фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии (АГ), содержащая ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), отличающаяся тем, что дополнительно содержит N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) в следующем соотношении компонентов, мг:

ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) 2-4

N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) 2-8

вспомогательные вещества до 100,

причем в качестве ингибитора АПФ используются следующие соединения, выбранные из группы: эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в твердой лекарственной форме - таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в мягкой ректальной лекарственной форме - суппозитории.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается новой фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии.

Для систематического лечения артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время используются препараты из следующих групп гипотензивных средств: бета-адреноблокаторы, антагонисты медленных кальциевых каналов, блокаторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), диуретики, средства, влияющие на сосудодвигательные (вазомоторные) центры головного мозга, антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА).

Однако, несмотря на постоянно увеличивающийся выбор антигипертензивных средств, индивидуальный подбор оптимального антигипертензивного препарата остается длительным и сложным процессом. Это может быть связано с определенными противопоказаниями препаратов (в том числе из-за имеющихся сопутствующих заболеваний пациентов), с индивидуальной непереносимостью или нечувствительностью к выбранному препарату.

Наиболее часто используемой в клинической практике группой антигипертензивных препаратов в настоящее время является группа ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Значимыми преимуществами данной группы гипотензивных средств являются:

1. доказанные способность снижать смертность и улучшать качество жизни у больных с сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, в том числе при инфаркте миокарда;

2. отсутствие влияния на метаболизм углеводов, липидов, мочевой кислоты;

3. благоприятное воздействие на эндотелий, в связи с чем ингибиторы АПФ особенно показаны пациентам с диабетической ретино- и нефропатией; высокоэффективны при сердечной недостаточности (в том числе при инфаркте миокарда); оказывают положительное влияние на кардиоваскулярное ремоделирование (уменьшают гипертрофию левого желудочка и сосудистой стенки).

Ингибиторы АПФ предпочтительны при первичной артериальной гипертензии любой тяжести, вторичной гипертензии при заболеваниях почек (также при почечной недостаточности и диабетической нефропатии), сопутствующих сахарном диабете, ожирении, гипокалиемии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда.

Однако, несмотря на хорошую гипотензивную эффективность ингибиторов АПФ, у части пациентов желаемого гипотензивного эффекта не удается достичь приемом только одного препарата. Как правило, для поддержания целевого АД у пациентов с артериальной гипертензией 2 степени и выше необходимо использовать комбинацию гипотензивных препаратов различных групп [14].

Типичным, наиболее распространенным и исследованным в РФ современным представителем ингибиторов АПФ является эналаприл.

Данный препарат характеризуется лучшей переносимостью в сравнении с ингибиторами АПФ 1-го поколения и длительным действием при приеме всего один раз в сутки. Эналаприл постепенно снижает кровяное давление и обычно не вызывает каких-либо изменений в частоте сердечных сокращений и минутном объеме [14, 15, 16]. После приема внутрь антигипертензионное действие Эналаприла обычно наблюдается через 1 час, а максимальный эффект достигается через 4-8 часов. Антигипертензионный эффект при приеме рекомендованных доз сохраняется на протяжении не менее 24 часов.

Утреннее повышение АД и ЧСС - феномен, свойственный как лицам с нормальным уровнем АД, так и больным АГ, поскольку физиологические реакции в организме человека жестко подчинены циклу "сон-бодрствование" [4, 8]. Однако при АГ, в силу имеющихся патологических изменений сосудистой стенки, резкое повышение АД (как правило, начинающееся за 1 ч до пробуждения) может сыграть неблагоприятную роль в развитии утренних осложнений гипертонии. Значение повышения АД в утренние часы для развития сердечно-сосудистых осложнений и наибольшая частота сердечно-сосудистых катастроф у больных АГ утром не вызывают сомнений. Так, установлено, что большая часть (65%) эпизодов ишемии миокарда приходится на ночные и ранние утренние часы [4, 9].

