способ верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы
Классы МПК: | G01N33/53 иммунологический анализ, анализ биоспецифического связывания, материалы для этого |
Автор(ы): | Дедов Иван Иванович (RU), Мельниченко Галина Афанасьевна (RU), Трошина Екатерина Анатольевна (RU), Бельцевич Дмитрий Германович (RU), Юкина Марина Юрьевна (RU), Кузнецов Николай Сергеевич (RU), Ванушко Владимир Эдуардович (RU), Лысенко Марьяна Анатольевна (RU), Ильин Александр Викторович (RU) |
Патентообладатель(и): | Федеральное государственное учреждение Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2011-01-13 публикация патента:
27.04.2012 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы. Сущность способа: у пациентов с ранее выявленным превышением верхней границы нормы уровня суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина определяют уровень суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина в пробе собранной мочи на фоне приема клонидина. Проба является положительной, если уровень суточной экскреции конъюгированного норметанефрина или конъюгированного метанефрина в пробе собранной мочи превышает верхнюю границу нормы. Данный способ верификации диагноза обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Использование способа позволяет избежать проведения необоснованного оперативного вмешательства у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и гормонально неактивным образованием надпочечника.
Формула изобретения
Способ верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы, отличающийся стандартизированным протоколом проведения пробы: в первый день проведения пробы пациенту отменяют все гипотензивные препараты, которые он принимал ранее и назначают утром клонидин в дозе 0,075 мг, через 8 ч, клонидин в дозе 0,15 мг, через 8 ч клонидин в дозе 0,3 мг, во второй день проведения пробы пациент продолжает прием клонидина в дозе 0,3 мг через каждые 8 ч, на второй день проведения пробы, начиная со второго мочеиспускания с момента пробуждения, пациент в течение суток собирает мочу в одну стеклянную емкость с консервантом, в качестве консерванта используется 10 мл 6N соляной кислоты, на третий день проведения пробы утром после пробуждения пациент собирает мочу во время первого мочеиспускания в ту же емкость, производится замер объема собранной таким способом мочи в литрах с точностью до второго знака после запятой, затем определяется концентрация конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина в пробе собранной мочи методом иммуноферментного анализа с последующим расчетом суточной уровня суточной экскреции конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина путем умножения полученной концентрации конъюгированного метанефрина в 1 л на объем собранной мочи в литрах и полученной концентрации конъюгированного норметанефрина в 1 л собранной мочи на объем собранной мочи в литрах соответственно, проба является положительной, если уровень суточной экскреции конъюгированного норметанефрина или уровень суточной экскреции конъюгированного метанефрина в пробе собранной мочи превышает верхнюю границу нормы.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, кардиологии, неврологии, психиатрии, терапии, и может быть использовано для верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы.
В настоящее время для диагностики феохромоцитомы используют определение метанефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче. Расак К, Eisenhofer G, Ahlman Н, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo АР, Grossman AB, Kimura N, Mannelli M, McNicol AM, Tischler AS 2007 pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:92-102. Данные методы диагностики обладают высокой чувствительностью при относительно низкой специфичности, что обуславливает значительное число случаев ложноположительного диагноза феохромоцитомы.
Известен способ верификации диагноза феохромоцитомы путем определения уровня хромогранина А в плазме крови у пациентов с ранее выявленным уровнем фракционированного метанефрина или норметанефрина в плазме крови, превышающим верхнюю границу нормы (Algeciras-Schimnich A., Preissner C.M., Young W.F., Singh R.J., Grebe S.K.G.. Plasma chromogranin A or urine fractionated metanephrines follow-up testing improves the diagnostic accuracy of plasma fractionated metanephrines for pheochromocytoma. J. ClinEndocrinolMetab. 2008).
Способ заключается в определении уровня хромогранина А в плазме крови хемилюминесцентным методом. Взятие крови производится утром натощак с предварительным введением внутривенного катетера только лежа на спине после не менее 20 минут полного физического и эмоционального покоя.
Тест считается положительным, если уровень хромогранина А в плазме крови превышает 270 нг/мл. При данных условиях чувствительность теста равна 87%, а специфичность 89%.
Недостатки метода:
дороговизна метода;
крайне ограниченное распространение диагностикумов в России, ограничивающее возможность его широкого применения.
Известен способ верификации диагноза феохромоцитомы путем определения уровня фракционированных метанефрина и норметанефрина в суточной моче у пациентов с ранее выявленным уровнем фракционированного метанефрина или норметанефрина в плазме крови, превышающим верхнюю границу нормы (Algeciras-Schimnich A., Preissner C.M., Young W.F., Singh R.J., Grebe S.K.G. Plasma chromogranin A or urine fractionated metanephrines follow-up testing improves the diagnostic accuracy of plasma fractionated metanephrines pheochromocytoma. J.ClinEndocrinolMetab. 2008).
Проводится сбор суточной мочи на катехоламины: в трехлитровую стеклянную емкость с применением консерванта 10 мл 6 N соляной кислоты; первую утреннюю порцию мочи выливают, замечают время; всю последующую мочу в течение суток собирают в трехлитровую стеклянную емкость с консервантом, последний раз - утром следующего дня в то же самое время. В пробе собранной мочи определяют концентрацию метанефрина и норметанефрина методом жидкостной хромотографии, масс-спектрометрии.
Тест считается положительным, в случае, если уровень суточной экскреции фракционированного метанефрина превышает 302 г/сутки или уровень суточной экскреции фракционированного норметанефрина превышает 733 г/сутки, либо суммарный уровень суточной экскреции фракционированных метанефрина и норметанефрина превышает 1000 г/сутки.
