (100 мл) при 0°С. Смесь фильтровали и промывали водой (четыре раза, 50 мл каждый раз). Содержимое фильтра сушили в вакууме, начиная при 20-25°С и нагревая до 30 С после 24 часов, до постоянной массы содержимого с получением указанного в заголовке соединения (5,99 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 9,19 ч./млн (1H, д, J=1,3 Гц), 8,90 ч./млн (1H, д, J=2,5 Гц), 8,76 ч./млн (1H, дд, J=2,4 Гц, 1,5 Гц), 8,50 ч./млн (1H, д, J=9,2 Гц), 8,22 ч./млн (1H, д, J=9,0 Гц), 4,68 ч./млн (1H, дд, J=9,1 Гц, 6,6 Гц), 4,53 ч./млн (1H, д, J=9,0 Гц), 3,96 ч./млн (1H, д, J=4,2 Гц), 3,73 ч./млн (1H, дд, J=10,5 Гц, 7,5 Гц), 3,68 ч./млн (1H, дд, J=10,6 Гц, 3,4 Гц), 2,68-2,74 ч./млн (1H, м), 2,52-2,58 ч./млн (1H, м), 1,70-1,88 ч./млн (3H, м), 1,51-1,69 ч./млн (7H, м), 1,31-1,44 ч./млн (2H, м), 1,39 ч./млн (9H, с), 1,00-1,19 ч./млн (4H, м), 0,97 ч./млн (9H, с), 0,91-0,97 ч./млн (1H, м).

Способ 2

Оксалилхлорид (11,29 мл) добавляли к раствору пиразин-2-карбоновой кислоты 32 и N-метилморфолина (59,28 мл) в метиленхлориде (150 мл) при приблизительно 30°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа, затем добавляли раствор амина 31 (50,0 г) в метиленхлориде (150 мл) при приблизительно 30°С. Через 0,5 часа смесь промывали водой (250 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл) с получением раствора указанного в заголовке соединения в метиленхлориде, который непосредственно использовали на следующей стадии (пример 11, способ 2).

Пример 11: (1S)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента [c]пиррол-1-карбоновая кислота (34)

Способ 1

Концентрированную HCl (150 г, 0,015 моль, 1,2 моль-экв.) медленно добавляли при 0°С к перемешиваемому раствору пиразинилпептида 33 (50,0 г) в муравьиной кислоте (100,0 г). Через 3,3 часа реакционную смесь разбавляли 166,5 г ледяной воды. Добавляли метиленхлорид (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут для растворения продукта. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (75 мл), затем концентрировали до приблизительно 1/3 объема при 50°С, 1 атм. При комнатной температуре добавляли толуол (100 мл) и гомогенный раствор упаривали в вакууме при 56°С до приблизительно 1/3 объема. Смесь охлаждали до 20-25°С с образованием осадка. Медленно добавляли гептан (75 мл) и взвесь перемешивали в течение 10-15 минут. Смесь фильтровали и содержимое фильтра промывали гептаном (50 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 20-25°С с получением указанного в заголовке соединения (15,19 г).

Способ 2

Раствор в метиленхлориде исходного соединения 33 из примера 10, способ 2, охлаждали до 0-5°С, после чего добавляли концентрированную HCl (200 мл), поддерживая температуру <10°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем разбавляли водой (200 мл), поддерживая температуру <10°С. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и водную промывочную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты нагревали с обратным холодильником с обращенной ловушкой Дина-Старка для азеотропной воды. Смесь концентрировали дистилляцией до минимального объема, после чего разбавляли толуолом (500 мл) и концентрировали до 250 мл дистилляцией при атмосферном давлении. Смесь медленно охлаждали до 20°С на протяжении приблизительно 6 часов. Полученную смесь фильтровали, содержимое фильтра промывали толуолом (100 мл), затем сушили при приблизительно 45°С в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (64,7 г) в виде бледно-желтого порошка, содержащего приблизительно 17% толуола.