При анализе частоты осложнений АГ также выявлено, что наиболее часто гипертонические кризы наблюдаются в вечерние и ночные часы, в то время как у здоровых лиц суточные колебания артериального давления в норме характеризуются бифазной периодичностью с наибольшими значениями днем и отчетливым ночным снижением во время сна (от 0.00 до 4.00 ч утра) [Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике // СПб: Изд-во «Система»; 2007.].

По данным J.Staessen и соавт. [15], у лиц старше 70 лет ночное снижение АД исчезает или становится менее выраженным. Сообщается также, что по мере прогрессирования АГ уменьшается перепад давления день-ночь, появляются характерные только для АГ вечерне-ночной и вечерний варианты суточного ритма [8, 15].

Следует отметить, что в ночные и утренние часы медикаментозный контроль повышенного АД у большинства пациентов осуществляется неэффективно и остается вне зоны активного воздействия антигипертензивной терапии. Очевидно, что предупреждение ночного и утреннего подъема АД в процессе лечения АГ будет способствовать профилактике серьезных жизненно опасных осложнений [4, 5].

Изложенное диктует необходимость дальнейшего поиска новых средств и методов оптимизации терапии пациентов с артериальной гипертензией.

Наиболее близким к заявляемой фармацевтической композиции является использование мелатонина для лечения артериальной гипертензии в клинической практике (патент РФ 2134108).

Мелатонин - это нейропептид эпифиза, представляет собой N-ацетил-5-метокситриптамин и является биохимическим ключом биологических часов, расположенных в супрахиазматических ядрах гипоталамуса [Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Основные представления о роли мелатонина в организме человека. Мелатонин в норме и патологии // М.: ИД Медпрактика, 2004, стр.72-84.].

Он обладает широким спектром биологической активности: антиоксидантной, антистрессорной, седативной, иммуномодулирующей, вазодилататорной функциями.

Благоприятное действие мелатонина на фоне терапии гипотензивными средствами обусловлено следующими его эффектами:

1. синхронизацией циркадианной ритмичности параметров гемодинамики,

2. ограничением гиперреактивности гипофизарно-адреналовой системы,

3. активацией дофаминэргических и ГАМК - эргических механизмов, возможно, ослабленных при АГ,

4. стимуляцией синтеза ПГЕ2, простациклина и других депрессоров, нарушенного при АГ, что обуславливает его сосудорасширяющее действие [10],

5. нормализацией активности Са²+ каналов, нарушение деятельности которых считается одним из ключевых моментов патогенеза АГ [12].

Описана способность мелатонина ингибировать агрегацию тромбоцитов, обеспечивать кардиопротекторный эффект при реперфузии, что важно для первичной и вторичной профилактики таких осложнений, как ишемические поражения миокарда и головного мозга (инфаркты, инсульты) (патент РФ № 2294741).

Целью настоящего изобретения является разработка новых лекарственных средств для лечения и/или профилактики утреннего и ночного повышения АД, осложнений артериальной гипертензии и лечения артериальной гипертензии у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые осложнения.

Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики утреннего и ночного повышения АД, осложнений артериальной гипертензии у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые осложнения содержит терапевтически ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), дополнительно содержит терапевтически эффективное количество N-ацетил-5-метокситриптамина (мелатонина) в следующем соотношении компонентов, мг:

ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - 2-4

N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) - 2-8

Вспомогательные вещества - до 100

В качестве ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) используются следующие соединения, выбранные из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы; в виде мягкой лекарственной формы - суппозитория ректального.

Пример получения твердой лекарственной формы фармацевтической композиции.

Твердую лекарственную форму получают путем смешивания терапевтически эффективных количествах активных действующих веществ - мелатонина и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), например эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами (наполнителями), с последующей влажной грануляцией смеси, сушки гранулята, сухого гранулирования, опудривания гранулята и таблетирование гранулята. Возможно, после таблетирования гранулята на таблетки наносят пленочное покрытие из смеси метилцеллюлозы, титана двуокиси и тропеолина.

