покрытый фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, включающий трометамол в качестве придающего буферные свойства агента

Формула изобретения

1. Покрытый фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, включающий по меньшей мере одну сердцевину (забуференную или незабуференную), никотин в любой форме и, необязательно, имитирующий никотин агент, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, одну или несколько других добавок, где указанный по меньшей мере один слой покрытия является забуференным по меньшей мере трометамолом в качестве забуферивающего агента.

2. Продукт по п.1, где по меньшей мере одна сердцевина выбрана из жевательной резинки, жевательной таблетки, таблетки, таблетки, расплавляющейся в ротовой полости, лепешки, леденца и состава для доставки никотина в ротовую полость, не прикрепленного к удерживающему элементу.

3. Продукт по п.1, где никотин в любой форме представляет собой часть по меньшей мере одного слоя покрытия, и/или где по меньшей мере одна сердцевина является забуференной, и/или где никотин в любой форме представляет собой часть по меньшей мере одной сердцевины.

4. Продукт по п.1, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта субъекту рН слюны субъекта увеличился на 0,3-4 единицы.

5. Продукт по п.1, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта субъекту рН слюны субъекта увеличился на 0,5-2 единицы.

6. Продукт по п.1, где рН слюны субъекта увеличивается по меньшей мере до рН 7 и не более чем рН 10, предпочтительно по меньшей мере до рН 8 и не более чем рН 9,5.

7. Продукт по п.1, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен трометамолом вместе с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, и их смесей, и где необязательное забуферивание по меньшей мере одной сердцевины жевательной резинки или таблетки получают используя буфер в соответствии с указанным выше выбором.

8. Продукт по п.1, где никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионный обменник, комплекс включения никотина или никотин в любом нековалентно связанном состоянии; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала, и их смесей.

9. Продукт по п.8, где комплекс включения никотина представляет собой комплекс циклодекстрина, такого как -циклодекстрин.

10. Продукт по п.8, где никотиновый катионный обменник представляет собой полиакрилатный катионный обменник.

11. Продукт по п.8, где соль никотина представляет собой монотартрат, гидротартрат, цитрат, малат или гидрохлорид.

12. Продукт по п.1, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на продукт в виде жевательной резинки или таблетки с покрытием.

13. Продукт по п.12, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-6 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один покрытый продукт.

14. Продукт по п.13, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-5 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один покрытый продукт.

15. Продукт по п.1, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-5 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина в по меньшей мере одном слое покрытия.

16. Продукт по п.15, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-3 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина в по меньшей мере одном слое покрытия.

17. Продукт по п.16, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-2 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина в по меньшей мере одном слое покрытия.

18. Продукт по п.1, где агент, имитирующий никотин, представляет собой агент с подобным никотину острым, жгучим вкусом, обеспечивающим ощущение пощипывания (покалывания).

19. Продукт по п.18, где агент, имитирующий никотин, выбран из любого из капсаицина, пиперина и зингерона или любой их смеси.

20. Продукт по п.1, где необязательная по меньшей мере одна или несколько добавок выбраны из группы, состоящей из стабилизаторов, таких как консерванты, например антиоксиданты; мягчительных агентов, загустителей, наполнителей, отбеливающих зубы агентов, освежителей дыхания, эмульгаторов, глянцевателей, смазывающих веществ, подслащивающих агентов, отдушек, ароматизирующих агентов, усилителей, красящих агентов, витаминов, минералов и их смесей.

21. Продукт по любому из пп.1-20, где покрытие, особенно когда используется твердое покрытие, никотин, предпочтительно в форме гидротартрата никотина (NHT), и буфер отделены друг от друга их содержанием в отдельных слоях, причем указанные слои необязательно разделены барьером влаги, причем указанный барьер влаги включает вещества, выбранные из аполярных липидов и восков, таких как воск карнаубы, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилатов или их комбинаций, предпочтительно в комбинации с одним или более пластификаторами и/или пленками на основе гидрофобных липидов, таких как пленки, включающие стеариновую кислоту.

22. Способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий стадии

a) введения субъекту покрытого продукта по любому из пп.1-21 в ротовую полость субъекта и

b) предоставления возможности никотину, присутствующему в любой форме в покрытом продукте, высвободиться в слюну в ротовой полости и абсорбироваться в системное кровообращение субъекта.

23. Способ по п.22, где AUC_{10 мин} для покрытого продукта больше, чем AUC _{10 мин} для любого непокрытого твердого или полутвердого фармацевтического состава, предназначенного для всасывания никотина в ротовой полости, имеющего такое же общее содержание никотина, как и покрытый продукт.

24. Способ по п.22, дополнительно включающий стадию

c) введения субъекту никотина в любой форме продолжительным образом (путем медленного высвобождения) в течение периода времени.

25. Способ по п.24, где указанный период времени составляет по меньшей мере 5, 10, 20, 30 или 40 мин.

26. Способ достижения снижения тяги к курению или иному использованию содержащего табак материала и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, включающий стадии

а) замещения по меньшей мере частично содержащего табак материала покрытым продуктом по любому из пп.1-21,

b) введения покрытого продукта, содержащего никотин в любой форме по любому из пп.1-21, в ротовую полость субъекта и

c) предоставления возможности никотину в любой форме в покрытом продукте высвобождаться в слюну в ротовой полости субъекта и всасываться.

27. Способ по п.22, дополнительно включающий стадии введения субъекту никотина в любой форме продолжительным образом (путем медленного высвобождения) в течение периода времени.

28. Способ по п.27, где указанный период времени составляет по меньшей мере 5, 10, 20, 30 или 40 мин.

29. Система для доставки никотина в любой форме субъекту, включающая покрытый продукт по любому из пп.1-21 и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения тяги к курению или использованию табака.

30. Система по п.29, где по меньшей мере одно другое средство представляет собой сопутствующее или одновременно применяемое средство, выбранное из группы, состоящей из аэрозолей для ротовой полости, аэрозолей для полости носа, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных средств, средств подкожного введения и средств введения через слизистые оболочки или табака.

31. Система по п.30, где по меньшей мере другое средство обеспечивает введение никотина.

32. Система для достижения снижения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающая покрытый продукт по пп.1-21 и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения тяги к курению или к использованию табака.

33. Система по п.32, где по меньшей мере одно другое средство представляет собой сопутствующее или одновременное средство, выбранное из группы, состоящей из аэрозолей для ротовой полости, аэрозолей для полости носа, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток, парентеральных средств, средств подкожного введения и средств введения через слизистые оболочки или табака.

34. Система по п.33, где по меньшей мере другое средство включает никотин.

35. Применение покрытого продукта по любому из пп.1-21 для доставки никотина в любой форме субъекту.

36. Способ изготовления покрытого продукта по любому из пп.1-21, включающий стадии

a) предоставления по меньшей мере одной сердцевины и/или предоставления по меньшей мере одной содержащей никотин сердцевины,

b) предоставления никотина в любой форме,

c) предоставления по меньшей мере одного слоя покрытия, который забуферен, причем по меньшей мере трометамол используется в качестве буферного агента,

d) добавления никотина в любой форме в по меньшей мере одну сердцевину и/или в по меньшей мере одно покрытие; и

e) покрытия по меньшей мере одной сердцевины по меньшей мере одним слоем по меньшей мере одного покрытия, которому приданы буферные свойства.

37. Способ по п.36, дополнительно включающий стадии

f) забуферивания по меньшей мере одной сердцевины, и/или

g) предоставления по меньшей мере одного слоя покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,

h) добавления никотина в любой форме в по меньшей мере один из указанного слой покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,

i) предоставления никотина в покрытии и буфера в покрытии в отдельных слоях, предпочтительно разделенных барьером влаги.

38. Способ по п.36, где никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионный обменник, комплекс включения никотина или никотин в любом нековалентно связанном состоянии; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей и/или где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен использованием трометамола вместе с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий, или натрий, или аммония, и их смесей, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта субъекту рН слюны увеличился на 0,3-4 единицы рН.

39. Способ по п.38, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта рН слюны увеличился на 0,5-2 единицы рН.

40. Способ по п.36, где продукт представляет собой жевательную резинку или таблетку, и предоставление по меньшей мере одной сердцевины на стадии а) включает стадии

a1) предоставления массы сердцевины резинки или таблетки,

а2) смешивания, прокатки и нанесения насечек; или формовки;

или экструзии массы резинки или таблетки.

41. Способ по п.36, где сердцевину на стадии а) получают прямым прессованием ингредиентов.

42. Способ по любому из пп.36-41, где покрытие по меньшей мере одной сердцевины по меньшей мере одним слоем по меньшей мере забуференного покрытия включает стадии

а) пленочного покрытия, и/или

b) покрытия прессованием, и/или

c) твердого покрытия, и/или

d) покрытия в расплаве.

43. Продукт по любому из пп.1-21 для применения в терапии заболеваний, связанных с курением, табачной или никотиновой зависимостью.

44. Продукт по п.43, где терапия представляет собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и контроля массы тела после прекращения курения.

45. Содержащая никотин покрытая жевательная резинка, где сердцевина резинки включает никотин в любой форме, основу резинки, трометамол, один или более подслащивающих агентов и одну или более отдушек, и где покрытие представляет собой твердое покрытие, включающее никотин в любой форме, трометамол, один или более подслащивающих агентов и желатин.

46. Содержащая никотин покрытая таблетка, где сердцевина таблетки включает никотин в любой форме, трометамол, один или более связывающих агентов, один или более подслащивающих агентов и одну или более отдушек, и где покрытие включает трометамол и представляет собой твердое покрытие, пленочное покрытие, покрытие прессованием или покрытие в расплаве.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к покрытым пероральным лекарственным формам для доставки никотина в ротовую полость субъекта. Покрытые пероральные лекарственные формы включают буфер трометамол. Также предусмотрены способ и система для доставки никотина, а также применение и получение указанных покрытых пероральных лекарственных форм.

