способ формирования наноструктурированного биосовместимого покрытия на имплантатах

Формула изобретения

1. Способ формирования наноструктурированного биосовместимого покрытия на поверхностях имплантатов, заключающийся в осаждении на поверхности имплантата пленки поликремния в реакторе, в последующем ее травлении с образованием наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния, при этом травление пленки поликремния осуществляют при погружении имплантата в смесь, содержащую 50-55%-ный водный раствор тетрафтороборной кислоты (HBF₄), 70-90%-ный водный раствор азотной кислоты (HNO₃) и анионное поверхностно-активное вещество на основе аммонийной соли перфторсульфокислоты R _fSO₃NH₄ в количестве 5·10 ^-3-10^-2 (мас.%), где R_f-C₈ F₁₇ или C₂F₅OC₃F ₆OC₂F₄, или C₆F₁₃ CH₂CH₂, при этом используют водные растворы кислот при соотношении их объемных частей HBF₄:HNO ₃, как (100-800):(1:1,1), с последующей промывкой имплантата деионизованной водой и сушкой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на поверхности имплантата формируют покрытие в виде пленки поликремния толщиной, равной 0,4-0,6 мкм, и с образованием наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния толщиной не более 200 нм.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к области медицины и медицинской техники, а именно к способам формирования биосовместимого покрытия на поверхностях имплантатов, используемых при восстановительных операциях с замещением костной ткани имплантатами.

Такие операции характерны для травматологии, ортопедии, стоматологии.

Разработкой и производством имплантатов в мире занимаются десятки фирм.

Для надежности остеоинтеграции, т.е. биологического врастания имплантата в кость без воспалительных реакций, для снижения отторжения имплантатов контактные поверхности имплантатов модифицируют путем нанесения элементов макроретенции -насечки, углубления для соединения имплантата с костной тканью и формируют специальные биосовместимые покрытия для прорастания костной ткани на поверхности имплантата.

Предшествующий уровень техники

Известны различные технологические процессы по формированию биосовместимых покрытий на поверхностях имплантатов.

Наиболее распространенными биосовместимыми покрытиями для имплантатов являются покрытия на основе кальций-фосфатных соединений - гидроксиапатитов, которые сходны с составом костной ткани.

Так, например, в технических решениях (см. патенты RU № 2291918, опубл. 2007 г.; № 2221904, опубл. 2004 г.; № 2154463, опубл. 2000 г.) процесс формирования биопокрытий, содержащих кальций-фосфатные соединения, осуществляют при помещении имплантата, изготовленного из титана или его сплавов, в водный раствор кислотного электролита на основе ортофосфорной кислоты и порошка гидроксиапатита и при возбуждении микродуговых разрядов осуществляют формирование покрытия.

Общий недостаток данных способов заключается в том, что в качестве основы для электролита используют ортофосфорную кислоту, которая является агрессивной средой.

В техническом решении по патенту RU № 2206642 процесс формирования биопокрытий, содержащих кальций-фосфатные соединения, осуществляют при размещении изделия (имплантата) в водном растворе электролита и осуществляют возбуждение микродуговых разрядов на поверхности изделия наложением импульсов тока при напряжении до 1000 В. Длительность импульсов 30-400 мкс и паузой между ними не менее 100 мкс. В варианте, описанном в примере 12 патента, нанесение покрытия на титан ВТ 1-00 осуществляют в течение 10 минут в водном растворе электролита с рН 12-14, содержащем КОН, гидроксиапатит и Al₃О₃, при соотношении анодного и катодного токов, равном величине 6,7. По приведенным данным толщина полученного покрытия ориентировочно составляет 41 мкм, пористость - 24%. Однако значительная толщина покрытия уменьшает прочность, что может привести к остеопорозу и другим осложнениям.

Технологически ограничена возможность использования данного решения для получения микропокрытий на миниатюрных имплантатах, не допускающих значительной толщины покрытия на поверхности.

Из приведенного уровня техники следует, что требуемые физико-механические свойства кальций-фосфатных покрытий на титановых имплантатах (толщина, микротвердость, пористость, шероховатость) в травматологии, ортопедии или стоматологии существенно различаются и зависят от множества условий, таких как:

- назначение имплантата (для вживления в организм либо в роли протезов -заменителей отсутствующих органов);

- длительность нахождения в организме, необходимость извлечения через определенное время в результате восстановления естественных органов либо необходимости замены, предполагаемые нагрузки и т.д.

