производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора

Формула изобретения

1. Соединение формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль, где

один из R₁ и R₂ обозначает группу формулы -L₂-R_6а-L₃-R_6b ;

другой из R₁ и R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, С_1-10алкила, С_1-10 алкокси, галогена и циано;

R₃, R_3a и R_3b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, трифторметила, С _1-10алкокси, галогена и циано;

R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен,

образуют неароматический цикл формулы:



R₇, R₈, R₉ и R₁₀ в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С_1-10алкила;

R_6a представляет собой цианофенил или кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, [1,2,3]триазолила, [1,2,4]триазолила, азепанила, азетидинила, азетидин-2-онила, пиридазин-3(2Н)-онила, пиридин-2(1Н)-онила, пиримидин-2(1Н)-онила, пирролидин-2-онила и бензотиазолила, где пиридинильная и пиримидинильная группы необязательно содержат 1-3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-10 алкила и C_1-10алкокси;

R_6b представляет собой атом водорода;

L обозначает -[C(R₁₆)(R ₁₇)]k;

L₂ выбран из группы, состоящей из связи, С₂-₁₀алкилена, -О-, -С(=O)-, -NH-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(C _1-6алкил)-;

L₃ представляет собой связь;

R₁₆ и R₁₇ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С_1-6 алкила;

R_x и R_y в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С _1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6лкиламино, фтора и диС_1-6алкиламино;

k равно 1, 2 или 3; и

m равно 2.

2. Соединение по п.1, в котором R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют (2R)-мeтилпиppoлидинoвый цикл или (2S)-метилпирролидиновый цикл.

3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу



где L, R₁, R₂, R₃ , R_3a, R_3b, R₄, R₅ каждый определен в п.1.

4. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу



где L, R₁, R₂, R₃ , R_3a, R_3b, R₄ и R₅ каждый такой, как описано в п.1.

5. Соединение по п.1, в котором R₁ обозначает -L₂-R_6a -L₃-R_6b, и R_6a обозначает пиридазин-3(2Н)-онил.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-{(1S,2S)-2-[(2-метилпирролидин-1-ил)метил]циклопропил}-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

5-[4-((1S,2S)-2-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридина;

2-мeтoкcи-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридина;

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2,4-димeтoкcи-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпиppoлидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина;

2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;

2-[4-((IS,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;

1,3,5-триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1Н-пиразола;

2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-30ил]метил}циклопропил)фенил]пиридина;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин-5-амина;

4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрила;

4'-[(транс)-2-(2-пирролидин-1-илэтил}циклопропил]-1,1'-бифенил-4 карбонитрила;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]изоникотинамида;

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-она;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-она;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-она;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-она; и

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.

7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из: 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидина; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она и 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она, или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Соединение, которое представляет собой 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Н₃-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Способ ингибирования активности Н₃-рецептора, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 нуждающемуся в таком лечении млекопитающему.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Изобретение относится к соединениям циклопропиламина, композициям, содержащим такие соединения, способам получения указанных соединений и способам лечения состояний и нарушений с использованием таких соединений и композиций.

Описание родственной технологии

Гистамин является хорошо известным модулятором нейронной активности. В литературе сообщается, по меньшей мере, о четырех типах гистаминовых рецепторов, обычно обозначаемых как гистамин-1, гистамин-2, гистамин-3 и гистамин-4. Полагают, что класс гистаминовых рецепторов, известных как 3-гистаминовые рецепторы, играет некоторую роль в нейротрансмиссии в центральной нервной системе.

Гистамин-3 рецептор (H₃ ) впервые был охарактеризован фармакологически на гистаминергических нервных терминалах (Nature, 302: 832-837 (1983)), где он регулирует высвобождение нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и периферических органах, в частности легких, сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечном тракте. Считается, что H₃ -рецепторы расположены пресинаптически в гистаминергических нервных окончаниях и также в нейронах, обладающих другой активностью, например адренергической, холинергической, серотонинергической и дофаминергической активностью. Существование H₃-рецепторов подтверждается развитием селективных агонистов и антагонистов H₃-рецепторов ((Nature, 327: 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H₃ Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)). Активность на H₃-рецепторах можно модифицировать или регулировать посредством введения лигандов H₃-рецепторов. Лиганды могут демонстрировать антагонистическую, обратную агонистическую, агонистическую или частичную агонистическую активность. Например, H₃-рецепторы связаны с состояниями и нарушениями, относящимися к памяти и процессам познания, неврологическим процессам, сердечно-сосудистой функции и регуляции сахара в крови среди прочих системных активностей. Хотя существуют различные классы соединений, демонстрирующих активность по модулированию H ₃-рецепторов, было бы полезно получить дополнительные соединения, демонстрирующие активность на H₃-рецепторах, которые можно было бы включать в фармацевтические композиции, полезные для терапевтических способов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к циклопропиламинам и, более конкретно, бициклически- и трициклически-замещенным производным циклопропиламина. Таким образом, один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I):

или их фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству,

где один из R₁ и R₂ обозначает группу формулы -L ₂-R_6a-L₃-R_6b; другой из R₁ и R₂ выбран из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси;

R₃ , R_3a и R_3b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, трифторалкила, трифторалкокси, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси;

R₄ и R₅ каждый независимо выбран из алкила, фторалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила и циклоалкила, или R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы:

или

R₇, R₈, R ₉ и R₁₀ в каждом случае каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, фторалкила, циклоалкила и алкила;

R₁₁, R₁₂, R ₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, алкила и фторалкила;

R_6a выбран из (5-6)-членного гетероарильного цикла, цианофенила, (8-12)-членного бициклического гетероарильного цикла и (4-12)-членной гетероциклической системы;

R_6b выбран из атома водорода, (5-6)-членного гетероарильного цикла, арильного цикла, (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы и (4-12)-членной гетероциклической системы;

Q выбран из O и S;

L обозначает -[C(R₁₆)(R ₁₇)]_k;

L₂ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(алкил)-;

L₃ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R₁₆ )C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(R₁₅)-;

R₁₅ выбран из атома водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила, амидо и формила;

R₁₆ и R₁₇ в каждом случае независимо выбраны из атома водорода и алкила;

R_x и R_y в каждом случае независимо выбраны из атома водорода, гидрокси, алкила, алкокси, алкиламино, фтора и диалкиламино;

k равно 1, 2 или 3; и

m равно целому числу от 1 до 5.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. Такие композиции можно вводить согласно способу по изобретению обычно как часть терапевтической схемы с целью лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с активностью H₃-рецепторов.

Еще один аспект изобретения относится к способу селективного модулирования активности H₃-рецепторов. Способ полезен для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с модулированием H₃-рецепторов у млекопитающих. Более конкретно, способ полезен для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с памятью и процессами познания, неврологическими процессами, сердечно-сосудистой функцией и массой тела. Следовательно, соединения и композиции по изобретению полезны в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, модулируемых H₃-рецепторами.

Рассматриваются также способы получения соединений по изобретению.

Здесь далее описаны соединения, композиции, содержащие данные соединения, способы получения данных соединений и способы лечения или профилактики состояний и нарушений посредством введения данных соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Некоторые термины, которые использованы в описании, предполагаются для обозначения следующих определений, как подробно описано ниже.

Используемый здесь термин "ацил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры ацила включают, но не ограничены этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Используемый здесь термин "ацилокси" обозначает ацильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничены этим, ацетилокси, пропионилокси и изобутирилокси.

Используемый здесь термин "алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образуемую при удалении двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничены этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Используемый здесь термин "алкокси" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничены этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Используемый здесь термин "алкоксиалкокси" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через другую алкоксигруппу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксиалкоксигрупп включают, но не ограничены этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Используемый здесь термин "алкоксиалкил" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничены этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Используемый здесь термин "алкоксикарбонил обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничены этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Используемый здесь термин "алкоксиимино" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через иминогруппу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксииминогрупп включают, но не ограничены этим, этокси(имино)метил и метокси(имино)метил.

Используемый здесь термин "алкоксисульфонил" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничены этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничены этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Используемый здесь термин "алкиламино" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через группу NH. Типичные примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничены этим, метиламино, этиламино, изопропиламино и бутиламино.

Используемый здесь термин "алкилкарбонил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничены этим, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и подобные.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, производную линейного или разветвленного углеводорода, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничены этим, -CH₂-, -CH(CH ₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH ₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH ₂CH₂CH₂CH₂- и -CH ₂CH(CH₃)CH₂-.

Используемый здесь термин "алкилсульфонил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничены этим, метилсульфонил и этилсульфонил.

Используемый здесь термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничены этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Используемый здесь термин "амидо" обозначает амино, алкиламино или диалкиламиногруппу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры амидогрупп включают, но не ограничены этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.

Используемый здесь термин "амино" обозначает группу -NH₂.

Используемый здесь термин "арил" обозначает моноциклическую углеводородную ароматическую циклическую систему. Типичные примеры арила включают, но не ограничены этим, фенил.

Арильные группы по данному изобретению являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкинила, амидо, карбокси, циано, циклоалкилкарбонила, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, NR_AR_B и (NR _AR_B)сульфонила.

Используемый здесь термин "арилалкил" обозначает арильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничены этим, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Используемый здесь термин "карбонил" обозначает группу -C(=O)-.

Используемый здесь термин "карбокси" обозначает группу -CO₂ H, которая может быть защищенной в виде сложноэфирной группы -CO₂-алкил.

Используемый здесь термин "циано" обозначает группу -CN.

Используемый здесь термин "цианофенил" обозначает группу -CN, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через фенильную группу, включающую, но не ограниченную этим, 4-цианофенил, 3-цианофенил и 2-цианофенил.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Циклоалкильные группы по изобретению являются замещенными 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкила, алкинила, амидо, карбокси, циано, этилендиокси, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, оксо, тиоалкокси и -NR_AR_B .

Используемый здесь термин "циклоалкилкарбонил" обозначает циклоалкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры циклоалкилкарбонила включают, но не ограничены этим, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.

Используемый здесь термин "диалкиламино" обозначает две независимые алкильные группы, которые определены здесь, присоединенные к исходному молекулярному фрагменту через атом азота. Типичные примеры диалкиламиногруппы включают, но не ограничены этим, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и бутилметиламино.

Используемый здесь термин "фтор" обозначает -F.

Используемый здесь термин "фторалкокси" обозначает, по меньшей мере, одну фторалкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через кислородную группу, которая определена здесь. Типичные примеры фторалкила включают, но не ограничены этим, трифторметокси (CF₃O) и дифторметокси (CHF₂O).

Используемый здесь термин "фторалкил" обозначает, по меньшей мере, один атом фтора, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры фторалкила включают, но не ограничены этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил и 2,2,2-трифторэтил.

Используемый здесь термин "формил" обозначает группу -C(O)H.

Используемый здесь термин "гало" или "галоген" обозначает Cl, Br, I или F.

Используемый здесь термин "галогеналкокси" обозначает, по меньшей мере, один галоген, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, которая определена здесь. Типичные примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничены этим, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Используемый здесь термин "галогеналкил" обозначает, по меньшей мере, один галоген, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничены этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Используемый здесь термин "гетероарил" обозначает ароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или его таутомер. Такие циклические системы могут быть моноциклическими или бициклическими, как описано здесь далее. Гетероарильные циклы присоединены к исходному молекулярному фрагменту или к L₂ или L ₃, где L₂ и L₃ определены в формуле (I), через атом углерода или атом азота.