Предшествующий уровень техники

Табачная зависимость и ее уменьшение

В последние годы, с осознанием вредных воздействий курения табака, правительственными агентствами и различными медицинскими группами и другими заинтересованными организациями проводились многочисленные кампании и программы для распространения информации о неблагоприятных воздействиях на здоровье в результате курения табака. Кроме того, и в результате этого осознания вредных воздействий, было много программ, направленных на попытки снижения частоты курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является главным алкалоидом табака. Никотин представляет собой главный вызывающий зависимость ингредиент в табаке, используемом в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и им подобных. Никотин также является вызывающим зависимость наркотиком, и курильщики характерно проявляют выраженную тенденцию возобновления курения после его успешного прекращения на некоторое время. Никотин является вторым по распространению применения наркотиком в мире после кофеина из кофе и чая.

Основной проблемой, связанной с курением табака, являются огромные вредные воздействия на здоровье. По оценкам, заболевания, связанные с курением, вызывают приблизительно 3-4 миллиона случаев смерти в год. В соответствии с данными Центров по борьбе и профилактике заболеваний, около 500000 лиц в США умирают ежегодно в результате использования табака, см. United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217-1229. Действительно, чрезмерное курение в настоящее время признано как одна из основных медицинских проблем во всем мире. Тяжелое последствие курения табака заставили многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения предпринять очень решительные действия против использования табака.

Даже если в настоящее время во многих развитых странах курение табака снижается, трудно представить, как может общество избавиться от второго по распространению применения наркотика в мире. Во многих странах, особенно в менее развитых странах, частота курения еще возрастает.

Лучшее, что может сделать заядлый курильщик, это полностью прекратить курение или по меньшей мере уменьшить курение. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков считают это крайне трудным, поскольку в большинстве случаев курение табака приводит к расстройству в виде зависимости или неукротимого стремления к курению. В Международной классификации расстройств ВОЗ имеется диагноз под названием «табачная зависимость». Другие, как, например, Американская психиатрическая ассоциация, называют привыкание к чрезмерному потреблению табака никотиновой зависимостью. В целом, принято считать, что эти трудности прекращения курения проистекают из того, что заядлые курильщики зависимы от никотина. Однако самыми важными факторами риска являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как монооксид углерода, продукты смолы, альдегиды и гидроциановая кислота.

Воздействия никотина

Введение никотина может дать удовлетворение, и обычным способом удовлетворения является курение, например курение сигареты, сигары или трубки. Однако курение связано с рисками для здоровья, и поэтому желателен поиск альтернативного способа введения никотина приятным способом, который можно использовать для содействия прекращению курения, и/или использовать в качестве замены курения.

При курении сигареты никотин быстро всасывается в кровь курильщика и достигает мозга примерно в пределах десяти секунд после вдыхания. Быстрый захват никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или «пинок». Затем удовлетворение продолжается в течение времени курения сигареты и в течение некоторого периода времени после курения. Ядовитая, токсическая, канцерогенная и наркотическая природа курения вызвала усилия в поиске способов, композиций и устройств, которые помогают побороть привычку курения сигарет.

Никотин представляет собой вызывающий привыкание ядовитый алкалоид C₅H₄NC ₄H₇NCH₃, полученный из табачного растения. Никотин также используется в качестве инсектицида. Приблизительно 40 мг никотина в виде одной дозы способны убить взрослого человека (Merck Index).

Продукты замещения никотина

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в форме или путем, иным, чем курение, и для выполнения этой потребности были разработаны некоторые продукты. Содержащие никотин рецептуры представляют собой в настоящее время преобладающие лечебные средства по поводу табачной зависимости.

Успех в достижении снижения частоты курения был относительно небольшим при использовании известных в настоящее время продуктов. Современный уровень техники включает и поведенческие подходы, и фармакологические подходы. Более чем у 80% курильщиков табака, которые первоначально прекратили курение после некоего поведенческого или фармакологического вмешательства лишь для снижения частоты курения, в целом происходит рецидив, и они возвращаются к привычке курения со своей прежней частотой курения в пределах примерно годового периода времени.

В качестве содействия тем, кто желает прекратить курение, имеется несколько путей и продаваемых форм замещающих никотин продуктов. Для уменьшения страстного желания субъекта использовать табак, было описано несколько способов и средств, которые включают стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США № 5810018 (пероральный аэрозоль, содержащий никотин), патенте США № 5939100 (микросферы, содержащие никотин) и патенте США № 4967773 (лепешка, содержащая никотин).

Сообщалось о каплях для носа, содержащих никотин (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al, Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Однако носовые капли трудно вводить, и они неудобны для применения во время работы или в других публичных ситуациях. Способы введения никотина путем доставки непосредственно в носовую полость распылением известны из патента США № 4579858, DE 3241437 и WO 9312764. Однако при использовании интраназальных никотиновых рецептур может быть местное раздражение слизистой полости носа. Трудность введения также приводит к непрогнозируемости дозы вводимого никотина.

Сообщалось о применении кожных накладок для трансдермального введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин кожные накладки, которые широко используются в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, и поглощение никотина медленное, и на него воздействует кожный кровоток.

Также известны ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, для захвата паров никотина, как предложено в патенте США № 5167242.

К настоящему времени один из самых успешных подходов к снижению частоты курения основан на содержащей никотин жевательной резинке, которая предназначена для уменьшения симптомов, связанных с прекращением курения. Отмеченная частота успеха составляет приблизительно в 2 раза выше, чем плацебо. Использование никотиновой жевательной резинки связано с несколькими проблемами, например, было обнаружено, что содержащая никотин жевательная резинка не достаточно быстро удовлетворяет тягу, которую испытывают большинство курильщиков. Один успешный продукт, который используется в качестве заместителя курения и/или средства содействия прекращению курения и который основан на никотине, представляет собой жевательную резинку Nicorette®. Этот продукт был одной из первых форм замещения никотина, которая была одобрена Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и которая все еще является одним из наиболее широко используемых продуктов замещения никотина. Жевательная резинка Nicorette® продавалась примерно в 80 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым обменником катионов (полакрилексом), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки вследствие жевания и достигает таких же уровней в плазме как при курении сигареты примерно через 30 минут, в зависимости от техники жевания, т.е. медленного или активного. Патентами, относящимися к этому продукту, являются патенты США № № 3877468, 3901248 и 3845217.

В документе WO 98/23165 раскрыта жевательная резинка, в которой никотин может быть в не содержащем буфер покрытии. Эта концепция может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточно быстрое всасывание никотина в щечную слизистую. Фракция высвободившегося никотина, которая сразу не всасывается, будет смываться слюной в нижние отделы желудочно-кишечного тракта (G.I.), возможно, вызывая посредством этого икоту и другие побочные эффекты, связанные с G.I. После всасывания в G.I., этот проглоченный никотин подвергнется метаболизму первого прохождения.

В документе WO 00/13662 раскрыта жевательная резинка для системного, перорального введения активного ингредиента, посредством чего указанный активный ингредиент вводится композицией жевательной резинки двухфазным образом. Двухфазная доставка получается самой матрицей резинки, а не из покрытия.

В документе WO 00/19977 раскрыта, по существу, лишенная влаги и, возможно, жевательная резинка с покрытием для доставки активного ингредиента. Никотин предпочтительно инкапсулирован. Возможное покрытие не содержит буфер.

В документе WO 00/35296 раскрыта содержащая никотин жевательная резинка с покрытием, не содержащим буфер.

В документе WO 02/102357 раскрыта содержащая никотин жевательная резинка с покрытием, где по меньшей мере один слой покрытия содержит буфер. Эта резинка обеспечивает улучшенное всасывание никотина через слизистую оболочку ротовой полости. Посредством этого достигается более похожее на сигарету ощущение удовлетворения и более быстрое снижение позыва к курению. Хотя буферы, предложенные в документе WO 02/102357, имеют неприятный вкус. Поэтому для маскировки неприятного вкуса в резинку необходимо добавить один или более ароматизирующих агентов. Кроме того, время сушки для слоев резинки с покрытием документа WO 02/102357 является неприемлемо длительным.

Настоящее изобретение представляет решение указанных выше проблем.

Краткое описание сущности изобретения

При составлении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, существенны органолептические характеристики. Во многих случаях существует необходимость в получении оптимального рН в ротовой полости для достижения достаточного поглощения активного ингредиента. Указанный рН можно регулировать использованием в продукте агента, придающего буферные свойства. Однако многие из обычно используемых агентов, придающих буферные свойства, имеют неприятный вкус. Поэтому для маскировки неприятного вкуса в рецептуру обычно добавляется один или несколько ароматизирующих и/или маскирующих вкус агентов. Кроме того, ароматизирующие агенты также используются в рецептуре для придания продукту приятного вкуса. Возможность использования придающего буферные свойства агента без неприятного вкуса облегчает работу по составлению и упрощает процесс ароматизации и/или маскировки вкуса.

Было обнаружено, что придающий буферные свойства агент трометамол не имеет эндогенного вкуса, и, следовательно, было обнаружено, что использование трометамола благоприятно в продуктах для поглощения в ротовой полости. Конкретнее, предоставляется фармацевтический продукт с покрытием для доставки никотина в ротовую полость, включающий по меньшей мере одну содержащую или не содержащую буфер сердцевину, никотин в любой форме и, необязательно, агент, имитирующий никотин, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, одну или несколько добавок, где указанный по меньшей мере один слой покрытия содержит буфер, причем в качестве агента, придающего буферные свойства, используется по меньшей мере трометамол.

При использовании в продукте и активного агента, и агента, придающего буферные свойства, может возникнуть необходимость в удерживании этих двух ингредиентов раздельно во избежании любой нежелательной химической реакции. Следовательно, эти ингредиенты могут быть, например, помещены в отдельные слои. Время сушки таких различных слоев может быть очень длительным и выходить за целесообразные рамки времени выполнения процесса. Была проведена оценка многочисленных агентов, придающих буферные свойства, для поиска придающего буферные свойства агента, обеспечивающего приемлемое время сушки, но ни один из них не дал приемлемого результата, пока, к удивлению, в процесс изготовления настоящих составов не был введен трометамол, что привело к приемлемому времени сушки. Как указано выше, трометамол имеет выдающиеся характеристики в целях придания буферных свойств, посредством чего можно избежать проблем, связанных и с неприятным вкусом, и с длительным временем сушки.

В связи с указанными выше недостатками, известными в данной области при попытке доставить никотин субъекту с тем, чтобы получить быстрое поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости субъекта, настоящее изобретение предоставляет новый и усовершенствованный продукт, системы и способы для получения быстрого поглощения никотина через слизистую оболочку ротовой полости субъекта, в то же время избегая неприятного вкуса используемого буфера, и достигая приемлемого времени сушки для слоев покрытия продукта.