Возможно, после сухого гранулирования гранулят капсулируют в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Пример получения мягкой лекарственной формы - ректального суппозитория: мягкую ректальную лекарственную форму получают путем приготовления основы, заключающейся в смешении в реакторе с мешалкой и с подогревом компонентов, например парафина, гидрожира, масло какао. Разогретый гидрожир с помощью насоса перегружают в реактор с предварительно расплавленным парафином, и смесь нагревают до температуры 60-70°С. Затем добавляют масло какао, но при этом следят, чтобы нагрев не превышал 70°С и не был длительным, во избежание изменения модификации масла какао и повышения на 2-3° температуры его плавления. Готовую жировую основу фильтруют через друк-фильтр, в качестве фильтрующего материала - ткань бельтинг или латунная сетка и с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся действующие лекарственные вещества.

Ведение в основу лекарственных веществ осуществляют путем приготовления концентрата раствора действующего лекарственного вещества. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Раствор-концентрат лекарственного средства, выбранный из группы субстанций эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл фильтруют и подают в реактор.

Затем осуществляют формирование и упаковку свечей. Выливание суппозиториев возможно производить на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки или на автоматизированных линиях.

Для достижения цели проведены исследования для определения терапевтически эффективного количественного сочетания действующих веществ ингибиторов ангиотензин-превращающий фермента (АПФ) эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла и N-ацетил-5-метокситриптамина (мелатонина).

На базе ГОУ ВПО НижГМА Росздрава в 2009 г. было проведено доклиническое исследование специфического фармакологического действия фармацевтических композиций, содержащих ингибитор ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), выбранный из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл и N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), изученные на примерах (Таблица № 1) при моделировании вазоренальной гипертензии у крыс.

В экспериментах было использовано 800 половозрелых крыс самцов для каждого ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранного из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл, прошедших 14-дневный карантин. Животных распределяли по группам случайным образом, используя в качестве критерия массу тела так, чтобы индивидуальная масса животных не отличалась более чем на 20% от средней массы. Основные правила содержания и ухода соответствовали нормативам, данным в руководстве GLP.

Схема экспериментов выбрана таким образом, чтобы оценить, с одной стороны, влияние превентивного введения только ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранного из группы - эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в разных дозировках, на динамику артериального давления (дозы 10, 5 и 2,5 мг). С другой стороны, оценивался вклад различных доз мелатонина (1, 3, 6, 9 мг) в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в минимальной дозе (2,5 мг) на динамику артериального давления для выяснения того, обладает ли данная комбинация преимуществом перед монотерапией в превентивном эксперименте.

Вазоренальная гипертензия достигается сужением почечной артерии и сохранением интактной второй почки по Когану А.Х.(1962). В первые две недели повышается активность ренин-ангиотензивной системы, что приводит к повышению артериального давления. Препараты вводятся либо превентивно в течение 7 суток до ишемии, либо после создания вазоренальной гипертензии в течение 7 суток с целью терапии гипертензии.

В превентивном эксперименте формируются следующие группы (всего 800 крыс):

1. Контроль (дистиллированная вода) n=10;

2. Эналаприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.а. Каптоприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.б. Периндоприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.в. Лизиноприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.г. Фозиноприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.д. Квинаприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.е. Спираприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

2.ж. Рамиприл, 10 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3. Эналаприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10

3.а. Каптоприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.б. Периндоприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.в. Лизиноприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.г. Фозиноприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.д. Квинаприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.е. Спираприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

3.ж. Рамиприл, 5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4. Эналаприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10

4.а Каптоприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.б. Периндоприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.в. Лизиноприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.г. Фозиноприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.д. Квинаприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.е. Спираприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

4.ж. Рамиприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней n=10;

5. Мелатонин 1 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.а. Мелатонин 1 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.6. Мелатонин 1 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.в. Мелатонин 1 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.г. Мелатонин 1 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.д. Мелатонин 1 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.е. Мелатонин 1 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

5.ж. Мелатонин 1 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6. Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.а. Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.б. Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.в. Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.г. Мелатонин 3 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.д. Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.е. Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

6.ж. Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7. Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.а. Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.б. Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.в. Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.г. Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.д. Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.е. Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

7.ж. Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8. Мелатонин 9 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.а. Мелатонин 9 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.б Мелатонин 9 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.в. Мелатонин 9 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.г. Мелатонин 9 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.д. Мелатонин 9 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.е. Мелатонин 9 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10;

8.ж. Мелатонин 9 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10.