Используемые здесь выражения "моноциклический гетероарил" или "5- или 6-членный гетероарильный цикл" обозначают 5- или 6-членные ароматические циклы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или их таутомеры. Примеры таких циклов включают, но не ограничены этим, цикл, в котором один атом углерода замещен атомом O или S; одним, двумя или тремя атомами N, расположенными подходящим образом, с получением ароматического цикла; или цикл, в котором два атома углерода в цикле замещены одним атомом O или S и одним атомом N. Такие циклы могут включать, но не ограничены этим, шестичленные ароматические циклы, где от одного до четырех кольцевых атомов углерода замещены атомами азота, пятичленные циклы, содержащие в кольце атомы серы, кислорода или азота; пятичленные циклы, содержащие от одного до четырех атомов азота; и пятичленные циклы, содержащие атом кислорода или серы и от одного до трех атомов азота. Типичные примеры (5-6)-членных гетероарильных циклов включают, но не ограничены этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, тиазолил, тиенил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил.

Используемые здесь выражения "бициклический гетероарил" или "(8-12)-членная бициклическая гетероарильная система" обозначают 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую, по меньшей мере, 3 двойных связи, в которой кольцевые атомы включают один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, серы и азота. Типичные примеры бициклических гетероарильных систем включают индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, тиено[3,2-b]пиридинил и пирролопиримидинил.

Гетероарильные группы по изобретению, моноциклические или бициклические, могут быть замещенными водородом или необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, амидо, карбокси, циано, циклоалкила, фторалкокси, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, алкилтио, -NR_AR_B и (NR_A R_B)карбонила. Моноциклический гетероарил или 5- или 6-членные гетероарильные циклы являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Бициклический гетероарил или (8-12)-членные бициклические гетероарильные системы являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут присутствовать в виде таутомеров.

Используемые здесь выражения "гетероциклическая система" и "гетероцикл" обозначают (4-12)-членную моноциклическую или бициклическую систему, содержащую один, два, три, четыре или пять гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы и также, содержащую, по меньшей мере, один атом углерода, соединенный с четырьмя другими атомами, или один атом углерода, замещенный оксогруппой и присоединенный к двум другим атомам. Четырех- и пятичленные циклы могут иметь ноль или одну двойную связь. Шестичленные циклы могут иметь ноль, одну или две двойных связи. Семи- и восьмичленные циклы могут иметь ноль, одну, две или три двойных связи. Неароматические гетероциклические группы по изобретению могут быть присоединены через атом углерода или атом азота. Неароматические гетероциклические группы могут присутствовать в таутомерном виде. Типичные примеры азотсодержащих гетероциклов включают, но не ограничены этим, азепанил, азетидинил, азиридинил, азоканил, дигидропиридазинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, дигидротиазолил, дигидропиридинил и тиоморфолинил. Типичные примеры неароматических гетероциклов, не содержащих азота, включают, но не ограничены этим, диоксанил, дитианил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и [1,3]диоксоланил.

Гетероциклы по изобретению являются замещенными водородом, или необязательно замещенными 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилсульфонила, амидо, арилалкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, оксо, тиоалкокси, -NR_AR_B и (NR_AR_B)сульфонила.

Дополнительные примеры гетероциклов включают, но не ограничены этим, азетидин-2-он, азепан-2-он, изоиндолин-1,3-дион, (Z)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-5(4H)-он, пиридазин-3(2H)-он, пиридин-2(1H)-он, пиримидин-2(1H)-он, пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, пирролидин-2-он, бензо[d]тиазол-2(3H)-он, пиридин-4(1H)-он, имидазолидин-2-он, 1H-имидазол-2(3H)-он, пиперидин-2-он, тетрагидропиримидин-2(1H)-он, 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он, [1,2,4]тиадиазолонил, [1,2,5]тиадиазолонил, [1,3,4]тиадиазинонил, [1,2,4]оксадиазолонил, [1,2,5]оксадиазолонил, [1,3,4]оксадиазинонил и 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онил.

Используемый здесь термин "гидрокси" обозначает группу -OH.

Используемый здесь термин "гидроксиалкил" обозначает, по меньшей мере, одну гидроксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничены этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Используемое здесь выражение "гидрокси-защитная группа" обозначает заместитель, который защищает гидроксильные группы от нежелательных взаимодействий во время проведения методик синтеза. Примеры гидрокси-защитных групп включают, но не ограничены этим, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил, трифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, метиленацеталь, ацетонид бензилиден ацеталь, циклические сложные ортоэфиры, метоксиметилен, циклические карбонаты и циклические боронаты. Гидрокси-защитные группы присоединяют к гидроксигруппам посредством взаимодействия соединения, которое содержит гидроксигруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, выбранным из алкилгалогенида, алкилтрифлата, триалкилсилилгалогенида, триалкилсилилтрифлата, арилдиалкилсилилтрифлата или алкилхлорформиата, CH₂I₂ или сложного эфира дигалогенбороната, например, с метилйодидом, бензилйодидом, триэтилсилилтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом или диметилкарбонатом. Защитную группу также можно присоединить к гидроксигруппе посредством взаимодействия соединения, которое содержит гидроксигруппу, с кислотой и алкилацеталем.

Термин "имино", который определен здесь, обозначает группу -C(=NH)-.

Используемый здесь термин "меркапто" обозначает группу -SH.

Используемый здесь термин "-NR_A R_B" обозначает две группы R_A и R _B, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту через атом азота. R_A и R_B независимо выбраны из атома водорода, алкила, ацила и формила. Типичные примеры -NR_AR_B включают, но не ограничены этим, амино, диметиламино, метиламино, ацетиламино и ацетилметиламино.

Используемый здесь термин "(NR_AR _B)алкил" обозначает группу -NR_AR_B , которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)алкила включают, но не ограничены этим, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(амино)этил, 2-(этилметиламино)этил и подобные.

Используемый здесь термин "(NR_AR_B)карбонил" обозначает группу - NR_AR_B, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)карбонила включают, но не ограничены этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, (этилметиламино)карбонил и подобные.

Используемый здесь термин "(NR_AR_B)сульфонил" обозначает группу -NR_AR_B, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)сульфонила включают, но не ограничены этим, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.

Используемый здесь термин "нитро" обозначает группу -NO₂.

Используемое здесь выражение "азот-защитная группа" обозначает группы, предназначенные для защиты атома азота от нежелательных взаимодействий во время проведения методик синтеза. Азот-защитные группы включают карбаматы, амиды, N-бензильные производные и производные имина. Предпочтительными азот-защитными группами являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, пивалоил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил). Азот-защитные группы присоединяют к первичным или вторичным аминогруппам посредством взаимодействия соединения, которое содержит аминогруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, выбранным из алкилгалогенида, алкилтрифлата, диалкилового ангидрида, например, представленного формулой (алкил-O)₂C=O, диарилового ангидрида, например, представленного формулой (арил-O)₂ C=O, ацилгалогенида, алкилхлорформиата или алкилсульфонилгалогенида, арилсульфонилгалогенида или галоген-CON(алкила)₂, например, ацетилхлорида, бензоилхлорида, бензилбромида, бензилоксикарбонилхлорида, формилфторида, фенилсульфонилхлорида, пивалоилхлорида, (трет-бутил-O-C=O) ₂O, трифторацетилового ангидрида и трифенилметилхлорида.

Используемый здесь термин "оксо" обозначает (=О). Используемый здесь термин "сульфонил" обозначает группу -S(O)₂-. Используемый здесь термин "тиоалкокси" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Типичные примеры тиоалкокси включают, но не ограничены этим, метилтио, этилтио и пропилтио.

Используемый здесь термин "антагонист" включает и описывает соединения, которые предотвращают активацию рецепторов только агонистом H₃ -рецепторов, например гистамином, и также включает соединения, известные как "обратные агонисты". Обратные агонисты представляют собой соединения, которые не только предотвращают активацию рецепторов агонистом H₃-рецепторов, например гистамином, но также ингибируют собственную активность H ₃-рецепторов.

Соединения изобретения

Соединения изобретения могут иметь формулу (I), которая описана выше.

В соединениях формулы (I) один из R₁ и R₂ обозначает группу формулы -L₂-R_6a-L₃-R_6b. Другая группа из R₁ и R₂ выбрана из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси. Предпочтительно, если R₁ обозначает -L₂-R_6a-L ₃-R_6b и R₂ выбран из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси. Если один из R ₁ и R₂ обозначает -L₂-R_6a -L₃-R_6b, то другой предпочтительно обозначает атом водорода.

L₂ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(алкила)-. Предпочтительно, если L₂ обозначает связь.

L₃ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R₁₆ )C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(R₁₅)-, где R ₁₅ выбран из атома водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила, амидо и формила. Предпочтительно, если L₃ обозначает связь.

R_6a выбран из (5-6)-членного гетероарильного цикла, цианофенила, (8-12)-членного бициклического гетероарильного цикла и (4-12)-членной гетероциклической системы. (5-6)-Членный гетероарильный цикл, (8-12)-членная бициклическая гетероарильная система и (4-12)-членная гетероциклическая система для R_6a могут быть замещенными или незамещенными.

R_6b выбран из атома водорода, (5-6)-членного гетероарильного цикла, арильного цикла, (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы и (4-12)-членной гетероциклической системы. (5-6)-Членный гетероарильный цикл, арильный цикл, 8-12-членная бициклическая гетероарильная система и (4-12)-членная гетероциклическая система для R_6b могут быть замещенными или незамещенными.

Конкретные примеры (5-6)-членных гетероарильных циклов, подходящих для R_6a и R_6b, включают, но не ограничены этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, тиазолил, тиенил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил. Предпочтительными (5-6)-членными гетероарильными циклами являются, например, пиримидинил, пиридинил и пиразолил. Каждый из (5-6)-членных гетероарильных циклов независимо является незамещенным или замещенным заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

Примеры (8-12)-членных бициклических гетероарильных систем подходящих для R_6a и R_6b включают, но не ограничены этим, индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, тиено[3,2-b]пиридинил и пирролопиримидинил. Предпочтительными (8-12)-членными бициклическими гетероарильными системами являются, например, бензотиазолил и тиено[3,2-b]пиридинил. Каждая из (8-12)-членных бициклических гетероарильных систем является независимо незамещенной или замещенной заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

Примеры (4-12)-членных гетероциклических систем, подходящих для R_6a и R _6b, включают, но не ограничены этим, азепанил, азетидинил, азиридинил, азоканил, дигидропиридазинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, дигидротиазолил, дигидропиридинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, [1,3]диоксоланил, азетидин-2-онил, азепан-2-онил, изоиндолин-1,3-дионил, (Z)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-5(4H)-онил, пиридазин-3(2H)-онил, пиридин-2(1H)-онил, пиримидин-2(1H)-онил, пиримидин-2,4(1H,3H)-дионил, пирролидин-2-онил, бензо[d]тиазол-2(3H)-онил, пиридин-4(1H)-онил, имидазолидин-2-онил, 1H-имидазол-2(3H)-онил, пиперидин-2-онил, тетрагидропиримидин-2(1H)-онил, [1,2,4]тиадиазолонил, [1,2,5]тиадиазолонил, [1,3,4]тиадиазинонил, [1,2,4]оксадиазолонил, [1,2,5]оксадиазолонил, [1,3,4]оксадиазинонил и 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онил.

Предпочтительными (4-12)-членными гетероциклическими системами являются азетидин-2-онил, азепан-2-онил, пиридазин-3(2H)-онил, пирролидин-2-онил и пиперидин-2-онил. Каждая из гетероциклических систем независимо является незамещенной или замещенной заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

В одном предпочтительном варианте, группа R ₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃ -R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R _6a выбран из 5- или 6-членного гетероарильного цикла; и R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂-R _6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a выбран из (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы; и R₂, R₃, R _3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂ -R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L ₃ обозначает связь; R_6a выбран из (4-12)-членной гетероциклической системы; и R₂, R₃, R _3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂ -R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L ₃ обозначает связь; R_6a обозначает пиридазин-3(2H)-онил; и R₂, R₃, R_3a, R_3b , R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

Каждый из R₃, R_3a и R_3b независимо выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, трифторалкил, трифторалкокси, алкокси, галоген, циано и тиоалкокси. Предпочтительно, если R₃, R _3a и R_3b представляют собой атомы водорода, или один из R₃, R_3a и R_3b обозначает галоген и другие представляют собой атомы водорода. Предпочтительным галогеном является фтор. R₄ и R₅ каждый независимо выбран из группы, включающей алкил, фторалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и циклоалкил. Альтернативно, R₄ и R ₅ взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы

или

R₇, R₈, R ₉ и R₁₀ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, фторалкила, циклоалкила и алкила.