Недостатками известных технических решений по формированию на поверхностях имплантатов биосовместимых кальций-фосфатных покрытий являются:

- невозможность регулирования их физико-механических свойств, в основном, прочности;

- низкая трещиностойкость и малая усталостная прочность в физиологических условиях;

- пористые поверхности покрытий имеют нерегулярную структуру, ячейки пор различны по размерам, возможны полностью монолитные зоны на покрытии, что снижает эффективность прорастания, в частности, костных тканей на материале и приводит к остеопорозу и другим осложнениям;

- слабое стимулирующее воздействие на рост новой костной ткани;

- значительное количество фосфора в соединении Ca_10-x(НРO₄ )_x(РO₄)_6-x(ОН)_2-x (0<x<1) не обеспечивает воспроизведения морфологии костной ткани (см. журнал «Нанотехнологии Экология Производство», № 1 (8), январь 2011 г., стр.102-103).

В настоящее время наиболее перспективны имплантаты с модифицированными поверхностями на основе покрытий поликристаллического кремния с пористой структурой приповерхностного слоя.

Биосовместимость пористого поликремния была описана в 1995 году (автор Canham и др., «Bioactive Silicon Structure Through Nanoetching Techniques)), журнал ((Advanced Materials)), 1995, Vol 7, No. 12, pp.1033- 1037).

В патенте GB № 2317885, опубл. 08.04.1998 г.было предложено техническое решение по использованию пористого поликремния в качестве биоматериала совместимого с тканями живого организма. Патентом US № 7186267, опубл. 03.06.2007 г.(заявка US № 2004/000313, опубл. 15.01.2004 г.) подтверждена возможность использования поликристаллического кремния с наноструктурированным слоем пористого поликремния в качестве покрытия на поверхностях имплантатов, изготовленных, в основном, из титана или сталей. Согласно данному техническому решению было подтверждено, что наличие на поверхности имплантата покрытия поликремния с наноструктурированным слоем пористого поликремния способствует образованию на его поверхности костных тканей.

Техническое решение по патенту US № 7186267 выбрано в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения.

В названном техническом решении формирование биосовместимого покрытия на поверхностях имплантатов осуществляют осаждением на поверхность имплантата пленки поликремния в реакторе, в последующем ее травлении с образованием слоя наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния.

Как следует из данного технического решения, процесс формирования на поверхностях имплантатов биосовместимого покрытия на основе пористого поликремния осуществляют при использовании известной технологии, в соответствии с которой на подложку путем пиролиза моносилана (SiH₄) в реакторах, работающих при пониженном давлении, осаждают пленку поликремния и осуществляют ее электрохимическое травление с использованием электролита, содержащего фтористоводородную кислоту (HF) (см. патент US № 5348618, опубл. 20.09. 1994 г.).

Используемый метод травления используют для наноструктурирования приповерхностного слоя пленки поликремния, осажденной на поверхности имплантатов, изготовленных из электрохимически активных материалов, к которым, в частности, относятся титан, сталь, широко используемые в имплантологии.

Среди металлов, которые используются для имплантации, доля титана и его сплавов, наилучших для имплантологии по биосовместимости и удельной прочности, составляет примерно 5%. Это объясняется низкой технологичностью титана.

В настоящее время значительное внимание уделяется созданию имплантатов из диэлектриков, в частности, стеклокерамики. Применение имплантатов из данных материалов обеспечивает надежность их фиксации, ускоряет процесс приживления, уменьшает риск послеоперационных осложнений, исключает нарезание резьбы в кости, облегчив тем самым подготовку к имплантации. Основным технологическим процессом производства данных имплантатов является сравнительно дешевое литье, что существенно снижает стоимость протезирования.

Однако диэлектрические свойства стеклокерамических материалов исключают возможность реализации технологического процесса по наноструктурированию приповерхностого слоя пленки поликристаллического кремния методом электрохимического травления.

Технологически ограничиваются возможности использования известного технического решения по патенту US № 7186267 и в случае травления пленки поликремния на рельефной поверхности имплантата с целью получения однородного по толщине наноструктурированного слоя пористого поликремния, что объясняется неоднородностью плотности тока на различных участках рельефной поверхности имплантата.

