диуретическая композиция с замедленным высвобождением

Формула изобретения

1. Диуретическая композиция с замедленным высвобождением, включающая торасемид в качестве активного вещества, полимер, образующий матрицу, и лактозу, при этом полимер представляет собой гуаровую камедь и его доля составляет от 1 до 20 мас.%.

2. Композиция по п.1, которая выполнена в форме таблеток для перорального введения.

3. Композиция по п.1, которая содержит торасемид в количестве 0,5-20 мас.%.

4. Композиция по п.3, которая содержит торасемид в количестве 4-10 мас.%.

5. Композиция по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающий разбавители, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие компоненты или другие вспомогательные вещества.

6. Композиция по п.5, в которой разбавители выбраны из группы, включающей лактозу, полимеры целлюлозы, маннит, фосфат кальция и их смеси.

7. Композиция по п.5, в которой связующие агенты выбраны из группы, включающей Aerosil^® 200, крахмал и их смеси.

8. Композиция по п.5, в которой разрыхлители выбраны из группы, включающей Aerosil^® 200, крахмал и их смеси.

9. Композиция по п.5, в которой смазывающие компоненты выбраны из группы, включающей стеарат магния, тальк и их смеси.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармакологии и медицине, конкретно к диуретическим композициям с замедленным высвобождением, содержащим торасемид в качестве активного вещества.

Уровень техники

Торасемид (US 4018929) представляет собой сильный диуретик с широким клиническим применением.

Торасемид в основном действует путем ингибирования повторного всасывания натрия в восходящем сегменте петли Генле (см. статью Puschett J.B. и Jordan L.L, Mode of action of Torasemide in man. (Механизм действия торасемида у человека) Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology, 1990; 8(1):7-13).

Торасемид нарушает насос Na⁺2Cl^- K⁺ в мембране клеток полости и блокирует базолатеральную проводимость хлорида (см. статью Greger R. Inhibition of active NaCl reabsortion in the thick ascending limb of the loop of Henle by torasemide (Ингибирование торасемидом активного повторного всасывания NaCl в толстом восходящем сегменте петли Генле), Arzneim Forsch./Drug Res. 1988; 38(1):151-155).

Биодоступность торасемида составляет 80-90% после перорального приема, кинетика является линейной и период полувыведения составляет 3-4 часа. Фармакокинетический профиль характеризуется пиком максимальной концентрации в плазме (С_max), который достигается в довольно короткий период времени (t_max: приблизительно 1 час) и быстрым выведением (t_1/2: приблизительно 3-4 часа) (см. статью Neugebauer G, Besenfelder E. and Mollendorf E. Pharmacokinetics and metabolism of torasemide in man. (Фармакокинетика и метаболизм торасемида у человека), Arzneim Forsch./Drug Res., 1988, 38(1):164-166).

В отношении объема мочи торасемид демонстрирует линейную связь доза-ответ в дозах от 2,5 до 20 мг. Выведение натрия оказывает минимальное действие на калий, (см. статьи Scheen A.J. Dose-response curve of torasemide in healthy volunteers (Кривая зависимости доза-ответ торасемида у здоровых добровольных участников эксперимента). Arzneim Forsch./Drug Res., 1988, 38(1):156-159; Barr W.H. et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics. (Соответствие фармакокинетики и фармакодинамики дозе торасемида), Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology, 1990, 8(1):29-37).

Максимальные эффекты на выделение мочи и электролитов наблюдают приблизительно через 2 часа после перорального приема (см. статью Lesne М. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide and furosemide in healthy volunteers (Сравнение фармакокинетики и фармакодинамики торасемида и фуросемида у здоровых добровольных участников эксперимента), Arzneim Forsch. /Drug Res., 1988, 38(1):160-163).

Все данные эффекты становятся клинически выраженными как острый диурез и в виде эпизодов неотложного позыва к мочеиспусканию и состояния надлобкового дискомфорта (см. статью Lambe R., Kennedy О., Kenny M. and Darragh A., Study of tolerance and diuretic properties of torasemide following oral or intravenous administration to healthy volunteers (Исследование переносимости и диуретических свойств торасемида после перорального или внутривенного введения здоровым добровольным участникам эксперимента), Eur J Clin Pharmacol, 1986, 31 (Suppl):9-14).