R_x и R_y в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей атом водорода, гидрокси, гидроксиалкил, алкил, алкокси, алкиламино, фтор и диалкиламино.

Предпочтительно, если, по меньшей мере, один атом углерода в группе формулы (a) является замещенным, притом, что любой из R₇, R₈, R₉ и R₁₀ или один из R_x и R_y отличен от атома водорода. Предпочтительными заместителями для R₇, R₈ , R₉ и R₁₀, если таковые существуют, являются гидроксиалкил, фторалкил или алкил. Более конкретно, предпочтительной алкильной группой является метил. Предпочтительными заместителями для R_x и R_y, если таковые существуют, являются алкил, фтор или гидрокси.

Группы формулы (a) являются предпочтительными для R₄ и R₅, если они вместе образуют неароматический цикл. Предпочтительной группой для R₄ и R₅, если они вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют группу формулы (a), является (2R)-метилпирролидин или (2S)-метилпирролидин.

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, алкила и фторалкила. Предпочтительно, если, по меньшей мере, три заместителя, выбранные из R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄, представляют собой атомы водорода.

Q выбран из O и S. Предпочтительным атомом для Q является атом кислорода.

Предпочтительной группой для R₄ и R₅, если они вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют группу формулы (b), является морфолинил.

Переменная m равна целому числу от 1 до 5.

L обозначает -[C(R₁₆)(R ₁₇)]_k, где R₁₆ и R₁₇ в каждом случае независимо выбраны из атома водорода и алкила, и k равно 1, 2 или 3. Предпочтительно, если k равно 1 или 2.

Один вариант относится к соединениям формулы (II)

где L, R₁, R₂ , R₃, R_3a, R_3b, R₄ и R₅ являются такими, как описано выше.

В одном предпочтительном варианте соединений по изобретению формулы (II), группа R₁ представляет собой -L₂-R _6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a выбран из 5- или 6-членного гетероарильного цикла или (4-12)-членной гетероциклической системы; R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют (4-8)-членный неароматический цикл, представленный формулой (a), и R₂, R₃ , R_3a, R_3b и L являются такими, как описано выше.

Другой вариант относится к соединениям формулы (III)

где L, R₁, R₂ , R₃, R_3a, R_3b, R₄ и R₅ являются такими, как описано выше.

В одном предпочтительном варианте соединений по изобретению формулы (III), группа R₁ представляет собой -L₂ -R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L ₃ обозначает связь; R_6a выбран из 5- или 6-членного гетероарильного цикла, или (4-12)-членной гетероциклической системы; R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют (4-8)-членный неароматический цикл, представленный формулой (a), и R₂, R₃ , R_3a, R_3b и L являются такими, как описано выше.

Конкретные примеры соединений, входящих, как предполагается, в область изобретения, включают, но не ограничены этим, следующие соединения:

4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-{(1S,2S)-2-[(2-метилпирролидин-1-ил)метил]циклопропил}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин;

2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин;

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он;

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он;

2-метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1,3-бензотиазол;

1,3,5-триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1H-пиразол;

2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин-5-амин;

4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-[(транс)-2-(2-пирролидин-1-илэтил)циклопропил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-5-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]изоникотинамид;

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиперидин-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пирролидин-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиперидин-2-он;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пирролидин-2-он;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]ацетамид и

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.

Следующие соединения можно получить согласно описанным здесь способам и схемам:

5-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-{4-[(транс)-2-(2-пирролидин-1-илэтил}циклопропил]фенил}пиридин;

4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этил]циклопропил}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил;

4'-[(1S,2R)-2-(2-азепан-1-илэтил}циклопропил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил и

4'-[(1S,2R)-2-(2-морфолин-4-илэтил}циклопропил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил.

Более предпочтительные варианты представляют соединения, выбранные из следующих:

2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин;

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он и

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он, или их соли.

Другой более предпочтительный вариант относится к соединению 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-она или его соли.

Соединения по изобретению обозначают согласно версии 5,01 ACD/ChemSketch (разработанной Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) или согласно номенклатуре ACD; по-другому, соединения обозначают, используя ChemDraw (Cambridgesoft). Практика присвоения имен химическим соединениям, исходя из структур, и установления химических структур из данных химических названий хорошо известна среднему специалисту в данной области.

Соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой "R" или "S" изомеры в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Используемые здесь обозначения "R" и "S" представляют собой конфигурации, определяемые в рекомендациях IUPAC 1974 для раздела E «Фундаментальная стереохимия» в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, и они специально включены в область данного изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению можно получить синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или, получая рацемические смеси с последующим разделением, что хорошо известно среднему специалисту в данной области. Эти способы разделения проиллюстрированы посредством (1) присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному агенту, разделения полученной смеси диастереомеров методом перекристаллизации или хроматографии и необязательного высвобождения оптически чистого продукта от вспомогательного агента, как описано в работе Furniss, Hannaford, Smith и Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способами фракционированной перекристаллизации.

Соединения по изобретению могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, где заместители в цикле могут быть присоединены таким образом, что они находятся на одной стороне цикла (цис) относительно друг друга или на противоположных сторонах цикла относительно друг друга (транс). Например, циклобутаны и циклогексаны могут присутствовать в виде цис- или транс-конфигурации и могут присутствовать как один изомер или смесь цис- и транс-изомеров. Индивидуальные цис- или транс-изомеры соединений по изобретению можно получить синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, используя селективные органические преобразования, или получить в виде отдельной изомерной формы посредством очистки смеси цис- и транс-изомеров. Такие способы хорошо известны среднему специалисту в данной области и могут включать разделение изомеров методом перекристаллизации или хроматографии.

Следует понимать, что соединения по изобретению могут иметь таутомерные формы, а также геометрические изомеры, и что они также составляют аспект изобретения. Также понятно, что соединения по изобретению могут существовать в виде изотопомеров, где атомы могут иметь разные массы, например водород, дейтерий и тритий, или ¹² C, ¹¹C и ¹³C, или ¹⁹F и ¹⁸F.

Способы получения соединений изобретения

Соединения по изобретению могут быть более понятны в связи со следующими синтетическими схемами и способами, которые иллюстрируют способы, которыми можно получить данные соединения.

В описаниях приведенных далее схем и примеров использована следующая аббревиатура: Ac - ацетил; atm - атмосферный; AIBN - 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил); BINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил; Boc - бутилоксикарбонил; Bu - бутил; dba - дибензилидинацетон; DBU - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; ДХМ - дихлорметан; DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид; DMAP - 4-(N,N-диметиламино)пиридин; DME - 1,2-диметоксиэтан; ДМФА - N,N-диметилформамид; ДМСО - диметилсульфоксид; dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота; Et - этил; EtOH - этанол; EtOAc - этилацетат; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; IPA - изопропиловый спирт; IPAC или IPAc - изопропилацетат; LDA - литийдиизопропиламид; NBS - N-бромсукцинимид; NIS - N-йодсукцинимид; Me - метил; MeOH - метанол; Ms - метансульфонил; MTBE - трет-бутилметиловый эфир; Pd - палладий; Ph - фенил; tBu - трет-бутил; TE-буфер - комбинированный буфер трис и EDTA; TEA - триэтиламин; TFA - трифторуксусная кислота; ТГФ - тетрагидрофуран; трис - 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол и Ts - пара-толуолсульфонил; к.т. - "комнатная температура" или температура окружающей среды, соответственно, 15-40°C. В качестве идентификаторов, имеющихся в описаниях соединений, представленных в литературе или доступных коммерчески, можно использовать CAS-номера; CAS-номера представляют собой идентификационные номера, присваиваемые соединениям службой Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society и хорошо известные среднему специалисту в данной области.

Соединения по данному изобретению можно получить по различным синтетическим методикам. Типичные методики показаны на схемах 1-7, но не ограничиваются этим.

Схема 1

Соединения формул (13) и (14), где R₃, R_3a, R_3b, R₄ и R₅ такие, как определено в формуле (I), R₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R _6b и R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S-, и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 1. Сложные эфиры формулы (1), где R обозначает низший алкил и X обозначает Cl, Br, I или трифлат, купленные или полученные с применением методологий, известных среднему специалисту в данной области, можно восстановить, используя восстановитель, такой как DIBAL, но не ограничиваясь этим, и получая аллиловые спирты формулы (2). Аллиловые спирты формулы (2) можно преобразовать в циклопропиловые спирты формул (5) и (6), следуя методологии работы A. Charette, J.Org. Chem. 1998. Циклопропиловые спирты формул (5) и (6) можно окислить посредством взаимодействия, известного как окисление по Сверну, используя такой агент, как ДМСО и оксалилхлорид, но не ограничиваясь этим, и получая альдегиды формулы (7) и (8). Ссылки, описывающие эту методологию, можно найти в следующей работе: Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39, 297-572 и цитированных в данной статье ссылках. Альдегиды формул (7) и (8) можно обработать восстановителями, такими как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, но не ограничиваясь этим, в присутствии амина формулы (9), посредством взаимодействия, известного как восстановительное аминирование, с получением аминов формул (10) и (11) соответственно. Ссылки, которые описывают эту методологию, можно найти в следующих работах: M. D. Bomann и др., J. Org. Chem., 60: 5995-5960 (1995); A. E. Moormann и др., Synth. Commun., 23: 789-795 (1993) и A. Pelter и др., J. Chem. Soc, PT I, 4: 717-720 (1984); A.F. Abdel-Magid и др., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862.

Можно применять реакцию Сузуки для преобразования аминов формул (10) и (11) соответственно в соединения формул (13) и (14), где R ₃, R_3a, R_3b, R₄, R ₅ такие, как определено в формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a-L ₃-R_6b, где L₂ обозначает связь, и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I). По такой реакции Сузуки можно проводить взаимодействие аминов формулы (13) и (14), где X обозначает трифлат, I, Br или Cl, с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами формулы (12), где R₁₀₁ обозначает атом водорода или алкил, металлическим катализатором, таким как (но не ограничиваясь этим) диацетат палладия или Pd(PPh₃)₄, необязательно с добавлением Pd-лиганда, такого как 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или трис(2-фурил)фосфин, и основания, такого как (но не ограничиваясь этим) водный 0,2M K₃PO₄ или карбонат натрия.

По-другому, вместо бороновых кислот или сложных эфиров формулы (12) можно использовать в реакции Сузуки пинаколборановые реагенты, такие как (но не ограничиваясь этим) реагенты, представленные формулой (12a). Ссылки, которые описывают получение и применение таких реагентов, пригодных в методологии реакции Сузуки, можно найти в следующей работе: N. Miyaura и др., Chem. Rev. 95: 2457 (1995) и ссылках, цитированных в данной статье.

Существует много арильных, гетероариьных и гетероциклических бороновых кислот и эфиров бороновых кислот, которые доступны коммерчески, или которые можно получить, как описано в научной литературе по синтетической органической химии. Примерами реагентов в виде бороновых кислот и эфиров бороновых кислот для синтеза соединений формулы (I) являются реагенты, приведенные ниже в таблице 1 и следующем описании, но не ограничиваются этим.