Целью настоящего исследования является предоставление эффективного продукта, а также способов и систем для быстрого поглощения никотина у субъекта и во избежание недостатков ранее известных продуктов и способов.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий введение субъекту указанную покрытую пероральную лекарственную форму, содержащую никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта, и предоставление возможности никотину в любой форме в продукте пероральной лекарственной формы с покрытием высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться в системную циркуляцию субъекта, а также способ изготовления указанной покрытой пероральной лекарственной формы.

Покрытая пероральная лекарственная форма предназначена для высвобождения никотина в первую очередь в ротовой полости. Покрытая пероральная лекарственная форма представляет собой предпочтительно жевательную резинку, жевательную таблетку, таблетку, расплавляемую таблетку, лепешку или леденец. Особый интерес представляет жевательная резинка с покрытием. Хотя настоящее изобретение не охватывает подобные конфете устройства или другие устройства, которые пользователю необходимо держать во время введения. Такие устройства, наряду с другими причинами, непригодны, поскольку они представляют риск вызова повреждения зубов, не обеспечивают точной дозировки никотина и представляют нежелательную ассоциацию с конфетой. Все лекарственные формы по настоящему изобретению таковы, что после их помещения в ротовую полость отсутствует необходимость использования органов вне ротовой полости для селективного удаления лекарственных форм из ротовой полости и введения лекарственных форм в ротовую полость.

Когда представленное ниже описание относится к покрытым жевательным резинкам или таблеткам, то такое описание следует понимать как относящееся, с учетом соответствующих различий, к другим покрытым пероральным лекарственным формам настоящей заявки.

Настоящее изобретение также предоставляет способ достижения снижения тяги к курению или применению содержащего табак материала и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающий стадии замещения по меньшей мере, частично, содержащего табак материала указанной выше покрытой пероральной лекарственной формой, введения субъекту покрытой лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и предоставления возможности никотину в любой форме покрытой пероральной лекарственной формы высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться у субъекта.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет систему для доставки никотина в любой форме субъекту, включающую указанную покрытую пероральную лекарственную форму и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения тяги к курению или использованию табака, а также систему для достижения снижения тяги к курению или иному использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающую покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с описанным выше, и по меньшей мере один другой способ достижения снижения тяги к курению или иному использованию табака. Указанная система может представлять собой систему, в которой по меньшей мере другой способ выбран из группы, состоящей из введения посредством аэрозолей для ротовой полости, аэрозолей для носовой полости, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и способов введения через слизистые оболочки; или иного использования табака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к покрытой пероральной лекарственной форме, включающей по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или имитирующий никотин агент, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере одну или более добавок, где указанному по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства по меньшей мере трометамолом.

Путем использования трометамола в качестве единственного буфера или в качестве основного буфера в указанной покрытой пероральной лекарственной форме, решаются проблемы, связанные с продуктов в виде резинки в соответствии с документом WO 02/102357, т.е. неприятные вкусовые ощущения, создаваемые используемыми буферами, и слишком длительными периодами сушки для слоев покрытия.

Трометамол, представляющий собой 2-амино-3-гидроксиметил-1,3-пропандиол, и также называемый, например, трометамином, трис(гидроксиметил)аминометан и TRIS, известен как «биологический буфер» и как «подщелачиватель», см., например, The Merck Index, 13^th Edition, 2001.

Известны содержащие никотин клизмы, включающие трометамол в качестве буфера, см. Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, 1998, June. Указанные клизмы предназначены для лечения язвенного колита, представляя собой местное, а не системное лечение.

В патенте США № 5783207 раскрыто подобное леденцу устройство, включающее содержащую никотин матрицу, прикрепленную к удерживающему элементу с тем, чтобы никотин можно было вводить в ротовую полость путем сосания матрицы, причем удерживающий элемент сконфигурирован так, чтобы обеспечить возможность селективного удаления матрицы из ротовой полости пользователя и введения матрицы в ротовую полость. Матрица может содержать буфер, такой как трометамол. Однако в документе '207 отчетливо указано об отказе от права в отношении использования жевательных резинок, таблеток и лепешек, поскольку эти лекарственные формы не подходят для изобретения по документу '207. Это значит, что в документе '207 не идет речь об использовании жевательной резинки, таблетки, лепешки или других лекарственных форм, содержащих никотин и трометамол, для доставки в ротовую полость, не прикрепленных к удерживающему элементу.

В документе WO 01/30288 в перечне средств раскрыты никотин и трометамол для использования в составах для доставки через слизистую оболочку ротовой полости, причем эти составы требуют агента для растворения, с которым, например, никотин находится в определенном типе твердого раствора. В настоящем изобретении никотин не находится в таком твердом растворе.

Настоящая покрытая лекарственная форма, кроме того, включает по меньшей мере одну сердцевину, содержащую буфер, и, кроме того, никотин в любой форме может также представлять собой часть по меньшей мере одного слоя покрытия или по меньшей мере один слой покрытия. Этому по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства по меньшей мере трометамолом, в соответствии с изобретением, таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки рН слюны увеличился на 0,3-0,4 единицы или, предпочтительно, увеличился на 0,5-2 единицы рН. Буферный агент трометамол может добавляться с одним или более буферов, выбранных из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например тринатрий и трикалий цитрат, или аммония и их смеси. Основной причиной дополнения трометамола другими буферами является увеличение ощелачивающей способности на массу добавленных буферов.

В соответствии с изобретением, использование настоящей покрытой лекарственной формы быстро доставит субъекту никотин в любой форме и будет также использоваться для достижения быстрого и/или продолжительного, и/или полного уменьшения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, напоминающего чувство удовлетворения, и снижения тяги к курению, развиваемой после регулярного курения или использования табака.

Описание чертежа

На фиг.1 показана AUC_10мин, т.е. площадь под кривой динамики во времени концентрации никотина в плазме крови после введения от нулевого времени до 10 минут для двух составов. Эти два состава представляют собой, соответственно, покрытую жевательную резинку с сердцевиной, включающей 3 мг никотина, и содержащим буфер покрытием, включающим 1 мг никотина в соответствии с изобретением, показанную сплошной линией, и непокрытую жевательную резинку, включающую 4 мг никотина, показанную пунктирной линией. Указанному покрытию были приданы буферные свойства 15 мг трометамола, смешанного с 5 мг карбоната натрия на резинку.

Сердцевина указанной покрытой резинки и указанной непокрытой резинки имеет, по существу, одинаковую композицию - за исключением соответствующего содержания в них никотина.

Эти две кривые были построены по данным образцов крови, полученных у 18 индивидуумов, из которых было 8 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 28 лет). Нанесенные на график величины представляют собой исходные вычтенные средние величины.

Фиг.1 ясно показывает, что AUC_10мин для покрытой резинки больше, чем AUC _10мин для непокрытой резинки, при одинаковом общем содержании никотина.

Детальное описание изобретения

Определения

В настоящем документе термин «сердцевина» предназначен для обозначения объекта или ядра, на которое наносится один или более слоев покрытия.

Термин «быстрое снижение позыва к курению или использованию табака» в настоящем документе предназначен для обозначения первоначального примирования субъекта с тем, чтобы достичь снижения тяги к курению или использованию табака.

Термин «длительный» предназначен в настоящем документе для обозначения продолжительного во времени.

Термин «полное снижение» или «полный» предназначен в настоящем документе для обозначения полного или по существу полного снижения.

Термин «регулируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения вещества из резинки или таблетки с помощью активного жевания или сосания резинки или таблетки в ротовой полости субъекта, причем активное жевание или сосание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения того, что никотин высвобождается из резинки или таблетки, например, после жевания, в течение периода времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы» предназначен для обозначения одного продукта в виде жевательной резинки или таблетки.

Термин «преходящее» предназначен для обозначения непостоянного изменения, после которого релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его величине или поведению перед указанным изменением.

Термины «буккальная» или «буккально» предназначены для обозначения в настоящем документе всей или любой части ткани ротовой полости.

Термин «доставка в ротовую полость» предназначен для обозначения доставки в системное кровообращение посредством всасывания активного ингредиента любой тканью ротовой полости.

Термин «удерживающий элемент» относится к элементу, прикрепленному к лекарственной форме, для обеспечения возможности селективного удаления лекарственной формы из ротовой полости или введения лекарственной формы в ротовую полость. Примером такого удерживающего элемента является леденцовый брусок.

Покрытая пероральная лекарственная форма

Существующие в настоящее время никотиновые жевательные резинки и другие пероральные лекарственные формы обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина, по сравнению с курением. Это не всегда надежно создает действительное чувство удовлетворения при курении, когда достигается первоначальное, быстрое поглощение, дающее курильщику или пользователю табака, т.е. пользователю, чувство удовлетворения. Соответственно, как выявлено выше, настоящее изобретение относится к продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки для улучшения всасывания никотина у субъекта, и где всасывание происходит быстрее, чем при использовании современных средств и способов, известных в данной области никотиновых жевательных резинок. Ожидается, что такое быстрое поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости дает большее чувство удовлетворения, подобное воздействию сигареты, и более быстрое уменьшение тяги к курению и использованию табака.

Настоящий продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки включает по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере один слой покрытия и по меньшей мере одну другую добавку, где по меньшей мере один из указанных слоев покрытия содержит буфер.

По меньшей мере одна сердцевина может содержать буфер в различных вариантах осуществления. Буфер может быть включен в сердцевину таким же или другим способом включения буфера как в по меньшей мере один слой покрытия.

Указанный способ включения буфера в по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, в по меньшей мере одну сердцевину, создает продукт в виде жевательной резинки или таблетки, обеспечивающий улучшенную кинетику всасывания никотина по сравнению с продуктами в виде жевательной резинки или таблетки, известными в данной области. Важнее всего то, что забуферивание достигается по меньшей мере частично посредством использования трометамола.

Продукт в виде жевательной резинки или таблетки может представлять собой насыщенную лекарственным средством жевательную резинку или таблетку. В настоящем документе «насыщенные лекарственным средством жевательные резинки» предназначены для обозначения твердых или полутвердых, однодозовых препаратов с основой, состоящей главным образом из резинки, предназначенной для жевания, но не проглатывания, причем жевательные резинки действуют в качестве системы доставки лекарственного средства. Они содержат одно или более активных веществ, которые высвобождаются при жевании. В настоящем изобретении активное вещество представляет собой никотин и/или агент, имитирующий никотин, предназначенный для системной доставки.