Пример 12: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((3S)-1-(циклопропиламино)-2-гидрокси-1-оксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (35)

Способ 1

500-мл 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, холодильником, термопарой и выходным отверстием для азота, продували азотом в течение нескольких минут. В сосуд загружали пептид-кислоту 34 (25,0 г, 0,049 моль), EDC-HCl (10,35 г, 0,054 моль, 1,1 моль-экв.) и HOBt-H₂O (8,27 г, 0,054 моль, 1,1 моль-экв.) и затем 175 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего добавляли на протяжении 20 минут к суспензии гидроксиламид-амина 18 (11,1 г, 0,054 моль, 1,1 моль-экв.) в метиленхлориде (75 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. По окончании добавления добавляли N-метилморфолин (5,94 мл, 0,054 моль, 1,1 моль-экв.) 2 порциями. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением NaHCO₃ (8,0 г) в 200 мл воды. Фазы разделяли и органический слой промывали водой (175 мл), 0,5н. водной HCl (200 мл), водой (три раза, по 200 мл каждый раз) и насыщенным NaCl (200 мл) с получением 16% по массе раствора указанного в заголовке соединения 35 в метиленхлориде с чистотой 100 A% (молярный выход 100%).

Способ 2

N-метилморфолин (38,19 мл, 347,3 ммоль) добавляли к смеси пептид-кислоты 34 (100,0 г, 89,2 масс.% 173,7 ммоль), HOBt гидрата (26,79 г, 87,6 масс.%, 173,7 ммоль), EDCI (36,62 г, 191,04 ммоль) и гидроксиамидамина 18 в метиленхлориде на протяжении 30 минут, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 5 часов. Смесь затем разбавляли водой (500 мл) и перемешивали в течение приблизительно 0,5 часа. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н. HCl (500 мл), 5 масс.% водным бикарбонатом натрия (500 мл) с получением раствора указанного в заголовке соединения в метиленхлориде, 98,5% чистота AUC, выход раствора 95%.

Способ 3

Пептид-кислоту 34 (1,00 экв.), EDCI (1,10 экв.), HOBt гидрат (1,00 экв.) и гидроксиамин 18 HCl (1,05 экв.) суспендировали в CH₂Cl₂ (5 об.) и смесь охлаждали до 0-5°С. На протяжении 30-60 минут добавляли NMM (2,0 экв.), поддерживая температуру реакции ниже 5°С. Реакционную смесь нагревали до 20-25°С на протяжении 30 минут и перемешивали еще в течение 5 часов. Реакционную смесь промывали водой (5 об.), 1н. HCl (5 об.) и 5 масс.% водным NaHCO₃ (5 об.) с получением раствора указанного в заголовке соединения в CH₂Cl₂.

Пример 13: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

Способ 1

500-мл 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный верхней мешалкой, холодильником, термопарой и выходным отверстием для азота, продували азотом в течение нескольких минут. В реакционный сосуд вносили раствор гидроксиамида пептид-амида 35 (128,64 г, 16-17 масс.%, 20,6 г и 30 ммоль соединения 35) в метиленхлориде с последующим добавлением 15% масс./масс. водн. NaBr (13 мл) и 7,5% масс./масс. водным NaHCO₃ (52 мл). Раствор охлаждали до 5±3°С в ледяной бане. К реакционной смеси добавляли TEMPO (0,7 г), растворенный в метиленхлориде (3 мл). В отдельном сосуде Эрленмейера 10-13% раствор NaOCl (23,25 мл, титр = 108 мг/мл, 2,51 г, 33,7 ммоль, 1,12 моль-экв.) разбавляли водой (70 мл). Раствор NaOCl добавляли к реакционной смеси через дополнительную воронку со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры ниже 8°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 5±3°С в течение 1 часа. Слои разделяли и органический слой гасили 10% (масс./масс.) водным Na₂SO₃ (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу уменьшали досуха при пониженном давлении и твердое вещество растирали с этилацетатом (100 мл) и фильтровали через воронку Бюхнера. Твердое вещество подвергали A% анализу (>99 A%). Выделенное влажное вещество имело массу 16,6 г, и молярный выход составлял 80% (влажный). Влажное вещество не сушили и не рассматривали необходимость его использования с целью тестирования.