Результаты примеров проведенного эксперимента представлены в примерах в Таблице 1.

Таблица 1
Динамика артериального давления (АД) в группах препаратов
Пример	Группы	Исходный уровень (интактные)	Вазоренальная гипертензия 20 сут	Вазоренальная гипертензия 30 сут
1	Контроль	87,4±0,3	148,6±0,2	152,56±0,7
2.	Эналаприл 10 мг	90,4±0,8	118,3±0,9	121,85±0,1
2.а.	Каптоприл 10 мг	90,36±0,7	118,25±0,85	121,83±0,12
2.б.	Периндоприл 10 мг	90,41±0,77	118,27±0,86	121,85±0,11
2.в.	Лизиноприл 10 мг	90,4±0,8	118,3±0,9	121,85±0,1
2.г.	Фозиноприл 10 мг	90,4±0,81	118,3±0,89	121,85±0,12
2.д.	Квинаприл 10 мг	90,38±0,82	118,27±0,9	121,80±0,1
2.е.	Спираприл 10 мг	90,39±0,79	118,3±0,89	121,83±0,1
2.ж.	Рамиприл 10 мг	90,4±0,79	118,28±0,9	121,84±0,1
3	Эналаприл 5 мг	91,4±0,7	127,3±0,7	134,7±0,6
3.а.	Каптоприл 5 мг	91,34±0,7	127,28±0,71	134,69±0,6
3.б.	Периндоприл 5 мг	91,37±0,68	127,31±0,68	134,67±0,65
3.в.	Лизиноприл 5 мг	91,4±0,7	127,3±0,7	134,7±0,6
3.г.	Фозиноприл 5 мг	91,38±0,71	127,29±0,71	134,68±0,6
3.д.	Квинаприл 5 мг	91,41±0,69	127,28±0,68	134,69±0,59
3.е.	Спираприл 5 мг	91,4±0,69	127,3±0,7	134,5±0,61
3.ж.	Рамиприл 5 мг	91,41±0,71	127,32±0,71	134,71±0,62
4	Эналаприл 2,5 мг	89,9±0,3	130,9±0,5	134,4±0,4
4.а.	Каптоприл 2,5 мг	89,85±0,31	130,88±0,45	134,35±0,38
4.б.	Периндоприл 2,5 мг	89,84±0,29	130,78±0,49	134,3±0,45
4.в.	Лизиноприл 2,5 мг	89,9±0,3	130,9±0,5	134,4±0,4
4.г.	Фозиноприл 2,5 мг	89,91±0,27	130,87±0,48	134,35±0,39
4.д.	Квинаприл 2,5 мг	89,84±0,29	130,78±0,49	134,3±0,45
4.е.	Спираприл 2,5 мг	89,92±0,25	130,85±0,5	134,42±0,4
4.ж.	Рамиприл 2,5 мг	89,88±0,32	130,92±0,47	134,38±0,37
5	Мелатонин 1 мг + Эналаприл 2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.а.	Мелатонин 1 мг + Каптоприл 2,5мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.б.	Мелатонин 1 мг + Периндоприл2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.в.	Мелатонин 1 мг + Лизиноприл 2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.г.	Мелатонин 1 мг + Фозиноприл 2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.д.	Мелатонин 1 мг + Квинаприл 2,5мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.е.	Мелатонин 1 мг + Спираприл 2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
5.ж.	Мелатонин 1 мг + Рамиприл 2,5 мг	89,3±0,6	128,3±0,5	135,8±0,6
6	Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг	88,9±0,3	120,6±0,5 *,**	123,9±0,5 *,**
6.а.	Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг	88,85±0,31	120,55±0,51*,**	123,87±0,49*,**
6.б.	Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг	88,87±0,29	120,54±0,48*,**	123,89±0,48*,**
6.в.	Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг	88,9±0,3	120,6±0,5 *,**	123,9±0,5 *,**
6.г.	Мелатонин 3 мг+Фозиноприл2,5 мг	88,91±0,28	120,61±0,47*,**	123,91±0,49*,**
6.д.	Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг	88,86±0,32	120,61±0,5*,**	123,88±0,5*,**
6.е.	Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг	88,9±0,3	120,6±0,5 *,**	123,9±0,51 *,**
6.ж.	Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг	88,88±0,25	120,58±0,51*,**	123,85±0,52*,**
7	Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг	90,4±0,7	119,3±0,7	124,7±0,6
7.а.	Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг	90,34±0,71	119,25±0,68	124,65±0,58
7.б.	Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг	90,38±0,72	119,27±0,71	124,65±0,6
7.в.	Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг	90,4±0,7	119,3±0,7	124,7±0,6
7.г.	Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг	90,34±0,7	119,26±0,7	124,67±0,6
7.д.	Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг	90,41±0,69	119,31±0,7	124,64±0,61
7.е.	Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг	90,39±0,7	119,28±0,7	124,68±0,59
7.ж.	Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг	90,4±0,68	119,29±0,71	124,71±0,62
8	Мелатонин 9 мг + Эналаприл 2,5 мг	91,3±0,4	118,5±0,3	121,6±0,5
8.а.	Мелатонин 9 мг + Каптоприл 2,5мг	91,25±0,35	118,4±0,25	121,55±0,48
8.6.	Мелатонин 9 мг + Периндоприл 2,5 мг	91,31±0,4	118,48±0,31	121,59±0,51
8.в.	Мелатонин 9 мг + Лизиноприл 2,5 мг	91,3±0,4	118,5±0,3	121,6±0,5
8.г.	Мелатонин 9 мг + Фозиноприл 2,5 мг	91,32±0,38	118,49±0,32	121,58±0,49
8.д.	Мелатонин 9 мг + Квинаприл 2,5 мг	91,28±0,39	118,48±0,27	121,55±0,54
8.е.	Мелатонин 9 мг + Спираприл 2,5	91,31±0,39	118,36±0,3	121,61±0,5
	мг
8.ж.	Мелатонин 9 мг + Рамиприл 2,5 мг	91,32±0,4	118,51±0,32	121,62±0,51
* и ** - отличия достоверны по сравнению с контролем (группа 1) и группой 4