Таблица 1
Примеры реагентов в виде бороновых кислот и эфиров бороновых кислот
Бороновые кислоты и эфиры бороновых кислот	Коммерческий источник, Chemical Abstracts Number (CAS #) или литературная ссылка
2-пиримидинон-5-бороновая кислота	CAS #373384-19-1
2-метоксипиримидин-5-бороновая кислота	Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
1H-пиримидин-2,4-дион-5-бороновая кислота	Specs, Fleminglaan, the Netherlands CAS #70523-22-7; Schinazi, Raymond F.; Prusoff, William H., Синтез 5-(дигидроксиборил)-2'-деоксиуридина и родственных борсодержащих пиримидинов, Journal of Organic Chemistry (1985), 50(6), 841-7.
пиридин-3-бороновая кислота	CAS #1692-25-7, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
2,4-диметоксипиримидин-5-бороновая кислота	CAS #89641-18-9, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
2-метокси-5-пиридинбороновая кислота	Digital Specialty Chemicals, Dublin, NH; CAS #163105-89-3; Новые стабильные при хранении галоген- и алкокси-замещенные пиридилбороновые кислоты и их реакции перекрестного связывания по Сузуки с получением гетероарилпиридинов, Parry, Paul R.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Department of Chemistry, Synthesis (2003), (7), 1035-1038; Функциональные пиридилбороновые кислоты и их реакции перекрестного связывания по Сузуки с получением новых гетероарилпиридинов, Parry, Paul R.; Wang, Changsheng; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543.
пиримидин-5-бороновая кислота	CAS #109299-78-7, S. Gronowitz и др., "О синтезе различных тиенил- и селениенилпиримидинов", Chem. Scr. 26(2): 305-309 (1986).
пинаколовый эфир пиримидин-5-бороновой кислоты	Umemoto и др., Angew. Chem. Int. Ed. 40(14): 2620-2622 (2001).
гидрат 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты	SYNCHEM OHG Heinrich-Plett-Strassse 40; Kassel, D-34132; Germany; CAS #659742-21-9
2H-пиран, 3,6-дигидро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)	CAS # 287944-16-5; Murata, Miki; Oyama, Takashi; Watanabe, Shinji; Masuda, Yuzuru, Синтез алкенилборонатов через палладий-катализируемое борилирование алкенилтрифлатов (или йодидов) пинаколбораном. Synthesis (2000), (6), 778-780.
3,6-дигидро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,1-диметилэтиловый эфир 1(2H)пиридинкарбоно-вой кислоты	CAS # 286961-14-6; Многоцелевой синтез 4-арилтетрагидропиридинов через палладий-опосредованное перекрестное связывание по Сузуки с циклическими винилборонатами, Eastwood, Paul R., Discovery Chemistry, Aventis Pharma, Essex, UK., Tetrahedron Letters (2000), 41(19), 3705-3708.
(5-циано-3-пиридинил)-бороновая кислота	CAS #497147-93-0; Chemstep Institut du PIN - University Bordeaux 1 351 cours de la liberation Talence Cedex, 33450 France

Бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот формул (12) и (12a) можно получить из соответствующих галогенидов или трифлатов, либо посредством (1) металлообмена с литийорганическим агентом с последующим добавлением алкилбората или пинаколбората, либо (2) перекрестным связыванием с таким реагентом, как бис(пинаколато)дибор (CAS #73183-34-3), но не ограничиваясь этим.

Ссылки, которые описывают первую методологию, можно найти в следующих работах: B. T. O'Neill и др., Organic Letters, 2: 4201 (2000); M. D. Sindkhedkar и др., Tetrahedron, 57: 2991 (2001); W. C. Black и др., J. Med. Chem., 42: 1274 (1999); R. L. Letsinger и др., J. Amer. Chem. Soc, 81: 498-501 (1959) и F. I. Carroll и др., J. Med. Chem., 44: 2229-2237 (2001). Ссылки, которые описывают вторую методологию, можно найти в следующих работах: T. Ishiyama и др., Tetrahedron, 57: 9813-9816 (2001); T. Ishiyama и др., J. Org. Chem., 60: 7508-7510(1995); и Takagi и др., Tetrahedron Letters, 43: 5649-5651 (2002).

Другой способ получения бороновых кислот и эфиров бороновых кислот включает взаимодействие, описанное в работе O. Baudoin и др., J. Org. Chem., 65: 9268-9271 (2000), где осуществляют взаимодействие арильных и гетероарильных галогенидов или трифлатов с диалкилоксибораном, таким как пинаколборан, в присутствии триэтиламина и ацетата палладия(II) в диоксане.

По-другому, применяя другие способы взаимодействия, например сочетание Стилле, можно получить соединения формул (13) и (14), где R₃ , R_3a, R_3b, R₄ и R₅ такие, как определено в формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a-L ₃-R_6b, где L₂ обозначает связь, и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), соответственно, из аминов формул (10) и (11), обрабатывая их органостаннанами формулы (R₁₀₂) ₃SnR₁, где R₁₀₂ обозначает алкил или арил, в присутствии источника палладия, такого как трис(дибензилидинацетон)дипалладий (CAS # 52409-22-0) или диацетат палладия, и лиганда, такого как три(2-фурил)фосфин (CAS # 5518-52-5) или трифениларсин. Взаимодействие обычно проводят в растворителе, таком как ДМФА при температуре примерно от 25 до 150°C. Такие способы описаны, например, в работах J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25: 508 (1986) и T. N. Mitchell, Synthesis, 803 (1992).

Притом, что многие станнаны доступны коммерчески или описаны в литературе, которая содержит описание реакции сочетания Стилле, где соединения формул (10) и (11) можно трансформировать в соединения формул (13) и (14) соответственно, можно также получить новые станнаны из арилгалогенидов, арилтрифлатов, гетероарилгалогенидов и гетероарилтрифлатов взаимодействием с гексаалкилдистаннанами формулы ((R₁₀₂ )₃Sn)₂, где R₁₀₂ обозначает алкил или арил, в присутствии источника палладия, подобного Pd(Ph ₃P)₄. Примеры гексаалкилдистаннанов включают, но не ограничены этим, гексаметилдистаннан (CAS # 661-69-8). Такие способы описаны, например, в работах Krische и др., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998) и Benaglia и др., Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997).

Можно провести взаимодействие этих реагентов с (10) и (11) с получением соединений формул (13) и (14) соответственно в условиях Стилле, как описано, или, например, в условиях, описанных в работе A. F. Littke и др., J. of Amer. Chem. Soc. 124: 6343-6348 (2002).

Соединения формул (13) и (14), где R₃, R_3a , R_3b, R₄, R₅ такие, как определено в формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R_6b, где L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), L₂ обозначает связь, и R_6a обозначает азотсодержащий гетероарил или гетероциклическую систему, связанную с исходной частью через азот, можно получить при нагревании соединений формул (10) и (11) соответственно, с гетероарилом или гетероциклической системой формулы H-R_6aL₃R_6b, где H обозначает атом водорода на атоме азота, в присутствии такого основания, как трет-бутилат натрия или карбонат цезия (но не ограничиваясь этим), металлического катализатора, такого как медь металлическая или CuI, диацетат палладия (но не ограничиваясь этим) и необязательно лиганда, такого как BINAP или три-трет-бутилфосфин (но не ограничиваясь этим). Взаимодействие можно проводить в растворителе, таком как диоксан, толуол или пиридин (но не ограничиваясь этим). Ссылки, которые описывают эти способы, можно найти в следующих работах: J. Hartwig и др., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe и др., Ace. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); M. Sugahara и др., Chem. Pharm. Bull., 45: 719-721 (1997); J. P. Wolfe и др., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong и др., Org. Lett., 4: 581-584 (2002); A. Klapars и др., J. Amer. Chem. Soc, 123: 7727-7729 (2001); B. H.Yang и др., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999) и A. Kiyomori и др., Tet. Lett., 40: 2657-2640 (1999).

Соединения формул (13) и (14), где R₃, R_3a, R_3b, R₄ , R₅ такие, как определено в формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a -L₃-R_6b, где L₂ обозначает -NH- или -N(алкил)-, и R_6a, R_6b и L₃ такие, как определено для соединения формулы (I), можно получить нагреванием соединений формул (10) и (11) соответственно, с соединением формулы H₂N-R_6a-L₃-R_6b или HN(алкил)-R_6a-L₃-R_6b, с основанием, таким как трет-бутилат натрия или карбонат цезия (но не ограничиваясь этим), в присутствии металлического катализатора, такого как металлическая медь или CuI, диацетат палладия (но не ограничиваясь этим), и также необязательно с лигандом, таким как BINAP или три-трет-бутилфосфин (но не ограничиваясь этим). Взаимодействие можно проводить в растворителе, таком как диоксан, толуол или пиридин. Ссылки, которые описывают эти методологии, можно найти в следующих работах: J. Hartwig и др., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe и др., Ace. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); J. P. Wolfe и др., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong и др., Org. Lett., 4:581-584(2002); и B. H.Yang и др., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999).

Соединения формул (13) и (14), где R₃ , R_3a, R_3b, R₄ и R₅ такие, как определено формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a-L ₃-R_6b, где L₂ обозначает кислород, и R_6a, L_3b и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить нагреванием соединений формул (10) и (11) соответственно, с соединением формулы HOR _6a-L₃-R_6b, используя основание, такое как гидрид натрия (но не ограничиваясь этим), в растворителе, таком как толуол или N,N-диметилформамид, в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как CuI или диацетат палладия. Ссылки, которые описывают эти методологии, можно найти в следующих работах: J. Hartwig и др., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); K. E. Torraca и др., J. Amer. Chem. Soc, 123: 10770-10771 (2001); S. Kuwabe и др., J. Amer. Chem. Soc, 123: 12202-12206 (2001); K. E. Toracca и др., J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000); R. Olivera и др., Tet. Lett, 41:4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux и др., J. Am. Chem. Soc, 119: 10539-10540 (1997); A. Aranyos и др., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); T. Satoh и др., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71: 2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38: 2239-2246 (1997); M. Palucki и др., J. Amer. Chem. Soc, 119: 3395-3396 (1997); N. Hagaetal, J. Org. Chem., 61: 735-745 (1996); R. Bates и др., J. Org. Chem., 47: 4374-4376 (1982); T. Yamamoto и др., Can. J. Chem., 61: 86-91 (1983); A. Aranyos и др., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); и E. Baston и др., Synth. Commun., 28: 2725-2730 (1998).

Соединения формул (13) и (14), где R₃ , R_3a, R_3b, R₄ и R₅ такие, как определено в формуле (I), R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₁ обозначает -L₂-R_6a-L ₃-R_6b, где L₂ обозначает атом серы, и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено для соединения формулы (I), можно получить нагреванием соединений формул (10) и (11) соответственно, с соединением формулы HSR _6a-L₃-R_6b в присутствии основания, с металлическим катализатором, таким как CuI или диацетат палладия, или без оного, в растворителе, таком как диметилформамид или толуол. Ссылки, которые описывают эти методологии, можно найти в следующих работах: G. Y. Li и др., J. Org. Chem., 66: 8677-8681 (2001); Y. Wang и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 891-894 (2001); G. Liu и др., J. Med. Chem., 44: 1202-1210 (2001); G. Y. Li и др., Angew. Chem. Int. Ed., 40: 1513-1516 (2001); U. Schopfer и др., Tetrahedron, 57: 3069-3074 (2001); C. Palomo и др., Tet. Lett., 41: 1283-1286 (2000); A. Pelter и др., Tet. Lett., 42: 8391-8394 (2001); W. Lee и др., J. Org. Chem., 66: 474-480 (2001) и A. Toshimitsu и др., Het. Chem., 12: 392-397 (2001).

Схема 2

Аналогично, соединения формул (24) и (25), где R₃, R_3a, R_3b, R ₄ и R₅ такие, как определено в формуле (I), R₁ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, и R₂ обозначает -L₂ -R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S-, и R_6a , L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 2, из соединений формулы (15), где R обозначает низший алкил, X обозначает Cl, Br, I или трифлат, применяя реакционные условия, которые указаны на схеме 1, за исключением того, что для реакций Сузуки используют бороновую кислоту или сложные эфиры формулы (23) вместо соединений формулы (12) и пинаколборановые реагенты формулы (23a) вместо (12a) и используют органостаннаны формулы (R₁₀₂)₃ SnR₂ вместо (R₁₀₂)₃SnR₁ для сочетания Стилле. Ссылки, которые описывают методологию реакции Сузуки, можно найти в следующей работе: N. Miyaura и др., Chem. Rev. 95: 2457(1995) и цитированных в данной статье ссылках.