Из уровня техники также известен документ US 20030153608, который является ближайшим аналогом настоящего изобретения. В данном документе раскрываются твердые или полужидкие лекарства, содержащие торасемид, преимущественно, в некристаллической форме, и в частности, торасемид в форме твердотельного раствора в связующей матрице. В данном документе рассмотрены примеры композиции с задержанным высвобождением. Недостатком изобретения, раскрытого в US 20030153608, является задержанный (импульсный) характер высвобождения активного вещества. Композиция же согласно настоящему изобретению обладет замедленным "пролонгированным" высвобождением торасемида, за счет содержания в композиции полимера, образующего матрицу и лактозы.

Вследствие этого наличие композиций торасемида, которые позволяют избежать причиняющих беспокойство неотложных позывов к мочеиспусканию, вызываемых обычными композициями с немедленным высвобождением, представляет большой интерес.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является получение диуретических композиций, которые могут обеспечить более стабильные уровни торасемида в плазме с целью избежания исходного пика. Это будет давать кинетический профиль с меньшими отклонениями и более устойчивыми уровнями.

При этом уменьшается частота неотложных позывов к мочеиспусканию, которая приводит в результате к повышенному удобству для пациентов, которым требуется лечение торасемидом.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают торасемид в качестве активного вещества, полимер, образующий матрицу, и лактозу, при этом полимер представляет собой гуаровую камедь.

Другие компоненты, которые дополняют композицию, соответствующую настоящему изобретению, представляют собой обычные для фармацевтической технологии наполнители, включающие разбавители, например целлюлозу, манит, фосфат кальция и т.п., а также их смеси, агенты со связующим и разрыхляющим действием, например Aerosil^® 200, крахмал и т.п., а также их смеси, смазывающие компоненты, например, стеарат магния, тальк и т.п., а также их смеси.

Как правило, композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают активное вещество в соотношении от 0,5 до 20 мас.% и полимер, образующий матрицу, в соотношении от 1 до 40 мас.%.

Предпочтительные варианты композиций включают полимер, образующий матрицу в соотношении от 1 до 20 мас.%

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой таблетки для перорального применения.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, поддерживают диурез максимально в течение 24 часов, предпочтительно в течение первых 12 часов, таким образом, позволяют избежать возможного неудобства ночного энуреза.

Поскольку С_mах уровней в плазме, достигаемая после введения, минимальна, это предупреждает причиняющий беспокойство неотложный позыв к мочеиспусканию, вызываемый композициями с немедленным высвобождением.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 представлены кривые скорости высвобождения in vitro (суммарные значения) торасемида сравнительно для таблеток с немедленным высвобождением (IR) и таблеток с замедленным высвобождением (PR) согласно Примеру 8.

На Фигуре 2 представлены кривые скорости высвобождения in vitro торасемида сравнительно для таблеток с немедленным высвобождением (IR) и таблеток с замедленным высвобождением (PR) согласно Примеру 8.

На Фигуре 3 представлены кривые концентрации в плазме у человека после введения торасемида сравнительно для таблеток с немедленным высвобождением (IR) и таблеток с замедленным высвобождением (PR) согласно Примеру 10.

На Фигуре 4 представлены кривые зависимости от времени числа неотложных позывов к мочеиспусканию у человека после введения торасемида сравнительно для таблеток с немедленным высвобождением (IR) и таблеток с замедленным высвобождением (PR) 10.

На Фигуре 5 представлены кривые скорости высвобождения торасемида для таблеток с немедленным высвобождением (Sutril) и таблеток с замедленным высвобождением согласно Примеру 11.

Осуществление изобретения

Таблетки, соответствующие настоящему изобретению, содержат активное вещество торасемид в количестве 0,5-20 мг.