Сущность изобретения

Технический результат настоящего изобретения состоял в расширении технологических возможностей способа формирования биосовместимого покрытия по получению наноструктурированного слоя пористого поликремния на поверхностях имплантатов вне зависимости от используемых для их изготовления материалов и конструктивных особенностей имплантатов.

Для решения данного технического результата предложен способ формирования наноструктурированного биосовместимого покрытия на имплантатах, заключающийся в осаждении на поверхности имплантата пленки поликремния в реакторе, в последующем ее травлении с образованием наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния, при этом травление пленки поликремния осуществляют при погружении имплантата в смесь, содержащую 50-55% водный раствор тетрафтороборной кислоты (HBF₄), 70-90% водный раствор азотной кислоты (HNO₃) и анионное поверхностно-активное вещество на основе аммонийной соли перфторсульфокислоты R _fSO₃NH₄ в количестве 5·10 ^-3-10^-2 (мас.%), где R_f - C₈ F₁₇, или C₂F₅OC₃F ₆OC₂F₄, или C₆F₁₃ CH₂CH₂, при этом используют водные растворы кислот при соотношении их объемных частей: HBF₄:HNO ₃, как (100-800): (1:1,1), с последующей промывкой имплантата деионизованной водой и сушкой.

В настоящем изобретении на поверхности имплантата формируют покрытие в виде пленки поликремния толщиной, равной 0,4-0,6 мкм, и с образованием наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния толщиной не более 200 нм.

При реализации настоящего изобретения расширяются технологические возможности способа по формированию на поверхностях имплантатов биосовместимого покрытия с получением наноструктурированного слоя пористого поликремния:

- вне зависимости от используемых материалов имплантатов со сформированной на их поверхностях пленкой поликристаллического кремния при обработке их водным раствором концентрированных тетрафтороборной (HBF ₄) и азотной (HNO₃) кислот осуществляют процесс химического травления пленки поликристаллического кремния. Процессе окисления поликристаллической пленки при наличии в водном растворе азотной кислоты сопровождается образованием азотистой кислоты и ионов нитрозония (NO⁺), являющегося активным окислительным агентом, точечное воздействие которого на локальные зоны кристаллической структуры поликремния реализует процесс селективного травления в этих зонах с образованием пористого кремния. Использование в химическом растворе концентрированной азотной кислоты при наличии тетрафтороборной кислоты (HBF₄) увеличивает концентрацию в растворе ионов нитрозония, что стабилирует процесс формирования нанопористой структуры приповерхностного слоя поликремния;

- указанный раствор кислот обеспечивает процесс формирования однородного по толщине приповерхностного слоя нанопористого поликремния на поверхности имплантата сложного рельефа, что связано с использованием в водном растворе кислот анионного поверхностно-активного вещества на основе аммонийной соли перфторсульфокислоты;

- использование в составе концентрированной тетрафторборной кислоты (HBF₄) позволяет реализовать процесс химического формирования наноструктурированного слоя пористого поликремния на поверхностях имплантатов, модифицированных пленкой поликристаллического кремния вне зависимости от используемых материалов для имплантатов (металл, керамика).

При анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков, соответствующих настоящему изобретению и обеспечивающих описанный выше результат.

Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень».

Настоящее изобретение может быть промышленно реализовано при использовании известных технологических процессов, оборудования и материалов, в том числе предназначенных для изготовления имплантатов из титана, его сплавов, стали и диэлектрических материалов, например, на основе стеклокерамики.

Осуществление изобретения

Изобретение поясняется рисунком 1, на котором представлен фрагмент поперечного сечения пленки поликремния с наноструктурованным слоем пористого поликремния, полученного при химическом травлении пленки поликристаллического кремния, сформированной на металлической (титановой) поверхности.

Для реализации изобретения используют известное в промышленности оборудование и материалы.

1. Реактор для газофазного осаждения пленки поликристаллического кремния на поверхности изделий, используемый, например, в электронной промышленности при изготовлении полупроводниковых приборов. Процесс осаждения пленки поликремния на поверхность изделия в реакторе осуществляют известным способом и, предпочтительно, при пиролизе моносилана (SiH₄) при температуре 600-650°С и при пониженном давлении (25-130 Па). Протекающая при этом химическая реакция выглядит следующим образом: SiH₄ Si+2Н₂. При осуществлении процесса образуется пленка поликристаллического кремния.