Схема 3

Соединения формул (32) и (33), где R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ такие, как определено в формуле (I); R₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R _6b и R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S- и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 3. Альдегиды формул (24) и (25), полученные в реакционных условиях, соответствующих реакционной схеме 1, из сложных эфиров формулы (1), где R обозначает низший алкил, можно обработать метилтрифенилфосфониййодидом в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия (но не ограничиваясь этим), с получением алкенов формул (26) и (27) соответственно. Ссылки, касающиеся этого способа, можно найти в работах: Johnson Ylide Chemistry, Academic Press: New York, 1966 и Hopps, H. B.; Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2(2), 3-6. Алкены формул (26) и (27) можно преобразовать в спирты формул (28) и (29), осуществляя последовательность взаимодействий, известную как гидроборирование-окисление. Спирты формул (28) и (29) можно обработать таким агентом как трифлат-ангидрид, тозилхлорид или мезилхлорид (но не ограничиваясь этим), в присутствии основания, такого как карбонат калия (но не ограничиваясь этим), получая соответственно трифлат, тозилат или мезилат. Полученный трифлат, тозилат или мезилат можно обработать амином формулы (9), необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия (но не ограничиваясь этим), получая амины формул (30) и (31) соответственно. Соединения формул (30) и (31) можно преобразовать в амины формул (32) и (33) соответственно, применяя реакционные условия, описанные на схеме 1.

Схема 4

Аналогично, соединения формул (42) и (43), где R₃, R_3a, R_3b, R ₄, R₅ такие, как определено в формуле (I); R ₂ обозначает -L₂-R_6a-L₃ -R_6b и R₁ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S- и R_6a, L ₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 4. Сложные эфиры формулы (15), где R обозначает низший алкил, X обозначает Br, Cl или I, можно преобразовать в амины формул (42) и (43), применяя реакционные условия, которые описаны на схеме 3, за исключением того, что для реакции Сузуки используют бороновую кислоту или сложные эфиры формулы (23) вместо соединений формулы (12) и пинаколборановые реагенты формулы (23a) вместо (12a) и за исключением того, что используют органостаннаны формулы (R₁₀₂)₃ SnR₂ вместо (R₁₀₂)₃SnR₁ для сочетания Стилле.

Схема 5

Соединения формул (46) и (47), где R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ такие, как определено в формуле (I); R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси; и R₁ обозначает -L₂-R_6a -L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S- и R_6a, L₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 5. Сложные эфиры формулы (1), где R обозначает низший алкил, X обозначает Br, Cl или I, можно преобразовать в спирты формул (28) и (29) согласно схеме 3. Спирты формул (28) и (29) можно окислить, проводя взаимодействие, известное как окисление по Сверну, таким агентом, как ДМСО и оксалилхлорид (но не ограничиваясь этим), в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением альдегидов формул (44) и (45). Альдегиды формул (44) и (45) можно преобразовать в амины формул (46) и (47), соответственно применяя реакционные условия, описанные на схеме 3, и преобразуя соединения формул (24) и (25) в соединения формул (32) и (33).

Схема 6

Аналогично, соединения формул (50) и (51), где R₃, R_3a, R_3b, R ₄, R₅ такие, как определено в формуле (I); R ₁ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси; и R₂ обозначает -L₂-R _6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь, -N(H), -N(алкил), -O- или -S-, и R_6a, L ₃ и R_6b такие, как определено в формуле (I), можно получить, как описано на схеме 6. Сложные эфиры формулы (15), где R обозначает низший алкил, X обозначает Br, Cl или I, можно преобразовать в спирты формул (38) и (39) как описано на схеме 4. Спирты формул (38) и (39) можно окислить посредством взаимодействия, известного как окисление по Сверну, таким агентом, как ДМСО и оксалилхлорид (но не ограничиваясь этим), с получением альдегидов формул (48) и (49) соответственно. Альдегиды формул (48) и (49) можно преобразовать в амины формул (50) и (51) соответственно, применяя реакционные условия, описанные на схеме 4, и преобразуя соединения формул (38) и (39) в соединения формул (42) и (43).

Схема 7

Сложные эфиры формулы (1), где X обозначает I, Br, Cl или гидрокси; R обозначает низший алкил; R₃ , R_3a и R_3b такие, как определено в формуле (I); и R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси; можно купить или получить, как описано на схеме 7. Галогениды формулы (52), где Y обозначает I, Br или трифлат (полученный обработкой фенолов трифлатангидридом), можно обработать этилакрилатом в присутствии источника палладия, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (CAS# 13965-03-2), или трис(дибензилидинацетон)дипалладий (CAS# 52409-22-0), или диацетат палладия, и лиганда, такого как три(2-фурил)фосфин (CAS # 5518-52-5) или трифенилфосфин, в растворителе, таком как ДМФА, при 25-150°C, получая сложные эфиры формулы (1).

По-другому, сложные эфиры формулы (1) можно получить через замещенные бензальдегиды формулы (53) посредством реакции Виттига, которая хорошо известна специалистам в области органического синтеза. Ссылки, которые описывают эти способы, можно найти в следующих работах: S. Li и др., Chemische Berichte, 123: 1441-1442 (1990); T. Kauffmann и др., Tetrahedron Lett, 22: 5031-5034 (1981).

Аналогично, сложные эфиры формулы (15), где X обозначает I, Br, Cl или гидроксил; R обозначает низший алкил; R₃ , R_3a и R_3b такие, как определено в формуле (I); и R₁ обозначает атом водорода, алкил, алкокси, галоген, циано или тиоалкокси; можно купить или получить, как описано на схеме 7.

Соединения и промежуточные продукты по изобретению можно выделить и очистить способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Примеры общеизвестных способов выделения и очистки соединений могут включать (но не ограничены этим) хроматографию на твердом носителе, например силикагеле, оксиде алюминия или диоксиде кремния с производными алкилсилановыми группами, перекристаллизацию при высокой или низкой температуре с необязательной предварительной обработкой активированным углем, тонкослойную хроматографию, перегонку при различных давлениях, сублимацию в вакууме и растирание, как описано, например, в "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England.

Соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, один основный азот, посредством которого можно получить требуемую соль соединения при обработке соединения кислотой. Примеры кислот, подходящих для данного взаимодействия, включают (но не ограничены этим) винную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, а также миндальную, атролактиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую, бензолсульфоновую, угольную, фумаровую, малеиновую, глюконовую, уксусную, пропионовую, салициловую, соляную, бромистоводородную, фосфорную, серную, лимонную или гидроксимасляную кислоту, камфорсульфоновую, яблочную, фенилуксусную, аспарагиновую, глутаминовую и подобные.

Композиции изобретения

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции содержат соединения по изобретению, составленные с добавлением одного или более нетоксических фармацевтически приемлемых носителей. Можно приготовить фармацевтические композиции для перорального введения в твердом или жидком виде, для парентеральной инъекции или для ректального введения.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает нетоксический, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный агент любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, например лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; масло какао и воски для суппозиториев; масла, например арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли; например пропиленгликоль; сложные эфиры, например этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, например гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; вода, не содержащая пирогенов; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксические совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты, регулирующие высвобождение, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые агенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции на усмотрение специалиста в области приготовления фармацевтических препаратов.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, наружно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или посредством перорального или носового спрея. Используемый здесь термин "парентерально" относится к способам введения, которые включают внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные, внутригрудинные, подкожные, внутрисуставные инъекции и вливания.

Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в виде стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные и их подходящие смеси), растительные масла (например, оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат, или их подходящие смеси. Подходящую текучесть композиции можно поддерживать, например, используя покрытия, такие как лецитин, сохраняя необходимый размер частиц в случае дисперсий, и используя ПАВ.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвратить действие микроорганизмов можно при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно осуществить при использовании агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарства часто желательно замедлить абсорбцию лекарства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить, используя жидкую суспензию кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. По-другому, замедленной абсорбции парентерально вводимой лекарственной формы достигают посредством растворении или суспендировании лекарства в масляном наполнителе.

Кроме активных соединений суспензии могут содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные сорбитановые эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Если требуется и для более эффективного распределения, соединения по изобретению могут быть включены в системы с медленным высвобождением или целевой доставкой, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, задерживающий бактерии, или включая стерилизующие агенты в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Вводимые посредством инъекций депо-формы готовят, получая микроинкапсулированные матрицы лекарства в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера и природы конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Вводимые посредством инъекций депо-препараты также получают посредством захвата лекарства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями организма.

Препараты для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, задерживающий бактерии, или включая стерилизующие агенты в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Препараты для инъекций, например вводимые посредством инъекций стерильные водные или масляные суспензии, можно приготовить согласно известным способам, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксическом, приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно используют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое чистое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, например олеиновую кислоту.

Твердые дозированные формы для перорального приема включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах одно или более соединений по изобретению смешаны, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или a) наполнителями или заполнителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) агентами, замедляющими растворение, таким как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также содержать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, используя лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой.

Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать агенты, обеспечивающие непрозрачность, а также иметь состав, при котором активный ингредиент(ы) высвобождается с задержкой и только (или предпочтительно) в определенной части кишечного тракта. Примеры материалов, которые могут быть полезны для замедленного высвобождения активного агента, могут включать полимерные вещества и воски.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по данному изобретению с подходящими носителями, не вызывающими раздражения, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при температуре окружающей среды и жидким при температуре тела и, следовательно, плавится в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, например воду или другие растворители, агенты, способствующие растворению, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло ростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот и их смеси.

Кроме инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты и отдушки.

Дозированные формы для наружного или трансдермального введения соединений по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляций или пластыри. Требуемое соединение по изобретению смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Считается также, что глазные препараты, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также входят в область этого изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать кроме активного соединения по данному изобретению животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк, оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать кроме соединений по данному изобретению лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

Соединения по изобретению можно также вводить в виде липосом. Как известно в данной области, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются из моно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксический, физиологически приемлемый и усваиваемый липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в виде липосом могут содержать кроме соединений по изобретению стабилизаторы, консерванты и подобное. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые по отдельности или вместе.

Способы образования липосом известны в данной области. См., например, работу Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p33 и следующие.

Дозированные формы для наружного применения соединения по изобретению включают порошки, спреи, мази и средства для ингаляций. Активное соединение перемешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Считается также, что глазные препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в область этого изобретения. Рассматриваются также жидкие водные композиции, содержащие соединения по изобретению.

Можно использовать соединения по изобретению в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, производных неорганических или органических кислот. Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды" относится к солям карбоксилатов, аддитивным солям аминокислотам, цвиттерионам, сложным эфирам и амидам формулы (I), которые в рамках сделанного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и являются эффективными для предполагаемого использования.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые в рамках сделанного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Соли можно получить на месте во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно посредством взаимодействия функции свободного основания с подходящей органической кислотой.

Типичные аддитивные соли кислот включают (но не ограничены этим) ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Предпочтительными солями соединений по изобретению являются соли тартрат и гидрохлорид.

Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Аддитивные соли оснований можно получить на месте во время конечного выделения и очистки соединений по данному изобретению посредством взаимодействия фрагмента, содержащего карбоновую кислоту, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают (но не ограничены этим) соли катионов щелочных или щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и подобные, и нетоксические соли четвертичного аммония и катионов аминов, включая соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, диэтиламина, этиламина и подобных. Другие типичные органические амины, пригодные для образования аддитивных солей оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

Также можно кватернизовать основные азотсодержащие группы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, например метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; алкилгалогениды с длиной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложным эфирам соединений по изобретению, которые гидролизуются in vivo и включают соединения, которые легко разрушаются в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксических сложных эфиров по изобретению включают C₁-C₆ алкиловые сложные эфиры и C₅-C₇ циклоалкиловые сложные эфиры, хотя предпочтительными являются C₁-C ₄ алкиловые сложные эфиры. Сложные эфиры соединений формулы (I) можно получить обычными способами. Например, такие сложные эфиры можно присоединить по гидроксигруппам посредством взаимодействия соединения, которое содержит гидроксигруппу, с кислотой и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота. В случае соединений, содержащих карбокислотные группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединения, содержащего карбокислотную группу, посредством взаимодействия данного соединения с основанием, таким как триэтиламин, и алкилгалогенидом, алкил трифлатом, например с метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. Их также можно получить взаимодействием соединения, содержащего карбокислотную группу, с такой кислотой, как соляная кислота, и спиртом, таким как метанол или этанол.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый амид" относится к нетоксическим амидам по изобретению, производных аммиака, первичных C₁-C₆ алкиламинов и вторичных C₁-C₆ диалкиламинов. В случае вторичных аминов амин может представлять собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один атом азота. Предпочтительными являются амиды, производные аммиака, первичные C₁-C₃ алкиламиды и вторичные C₁-C₂ диалкиламиды. Амиды соединений формулы (I) можно получить обычными способами.

Фармацевтически приемлемые амиды получают из соединений, содержащих первичные или вторичные аминогруппы, взаимодействием соединения, которое содержит аминогруппу, с алкилангидридом, арилангидридом, ацилгалогенидом или арилгалогенидом. В случае соединений, содержащих карбокислотные группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединений, содержащих карбокислотные группы, взаимодействием данного соединения с основанием, таким как триэтиламин, дегидратирующим агентом, таким как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, и алкиламином, диалкиламином, например с метиламином, диэтиламином, пиперидином. Их также можно получить взаимодействием данного соединения с кислотой, такой как серная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота, в дегидратирующих условиях, например, с добавлением молекулярных сит. Композиция может содержать соединение по изобретению в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

Используемые здесь выражения "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство" обозначают пролекарства соединений по изобретению, которые в рамках сделанного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны для их предполагаемого использования. Пролекарства по изобретению могут быстро трансформироваться in vivo в исходное соединение формулы (I), например, посредством гидролиза в крови. Всестороннее обсуждение приведено в работах T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), включенных здесь в виде ссылок.

Изобретение рассматривает фармацевтически активные соединения, синтезированные химически или образованные посредством in vivo биотрансформации в соединения формулы (I).

Способы изобретения

Соединения и композиции по изобретению полезны для лечения и профилактики некоторых заболеваний и нарушений у людей и животных. Важным следствием способности соединений по изобретению модулировать эффекты H₃-гистаминовых рецепторов в клетках является возможность соединений, описанных в изобретении, влиять на физиологические процессы у людей и животных. Таким образом, соединения и композиции, описанные в изобретении, полезны для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, модулируемых H₃-гистаминовыми рецепторами. Обычно лечение или профилактику таких заболеваний и нарушений можно производить посредством селективного модулирования H₃-гистаминовых рецепторов у млекопитающего, при введении соединения или композиции по изобретению, самого по себе или в комбинации с другим активным агентом, как части терапевтической схемы.

Соединения по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, обладают сродством к H₃-гистаминовым рецепторам и, следовательно, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения и профилактики таких заболеваний или состояний, как нарушение, характеризующееся гиперактивностью с дефицитом внимания (ADHD), дефицит внимания, слабоумие и заболевания с дефицитом памяти, обучаемости, шизофрения, когнитивный дефицит при шизофрении, когнитивный дефицит и дисфункция при психиатрических нарушениях, болезнь Альцгеймера, небольшое когнитивное нарушение, эпилепсия, припадки, аллергический ринит и астма, морская болезнь, головокружение, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, вертиго, ожирение, диабет, диабет типа II, синдром X, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, боль, включая невропатическую боль, невропатия, нарушения сна, нарколепсия, патологическая сонливость, нарушение суточного ритма, злоупотребление лекарственными средствами, изменение настроения, биполярное нарушение, депрессия, обсессивно-компульсивное нарушение, синдром Туретта, болезнь Паркинсона и медуллярная карцинома щитовидной железы, меланома и синдром поликистозного яичника. Способность модуляторов H₃-гистаминовых рецепторов и, следовательно, соединений по изобретению, предупреждать или лечить такие нарушения продемонстрирована примерами, обнаруженными в следующих ссылках.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить нарушения, характеризующиеся гиперактивностью с дефицитом внимания (ADHD), и дефицит внимания, можно продемонстрировать результатами работ Cowart и др. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B. и др. "Фармакологические свойства ABT-239: II. Нейропсихологическая характеристика и широкая предклиническая эффективность для познавательной способности и при шизофрении сильнодействующего и селективного антагониста Н₃-гистаминового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Эффекты лигандов GT-2331 Н₃ -гистаминовых рецепторов и ципроксифана в повторяемых экспериментах по приобретению реакции избегания у детенышей спонтанно гипертензивных крыс", Fox, G. B. и др. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1,2), 151-161; Yates и др. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Идентификация и фармакологическая характеристика серий новых 1H-4-замещенных-имидазолильных лигандов гистаминовых рецепторов H₃"; Ligneau и др. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, 1045; M. T. Halpern, "GT-2331", Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, 524-527; Shaywitz и др., Psychopharmacology, 82: 73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67: 61-69 (1987); Tedford и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275: 598-604 1995); Tedford и др., Soc. Neurosci. Abstr, 22:22 (1996); Fox и др., Behav. Brain Res., 131: 151-161 (2002); Glase, S. A., и др. "Нарушения, характеризующиеся гиперактивностью с дефицитом внимания: патофизиология и разработка новых способов лечения", Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B. and Holcomb, H. H. "Исследуемые лекарства для нарушений, характеризующихся гиперактивностью с дефицитом внимания", Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, 1207.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить слабоумие и заболевания с дефицитом памяти и обучаемости можно продемонстрировать результатами работ "Два новых и селективных неимидазольных антагониста H₃-рецепторов A-304121 и A-317920: II. In vivo поведенческая и нейропсихологическая характеристика" Fox, G. B. и др. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Идентификация нового антагониста H ₃-рецепторов (H₃R) со свойствами усиливать познавательную способность у крыс" Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52 (Suppl. 1), S31-S32; Bernaerts, P. и др. "Антагонист гистамина H₃ тиоперамид повышает зависимым от дозы образом консолидацию памяти и обращает амнезию, вызванную дизоцилпином или скополамином, при единичном испытании по ингибированию избегания у мышей", Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera и др. Nauyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast и др. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen и др. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Эффекты гистамина на MK-801-индуцированный дефицит памяти у крыс, действующих в радиальном лабиринте"; Passani и др." Центральная гистаминергическая система и познавательная способность", Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить шизофрению, когнитивный дефицит при шизофрении и когнитивный дефицит, можно продемонстрировать результатами работ Fox, G. B. и др. "Фармакологические свойства ABT-239: II. Нейропсихологическая характеристика и широкая предклиническая эффективность для познавательной способности и при шизофрении сильнодействующего и селективного антагониста Н₃-гистаминового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 и "Усиление предимпульсного ингибирования страха у мышей антагонистами H₃-рецепторов тиоперамидом и ципроксифаном" Browman, Kaitlin E. и др., Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; "Блокада H₃ -рецепторов тиоперамидом повышает познавательную способность у крыс, не вызывая двигательного возбуждения"; Komater, V. A. и др. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell "Взаимодействие клозапина с Н₃-гистаминовым рецептором в головном мозге крыс" British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani и др. "Центральная гистаминергическая система и познавательная способность" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113; Morriset, S. и др. "Атипичные нейролептики повышают гистаминовый обмен в головном мозге посредством блокады рецепторов 5-гидрокситриптамина 2A" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, 590-596.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить дисфункцию при психиатрических нарушениях, болезнь Альцгеймера и небольшие когнитивные нарушения можно продемонстрировать результатами работ Meguro и др. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50 (3), 321-325; Esbenshade, T. и др. "Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и сильнодействующего человеческого антагониста Н₃-гистаминового рецептора" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W. и др. "Эффект антагониста гистамина H₃ клобенпропита на индуцированный посредством MK-801 дефицит пространственной памяти у крыс Sprague-Dawley, который оценивают в опытах с радиальным лабиринтом", Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki и Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; P. Panula и др., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas и др., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, 193-198; Kamei и др., Psychopharmacology, 10 (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, 437-482; Schwartz и др., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397 и Wada и др., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить эпилепсию и припадки можно продемонстрировать результатами работ: Harada, C и др. "Ингибирующее действие йодофенпропита, селективного антагониста гистамина H₃, на припадки, вызванные посредством киндлинга миндалевидного комплекса мозга" Brain Research Bulletin (2004) 63: 143-146; а также Yokoyama и др., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234: 129-133; Yokoyama и др. European Journal of Pharmacology (1994) 260: 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5: 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66: 297-301; Onodera и др., Prog. Neurobiol. (1994) 42: 685; Chen, Z. и др. "Фармакологические эффекты карцинина на гистаминергические нейроны в мозге" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "Медицинская химия и терапевтический потенциал лигандов Н₃-гистаминовых рецепторов", Progress in Drug Research (1995) 45: 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39: 127; H. Yokoyama and K. linuma "Гистамин и припадки: значение для лечения эпилепсии", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995) и K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, заново разработанный антагонист гистамина H₃, понижает чувствительность к припадкам электрически-индуцированных конвульсий у мышей", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata и др. "Роль гистаминергических нейронов в развитии эпилептических припадков у EL мышей" Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить аллергический ринит и астму, можно продемонстрировать результатами работ McLeod, R.L., Mingo, G.G., Herczku, C, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Комбинированная блокада гистаминовых рецепторов H₁ и H₃ дает снятие отека носа на экспериментальной модели отека носа", Am. J. Rhinol. (1999a) 13: 391-399; McLeod, Robbie L; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.) Прогресс в исследовании дыхательных путей (2001), 31 (в New Drugs for Asthma, Allergy and COPD): 133-136; A. Delaunois A. и др., "Модуляция ацетилхолина, капсаицина и вещества P влияет на Н₃ -гистаминовые рецепторы в выделенных перфузированных легких кролика" European Journal of Pharmacology (1995) 277: 243-250; Dimitriadou и др. "Функциональная зависимость между тучными клетками и C-чувствительными нервными волокнами, выявленная посредством модуляции гистаминовых H₃-рецепторов в легких и селезенке крыс", Clinical Science (1994), 87: 151-163.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить морскую болезнь, головокружение, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения и вертиго, можно продемонстрировать результатами работ: Pan и др., Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O'Neill и др., Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289; и R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman "Медицинская химия и терапевтический потенциал лигандов Н₃-гистаминовых рецепторов", Progress in Drug Research (1995), 45: 170-165; Lozada и др. "Гибкость экспрессии и связывания Н₃-гистаминовых рецепторов в вестибулярных ядрах после лабиринтэктомии у крыс", BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить ожирение, диабет, диабет типа II, синдром X, синдром резистентности к инсулину и метаболический синдром, можно продемонстрировать результатами работ: Hancock, A. A. "Эффекты против ожирения A-331440, нового неимидазольного антагониста Н₃-гистаминовых рецепторов", European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183- 197; Hancock, A. A. и др. "Гистаминовые антагонисты H₃ на моделях ожирения", Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48;, а также E. Itoh, M. Fujimiay and A. Inui, "Тиоперамид, антагонист Н₃-гистаминового рецептора сильно подавляет индуцированное пептидом YY потребление пищи у крыс", Biol. Psych. (1999) 45(4): 475-481; S.I. Yates и др., "Эффекты нового антагониста Н₃-гистаминового рецептора GT-2394 на потребление пищи и увеличение массы у крыс Sprague-Dawley", Abstracts, Society for Neuroscience, 102, 10:219 (November, 2000); и C. Bjenning, и др. "Периферически вводимый ципроксифан повышает уровни гипоталамического гистамина и эффективно снижает потребление пищи у крыс Sprague Dawley", Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T и др. "Гипоталамический нейрональный гистамин модулирует неограниченное питание крыс", Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить боль, включая невропатическую боль, и невропатию, можно продемонстрировать результатами работ: Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Экспериментальная оценка аналгетической эффективности некоторых антигистаминных препаратов как доказательство вовлечения гистаминергических рецепторов в боль", Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить нарушения сна, в том числе нарколепсию и патологическую сонливость и нарушение суточного ритма, можно продемонстрировать результатами работ: Barbier, A. J. и др. "Сильное промотирующее пробуждение действие JNJ-5207852, нового H₃-антагониста на основе диамина", British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti и др., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin и др., Brain Res. (1990) 523: 325-330; Monti, и др., Neuropsychopharmacology (1996) 15: 31-35; Ligneau и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai и др., Life Sci. (1991) 48: 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67: 75-78; P. Panula и др., Neuroscience (1998)44, 465-481; Wada и др., Trends in Neuroscience (1991) 14: 415; Monti и др., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205: 283; Dvorak, C, и др. "4-Феноксипиперидины: сильнодействующие, конформационно ограниченные, неимидазольные антагонисты гистамина H₃" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить злоупотребление лекарственными средствами. Амфетамин представляет собой наркотический стимулятор для людей. Он и подобные наркотики стимулируют двигательную активность у животных и обнаружено, что H₃-антагонист тиоперамид подавляет двигательное возбуждение, индуцированное амфетамином; следовательно, H ₃-антагонисты, по-видимому, являются полезными для лечения злоупотребления лекарственными средствами, что можно продемонстрировать результатами работ: Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Тиоперамид, селективный антагонист Н₃-гистаминовых рецепторов, ослабляет индуцированную стимулятором двигательную активность у мышей", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить изменение настроения, биполярное нарушение, депрессию, обсессивно-компульсивное нарушение и синдром Туретта можно продемонстрировать результатами работ: Lamberti, и др., British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C и др., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить болезнь Паркинсона (болезнь, при которой пациенты имеют дефицит способности инициирования движения, и мозг пациентов имеет низкие уровни допамина) можно продемонстрировать результатами работ: Sanchez-Lemus, E. и др. "Активация Н ₃-гистаминовых рецепторов ингибирует индуцированное допаминовыми рецепторами D₁ накопление cAMP в срезах полосатого тела крыс" Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai и др., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B. и др. "Фармакологические свойства ABT-239: II. Нейропсихологическая характеристика и широкая предклиническая эффективность для познавательной способности и при шизофрении сильнодействующего и селективного антагониста Н₃-гистаминового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313: 176-190, 2005; Chen, Z. и др. "Фармакологические эффекты карцинина на гистаминергические нейроны в головном мозге", British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580.