Способ 2

К раствору 35 из примера 12, способ 2, в метиленхлориде добавляли TEMPO (1,09 г, 6,95 ммоль), затем раствор бикарбоната натрия (21,89 г, 260,5 ммоль) в воде (400 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С. На протяжении 2 часов добавляли раствор гипохлорита натрия (122,17 г, 11,64 масс.%, 191,04 ммоль), поддерживая температуру 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С, после чего фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (500 мл), 1 масс.% водным бисульфитом натрия (500 мл) и водой (500 мл), после чего чисто фильтровали. Смесь дистиллировали при 38-42°С, 710 мм рт. ст., до объема приблизительно 320 мл. Добавляли этилацетат (44 мл) и затем немедленно 1,5 г затравочных кристаллов 4 и смесь перемешивали в течение 15 минут при 38-42°С. На протяжении 3 часов добавляли этилацетат (800 мл) при поддержании температуры 38-42°С. Смесь затем дистиллировали при 38-42°С, 200-250 мм рт. ст., до объема приблизительно 400 мл. На протяжении 0,5 часа добавляли дополнительное количество этилацетата (200 мл). Полученную взвесь охлаждали на протяжении 1 часа до 20-25°С и перемешивали еще час при той же температуре. Смесь фильтровали и содержимое фильтра промывали этилацетатом (дважды, по 300 мл каждый раз) и сушили в вакууме с продувкой азотом при 45-55°С с получением указанного в заголовке соединения 4 в виде белого твердого вещества (102,4 г, 99,7% AUC чистота, выход 85%) из гидроксиамид пептид-амида 35.

Способ 3

К раствору 35 из примера 12, способ 3, в CH₂Cl₂ добавляли TEMPO (0,06 экв.) и раствор перемешивали при 20-25°С до растворения TEMPO. К этому раствору добавляли раствор NaHCO ₃ (1,5 экв.) в воде (4 об.). Полученную двухфазную смесь охлаждали до 0-5°С. Поддерживая температуру реакции 0-5°С, на протяжении 2-3 часов добавляли 10-13 масс.% раствор NaOCl (1,10 экв.) и смесь перемешивали еще в течение одного часа. Слои разделяли и органический слой промывали при 0-5°С H ₂O (5 об.), 1 масс.% Na₂SO₃ (5 об.) и H₂O (5 об.). К раствору соединения 4 в CH₂ Cl₂ добавляли ледяную уксусную кислоту (0,12 экв.) для стабилизации соединения 4.

Пример 14: Перекристаллизация соединения формулы 4

Раствор соединения 4 из примера 13, способ 3, фильтровали через целит и объем фильтрованного раствора уменьшали до 3,1-3,3 объемов дистилляцией в вакууме при температуре ниже 20°С. После дистилляции раствор нагревали до 38-42°С перед добавлением EtOAc (0,80 об.) с последующим добавлением затравки соединения 4 (1,5 масс.% относительно 34, пример 12). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 38-42°С. К этой смеси на протяжении 3 часов добавляли EtOAc (8 об.), поддерживая температуру 38-42°С. Общий объем взвеси уменьшали до 3,9-4,1 объемов дистилляцией в вакууме при 38-42°С. К этой смеси добавляли EtOAc (2 об.) на протяжении 30 минут, поддерживая температуру 38-42°С. Полученную взвесь затем охлаждали до 20-25°С на протяжении 1 часа и перемешивали при 20-25°С еще в течение 1 часа. Взвесь фильтровали. Содержимое фильтра промывали EtOAc (дважды, по 3 об. каждый раз) и сушили в вакууме при продувке азотом при 45-55°С в течение 6 часов.

К высушенной массе с фильтра добавляли 2,2-2,4 объема CH₂Cl ₂ до суммарного объема 3,1-3,3 объемов. Смесь нагревали до 38-42°С с получением однородного раствора. Добавляли EtOAc (0,80 об.) и затем добавляли затравку соединения 4 (1,5 масс.% относительно 34, пример 12). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 38-42°С. К этой смеси на протяжении 3 часов добавляли EtOAc (8 об.), поддерживая температуру 38-42°С. Общий объем взвеси затем уменьшали до 3,9-4,1 объемов дистилляцией в вакууме при 38-42°С. К этой смеси на протяжении 30 минут добавляли EtOAc (2 об.), поддерживая температуру 38-42°С. Полученную взвесь затем охлаждали до 20-25°С на протяжении 1 часа и перемешивали при 20-25°С еще в течение одного часа. Взвесь фильтровали и содержимое фильтра промывали EtOAc (дважды, по 3 об. каждый раз) и сушили в вакууме с продувкой азотом при 45-55°С в течение 12 часов с получением очищенного соединения 4.