Для данного технологического процесса могут быть использованы имплантаты с различной рельефной поверхностью и изготовленные как из металлов (титан, сплавы титана, сталь), а также из металлокерамики и стеклокерамики.

2. Водный раствор 50-55% тетрафтороборной кислоты (HBF₄).

Для реализации настоящего изобретения, предпочтительно, использование концентрированного 50% раствора тетрафтороборной кислоты (HBF₄), с коэффициентом соотношения массовых долей фтора и бора для данной кислоты 3,85-4,05, согласно ТУ 301-14-92, РФ.

3. 70-90% водный раствор азотной кислоты (HNO₃) - см. справочник «Aldrich», 2006 г., стр.1821, [7697-37-2].

Для реализации настоящего изобретения, предпочтительно, использование концентрированного 70% водного раствора азотной кислоты.

4. Анионное поверхностно - активное вещество на основе аммонийной соли перфторсульфокислоты R_fSO₃ ^-NH₄ ⁺, где R_f - C₈F₁₇ , или C₂F₅OC₃F₆OC ₂F₄, или C₆F₁₃CH₂ CH₂. Анионные фторорганические ПАВ производятся фирмой «Дюпон» (US), фирмой 3М (US). Анионные фторсодержащие ПАВ фирмы 3М (US) имеют торговую марку Novec 4300.

Выбранное для реализации настоящего изобретения анионное фторорганическое поверхностно-активное вещество (ПАВ) имеет высокую стойкость к агрессивным средам, увеличивает смачивание поверхностей и стабилизирует диффузионные процессы окисления при образовании наноструктурированного слоя пористого поликремния.

Заданная по настоящему изобретению концентрация указанного анионного фторорганического ПАВ в водном растворе названных кислот наиболее оптимальна по условиям смачивания поверхностей, влияния на процессы окисления и по затратной части при его использовании.

Для реализации настоящего изобретения выбрано анионное фторсодержащее ПАВ марки FS-62, формула C₆F₁₃CH₂ CH₂SO₃ ^-NH₄ ⁺, препарат фирмы «Дюпон» (см. http://www.dupont.com/).

Процесс формирования биосовместимого покрытия на поверхностях имплантатов осуществляли при реализации следующих этапов.

1 этап.

Для реализации настоящего изобретения в качестве образцов использованы диски из стали - 3 шт., из титана - 3 шт.и стеклокерамическая пластина - 1 шт. Диаметр дисков - 10 см, толщина - 4 мм, размер пластины - 2×3 см, толщина - 4 мм.

На дисках и пластине методом газофазного осаждения были сформированы пленки поликристаллического кремния. Процесс формирования пленки поликристаллического кремния на дисках из стали осуществляли до получения пленки толщиной 0,5 мкм, на дисках из титана и пластине толщина пленки - 0,4 мкм.

Заданное по изобретению минимальное значение (0,4 мкм) толщины пленки поликристаллического кремния наиболее оптимально для формирования биосовместимых покрытий на поверхностях имплантатов и, предпочтительно, миниатюрных имплантатов, используемых в стоматологии. Возможность получения пленки поликристаллического кремния на поверхностях имплантатов менее 0,4 мкм с использованием известных методов их получения технологически усложняется.

2 этап.

Для реализации настоящего изобретения был приготовлен концентрированный водный раствор кислот. Для приготовления раствора использовали:

водный раствор 50% тетрафтороборной кислоты (HBF₄), с коэффициентом соотношения массовых долей фтора и бора для данной кислоты 3,85-4,05, и 70% водный раствор азотной кислоты (HNO ₃).

Заданное по настоящему изобретению соотношение объемных частей используемых кислот оптимально.

При увеличении в составе соотношения объемных частей азотной кислоты (HNO₃) и тетрафтороборной кислоты (HBF ₄) имеет место полирующее воздействие раствора на кристаллы поликремния, а при уменьшении - снижается эффективность процесса селективного травления локальных зон пленки поликристаллического кремния. В целом изменение соотношения объемных частей азотной кислоты (HNO₃) и тетрафтороборной кислоты (HBF ₄) в растворе ухудшает процесс наноструктурирования пленки поликремния.