Способность соединений по изобретению, включая (но не ограничиваясь этим) соединения, указанные в примерах, лечить медуллярную карциному щитовидной железы, меланому, синдром поликистозного яичника можно продемонстрировать результатами работ: Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag "Роль гистаминовых H₃ -рецепторов в пролиферации неопластических клеток in vitro", Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755; и C.H. Fitzsimons и др. "Передача сигналов гистаминовыми рецепторами в эпидермальных опухолевых клеточных линиях с H-ras генными изменениями", Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1): S50-S51.

Соединения по изобретению особо полезны для лечения и профилактики состояния или нарушения, влияющего на гиперактивность с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера или слабоумие. Соединения по изобретению особо полезны для лечения и профилактики состояния или нарушения, влияющего на шизофрению или когнитивный дефицит при шизофрении. Соединения по изобретению особо полезны для лечения и профилактики состояния или нарушения, влияющего на нарколепсию, нарушение сна, аллергический ринит, астму или ожирение.

Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению можно варьировать таким образом, чтобы получить количество активного соединения(ий), которое является эффективным для достижения желательной терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и способа введения. Выбранный уровень дозы зависит от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести подлежащего лечению состояния, состояния пациента, подвергаемого лечению, и его предшествующей медицинской истории. Однако в компетенции специалиста в данной области начинать дозирование соединения при уровнях, ниже уровня, необходимого для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку до достижения желательного эффекта.

Применяя описанный выше или другие способы лечения, можно использовать терапевтически эффективное количество одного из соединений по изобретению в чистом виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства, если такие формы существуют. По-другому, соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей представляющее интерес соединение в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Выражение "терапевтически эффективное количество" соединения по изобретению обозначает количество соединения, достаточное для лечения нарушений при разумном соотношении польза/риск, применимое при каком-либо способе лечения. Однако понятно, что общее дневное количество используемых соединений и композиций по изобретению определяет лечащий врач в рамках сделанного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от множества факторов, включающих подлежащее лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и пищу пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике. Например, в данной области желательно начинать дозировку соединения при уровнях, ниже уровня, необходимого для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до достижения желательного эффекта.

Для лечения или профилактики заболевания общая дневная доза соединений по данному изобретению, вводимая человеку или низшим животным, может составлять примерно от 0,001 до 30 мг/кг массы тела. Для перорального введения более предпочтительными могут быть дозы примерно от 0,001 до 1 мг/кг массы тела. Если требуется, эффективную дневную дозу можно поделить на множество доз для введения; следовательно, композиции для разовых доз могут содержать такие количества или их доли, составляющие дневную дозу.

Соединения и способы по изобретению будут лучше понятны при обращении к следующим примерам, которые приведены для иллюстрации, а не для ограничения области изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 1A

Транс-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-ол

К раствору этил транс-4-бромциннамата (8 мл, 42,6 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) в атмосфере N ₂ добавляют по капле диизобутилалюминийгидрид в дихлорметане (128 мл, 1M, 128 ммоль) при -78°C. После добавления смеси дают нагреться от -78°C до -30°C в течение двух часов. Затем смесь охлаждают обратно до -78°C и добавляют водный 1н. HCl до кислой реакции (pH 2). Органический слой отделяют и экстрагируют водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,44 (т, J=6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,37 (дт, J=16,5 Гц, J=6 Гц, 1H), 6,57 (дт, J =15 Гц, J =3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 214 (M+H)⁺.

Пример 1B

(1S,2S)-[2-(4-Бромфенил)циклопропил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают способом, изложенным в работе A.B. Charette и H. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96), используя транс-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-ол (продукт примера 1A) вместо 3-фенил-проп-2-ен-1-ола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,92-1,0 (м, 2H), 1,45-1,48 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 1H), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9 Гц, 2H), 7,37 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 228 (M+H)⁺.

Пример 1C

(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

ДМСО (0,8 мл, 3 экв.) добавляют по капле к раствору оксалилхлорида (0,48 мл) в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере N₂ при -78°C. Затем добавляют по капле раствор (1S,2S)-[2-(4-бромфенил)циклопропил]метанола (продукта из примера 1B, 823 мг) в дихлорметане (20 мл) при -78°C. Продолжают перемешивание при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляют триэтиламин (2 мл, 4 экв.) и убирают баню с сухим льдом. После перемешивания в течение 1 часа смесь обрабатывают насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром дважды. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄ ) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, проводя элюирование гексаном через набивку из силикагеля и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,48 (м, 1H), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 226 (M+H) ⁺.

Пример 1D

1-[(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидин

Раствор (1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбальдегида (продукта примера 1C, 820 мг, 3,64 ммоль) и соли (S)-2-метилпирролидина и винной кислоты (1,12 г, 4,73 ммоль) в этаноле (30 мл) обрабатывают цианборгидридом натрия (345 мг, 5,46 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь подщелачивают до pH 10-12, используя NaOH (10%), и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле, элюируя 1-2% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH ₄OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,87-0,92(м, 1H), 0,97-1,02 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 2H), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,49(м, 1H), 1,73-1,81 (м, 3H), 2,0 (м, 2H), 2,36 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,45 (м, 1H), 3,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺.

(S)-2-метилпирролидин и его соли доступны коммерчески из ряда источников, включающих: (S)-2-метилпирролидин (регистрационный номер 59335-84-1 по Chemical abstracts) от Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA и (S)-2-метилпирролидин гидрохлорид (регистрационный номер 174500-74-4 по Chemical abstracts) from AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA. Способы получения (S)-2-метилпирролидина методом энантиоселективной перекристаллизации с винной кислотой описаны, например, в работе Sakurai и др. Cristal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pages 1606-1610. Соль (S)-2-метилпирролидина и L-винной кислоты (313 г) перекристаллизовывают из смеси 4,8 л этанола и 1,2 л метанола, нагретой до 60°C, и дают охладиться для осаждения соли (S)-2-метилпирролидина и L-винной кислоты.

Пример 1E

4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

К раствору 1-[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидина (продукта примера 1D, 50 мг, 0,17 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) в атмосфере азота добавляют 4-цианофенилбороновую кислоту (30 мг, 0,2 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (6 мг, 8,5 мкмоль) и карбонат калия (59 мг, 0,43 ммоль). Смесь нагревают при 90°C в течение 5 час, охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между этилацетатом (25 мл) и H₂ O (10 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле, элюируя 3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄ OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,01 (м, 1H), 1,13 (м, 1H), 1,25 (д, J=6 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 1,89 (м, 3H), 2,11 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 3,27 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,40 (м, 1H), 7,22 (д, J=9 Гц, 2H), 7,59 (д, J=6 Гц, 2H), 7,78 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Пример 2

4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 2A

1-[2-(4-Бромфенил)-(1S,2S)-циклопропилметил]-(2R)-2-метилпирролидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1D, используя (R)-2-метилпирролидин вместо (S)-2-метилпирролидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,92(м, 1H), 0,99 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H), 1,24 (м, 1H), 1,43(м, 1H), 1,77(м, 3H), 1,98 (м, 2H), 2,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,30 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,94 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺ .

(R)-2-метилпирролидин и его соли доступны коммерчески из ряда источников, включающих (R)-2-метилпирролидин (регистрационный номер 41720-98-3 по Chemical abstracts) от Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA и (R)-2-метилпирролидин гидрохлорид (регистрационный номер 135324-85-5 по Chemical abstracts) от AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA. Способы получения (R)-2-метилпирролидина методом энантиоселективной перекристаллизации с винной кислотой описаны, например, в работах: Sakurai и др. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pages 1606-1610 и Pu и др. Organic Process Research & Development 2005, 9, 45-50.

Пример 2B

4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 1-[2-(4-бромфенил)-(1S,2S)-циклопропилметил]-(2R)-2-метилпирролидин (продукт из примера 2A) вместо 1-[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидина (продукта из 1D).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,92(м, 1H), 0,99 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 2H), 1,24 (м, 1H), 1,43(м, 1H), 1,77(м, 3H), 1,98 (м, 2H), 2,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,30 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,94 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺ .

Пример 3

4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 3A

(1R,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают способом, изложенным в работе A.B. Charette и H.Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96), используя транс-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-ол (продукт из примера 1A) вместо 3-фенилпроп-2-ен-1-ола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,92-1,0 (м, 2H), 1,45-1,48 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 1H), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9 Гц, 2H), 7,37 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 228 (M+H)⁺.

Пример 3B

(1R,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

ДМСО (0,8 мл, 3 экв.) добавляют по капле к раствору оксалилхлорида (0,48 мл) в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере N₂ при -78°C. Затем добавляют по капле раствор (1R,2R)-[2-(4-бромфенил)циклопропил]метанола (продукта примера 3A, 823 мг) в дихлорметане (20 мл) при -78°C. Продолжают перемешивание при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляют триэтиламин (2 мл, 4 экв.) и убирают баню с сухим льдом. После перемешивания в течение 1 часа смесь обрабатывают насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, проводя элюирование гексаном через набивку из силикагеля и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,48 (м, 1H), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 226 (M+H) ⁺.