Агент, придающий буферные свойства

Всасывание никотина из ротовой полости в системное кровообращение зависит от рН слюны, рН плазмы крови и рКа никотина, которое составляет примерно 7,8. Допуская, что рН слюны составляет 6,8, только примерно 10% никотина будет в форме свободного основания. Таким образом, для содействия всасыванию никотина в форме свободного основания, которая представляет собой форму, преимущественно всасываемую через слизистую оболочку, рН слюны нужно предпочтительно увеличить по меньшей мере до рН 7 и не более чем рН 10, предпочтительнее, по меньшей мере до рН 8 и не более чем рН 9,5. То при рН 8,8 примерно 90% никотина будет в форме свободного основания.

Таким образом, в соответствии с изобретением, продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки придаются буферные свойства. Это может быть достигнуто включением физиологически приемлемых придающих буферные свойства веществ или агентов или другими средствами, причем указанные вещества, агенты или другие средства по меньшей мере частично включают трометамол. Другие средства включают любой компонент в продукте, который обычно не действует в качестве придающего буферные свойства агента, такого как самозабуферивающий агент или смоляная основа.

В соответствии с изобретением по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства. В определенных вариантах осуществления буферные свойства приданы также по меньшей мере одной сердцевине.

В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки, рН слюны увеличился на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Забуферивание спланировано так, чтобы достичь преходящего забуферивания слюны субъекта во время плавления, разрушения или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является преходящим, рН возвратится к его нормальной величине после определенного периода времени.

Аналогичным образом может быть забуферена по меньшей мере одна сердцевина. Это может обеспечить возможность указанного изменения рН во время жевания сердцевины или сосания продукта в виде резинки или таблетки, где жевание или сосание обеспечивает возможность подходящему буферному агенту или веществу, или другому средству, создания преходящего изменения рН слюны, например увеличение рН.

Путем использования изменения рН, например увеличения указанного рН слюны, поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости изменяется, например увеличивается, по сравнению с поглощением никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку в соответствии с изобретением, поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости быстрее, чем для никотина, который не был забуферен в соответствии с изобретением, то меньше никотина будет проглочено для достижения желудочно-кишечного (G.I.) тракта. Никотин, который достигает G.I. тракта будет подвергнут метаболизму первого прохождения, который снижает общее количество всасываемого интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером в соответствии с изобретением, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером, как описано в данном изобретении.

Другие варианты осуществления изобретения включают комбинации, в которых по меньшей мере один слой покрытия забуферен использованием трометамола необязательно вместе с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например тринатрий и трикалий цитрат, или аммония и их смесей.

Другие варианты осуществления могут охватывать комбинации трометамола с тринатрий или трикалий цитратом и их смесей.

Другие варианты осуществления могут охватывать использование трометамола вместе с различными фосфатными системами, такими как тринатрий фосфат, динатрий дигидрофосфат; и трикалий фосфат, дикалий гидрофосфат и гидроксид кальция, глицинат натрия; и их смеси.

Карбонаты, глицинаты и фосфаты щелочных металлов являются предпочтительными дополнительными забуферивающими агентами.

Для еще большего увеличения буферной емкости без соответствующего увеличения рН в определенных вариантах осуществления можно использовать второй или забуферивающий агент, вспомогательный относительно первого забуферивающего агента трометамола, такой как, например, буферы бикарбоната натрия или калия. Второй или вспомогательный забуферивающий агент можно выбрать из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые предпочтительны для этой цели. Таким образом, другие варианты осуществления изобретения могут включать трометамол и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбоната щелочного металла.

Количество забуферивающего агента или агентов в композиции жевательной резинки или таблетки предпочтительно достаточно в определенных вариантах осуществления для повышения рН слюны выше 7, как указано выше, для преходящего поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН 7-11.

Количество буфера, требуемое для достижения указанного увеличения рН различных введенных форм никотина, легко рассчитывается специалистом в данной области. Степень и длительность повышения рН зависят от типа и количества используемого забуферивающего агента(ов), а также от того, где, т.е., в по меньшей мере одном слое покрытия и необязательно в по меньшей мере одной сердцевине, буфер распределен в продукте, и дополнительно описаны в параграфе ниже.

Никотин можно вводить в различных формах, например в различных комплексах или соли.

Покрытие

Примеры определенных вариантов осуществления изобретения включают покрытые резинки, таблетки или другие лекарственные формы. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, жевательная резинка или таблетка представляет собой покрытую жевательную резинку или таблетку, включающую по меньшей мере один слой покрытия. Способ покрытия жевательной резинки, таблетки или других лекарственных форм хорошо известен в данной области. Настоящее изобретение предоставляет покрытие для содействия поглощению введенного субъекту никотина в любой форме. Известные намерения покрытия продукта в виде жевательной резинки или таблетки могут представлять собой добавление рассыпчатости, усиление вкуса или защиту резинки или таблетки, например, во время хранения, или для приглушения неприятных или раздражающих вкусовых ощущений продукта в виде резинки или таблетки.

В определенных вариантах осуществления в соответствии с изобретением можно использовать твердое покрытие, пленочное покрытие, покрытие прессованием/сжатием или покрытием в расплаве.

Для пленочного и твердого покрытия, процедура покрытия может проводиться вручную, или покрытие может наноситься в виде аэрозоля на сердцевину/лепешку резинки или таблетки во вращающихся чанах различных форм или псевдосжиженных слоях в комбинации с выпариванием растворителя, например воды или органического растворителя.

Твердое покрытие представляет собой многоэтапный способ. И его можно разделить на следующие стадии:

1) герметизация сердцевин

2) подпокрытие

3) сглаживание или глянцевание

4) окрашивание

5) полировка

6) необязательно, печать

Сердцевины с твердым покрытием имеют более гладкий профиль с менее видимыми краями, остающимися от первоначальной сердцевины. Можно использовать подпокрытие опылением порошком на растворе сахарного спирта или нанесением сухого порошка в растворе сахарного спирта. Сердцевина может быть покрыта твердым покрытием методикой укладки в формы, например с использованием чана твердого покрытия или других более сложных методик, обеспечивающих некоторую степень автоматизации.

Сахар в твердом покрытии можно выбрать из группы, состоящей из сахарозы, сахарных спиртов, полиспиртов, полиолов и смесей двух или более из указанных выше сахаров.

Сахар, используемый в твердом покрытии, может в соответствии с определенными вариантами осуществления также представлять собой искусственный подслащивающий агент, (1) низкой или по существу отсутствующей калорийности и (2) менее содействующий кариесу, чем обычный сахар, или комбинацию с сахаром и/или сахарным спиртом. Примеры искусственных подслащивающих агентов и таких комбинаций представлены ниже под заголовком «Другие добавки». Пленочное покрытие включает осаждение, обычно способом аэрозольного распыления, тонкой пленки полимера, окружающей сердцевину. Раствор может распыляться на вращаемый, смешанный слой. Условия сушки позволяют удалять растворитель с тем, чтобы оставить тонкое осаждение материала покрытия вокруг каждой сердцевины.

Композиция растворов и суспензий покрытия может отличаться во время различных этапов способа.

Покрытие прессованием включает уплотнение гранулированного материала вокруг уже изготовленной сердцевины. С использованием покрытия прессованием/сжатием, другая сердцевина прессуется с наружной стороны первоначальной сердцевины/сердцевин.

Если гидротартрат никотина (NHT) используется в качестве формы никотина, то NHT и буферы можно отделить друг от друга в покрытии содержанием в отдельных слоях, особенно когда используется твердое покрытие. Барьер для влаги между слоем, содержащим NHT, и покрытием, включающем буфер(ы), может быть нанесен для предотвращения взаимодействия между кислой солью NHT и буфером (буферами) во время процесса покрытия. Подходящие барьеры для влаги представляют собой, например, аполярные липиды и воски, такие как воск карнаубы, этилцеллюлозу или комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), и/или пластификатор из органического растворителя или смеси растворителей, водную дисперсию этилцеллюлозы, такую как Aquacoat EDC (FMC Corp., Philadelphia, PA) или Surelease (Colorcon, West Point, PA), предпочтительно в комбинации с пластификатором, Supifilm LP 007 или LP 010 (Seppic, Paris, France) - основанные главным образом на НРМС и стеариновой кислоте, Opadry AMB или высокоэффективный Opadry II (Colorcon) - основанные главным образом на поливиниловом спирте, и полиметакрилаты, такие как Eudragit L30 D-55 или EPO (Röhm, Germany). В зависимости от типа выбранной барьерной пленки, барьер для влаги предпочтительно имеет массу от примерно 0,3% до примерно 5% общей массы покрытия.

К покрытию или сердцевине/сердцевинам может быть добавлена одна или более добавок. Добавки далее описаны в параграфе «Другие добавки».

Сердцевина

Количество смоляной основы в покрытой жевательной резинке в соответствии с изобретением составляет примерно 15-80% мас. всей сердцевины резинки, а предпочтительно, по меньшей мере примерно 40% мас., например, в диапазоне от 40 до 80% мас. Количество смоляной основы, используемое для наиболее желаемого медленного высвобождения никотина, находится обычно в более высоких диапазонах, когда никотин используется в виде свободного основания или когда используется абсорбированная форма.

Смоляная основа может иметь любую известную природу, известную в данной области. Например, она может включать смоляную основу естественного или синтетического происхождения, которая общедоступна и имеется в продаже. Природные смоляные основы включают, например, смолы чикл, jelutong-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katian-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya- и персиковую, натуральный каучук и натуральные смолы, такие как смола двукрылоплодника и мастикс. Синтетические смоляные основы представляют собой смесь:

- эластомеров (например, полимеров и пластифицирующих веществ),

- пластификаторов (например, смол, эластомеров и растворителей),

- наполнителей (например, структурирующих веществ и нерастворимых в воде адъювантов),

- мягчительных средств (например, жиров),

- эмульгаторов,

- восков,

- антиоксидантов,

- и агентов против прилипания (например, виниловых полимеров и гидрофильной смолы).