По исходному уровню артериального давления группы были сравнимы между собой, статистически достоверных отличий не выявлено.

При исследовании динамики артериального давления в группах животных, получавших только ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранный из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировках 10, 5, 2,5 мг, выявлены статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой животных. Эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в значительной степени способствует предупреждению резкого роста артериального давления АД - к 20-му дню различия в эффектах по сравнению с контрольной группой следующие:

- эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 10 мг 30 мм рт.ст.;

- эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 5 мг - 21,3 мм рт.ст.;

- эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 2,5 мг - 17,7 мм рт.ст.

При проведении сравнительного анализа между группами 4 и 5 не выявлено статистически достоверных отличий в динамике снижения артерильного давления (АД). Таким образом, мелатонин в дозе 1 мг не оказывает дополнительного эффекта на гипотензивное действие ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранного из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл.

При сравнительном анализе между группами 6 и 4 различия в эффекте составили 10,3 мм рт.ст., данные различия являются статистически значимыми (многофакторный ANOVA, р=0,0043).

Таким образом, комбинации «Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + фозиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг» и «Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг» проявляют значимый антигипертензивный эффект, не присущий только ингибитору ангиотензин-превращающего фермент (АПФ), выбранного из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 2,5 мг. Эффект указанной комбинации сопоставим по выраженности с эналаприлом, каптоприлом, периндоприлом, лизиноприлом, фозиноприлом, квинаприлом, спираприлом, рамиприлом в дозировке 5 мг, и даже превосходит его (различия в эффекте между группами 6 и 3 составили 6,7 мм рт.ст., и являются статистически значимыми, р=0.0086, многофакторный ANOVA).