Для реализации изобретения были приготовлены водные растворы кислот по следующим примерам.

Пример 1.

100 мл [700 (об.ч.)] - 50% раствор тетрафтороборной кислоты;

0,15 мл [~1 об.ч.] - 70% раствор азотной кислоты. Смесь перемешивали с добавлением 0,008 мг анионного фторсодержащего ПАВ марки FS-62.

Пример 2 (контрольный).

100 мл [700 (об.ч.)] - 50% раствор тетрафтороборной кислоты;

0,15 мл [~1 об.ч.] - 70% раствор азотной кислоты. Смесь перемешивали.

3 этап.

В полученный по примеру 1 водный раствор опускали стальные и титановые диски. Всего было использовано по 2 диска из каждого материала и пластина из стеклокерамики.

В полученный по примеру 2 водный раствор опускали стальные и титановые диски. Использовали по одному диску из каждого материала.

При жидкостном травлении дисков время обработки определяли путем визуальной оценки изменения цвета модифицированных поверхностей дисков от цвета, характерного для пленки поликристиллического кремния, до голубовато-фиолетового при жидкостном травлении.

В жидкостном травителе по примеру 1 поверхности используемых образцов с осажденной на них пленкой поликристаллического кремния имели равномерный голубовато-фиолетовый цвет через 0,5 мин.

Время технологической обработки имплантатов в водном растворе используемого по изобретению состава зависит, в основном, от толщины пленки поликристаллического кремния на его поверхности.

При аналогичном времени обработки поверхности дисков (с осажденной на них пленкой поликристаллического кремния) при обработке в жидкостном травителе по примеру 2 получали неравномерный голубовато-фиолетовый цвет поверхности, что свидетельствует о неэффективности данного раствора для получения равномерного по толщине наноструктурированного приповерхностного слоя поликремния.

Полученные в результате жидкостного травления образцы пористого поликремния промывались деионизованной водой и подвергались сушке.

В процессе промывки образцов поверхности пористого поликремния подвергались окислению с преимущественным образованием поверхностных связей типа Si-ОН, необходимых для повышения биосовместимости материала.

Изготовленный из титана диск, обработанный при жидкостном травлении в водном растворе кислот по примеру 1, исследовался с использованием атомно-силового микроскопа Solver Р-47 (производитель NT- МДТ, г.Москва, РФ) для определения и оценки наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния, полученного на пленке поликристаллического кремния.

На представленном рисунке 1 показано АСМ - изображение фрагмента (по осям X, Y, Z) пленки поликремния (1) с наноструктурованным приповерхностным слоем пористого поликремния (2), полученного при химическом травлении пленки по изобретению.

Из приведенного рисунка следует, что на пленке поликристаллического кремния (1) при реализации изобретения обеспечивается образование однородного по структуре и толщине наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния (2).

Толщина полученного наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния не превышает 200 нм.

Биологическая совместимость пористого поликремния, наличие адгезии костной ткани и образование кальций-фосфатных соединений на его поверхности, отсутствие цитотоксичности подтверждается целым рядом научно-исследовательских работ, в том числе приведенными ниже:

- Bayliss S.C., Harris P.J. and other. Phosphate and cell growth on nanostructured semiconductors. Jornal of Materials Science Letters. 1997:16:737-740;

- Yangyang Lu, Fan Yang, Linto Cai. Osteoblast adhesion on porous silicon. Bulleten of Advanced Technology Research. 2009, Jan., Vol.3, No.l, 25-28.

В частности, влияние пористого поликремния на жизнеспособность и пролиферацию клеток исследовались in vitro на культурах клеток - остеобластах, фибробластах. Предварительно клетки (питательная среда) для их отслеживания маркировались индикатором (зондом) CellTracker (зеленый CMFDA, молекулярный зонд). Зонды CellTracker - флуоресцентные производные хлорметила. Помеченные клетки исследовались с помощью вертикального микроскопа Leica, предназначенного для высококонтрастной эпифлуоресценции и оснащенного программой для фиксации (захвата) изображения.

Результаты исследований показывают, что наноструктурированный слой пористого поликремния способствует адгезии клеточных структур на поверхности материала. Исследования подтверждают, что пористый поликремний способен поддерживать рост остеобластов и фибробластов, является нетоксичным и биосовместимым материалом.