Другие примеры смоляных основ представляют собой смолы, включая агар, альгинат, аравийскуб камедь, камедь Кароб, каррагенан, камедь Гхатти, гуаровую камедь, камедь карайи, пектин, трагакантовую камедь, камедь рожкового дерева, камедь gellan и ксантановую камедь.

Примеры гелеобразующих агентов включают аравийскую камедь, крахмал, желатин, агар и пектин.

Когда никотин в любой форме и забуферивающий агент или агенты вводятся в массу жевательной резинки в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать широкое разнообразие композиций жевательной резинки и количеств основы жевательной резинки. Можно составлять различные продукты в виде жевательной резинки в зависимости от предпочтения потребителя и цели применения, в отношении уровня никотина, распределения никотина и других добавок.

Указанные выше компоненты могут иметь качество, подходящее для изготовления смол с использованием соответственно технологии смешивания, прокатки и рифления и с использованием технологии прямого прессования.

Сердцевина таблетки описана в примере 6.

Активный ингредиент

В соответствии с изобретением, продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки включает никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин. В определенных вариантах осуществления, никотин представляет собой по меньшей мере часть по меньшей мере одного слоя покрытия или, если используются множественные слои, по меньшей мере один из слоев покрытия.

В других вариантах осуществления никотин представляет собой часть сердцевины жевательной резинки или таблетки или, если используются множественные сердцевины, по меньшей мере одной из сердцевин жевательной резинки или таблетки.

В еще одних вариантах осуществления никотин представляет собой часть по меньшей мере одного слоя покрытия или по меньшей мере один по меньшей мере из одного из слоев покрытия и сердцевины жевательной резинки или таблетки, или по меньшей мере одной из сердцевин жевательной резинки или таблетки для обеспечения быстрого всасывания никотина через слизистую оболочку ротовой полости субъекта с тем, чтобы получить быстрое устранение или снижение тяги к курению и/или использованию табака. Посредством этого можно также достичь поддержания системного уровня никотина.

Предполагается включение с никотином 3-(1-метил-2-пирролидинид)пиридина с формой его основания, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как род Nicotiana, отдельно или в комбинации, или фармацевтически приемлемые соли.

Никотин, также называемый никотиновым агентом, должен быть, в конечном счете, в растворимой в слюне форме для содействия высвобождению никотинового агента в слюну в ротовой полости и, далее, последующего поглощения никотина из слюны в ротовой полости в системное кровообращение субъекта.

Никотин можно использовать в форме комплекса резината никотина, NRC. Растворимость NRC возрастает в присутствии буфера.

В предпочтительных вариантах осуществления никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионный обменник, комплекса включения никотина (например, никотина в комплексе с бета-циклодекстрином) или никотина в любом не ковалентном связывании; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала, и смесей любого из указанных выше веществ.

Известны и могут использоваться многочисленные соли никотина, например соли, представленные ниже в таблице 1, такие как предпочтительно монотартрат, гидротартрат (также называемый би-тартратом), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1 Возможные кислоты, используемые для образования соли никотина
Кислота	Молярное отношение* кислоты:никотина
Муравьиная	2:1
Уксусная	3:1
Пропионовая	3:1
Масляная	3:1
2-метилмасляная	3:1
3-метилмасляная	3:1
Валерьяновая	3:1
Лауриновая	3:1
Пальмитиновая	3:1
Винная	2:1
Лимонная	2:1
Яблочная	2:1
Щавелевая	2:1
Бензойная	1:1
Гентизовая	1:1
Галлиевая	1:1
Фенилуксусная	3:1
Салициловая	1:1
Фталевая	1:1
Пикриновая	2:1
Сульфосалициловая	1:1
Дубильная	1:5
Пектиновая	1:3
Альгиновая	1:2
Хлористоводородная	2:1
Хлористоплатиновая	1:1
Кремневольфрамовая	1:1
Пировиноградная	2:1
Глутаминовая	1:1
Аспарагиновая	1:1
*рекомендуемый уровень при получении

Комплекс включения может представлять собой циклодекстрин, такой как -циклодекстрин.

Подходящие катионные обменники представлены в таблице 2 и дополнительно раскрыты в патенте США № 3845217. Предпочтительными являются никотиновые катионные полиакрилатные обменники, такие как коллекция Amberlite от Rohm & Haas.

Таблица 2 Репрезентативные катионные обменники
Название	Тип поперечно сшитого полимера	Изготовитель
Amberlite IRC 50	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64M	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
BIO-REX 70	Дивинилбензол-акриловая кислота	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69M	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
BIO-REX 40	Фенольный	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Dowex 50	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Dowex 50W	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Duolite C 25	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process Co
Lewatit S 100	Стирол-дивинилбензол	Farbenfabriken Bayer
Ionac C 240	Стирол-дивинилбензол	Ionac Chem
Wofatit KP S 200	Стирол-дивинилбензол	I.G. FarbenWolfen
Amberlyst 15	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Duolite C-3	Фенольный	Chemical Process
Duolite C-10	Фенольный	Chemical Process
Lewatit KS	Фенольный	Farbenfabriken Bayer.
Zerolit 215	Фенольный	The Permutit Co.
Duolite ES-62	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
BIO-REX 63	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
Duolite ES-65	Фенольный	Chemical Process
Ohelex 100	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-l	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals
SE SephadexC-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals

Продукт в соответствии с изобретением может также включать агент, имитирующий никотин. Такой агент может представлять собой любой подходящий агент с подобным никотину острым, жгучим вкусом, обеспечивающий ощущение покалывания во рту и в горле. Примерами агентов, имитирующих никотин, являются капсаицин, пиперин и зингерон.

В покрытие или сердцевину/сердцевины можно добавить одну или более добавок. Добавки далее описаны ниже в параграфе «Другие добавки».

Количество и распределение никотина

Никотин в любой форме в соответствии с изобретением составляется для обеспечения субъекта дозой, которая дает достижение эффекта. Эффект может представлять собой обеспечение ощущения удовлетворения от курения без курения. Другой эффект введенного никотина в любой форме может представлять собой снижение тяги к курению или использованию табака.

Эффект может также представлять собой комбинацию снижения тяги к курению и удовлетворения от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для обеспечения такого эффекта у субъекта. Это количество может, конечно, варьироваться от человека к человеку.

В соответствии с изобретением, варианты осуществления продукта в виде жевательной резинки или таблетки включают варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-10 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки. Он может в различных вариантах осуществления включать 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

Еще предпочтительные варианты осуществления могут содержать варианты осуществления, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-6 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

Еще более предпочтительные варианты осуществления содержат никотин в любой форме в количестве 0,5-4 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

В соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения, никотин в любой форме представляет собой часть по меньшей мере одного слоя покрытия или по меньшей мере один слой покрытия.

Никотин в любой форме может присутствовать в количестве 0-8 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания, по меньшей мере одного слоя покрытия. Другие варианты осуществления включают никотин в количестве 0,1-6 мг, в по меньшей мере одном слое покрытия, или даже еще предпочтительнее, в количестве 0,1-5 мг в по меньшей мере одном слое покрытия.

Никотин в любой форме может быть распределен в сердцевине и/или в различных слоях покрытия в различных вариантах осуществления. Различные распределения никотина по всей покрытой жевательной резинке или таблетке будет подразумевать введение никотина субъекту различными путями. Это может затем обеспечить несколько возможностей приспособления композиции покрытой жевательной резинки или таблетки в соответствии с различными потребностями различных субъектов, в зависимости от тяги субъектов к курению или использованию табака.

Высвобождение и поглощение никотина

Имеющиеся в настоящее время содержащие никотин составы для поглощения в ротовой полости, такие как жевательные резинки и таблетки, обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина, по сравнению с курением. Скорость указанного высвобождения и поглощения можно выразить в виде AUC_10мин, т.е. площади под кривой динамики во времени концентрации никотина в плазме крови через 10 минут после введения. Чем больше AUC_10мин, тем быстрее высвобождение и поглощение никотина. На фиг.1 показана AUC_10мин для непокрытой жевательной резинки, содержащей 4 мг никотина.

Высвобождение никотина из покрытой фармацевтической рецептуры в соответствии с изобретением происходит в по меньшей мере одну стадию следующим образом.

I. Растворение одного или более придающих буферные свойства агентов в покрытии и, необязательно, в сердцевине (сердцевинах) обеспечивает оптимизированную регулировку рН жидкости в ротовой полости.

II. Если никотин, как в предпочтительных вариантах осуществления, содержится в определенной количестве, таком как количества, описанные выше в соответствии с различными вариантами осуществления в по меньшей мере одном слое покрытия, определенного выше, высвобождение никотина происходит, когда покрытию покрытой жевательной резинки или таблетки предоставляется возможность расплавиться, разрушиться или раствориться для обнажения сердцевины жевательной резинки или таблетки в указанном продукте. Никотин и его различные формы высвобождается из покрытия в слюну в ротовой полости в течение периода времени, когда покрытию предоставляется возможность расплавиться, разрушиться или раствориться, как, например, при использовании жевательной или сосательной резинки или таблетки. Затем у субъекта может происходить всасывание никотина в любой форме.

III. Никотин в любой форме из жевательной или сосательной резинки или таблетки высвобождается регулируемым высвобождением, например, путем жевания или сосания сердцевины резинки или таблетки, причем жевание регулирует количество никотина, высвобождаемого из сердцевины резинки или таблетки. Посредством этого высвобождение никотина продлевается в течение периода времени. Этот период времени может в различных вариантах осуществления составлять примерно 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Высвобождение может варьироваться включением никотина в любой форме в данном количестве в слои покрытия и/или сердцевину резинки или таблетки.

Значение имеет не только количество никотина, высвобождаемого из различных частей продукта в виде жевательной резинки или таблетки, но также, в соответствии с настоящим изобретением, определенное поглощение никотина через слизистую оболочку из ротовой полости в системное кровообращение субъекта, посредством чего один или несколько забуферивающих агентов ответственны за обеспечение подходящей регулировки рН жидкости в ротовой полости.