При проведении сравнительного анализа между группами 6 и 7 различия в эффектах составили 1,3 мм рт.ст., что также подтверждает значимый антигипертензивный эффект комбинаций «Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + фозиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг» и «Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг». Хотя указанные различия статистически незначимы (между группами 6 и 7), в сравнении с эналаприлом, каптоприлом, периндоприлом, лизиноприлом, фозиноприлом, квинаприлом, спираприлом, рамиприлом 2,5 мг (группа 4) различия в эффектах составляют 11,6 мм рт.ст, что является статистически значимыми (многофакторный ANOVA, р=0,0012).

Дальнейшее увеличение дозы мелатонина до 9 мг в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранного из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 2,5 мг, не приводит к усилению антигипертензивного эффекта (различия в уровне АД на 20 день между группами 8 и 7 составляют 0,8 мм рт.ст. и не являются статистически значимыми). Напротив, у животных при этом возникают нежелательные реакции.

Таким образом, в данном эксперименте установлено аддитивное действие мелатонина в комбинации с эналаприлом, каптоприлом, периндоприлом, лизиноприлом, фозиноприлом, квинаприлом, спираприлом, рамиприлом в отношении антигипертензивного эффекта. Установлено, что данная комбинация позволяет использовать минимальные дозировки эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла (2,5 мг) при этом эффективность такого сочетания достоверно превышает эффективность только эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла и сопоставима с эффективностью эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла в дозировке 5 мг.

Исследования показали, что оптимальная дозировка мелатонина, при которых наблюдается эффект, составляет 3-6 мг. Дозировка мелатонина 1 мг в комбинации не оказывает влияния на действие эналаприла, каптоприла, периндоприла, лизиноприла, фозиноприла, квинаприла, спираприла, рамиприла. При дозе мелатонина 9 мг появляются различные нежелательные реакции в виде десинхроноза, возбуждении, нарушении режима сна-бодрствования подопытных животных.

Примеры лечебного действия комбинации препаратов мелатонин + ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранного из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл.

Используя результаты предыдущего эксперимента, в котором были установлены оптимальный диапазон дозировок мелатонина (3-6 мг) для применения в комбинации с эналаприлом, каптоприлом, периндоприлом, лизиноприлом, фозиноприлом, квинаприлом, спираприлом, рамиприлом в дозировке 2,5 мг, которые оказывают антигипертензивный эффект для целей настоящего эксперимента, выбраны следующие группы препаратов:

1. Контроль (дистиллированная вода) n=10;

2. Эналаприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2а. Каптоприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.б. Периндоприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.в. Лизиноприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.г. Фозиноприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.д. Квинаприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.е. Спираприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

2.ж. Рамиприл, 5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3. Эналаприл, 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.а. Каптоприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.б. Периндоприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3в. Лизиноприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.г. Фозиноприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.д. Квинаприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.е. Спираприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

3.ж. Рамиприл, 2,5 мг в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4. Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.а. Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.б. Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.в. Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.г. Мелатонин 3 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.д. Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.е. Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

4.ж. Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5. Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.а. Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.б. Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.в. Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.г. Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.д. Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.е. Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии);

5.ж. Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг превентивно в течение 7 дней, n=10 (после сформированной модели гипертензии).

Лечение вазоренальной гипертензии комбинацией препаратов «Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Фозиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг», «Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг» и «Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг» и «Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг», «Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг» и «Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг» оказывало выраженное гипотензивное действие, практически восстанавливая уровень давления до исходного или нормальных значений (Примеры указаны в табл.2).