На практике предпочтительными являются дозы 5, 10 и 20 мг/таблетку. Полимеры, образующие матрицу, выбирают из следующих групп: 1) акриловые полимеры, например, Carbopol^® (карбомер - полимер полимера акриловой кислоты), Kollicoate^® (сополимер метакриловой кислоты) и их аналоги и производные, 2) полимеры целлюлозы, например, Methocel^® (гидроксипропилметилцеллюлоза), метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, Natrosol^® (гидpoкcиэтилцeллюлoзa) и их аналоги и производные, 3) Compritol^® (глицерилбегенат); 4) Meyprogat^® (гуаровая камедь) и его аналоги и производные, 5) ксантановая камедь, 6) хитозан, 7) желатин и 8) поливиниловый спирт и его производные.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат активное вещество торасемид в соотношении от 0,5 до 20 мас.% и полимер, образующий матрицу, в соотношении от 1 до 40 мас.%. Показано, что наиболее пригодным полимером, образующим матрицу, является гуаровая камедь, предпочтительно в соотношении 4%.

Однако в композициях могут быть использованы другие полимеры, образующие матрицу, их соотношения могут варьировать в относительно широком диапазоне. Так, Carbopol^® входит в состав в концентрациях от 1 до 20%, предпочтительно 10%, Methocel^® - в концентрациях от 1 до 50%, предпочтительно 40%, Natrosol ^® и Compritol^® - в концентрациях от 1 до 40%, предпочтительно 20%, Kollicoat^® - в концентрациях от 1 до 40%, предпочтительно 15% и Meyprogat ^® - в концентрациях от 1 до 40%, предпочтительно 4%.

Таблетки, соответствующие настоящему изобретению, изготавливают согласно стандартным способам фармацевтической технологии путем прямого прессования или мокрой грануляции таким образом, что влажность полученного в результате сухого гранулята составляет менее 10%.

Тест на растворение проводят на таблетках, соответствующих настоящему изобретению, при использовании устройства с лопастной мешалкой (согласно Фармакопее США) при 50 об/мин.

Для получения профиля растворения, который полностью моделирует физиологические условия, тест проводят в течение первых 2 часов при рН 1, а затем при рН 6,8. Полученные результаты представляют на Фигурах 1 и 2. На Фигуре 1 представлено высвобождение торасемида (суммарные значения) и на Фигуре 2 представлено высвобождение торасемида.

Далее настоящее изобретение иллюстрируют, но не ограничивают следующими примерами.

Пример 1: Таблетки 5 мг торасемида с Carbopol^® и общей массой 85 мг

Торасемид	5,0 мг
Carbopol 940 ®	10,0 мг
Лактоза	48,0 мг
Стеарат магния	0,3 мг
Aerosil ® 200	0,5 мг
Манит	до 85 мг

Пример 2: Таблетки торасемида 5 мг с Methocel^® и общей массой 100 мг

Торасемид	5,0 мг
Methocel К 15 М®	40,0 мг
Лактоза	18,0 мг
Кукурузный крахмал	36,2 мг
Предварительно желированный крахмал	0,3 мг
Aerosile ®	0,5 мг

Пример 3: Таблетки торасемида 5 мг с Natrosol^® и общей массой 85 мг

Торасемид	5,0 мг
Natrosol HX ®	20,0 мг
Стеарат магния	0,3 мг
Aerosil® 200	0,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза до	85 мг

Пример 4: Таблетки торасемида 5 мг с Compritol^® и общей массой 100 мг

Торасемид	5,0 мг
Compritol 888 ®	20,0 мг
Лактоза	38,0 мг
Кукурузный крахмал	36,2 мг
Стеарат магния	0,3 мг
Тальк	0,5 мг

Пример 5: Таблетки торасемида 10 мг с Kollicoat^® и общей массой 85 мг

Торасемид	10,0 мг
Kollicoat ® SR 30 D	30,0 мг
Стеарат магния	0,6 мг
Тальк	1,0 мг
Фосфат кальция до	85 мг