В соответствии с настоящим изобретением, чувство удовлетворения может достигаться после короткого периода времени ввиду быстро вводимой первоначальной ударной дозы никотина из покрытия с последующим быстрым поглощением через слизистую оболочку ротовой полости вследствие содержащего буфер покрытия. Поглощение никотина в ротовой полости из покрытого фармацевтического состава по настоящему изобретению предпочтительно происходит быстрее, чем из непокрытых твердых или полутвердых фармацевтических составов для поглощения в ротовой полости при таком же общем содержании никотина. Это значит, что AUC_10мин для состава по настоящему изобретению выше, чем AUC_10мин для непокрытых твердых или полутвердых фармацевтических составов для поглощения в ротовой полости при таком же общем содержании никотина.

На фиг.1 показана AUC_{10 мин} для покрытой жевательной резинки в соответствии с изобретением, включающей 3 мг никотина в сердцевине и 1 мг никотина в покрытии, что представляет собой такое же общее содержание никотина как в непокрытой жевательной резинке, для которой AUC_10мин также показана на фиг.1. Из фиг.1 ясно, что AUC_10мин для покрытой жевательной резинки в соответствии с изобретением больше, чем AUC_10мин для непокрытой жевательной резинки с таким же общим содержанием никотина.

Другие добавки

Необязательно, в сердцевину и/или в слои покрытия можно включать другие добавки.

Необязательные добавки включают по меньшей мере одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты; мягчительных агентов, загустителей, наполнителей, агентов, образующих пленку, эмульгаторов, глянцевателей, смазывающих веществ, подслащивающих агентов, отдушек, ароматизирующих агентов, усилителей, красящих агентов, витаминов, минералов, фтора, освежителей дыхания и средств для отбеливания зубов и их смесей. В соответствии с изобретением, в продукт необязательно добавляется по меньшей мере одна из таких добавок.

Усилители добавляются по существу для улучшения, т.е. увеличения поглощения через слизистую оболочку из ротовой полости.

Подслащивающие агенты добавляются, по существу, для улучшения вкуса. Подслащивающие агенты включают один или более членов, выбранных из синтетических или натуральных сахаров (например, любой формы углеводородов, подходящих для применения в качестве подслащивающего агента), а также так называемых искусственных подслащивающих агентов, таких как сахарин, сахарин натрий, аспартам (продаваемый в виде продукта NutraSweet®), ацесульфам К или ацесульфам, ацесульфам калий, тауматин, глицирризин, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин, стевсид.

Подходящие подслащивающие агенты можно выбрать из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбит и ксилит, одиночных сахаров, включая сахара, экстрагированные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстрозы (также называемой глюкозой), фруктозы (также называемой ливулозой) и лактозы (также называемой молочным сахаром); сорбита, маннита, глицерина, ксилита, эритрита, мальтитного сиропа (или гидрированного гидролизата крахмала), изомальта, лактита и смесей сахаров, включая глюкозный сироп (например, гидролизатов крахмала, содержащих смесь декстрозы, мальтозы и диапазона сложных сахаров), инвертированного сахарного сиропа (например, сахарозы, инвертированной инвертазой (также называемой сукразой или сахаразой), содержащей смесь декстрозы и фруктозы), сиропов с высоким содержанием сахара (таких как патока и мед, содержащие смесь определенной левулозы, декстрозы, мальтозы, лактита, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров); и солода или экстрактов солода.

Добавки в виде отдушек и ароматизирующих веществ могут включать одно или более синтетических или натуральных отдушек или ароматизирующих веществ.

Отдушки и ароматизирующие агенты можно выбрать из эфирных масел, включая продукты перегонки, продукты экстракции растворителем или продукты холодовой выжимки прессованием разрезанных цветов, листьев, кожицы или цельных фруктов с пульпой, включающих смеси спиртов, сложных эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включая или разбавленные растворы эфирных масел, или смесей синтетических химических веществ, смешанных для соответствия натуральному аромату фрукта, например клубники, малины и черной смородины; искусственных и натуральных отдушек пива и напитков, например коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вига; табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовых соков, включая выжатый сок из вымытых, очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мяты колосовой, мяты перечной, грушанки, корицы, какао, ванили, лакричника, ментола, эвкалипта, семян аниса, орехов (например, арахиса, коксового ореха, ореха лещины, каштанов, черного ореха, орехов колы), миндаля, калины; и порошка, муки или частей растительного материала, включая части табачного растения, например, рода Nicotiana, в количествах, не вносящих существенного вклада в содержание никотина, и имбиря.

Красящие добавки можно выбрать из красителей, утвержденных в качестве пищевых добавок.

Стабилизирующие добавки можно выбрать из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, т.е. токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, эдетовую кислоту и эдетаты; и консерванты, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные варианты осуществления включают антиоксидант в качестве стабилизатора, а еще предпочтительнее, антиоксидант витамин Е и/или бутилированный гидрокситолуол (ВНТ).

Способ доставки субъекту никотина в любой форме

В соответствии с изобретением, способ доставки субъекту никотина в любой форме включает стадии

а) введения продукта в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, содержащей никотин в любой форме в соответствии с изобретением, в ротовую полость субъекта, и

b) предоставления возможности никотину в любой форме в продукте в виде покрытой жевательной резинки или таблетки высвободиться в слюну в ротовой полости и абсорбироваться в плазму крови субъекта.

В соответствии с изобретением, поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости происходит быстрее, чем при известных в настоящее время пероральных фармацевтических составах, как выражается указанной выше AUC_10мин.

Способ доставки никотина в любой форме может, кроме того, включать стадию

с) введения субъекту никотина в любой форме для поддержания его уровня в течение периода времени, например, по меньшей мере 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Способ достижения снижения тяги к курению или использованию табака

Способ достижения снижения тяги к курению или использованию содержащего табак материала и/или обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения в соответствии с изобретением включает стадии

а) замещения по меньшей мере, частично, содержащего табак материала покрытой пероральной лекарственной формой в соответствии с настоящим изобретением,

b) введения субъекту покрытой пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в соответствии с настоящим изобретением, в ротовую полость субъекта, и

с) предоставления возможности никотину в любой форме в покрытии покрытой лекарственной формы высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться в слизистую оболочку субъекта.

Другие варианты осуществления способа доставки никотина субъекту могут включать стадии комбинирования по меньшей мере одного другого способа достижения снижения тяги к курению или использованию табака с продуктом по изобретению.

Содержащий табак материал может представлять собой материал, используемый, например, для курения, нюхания или жевания, и может включать сигарету, сигару, трубочный табак, нюхательный табак, влажный табачный порошок для помещения под верхнюю губу и жевательный табак.

Покрытую пероральную лекарственную форму можно использовать для достижения быстрого и/или продолжительного, и/или полного снижения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, как далее обсуждается ниже.

Быстрое облегчение обеспечивает субъекту чувство быстрого удовлетворения от курения без курения. Такое удовлетворение уменьшит непреодолимое стремление к курению быстрее, чем другие известные твердые или полутвердые пероральные лекарственные формы.

Быстрое облегчение непреодолимого стремления к курению или табаку достигается, когда дозировка никотина высвобождается из по меньшей мере одного слоя покрытия покрытой пероральной лекарственной формы в вариантах осуществления, где никотин находится в слоях покрытия в присутствии одного или более забуферивающих агентов в покрытии и, необязательно, в сердцевине (сердцевинах). Это обеспечивает первоначальное быстрое поглощение никотина в ротовой полости субъекта, что вызовет первоначальный пик, который приведет к тому, что субъект достигнет чувство или ощущение удовлетворения, и первоначальное непреодолимое стремление к курению исчезнет.

Длительное снижение тяги к курению или использованию табака

Изобретение может обеспечить длительное снижение тяги к курению или использованию табака и дать субъекту возможность почувствовать ощущение удовлетворения даже после первоначального облегчения непреодолимого стремления к курению или табаку. Длительное облегчение непреодолимого стремления к курению или табаку достигается жеванием или сосанием сердцевинной части покрытой пероральной лекарственной формы для обеспечения возможности длительного поглощения никотина. Длительное облегчение непреодолимого желания курить и/или чувство или ощущение удовлетворения субъекта будет продолжаться, пока субъект поддерживает уровни никотина в плазме крови на уровне, достаточно высоком для достижения этого ощущения или чувства.

Субъект может достичь этого длительного облегчения жеванием сердцевины покрытой пероральной лекарственной формы в течение периода времени, например, 5, 10, 20, 30 или 40 минут или дольше, получая посредством этого медленное высвобождение путем жевания.

Прекращение тяги к курению или использованию табака

Для некоторых из пользователей, целью может быть полное прекращение использования никотина вследствие нескольких причин, например медицинских, экономических, социальных или поведенческих. Это может быть достигнуто дальнейшим постепенным уменьшением количества никотина в любой форме в течение времени. В определенном варианте осуществления изобретения, описанный выше способ достижения облегчения непреодолимого стремления к курению или табаку может, кроме того, включать стадии постепенного уменьшения количества никотина во всем продукте в виде покрытой пероральной лекарственной формы в течение времени с тем, чтобы достичь полного облегчения непреодолимого стремления к табаку. Этот способ приводит к процессу отказа от табака, протекающему постепенно в течение периода времени.

Различные типы курильщиков достигают ощущения сниженного стремления к использованию табака при различных уровнях никотина в плазме. Это, конечно, может воздействовать на отдельные типы программ введения покрытой жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением. Различные типы курильщиков включают, например, курильщиков, стремящихся к достижению максимальных уровней никотина в плазме, который постоянной выше, чем уровень, требуемый для возникновения симптомов абстиненции.

Одна стратегия может быть направлена на снижение частоты введения покрытой пероральной лекарственной формы. Другие варианты осуществления включают изменение дозы никотина в указанных покрытых пероральных лекарственных формах, а также комбинацию этих двух стратегий. Стратегия может также включать покрытую пероральную лекарственную форму, по существу, без никотина в любой форме. Такая покрытая пероральная лекарственная форма может вводиться в конце периода лечения, когда непреодолимое стремление к курению или использованию табака является низким или, по существу, отсутствует.

Система для доставки никотина и для достижения облегчения непреодолимого стремления к курению или использованию табака

В соответствии с изобретением имеется система для доставки никотина в любой форме субъекту. Такая система включает покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с изобретением и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения тяги к курению.

Другая система в соответствии с изобретением может представлять собой систему для достижения снижения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения. Такая система включает покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с изобретением и по меньшей мере один другой способ достижения снижения тяги к курению или использованию табака. Другие способы могут также представлять собой сопутствующий или одновременный способ, выбранный из группы, состоящей из введения посредством аэрозолей для ротовой полости, аэрозолей для полости носа, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, способов подкожного введения и способов введения через слизистые оболочки; или использование табака.