Таблица 2
Влияние лечебного действия комбинации препаратов ингбиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с мелатонином в сравнении с монопрепаратами ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) при моделировании вазоренальной гипертензии (М±m)
Пример №	Группы	Исходный уровень	7-й день лечения АГ
1	Контроль	89,45±0,51	157,96±0,21
2	Эналаприл 5 мг	87,61±0,23	90,09±0,42
2.а.	Каптоприл 5 мг	87,59±0,22	90,1±0,40
2.б.	Периндоприл 5 мг	87,58±0,24	90,08±0,41
2.в.	Лизиноприл 5 мг	87,61±0,23	90,09±0,42
2.г.	Фозиноприл 5 мг	87,60±0,21	90,07±0,43
2.д.	Квинаприл 5 мг	87,69±0,24	90,09±0,44
2.е.	Спираприл 5 мг	87,60±0,22	90,08±0,44
2.ж.	Рамиприл 5 мг	87,59±0,25	90,08±0,43
3	Эналаприл 2,5 мг	86,33±0,34	127,34±0,32
3.а.	Каптоприл 2,5 мг	86,35±0,35	127,35±0,34
3.б.	Периндоприл 2,5 мг	86,30±0,32	127,32±0,30
3.в.	Лизиноприл 2,5 мг	86,33±0,34	127,34±0,32
3.г.	Фозиноприл 2,5 мг	86,31±0,33	127,33±0,31
3.д.	Квинаприл 2,5 мг	86,32±0,31	127,30±0,33
3.е.	Спираприл 2,5 мг	86,32±0,35	127,33±0,33
3.ж.	Рамиприл 2,5 мг	86,32±0,32	127,32±0,32
4	Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг	85,85±0,52	100,04±0,91
4.а.	Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг	85,86±0,51	100,03±0,92
4.б.	Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг	85,84±0,53	100,04±0,92
4.в.	Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг	85,87±0,51	100,01±0,89
4.г.	Мелатонин 3 мг + Фозиноприл 2,5 мг	85,85±0,52	100,04±0,91
4.д.	Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг	85,83±0,53	100,02±0,90
4.е.	Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг	85,84±0,50	100,02±0,93
4.ж.	Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг	85,85±0,53	100,03±0,94
5	Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг	87,45±0,54	95,05±0,53
5.а.	Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг	87,43±0,55	95,04±0,52
5.б.	Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг	87,42±0,53	95,04±0,50
5.в.	Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг	87,45±0,54	95,05±0,53
5.г.	Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг	87,43±0,50	95,03±0,54
5.д.	Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг	87,43±0,52	95,04±0,55
5.е.	Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг	87,41±0,55	95,02±0,56
5.ж.	Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг	87,44±0,56	95,05±0,52

При этом отмечалось достоверное отличие эффективности действия от применения только препаратов эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 2,5 мг, и сравнимость эффектов по гипотензивному действию препаратов, выбранных из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в дозировке 5 мг.

Таблица 3
Эффективность гипотензивного действия комбинации препаратов группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с мелатонином и монопрепаратов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в постишемическом периоде при моделировании вазоренальной гипертензии в сравнении с контролем.
Группы	Абс. снижение, мм рт.ст	Относительное снижение, %
Эналаприл 5 мг	67,87	42,96
Каптоприл 5 мг	67,85	42,92
Периндоприл 5 мг	67,80	42,95
Лизиноприл 5 мг	67,87	42,96
Фозиноприл 5 мг	67,89	42,97
Квинаприл 5 мг	67,86	42,95
Спираприл 5 мг	67,84	42,91
Рамиприл 5 мг	67,86	42,93
Эналаприл 2,5 мг	30,62	19,38
Каптоприл 2,5 мг	30,64	19,40
Периндоприл 2,5 мг	30,61	19,37
Лизиноприл 2,5 мг	30,62	19,38
Фозиноприл 2,5 мг	30,65	19,41
Квинаприл 2,5 мг	30,64	19,39
Спираприл 2,5 мг	30,60	19,36
Рамиприл 2,5 мг	30,65	19,40
Мелатонин 3 мг + Эналаприл 2,5 мг	57,92	36,66
Мелатонин 3 мг + Каптоприл 2,5 мг	57,96	36,7
Мелатонин 3 мг + Периндоприл 2,5 мг	57,94	36,67
Мелатонин 3 мг + Лизиноприл 2,5 мг	57,92	36,66
Мелатонин 3 мг + Фозиноприл 2,5 мг	57,91	36,65
Мелатонин 3 мг + Квинаприл 2,5 мг	57,95	36,68
Мелатонин 3 мг + Спираприл 2,5 мг	57,96	36,69
Мелатонин 3 мг + Рамиприл 2,5 мг	57,93	36,67
Мелатонин 6 мг + Эналаприл 2,5 мг	62,91	39,82
Мелатонин 6 мг + Каптоприл 2,5 мг	62,90	39,80
Мелатонин 6 мг + Периндоприл 2,5 мг	62,93	39,84
Мелатонин 6 мг + Лизиноприл 2,5 мг	62,92	39,83
Мелатонин 6 мг + Фозиноприл 2,5 мг	62,94	39,85
Мелатонин 6 мг + Квинаприл 2,5 мг	62,93	39,83
Мелатонин 6 мг + Спираприл 2,5 мг	62,94	39,84
Мелатонин 6 мг + Рамиприл 2,5 мг	62,90	39,80