Пример 6: Таблетки торасемида 5 мг с Meyprogat^® и общей массой 100 мг

Торасемид	5,0 мг
Meyprogat ® 90	4,0 мг
Лактоза	54,0 мг
Кукурузный крахмал	36,2 мг
Стеарат магния	0,3 мг
Aerosil ® 200	0,5 мг

Пример 7: Таблетки торасемида 5 мг с Meyprogat^® и общей массой 85 мг

Торасемид	5,0 мг
Meyprogat ® 90	3,4 м г
Кукурузный крахмал	30,77 мг
Aerosil® 200	0,42 мг
Стеарат магния	0,25 мг
Лактоза	45,16 мг

Пример 8: Таблетки торасемида 10 мг с Meyprogat^® и общей массой 170 мг

Торасемид	10,0 мг
Meyprogat ® 90	6,8 мг
Кукурузный крахмал	61,54 мг
Aerosil® 200	0,85 мг
Стеарат магния	0,51 мг
Лактоза	90,30 мг

Пример 9: Таблетки торасемида 20 мг с Meyprogat^® и общей массой 340 мг

Торасемид	20,0 мг
Meyprogat ® 90	13,6 мг
Кукурузный крахмал	123,08 мг
Aerosile ® 200	1,70 мг
Стеарат магния	1,02 мг
Лактоза	180,6 мг

Пример 10: Фармакокинетика торасемида у человека

Рандомизированное клиническое испытание проводят в группе из 10 здоровых добровольных участников эксперимента, которым перекрестно вводят таблетку торасемида 10 мг с замедленным высвобождением и коммерческую таблетку торасемида 10 мг с немедленным высвобождением (Sutril ^®, Novag, Испания). Интервал между введениями каждой таблетки составляет 1 неделю. Композиция торасемида с замедленным высвобождением демонстрирует более низкий пик уровней в плазме (С_mах), который достигается менее резко (t_max ) при более ровных уровнях и меньших отклонениях (см. Фигуру 3). Композиция с замедленным высвобождением дает меньшую частоту эпизодов острого диуреза, чем композиция с немедленным высвобождением (см. Фигуру 4).

Данные результаты показывают, что композиции торасемида в настоящем изобретении дают более низкий пик уровней в плазме и меньше отклонений, чем композиция с немедленным высвобождением. Кроме того, после приема композиции торасемида с замедленным высвобождением уменьшается число эпизодов неотложного позыва к мочеиспусканию.

Пример 11.

Были протестированы таблетки с содержанием торасемида 5 мг и различным содержанием Meyprogat^® 90 - 40, 10, 5 и 3 мас.% в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1
Варианты композиций по изобретению
Композиция	Т1604	Т1704	Т1804
Торасемид	5,9%	5,9%	5,9%
Кукурузный крахмал	36,2%	36,2%	36,2%
Коллоидный диоксид кремния	0,5%	0,5%	0,5%
Meyprogat® 90	10,0%	5,0%	3,0%
Стеарат магния	0,3%	0,3%	0,3%
Лактоза	47,1%	52,1%	54,1%

Описанные далее тесты растворимости были выполнены в 0,1 н. соляной кислоте.

По сравнению с Sutril^® (композиция с немедленным высвобождением) экспериментальные таблетки показали замедленный характер высвобождения активного вещества, начиная с 3% содержания гуаровой камеди (партия Т1804). Полное высвобождение активного вещества в данной партии (Т1804) протекало за 5 часов. Партии с 5% и 10% содержанием полимера (Т1604 и Т 1704) проиллюстрировали 75% высвобождение активного вещества в течение 5 часов с аналогичным кинетическим профилем. В Таблице 1 и на Фиг.5 показаны результаты кинетического профиля высвобождения указанных композиций.

Во всех экспериментах содержание лактозы составляло приблизительно 45% по отношению к смеси. Количество гуаровой камеди составляло менее чем 10% от количества лактозы.

На основе вышеприведенных примеров, квалифицированный специалист смог бы использовать различные варианты полимеров, образующих матрицу, например полимеры акриловой кислоты, целлюлозы, глицеролбегената, ксантановой камеди, хитозана, желатина, поливинилового спирта и т.п.