В определенном варианте осуществления, этот по меньшей мере другой способ включает введение никотина.

Применение покрытой пероральной лекарственной формы

Применение покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением предназначено для достижения быстрого и/или длительного и/или полного снижения тяги к курению и использованию табака или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, как описано выше.

Доза никотина выбирается для обеспечения субъекту индивидуального сенсорного восприятия и удовлетворения воздействием никотина в любой форме. Применение покрытой пероральной лекарственной форму может также представлять собой единственное применение в соответствии с изобретением или комбинацию с другими средствами или способами, известными в наркологической области. В частности, настоящее изобретение можно использовать в комбинации с другими средствами, как описано в способах в представленных выше параграфах.

В соответствии с изобретением, применение покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением также раскрыто для доставки никотина в любой форме субъекту.

Получение покрытой пероральной лекарственной формы

Покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с изобретением можно получить в несколько стадий получения, в зависимости от подлежащего включению общего количества сердцевин и общего количества покрытых слоев.

Один способ получения покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением описан ниже. Альтернативно, могут быть использованы другие способы получения, например, изготовление с использованием технологии прессования.

Способ включает стадии

а) предоставления по меньшей мере одной сердцевины и/или предоставления по меньшей мере одной содержащей никотин сердцевины,

b) предоставления никотина в любой форме,

с) предоставления по меньшей мере одного слоя покрытия, который забуферен по меньшей мере трометамолом,

d) добавления никотина в любой форме в по меньшей мере одну сердцевину и/или в по меньшей мере одно покрытие; и

e) покрытия по меньшей мере одной сердцевины по меньшей мере одним слоем покрытия, которому приданы буферные свойства.

Способ может в определенных вариантах осуществления дополнительно включать

f) забуферивание по меньшей мере одной сердцевины, и/или

g) предоставление по меньшей мере одного слоя покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,

h) добавление никотина в любой форме в по меньшей мере один из указанного по меньшей мере одного слоя покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,

i) предоставление никотина в покрытии и буфера в покрытии в отдельных слоях, предпочтительно разделенных барьером влаги.

В одном варианте осуществления никотин выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионный обменник, комплекс включения никотина или никотин в любом не ковалентном связывании; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей.

По меньшей мере один слой покрытия может в некоторых вариантах осуществления быть забуферен использованием буфера, выбранного из группы, состоящей из трометамола или трометамола в комбинации с буфером, выбранным из карбонатного буфера, такого как карбонат, бикарбонат, сесквикарбонат щелочного металла, например калия и натрия; или аммония; глицината натрия, фосфата щелочного металла, глицерофосфата натрия или калия, тринатрий или трикалий цитрата, и их смесей, где по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения резинки рН слюны увеличился на 0,3-4 единицы рН. Придание буферных свойств может быть преходящим.

В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения резинки рН слюны увеличился на 0,5-2 единицы рН.

В случае жевательных резинок, композиция сердцевины может быть образована просто смешиванием, прокаткой и нанесением насечек или прессованием смоляной основы по меньшей мере одной из форм никотина, например, комплекса никотинового ионообменника, или никотина в виде свободного основания или соли. Перед добавлением любого твердого компонента, за исключением смоляной основы, желательно сначала измельчить и отсортировать по размеру твердый компонент для обеспечения хорошего распределения. Смешивание предпочтительно проводится при соответствующей повышенной температуре в зависимости от вязкости используемой смоляной основы. Повышение температуры снижает вязкость смолы и, таким образом, обеспечивает возможность равномерного и плотного распределения никотина и других добавок внутри сердцевины/шарика жевательной резинки. Масса резинки с добавкой охлаждается, прокатывается, проходит нанесение насечек и в достаточной степени отверждается и затем покрывается в соответствии с процедурой, описанной выше в параграфе «Покрытие» и примерах 1-4.

В соответствии со способом, раскрытым в изобретении, раскрыты некоторые варианты осуществления, где покрытие по меньшей мере одной сердцевины жевательной резинки или таблетки по меньшей мере одним слоем по меньшей мере одного забуференного покрытия, включает стадии

а) покрытия пленкой, и/или

b) покрытия прессованием, и/или

с) твердого покрытия, и/или

d) покрытия в расплаве.

Затем продукт можно анализировать и далее оборачивать в соответствии со способами, известными в данной области.

Различные варианты осуществления изобретения изготавливаются с использованием технологии, известной в данной области.

Применение для терапии и лечения

Продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением можно использовать в терапии. Указанная терапия может представлять собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и контроля массы тела после прекращения курения.

Никотин можно также использовать для изготовления продукта в виде жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и контроля массы тела после прекращения курения.

Раскрыто также применение продукта в виде жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта и язвенного колита.

Анализ никотина

Анализ поглощения и эффекта никотина в соответствии с изобретением может быть проведен в соответствии с процедурами, известными в данной области, например, с использованием биоанализа для определения никотина или его метаболитов в плазме субъекта.

Примеры

Представленные ниже примеры являются иллюстративными и неограничивающими. Примеры 1-4 описывают четыре различных покрытия и композиции покрытия, которые можно использовать в соответствии с изобретением, т.е. твердое покрытие в примере 1, пленочное покрытие в примере 2, покрытие прессованием в примере 3 и покрытие в расплаве в примере 4, все, наносимые на сердцевину жевательной резинки или таблетки. Покрытие забуферено в каждом случае и содержит также никотин. Покрытия в примерах 1-4 можно комбинировать с различными сердцевинами. Примеры сердцевин приведены в примере 5 и далее описаны ниже.

Специалист в данной области может на основании следующих примеров предусмотреть также другие варианты осуществления настоящего изобретения.

Размеры партии для изготовления представленных ниже составов можно модифицировать в соответствии с действительной потребностью и с действительными производственными возможностями.

Пример 1. Забуференное твердое покрытие

Цель

Целью данного примера является предоставление твердого содержащего никотин и забуференного покрытия. Никотин содержится в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг соответственно.

Материал твердого покрытия*

А. Свободное основание никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Сорбит	89,7	81,7	65,7	49,7	33,7
Маннит	29,4	29,4	29,4	29,4	29,4
Ксилит	162	162	162	162	162
Вода	q.s.**	q.s.**	q.s.	q.s.	q.s.
Желатин	3,4	3,4	3,4	3,4	3,4
Диоксид титана	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Никотин в форме свободного основания	0,5	1	2	3	4
*твердое покрытие в данном примере обозначает сахарные спирты, а не сахар на основе сахарозы **q.s. = сколько требуется

В. Гидротартрат никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Сорбит	88,5	79,3	60,9	42,5	24,1
Маннит	29,4	29,4	29,4	29,4	29,4
Ксилит	162	162	162	162	162
Вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Желатин	3,4	3,4	3,4	3,4	3,4
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Диоксид титана	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Гидротартрат никотина	1,7	3,4	6,8	10,2	13,6
(соответствует никотину в форме свободного основания)	(0,5)	(1)	(2)	(3)	(4)

Пример 2. Забуференное пленочное покрытие

Цель

Целью данного примера является предоставление пленочного содержащего никотин и забуференного покрытия. Никотин содержится в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг соответственно.

Материал пленочного покрытия*

А. Свободное основание никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
HPMCa	5	10	20	30	40
PEG b	4,8	4,8	4,8	4,8	4,8
Парафиновый воск	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Никотин в форме свободного основания	0,5	1	2	4	4
Вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Этанол	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.

В. Гидротартрат никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
HPMCa	5	5	10	10	20	20	30	30	40	40
PEGb	0	4,8	0	4,8	0	4,8	0	4,8	0	4,8
NHT	3,4	3,4	6,2	6,2	6,2	6,2	12,3	12,3	12,3	12,3
(соответствует свободному основанию никотина)	0,5	0,5	1	1	2	2	3	3	4	4
Парафиновый воск	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
Трометамол	7,5	7,5	15	15	30	30	45	45	60	60
Вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Этанол	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
а = HPMC = гидроксипропилметилцеллюлоза b = PEG = полиэтиленгликоль

Пример 3. Нанесение забуференного покрытия прессованием

Цель

Целью данного эксперимента является предоставление содержащего никотин и забуференного покрытия, наносимого прессованием. Никотин содержится в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг соответственно.

Материал покрытия, наносимого прессованием

А. Гидротартрат никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Ксилит	743,5	734	716	697	679
HPMC	238	238	238	238	238
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Стеарат магния	10	10	10	10	10
NHT	1,7	3,4	6,8	10,2	13,6
(соответствует свободному основанию никотина)	0,5	1	2	3	4

В. Никотиново-смоляной комплекс (NRC) или никотиново-бета-циклодекстриновый (NCC) в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
NRC (мг)	NCC (мг)	NRC (мг)	NCC (мг)	NRC (мг)	NCC (мг)	NRC (мг)	NCC (мг)	NRC (мг)	NCC (мг)
Ксилит	742	740	732	728	712	705	692	682	672	658
HPMC	238	238	238	238	238	238	238	238	238	238
Трометамол	7,5	7,5	15	15	30	30	45	45	60	60
Стеарат магния	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
NRC	2,5	-	5	-	10	-	15	-	20	-
(соответствует никотину в форме свободного основания)	0,5	-	1	-	2	-	3	-	4	-
NCC	-	4,3	-	8,6	-	17,1	-	25,7	-	34,2
(соответствует никотину в форме свободного основания)	-	0,5	-	1	-	'2	-	3	-	4

Пример 4. Забуференное расплавленное покрытие

Цель

Целью данного примера является предоставление содержащего никотин и забуференного расплавленного покрытия. Никотин содержится в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг соответственно.