Чувствительность метода исследования для уровня суточной экскреции фракционированного метанефрина составляет 26%, специфичность 100%, для уровня суточной экскреции фракционированного норметанефрина превышает 88% и 80% соответственно, для суммарного уровня суточной экскреции фракционированных метанефрина и норметанефрина 82% и 88% соответственно.
Недостатки метода:
Низкая чувствительность.
Прототипом изобретения является проведение супрессивного теста с клонидином. Bravo EL, Tarazi RC, Fouad FM, Vidt DG, Gifford Jr RW. Clonidine suppression test: a useful aid in the diagnosis of pheochromocytoma. N Engl J Med J. 1981; 305: 623-6.
Стандартная методика проведения теста: производится забор базальной пробы венозной крови. После забора базальной пробы крови пациент принимает однократно клонидин в дозе 0,3 мг на 70 кг массы тела. Через 3 часа после приема клонидина производится забор диагностической пробы венозной крови.
В обеих пробах крови базальной и диагностической определяют концентрацию норметанефрина и метанефрина.
Интерпретация результатов теста: тест считается положительным, если уровень норметанефрина и/или метанефрина превышает верхнюю границу нормы в обеих пробах, тест считается отрицательным, если в диагностической пробе после приема клонидина концентрация метанефрина и норметанефрина не превышает верхнюю границу нормы.
Недостатки метода:
1. Тест не применим для определения метилированных катехоламинов в моче;
2. Тест не применим для оценки секреции метанефрина;
3. Не идентифицирована группа пациентов, которым необходимо проведение данного теста.
Задача изобретения - разработка способа верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы.
Техническим результатом заявляемого изобретения является способ верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы. Предложенный авторами способ верификации диагноза обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать проведения необоснованного оперативного вмешательства.
Технический результат достигается за счет стандартизации протокола проведения пробы с определением уровня суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина на фоне приема клонидина.
Заявляемый способ верификации диагноза феохромоцитомы и/или параганглиомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы, заключается в стандартизированном протоколе проведения пробы: в первый день проведения пробы пациенту отменяют все гипотензивные препараты, которые он принимал ранее, и назначают утром клонидин в дозе 0,075 мг, через 8 часов, клонидин в дозе 0,15 мг, через 8 часов клонидин в дозе 0,3 мг, во второй день проведения пробы пациент продолжает прием клонидина в дозе 0,3 мг через каждые 8 часов, на второй день проведения пробы, начиная со второго мочеиспускания с момента пробуждения, пациент в течение суток собирает мочу в одну стеклянную емкость с консервантом, в качестве консерванта используется 10 мл 6N соляной кислоты, на третий день проведения пробы утром после пробуждения, пациент собирает мочу во время первого мочеиспускания в ту же емкость, производится замер объема собранной таким способом мочи в литрах с точностью до второго знака после запятой, затем определяется концентрация конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина в пробе собранной мочи методом иммуноферментного анализа, с последующим расчетом суточного уровня суточной экскреции конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина путем умножения полученной концентрации конъюгированного метанефрина в 1 литре на объем собранной мочи в литрах и полученной концентрации конъюгированного норметанефрина в 1 литре собранной мочи на объем собранной мочи в литрах соответсвенно, проба является положительной, если уровень суточной экскреции конъюгированного норметанефрина или уровень суточной экскреции конъюгированного метанефрина в пробе собранной мочи превышает верхнюю границу нормы.
При значительном снижении АД в ходе пробы, возможен прием вазопрессоров или парентеральное введение физиологического раствора NaCl 0,9%.
Проведен анализ применения описанного выше диагностического протокола в группе из 10 пациентов с артериальной гипертензией и/или объемным образованием надпочечника. Определение уровня конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина в суточной моче проводили в амбулаторных условиях. Всем пациентам с выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим нормальные значения, была проведена проба с клонидином. У 8 из 10 пациентов на фоне проведения пробы уровень конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина не превышал нормальный диапазон (нормальный интервал для метанефрина 25-312 мкг/сутки; для норметанефрина 35-445 мкг/сутки). У 2 из 10 пациентов суточная экскреция конъюгированного метанефрина и конъюгированного норметанефрина превышала нормальные значения на фоне теста с клонидином(545±37 мкг/сутки и 890±90 мкг/сутки соответственно). Всем пациентам с учетом лабораторно верифицированного диагноза, наличия объемного образования надпочечника по данным компьютерной томографии была выполнена односторонняя адреналэктомия с опухолью. Диагноз феохромоцитомы верифицирован при гистологическом исследовании.
Таким образом, предлагаемый диагностический протокол позволяет избежать необоснованного оперативного лечения у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и гормонально-неактивной опухолью надпочечника, необоснованных финансовых затрат на дополнительное визуализирующее обследование (сцинтиграфия с [123|]-мета-йодбензилгуанидином), расширяет возможности диагностики феохромоцитомы и/или параганглиомы.
По имеющимся у заявителя сведениям, совокупность существенных признаков заявляемого изобретения "Способ верификации диагноза феохромоцитомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы" не известна из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критерию "новизна".
По мнению заявителя, сущность заявляемого изобретения «Способ верификации диагноза феохромоцитомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы» не следует главным образом из известного уровня техники, так как из него не выявляется вышеуказанное влияние на достигаемый технический результат - новое свойство объекта - совокупности признаков, которые отличают от прототипа заявляемое изобретение, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию "изобретательский уровень".
Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения "Способ верификации диагноза феохромоцитомы у пациентов с ранее выявленным уровнем суточной экскреции конъюгированного метанефрина и/или конъюгированного норметанефрина, превышающим верхнюю границу нормы" может быть многократно использован, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «промышленная применимость».
Класс G01N33/53 иммунологический анализ, анализ биоспецифического связывания, материалы для этого