Таким образом, применение комбинации препаратов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с мелатонином в постишемическом периоде с целью нормализации артериального давления достоверно улучшало показатель эффективности действия в сравнении с монопрепаратами-ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), выбранных из группы эналаприл, каптоприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, спираприл, рамиприл в 2 раза, что является значительным увеличением эффективности при использовании минимальных дозировок-ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), что снижает риск возникновения нежелательных побочных эффектов.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

2. Коган А.Х. Воспроизведение экспериментальной гипертонии у крыс стенозированием почечных артерий // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1962. - № 3. - С.79-80.

3. Отчет по доклиническому исследованию специфической активности комбинации препаратов «Мелатонин» + «Эналаприл», ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, 2009 г.

4. Петров В.И., Бакумов П.А., Ягодкин А.В. Хронофармакотерапия основных сердечно-сосудистых заболеваний // Новые лекарства и новости фармакотерапии - 2000 г, № 7, с.5-13.

5. Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Зелвеян П.А., Рогоза А.Н. Утренний подъем артериального давления приартериальной гипертонии и возможности его коррекции антигипертензивными препаратами // Кардиология - 2002, т.4, № 5, с.27-30.

6. Патент РФ № 2134108, А61К 31/405, 10.08.1999.

7. Патент РФ № 2294741, приоритет 08.08.2005.

8. Замотаев Ю.Н., Еникеев А.X., Коломоец Н.М. Применение мелаксена в комплексной терапии артериальной гипертонии у лиц, работающих на конвейерном производстве // Клиническая медицина, № 6 2009.

9. Заславская P.M. Хронофармакология и хронотерапия, Хронобиология и хрономедицина // М.: Триада-Х., 2000, стр.197-211.

10. Патент РФ 2072337, А61К 31/00, 10.02.1997.

11. Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Основные представления о роли мелатонина в организме человека, Мелатонин в норме и патологии // М.: ИД Медпрактика, 2004, стр.72-84.

12. Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике // СПб: Изд-во «Система»; 2007.

13. Заславская Р.М., Щербань Э.А., Логвиненко С.И. Влияние мелатонина на циркадианную организацию артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией. // Тезисы докладов Всероссийской науч.-практ. конф. «50 лет мелатонину: итоги и перспектива исследований». СПб.; 2008. 15-16.

14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. // М.: Медицина; 2001.

15. Imai Y, Abe К, Munakata М. et al. Circadian blood pressure variations under different pathophysiological conditions. //J Hypertens 1990; 8 (Suppl. 7): S125-32.

16. Staessen J, Bieniaszewski L, O Brien E. et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. // Hypertension 1997; 29:30-9.

17. Prager G, Prager R, Klein P. Comparison of the twenty-four-hour blood pressure profile in elderly subjects with isolated systolic hypertension, essential hypertension and normotension. // J Hypertens 1991; 9 (Suppl. 6).

18. Laurent S., Boutouyrie P., Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stifmess // Hypertension 2005; 45: 1050-1055.