Материал расплавленного покрытия*

А. Свободное основание никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Гидрированное растительное масло	176	176	176	176	176
Порошок какао	192	198	197	192	192
Аспартам	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Лецитин	4	4	4	4	4
Никотин в форме свободного основания	0,5	1	2	3	4

В. Гидротартрат никотина в качестве активного ингредиента

Компонент	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Гидрированное растительное масло	176	176	176	176	176
Порошок какао	198	198	197	197	192
Аспартам	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
Трометамол	7,5	15	30	45	60
Лецитин	4	4	4	4	4
NHT	1,7	3,4	6,8	10,2	13,6
(соответствует никотину в форме свободного основания, мг)	0,5	1	2	3	4

Пример 5. Сердцевины резинки

Цель

Целью данного примера является предоставление сердцевины, подходящей для продукта в виде жевательной резинки в соответствии с изобретением. Никотин включен в виде свободного основания (NFB), комплекса никотина -циклодекстрина (NCC), гидротартрата никотина (NHT) или в виде никотиново-смоляного комплекса (NRC). Количество никотина в каждой единице состава, т.е. на сердцевину, составляет 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Действующее начало

Сердцевина резинки формируется способом смешивания, прокатки и рифления или способом прессования.

Композиция сердцевин

А. Изготовление таблеток способом прессования

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Никотиново-смоляной комплекс 20%	0	2,5	5	10	15	20
Другие ингредиенты
Основа жевательной резинки для прессования	500	500	500	500	500	500
Ксилит	259	254	246	231	216	201
Сорбит	100	100	100	100	100	100
Инкапсули-рованное масло мяты перечной	100	100	100	100	100	100
Трометамол	2	4	7,5	15	22,5	30
Карбонат натрия	0,5	1	2,5	5	7,5	10
Стеарат магния	15	15	15	15	15	15
Тальк	15	15	15	15	15	15
Оксид магния	5	5	5	5	5	5
Ацесульфам К	2	2	2	2	2	2
Аспартам	2	2	2	2	2	2

В. Изготовление смешиванием, прокаткой и нанесением насечек

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Комплекс никотина -циклодекстрина 11,5%	0	4,4	8,7	17,4	26,1	34,8
Другие ингредиенты
Основа жевательной резинки	650	650	650	650	650	650
Ксилит	313	305	296	275	259	236
Масло мяты перечной	30	30	30	30	30	30
Трометамол	2	6	11	22,5	30	45
Ацесульфам К	2	2	2	2	2	2
Левоментол	2	2	2	2	2	2
Оксид магния	1	1	1	1	1	1

С. Изготовление смешиванием, прокаткой и нанесением насечек

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Никотин в виде свободного основания	0	0,5	1	2	3	4
Другие ингредиенты
Основа жевательной резинки	620	620	620	620	620	620
Ксилит	342	338	332	320	311	295
Масло мяты перечной	30	30	30	30	30	30
Трометамол	2	6	11	22,5	30	45
Ацесульфам К	2	2	2	2	2	2
Левоментол	2	2	2	2	2	2
Оксид магния	2	2	2	2	2	2

D. Изготовление смешиванием, прокаткой и нанесением насечек

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Гидротартрат никотина	0	1,7	3,4	6,8	10,2	13,6
Другие ингредиенты
Основа жевательной резинки	660	660	660	660	660	660
Ксилит	303	298	291	276	265	247
Фруктовая отдушка	30	30	30	30	30	30
Трометамол	2	6	11	22,5	30	45
Ацесульфам К	2	2	2	2	2	2
Аспартам	2	2	2	2	2	2
Оксид магния	1	1	1	1	1	1

Е. Изготовление смешиванием, прокаткой и нанесением насечек

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Никотиново-смоляной комплекс 20%	0	2,5	5	10	15	20
Другие ингредиенты
Основа жевательной резинки	660	660	660	660	660	660
Ксилит	303	297	289	273	260	240
Масло мяты перечной	30	30	30	30	30	30
Трометамол	2	6	11	22,5	30	45
Ацесульфам К	2	2	2	2	2	2
Левоментол	2	2	2	2	2	2
Оксид магния	1	1	1	1	1	1
Капсаицин	25 мкг	-	-	-	-	-

Процедуры изготовления

I. Смешивание, прокатка и нанесение насечек

Смешивание, прокатка и нанесение насечек осуществляется обычной процедурой. Мешалки с двойными лезвиями в форме сигмы используются для смешивания основы резинки с другими компонентами состава. Основа резинки смягчается в мешалке. Путем нагрева (от нагревающего кожуха) и смешивания основа резинки становится пластичной. Таким образом, смягченная основа смешивается с жидкими компонентами, например отдушками, жидкостью, сорбитом и глицерином при их использовании, и с твердыми материалами, например, никотином в любой форме, буфером, основным количеством подслащивающего агента, красителя в виде порошковой смеси. Теплую массу выгружают из мешалки в форме буханок, уложенных штабелями на лотках на тележке, и хранят в кондиционированной зоне до начала следующей стадии. Это предназначено для охлаждения резинки.

После этого происходит прокатка и нанесение насечек. Резинка подвергается экструзии в толстый лист, который прокатывается до должной толщины множественными установками роликов каландра. Производящие нанесение насечек ролики, обычно 2 комплекта, разрезают листы до нужного размера.

Затем листы переносятся в кондиционируемую зону на лотках, где листы охлаждаются для того, чтобы сделать их достаточно хрупкими для разлома. Затем кондиционированные листы резинки пропускают через дробилку, которая представляет собой вращающийся барабан, который разделяет листы на отдельные части резинки по насечкам.

На стадии сортировки деформированные резинки отбраковываются. Принятые резинки пропускаются через детектор металлов.

II. Прессование

Жевательные резинки, изготовленные прессованием (обычно представляющим собой сухой способ), т.е. таблетированные резинки, изготовлены из специальной основы резинок. Мешалки для материалов с высокой вязкостью можно использовать для гранулирования для получения частиц смеси с правильно подобранным размером. Затем эту смесь прессуют в таблетировочной машине.

На стадии сортировки, деформированные резинки отбраковываются. Принятые резинки пропускаются через детектор металлов.

Пример 6. Сердцевины таблеток

Этот пример описывает без ограничения изобретения изготовление различных сердцевин таблеток в соответствии с изобретением.

Пример 6А. Полученная прямым прессованием таблетка никотина (масса сердцевины 1200 мг)

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Никотиново-смоляной комплекс 20%	0	2,5	5	10	15	20
Другие ингредиенты
Маннит	150	150	150	150	150	150
Ксилит	1020	1015	1010	1000	990	980
Мятная отдушка	15	15	15	15	15	15
Гидрированное растительное масло	15	15	15	15	15	15
Стеарат магния	10	10	10	10	10	10

Способ изготовления:

Указанные выше ингредиенты смешивают в сухом виде и затем прессуют в сердцевины таблеток. Затем сердцевины покрывают, используя любой из способов в соответствии с примерами 1-4.

Пример 6В. Жевательная таблетка никотина после влажной грануляции (масса сердцевины 600 мг)

	Рецептура единицы продукта 0 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 0,5 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 1 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 2 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 3 мг (мг)	Рецептура единицы продукта 4 мг (мг)
Активный ингредиент
Гидротартрат никотина	0	1,7	3,4	6,8	10,2	13,6
Другие ингредиенты
Декстроза	590	588	585	584	575	570
PVP	4	4	4	4	4	4
PEG 6000	6	6	6	6	6	6
Вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.

Способ изготовления:

Порошки гидротартрата никотина и декстрозы подвергают смешиванию в сухом виде и затем гранулируют раствором PVP (поливинилпирролидона) в воде в грануляторе в псевдосжиженном слое. Гранулированный материал затем просеивают, повергают сухому смешиванию с PEG (полиэтиленгликолем) и прессуют в таблетки. Затем сердцевины покрывают, используя любой из способов в соответствии с примерами 1-4.

Исследование составов с различными буферами.

Таблица 1
Состав суспензий для нанесения покрытия
Состав*	Суспензия с карбонатом натрия в качестве буфера (мг/жевательную резинку)	Суспензия с трометамолом в качестве буфера (мг/жевательную резинку)
Ксилит	259	259
Гуммиарабик	9	9
Карбонат натрия	20
Трометамол	-	20
Диоксид титана	6	б
* Состав без содержания воды (которое составляло приблизительно 35 процентов по массе суспензии). Вода испаряется в процессе нанесения покрытия.
** Номинальные величины на основе общего количества покрытия, которое составляло 294 мг/жевательную резинку.

Оборудование и параметры процесса

Использовали устройство для нанесения покрытия Manesty XL со стандартным 1,2-мм распылителем Manesty XL, системой распыления с рециркуляцией и 19-дюймовым барабаном. Размер партии составлял 3500 г непокрытых сердцевин никотинсодержащей жевательной резинки Nicorette. Процесс покрытия оптимизировали для каждого эксперимента, чтобы получить жевательные резинки с приемлемым внешним видом и настолько коротким временем процесса, насколько это возможно. Жевательные резинки, содержавшие карбонат натрия, тем не менее, были неприемлемыми, см. таблицу 2.

Таблица 2
Результаты нанесения покрытия
Результаты нанесения покрытия	Эксперимент с карбонатом натрия в качестве буфера в суспензии	Эксперимент с трометамолом в качестве буфера в суспензии
Время процесса нанесения покрытия	6 ч 20 м	1 ч 40 м
Истинное увеличение массы	216 (мг/жевательную резинку)*	290 (мг/жевательную резинку)
Внешний вид	неприемлемый**	очень хороший***
* Было невозможно продолжать процесс нанесения покрытия для достижения теоретически заданного увеличения массы, составляющего 294 мг/жевательную резинку, поскольку жевательные резинки прилипали к стенкам барабана для нанесения покрытия, см. фото 5.
** См. фото 1 и 3
*** См. фото 2 и 4

Обсуждение и заключение

При использовании карбоната натрия в качестве буфера в суспензии, оптимизированное общее время процесса составило 6 ч и 20 мин и внешний вид жевательных резинок был неприемлемым, см. фото 1 и 3. Это было следствием неспособности суспензии с карбонатом натрия в качестве буфера надлежащим образом высыхать, независимо от того, что процесс нанесения покрытия был оптимизирован. При нанесении покрытия суспензией, которая не высыхает надлежащим образом и образует кристаллы, отсутствует необходимая степень свободы в рецепте состава покрытия для создания гладкого покрытия жевательных резинок. Таким образом, результатом являются жевательные резинки с неприемлемым внешним видом. С другой стороны, нанесение покрытия суспензией с трометамолом в качестве буфера было сравнительно легким. Оптимизированное общее время процесса составило 1 ч и 40 мин и внешний вид жевательных резинок был очень хорошим, см. фото 2 и 4.