Пример 3C

1-[2-(4-Бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2R)-2-метилпирролидин

Раствор (1R,2R)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбальдегида (продукта примера 3B, 600 мг, 2,67 ммоль) и соли (R)-2-метилпирролидина и винной кислоты (0,82 г, 3,47 ммоль) в этаноле (30 мл) обрабатывают цианборгидридом натрия (252 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь гасят HCl (1н), затем подщелачивают до pH 10-12, используя NaOH (10%), и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (MgSO ₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле 1-2% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,89 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 1,14 (д, J=6 Гц, 2H), 1,19 (м, 1H),1,43 (м, 1H), 1,75 (м, 3H), 1,95 (м, 2H), 2,30 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,37 (м, 1H), 3,14 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,22 (м, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH ₃) m/z 294 (M+H)⁺.

Пример 3D

4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил|циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

К раствору 1-[2-(4-бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2R)-2-метилпирролидина (продукта примера 3C, 50 мг, 0,17 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) добавляют в атмосфере азота 4-цианофенилбороновую кислоту (30 мг, 0,2 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (6 мг, 8,5 мкмоль) и карбонат калия (59 мг, 0,43 ммоль). Смесь нагревают до 90°C в течение 5 час, охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между этилацетатом (25 мл) и H₂ O (10 мл). Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле, элюируя метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,08 (м, 1H), 1,19 (м, 1H), 1,32 (д, J=6 Гц, 3H), 1,42 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 3,34 (дд, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,51 (м, 1H), 7,24 (д, J=9 Гц, 2H), 7,60 (д, J=6 Гц, 2H), 7,78 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Пример 4

4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 4A

1-[2-(4-Бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2S)-2-метилпирролидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 3C, используя соль (S)-2-метилпирролидина и винной кислоты вместо соли (R)-2-метилпирролидина и винной кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃ OD): 0,93 (м, 1H), 0,99 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H), 1,24 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,76 (м, 3H), 1,98 (м, 1H), 2,14 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,32 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,94 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H) ⁺.

Пример 4B

4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 3D, используя 1-[2-(4-бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2S)-2-метилпирролидин (продукт из примера 4A) вместо 1-[2-(4-бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2R)-2-метилпирролидина (продукта из примера 3C).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,22 (м, 2H), 1,42 (д, J=6 Гц, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 2,08 (м, 3H), 2,31 (м, 1H), 3,09 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,39 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 7,27 (д, J=9 Гц, 2H), 7,61 (д, J=6 Гц, 2H), 7,78 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Пример 5

4'-((1S,2S)-2-[(2-Метилпирролидин-1-ил)метил]циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 5A

1-[2-(4-Бромфенил)-(1S,2S)-циклопропилметил]-2-метилпирролидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1D, используя рацемический 2-метилпирролидин вместо (S)-2-метилпирролидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,87-0,92(м, 1H), 0,97-1,02 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 2H), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,49(м, 1H), 1,73-1,81 (м, 3H), 2,0 (м, 2H), 2,36 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,45 (м, 1H), 3,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺.

Пример 5B

4'-((1S,2S)-2-[(2-Метилпирролидин-1-ил)метил]циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 1-[2-(4-бромфенил)-(1S,2S)-циклопропилметил]-2-метилпирролидин (продукт из примера 5A) вместо 1-[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидина (продукта из примера 1D).

¹H ЯМР(300 МГц, CD₃OD): 0,98 (м, 1H), 1,1 (м, 1H), 1,20 (д, J=6 Гц, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,49(м, 1H), 1,84 (м, 3H), 2,06 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 3,06 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 0,5H), 3,22 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 0,5H), 3,34 (м, 1H), 7,22 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 2H), 7,59 (д, J=9 Гц, 2H), 7,77 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 317(M+H)⁺.

Пример 6

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,96 (м, 1H), 1,09 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,86(м, 1H), 1,99 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 3,29 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,58 (м, 1H), 7,26 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9 Гц, 2H), 7,77 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 317 (M+H)⁺ .

Пример 7

2-Метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 2-метокси-5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,94 (м, 1H), 1,05 (м, 1H), 1,15 (д, J=6 Гц, 3H), 1,26 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,77(м, 3H), 1,94 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 4,04 (с, 1H), 7,21 (д, J=9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9 Гц, 2H), 8,78 (с, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 324 (M+H) ⁺.

Пример 8

2,6-Диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 2B, используя 2,6-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (полученный согласно методике, описанной в работе J. Org. Chem. 67: 7541-7543(2002)) вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,95 (м, 1H), 1,06 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 3H), 1,33 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,80(м, 3H), 2,00 (м, 1H), 2,20 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,37 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,48 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 3,0 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 7,19 (м, 5H), 7,51 (д, J=9 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 321 (M+H)⁺ .

Пример 9

2-Метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 2B, используя 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,21 (м, 2H), 1,45 (д, J=6 Гц, 3H), 1,50 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 2,00 (м, 3H), 2,34 (м, 1H), 3,14 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,44 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,73(м, 1H), 3,95 (с, 3H), 6,88 (д, J=9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9 Гц, 2H), 7,93 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 8,33 (д, J=3 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 323 (M+H) ⁺.

Пример 10

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 2B, используя 5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,26 (м, 2H), 1,45 (д, J=6 Гц, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 2,09 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 3,12 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,46 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 7,32 (д, J=9 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9 Гц, 2H), 9,04 (с, 2H), 9,12 (с, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 317

Пример 11

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 4B, используя 5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,09 (м, 1H), 1,17 (м, 1H), 1,29 (д, J=6 Гц, 3H), 1,45 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,95(м, 3H), 2,16 (м, 1H), 2,66 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,79 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,99 (м, 1H), 3,20 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,49 (м, 1H), 7,29 (д, J=9 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9 Гц, 2H), 9,03 (с, 2H), 9,10 (с, 1H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 317(M+H)⁺.

Пример 12

5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 3D, используя 5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,00 (м, 1H), 1,11 (м, 1H), 1,21 (д, J=6 Гц, 3H), 1,34 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,82 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 2,53 (кв, J= 9 Гц, 1H), 2,62 (м, 1H), 3,23 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,34 (м, 1H), 7,27 (д, J=9 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9 Гц, 2H), 9,03 (с, 2H), 9,10 (с, 1H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 317(M+H)⁺.

Пример 13

2,4-Диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 4B, используя 2,6-диметокси-5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,03 (м, 1H), 1,11 (м, 1H), 1,27 (д, J=6 Гц, 3H), 1,39 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,93 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,58 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,73 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,91 (м, 1H), 3,15 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,03 (с, 6H), 7,16 (д, J=9 Гц, 2H), 7,40 (д, J=9 Гц, 2H), 8,22 (с, 1H). МС (DCI-NH ₃) m/z 354 (M+H)⁺.

Пример 14

2,4-Диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 3D, используя 2,6-диметокси-5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,04 (м, 1H), 1,15 (м, 1H), 1,31 (д, J=6 Гц, 3H), 1,38 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,97 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,57 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,87 (кв, J=9 Гц, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,34 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,50 (м, 1H), 4,03 (с, 6H), 7,16 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 8,22 (с, 1H). МС (DCI-NH ₃) m/z 354 (M+H)⁺.

Пример 15

2,4-Диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 2B, используя 2,6-диметокси-5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,04 (м, 1H), 1,12 (м, 1H), 1,28 (д, J=6 Гц, 3H), 1,39 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,94 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,65 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,78 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,17 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,47 (м, 1H), 4,03 (с, 6H), 7,17 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 8,22 (с, 1H). МС (DCI-NH ₃) m/z 354 (M+H)⁺.

Пример 16

2,4-Диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 2,6-диметокси-5-пиримидинбороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,04 (м, 1H), 1,12 (м, 1H), 1,28 (д, J=6 Гц, 3H), 1,39 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,94(м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,65 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,78 (кв, J= 9 Гц, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,17 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,47 (м, 1H), 4,03 (с, 6H), 7,17 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 8,22 (с, 1H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 354 (M+H)⁺.

Пример 17

2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Раствор продукта из примера 4A (47 мг, 0,16 ммоль; 1-[2-(4-бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2S)-2-метилпирролидин), 3(2H)-пиридазинона (CAS # 504-30-3, 20 мг, 0,2 ммоль), йодида меди (1,5 мг, 0,008 ммоль), N,N'-транс-диметилциклогексан-1,2-диамина (2,3 мг, 0,016 ммоль) и фосфата калия (75 мг, 0,35 ммоль) в смеси толуола и изопропанола (4 мл, 1:1) нагревают при 110°C в ампуле с завинчивающейся крышкой в течение 16 час. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, обрабатывают H₂O и экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат сульфатом магния. После фильтрования органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное масло очищают на силикагеле 1-3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄ OH) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,07 (м, 1H), 1,14 (м, 1H), 1,26 (д, J=6 Гц, 3H), 1,40 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,90 (м, 3H), 2,13 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,70 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,14 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,44 (м, 1H), 7,07 (д, J=9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (м, 1H), 8,03 (м, 1H). МС (DCI-NH ₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 18

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 17, используя в качестве исходного материала продукт из примера 1D 1-[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидин вместо 1-[2-(4-бромфенил)-(1R,2R)-циклопропилметил]-(2S)-2-метилпирролидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,97 (м, 1H), 1,13 (м, 1H), 1,23 (д, J=6 Гц, 3H), 1,34 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,85(м, 3H), 1,93 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,68 (кв, J=9 Гц, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 7,07 (д, J=9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (м, 1H), 8,03 (м, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 310(M+H)⁺.

Пример 19

N-[4-((1S,2S)-2-([(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, используя 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,11-1,18 (м, 1H), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,38 (д, J=6 Гц, 3H), 1,47-1,53 (м, 1H), 1,67-1,74 (м, 1H), 2,01-2,15 (м, 3H), 2,24-2,35 (м, 1H), 2,91-2,99 (м, 1H), 3,13-3,23 (м, 1H), 3,33-3,43 (м, 2H), 3,60-3,68 (м, 1H), 7,34 (д, J=9 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9 Гц, 2H), 9,05 (с, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 326 (M+H) ⁺.

Пример 20

2-Метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1,3-бензотиазол

Пример 20A

2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензотиазол

Раствор 5-бром-2-метилбензотиазола (2 г, 8,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,7 г, 10,6 ммоль; CAS 73183-34-3), ацетата калия (3,1 г, 31,7 ммоль) и комплекса Pd(dppf)₂Cl₂-дихлорметан (1:1) (360 мг, 0,51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере азота нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтруют через диатомовую землю и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO ₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,37 (с, 12H), 2,84 (с, 3H), 7,75 (д, J=9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H); (ДХИ/ NH₃) m/z 276 (M+H)⁺.

Пример 20B

2-Метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1,3-бензотиазол

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя продукт из примера 20A вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,01 (м, 1H), 1,14 (м, 1H), 1,26 (д, J=6 Гц, 3H), 1,35 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,91 (м, 3H), 2,12 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,26 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 7,21 (д, J=9 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 362 (M+H)⁺.

Пример 21

1,3,5-Триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-1H-пиразол

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (CAS # 844891-04-9) вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,99 (м, 1H), 1,07 (м, 1H), 1,22 (д, J=6 Гц, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,86 (м, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 7,14 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Пример 22

2,6-Диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя 2,6-диметилпиридин-3-бороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,97(м, 1H), 1,09 (м, 1H), 1,22 (д, J=6 Гц, 3H), 1,32 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,86 (м, 3H), 2,07 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 7,19 (м, 5H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

Пример 23

5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 1E, используя пиримидин-3-бороновую кислоту вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,96(м, 1H), 1,1 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 2,0 (м, 2H), 2,4 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 7,26 (д, J=9 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9 Гц, 2H), 9,03 (с, 2H), 9,09 (с, 1H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 294 (M+H)⁺.

Пример 24

N-изобутил-N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]амин

Пример 24A

4-(2-[(2S)-2-Метилпирролидин-1-илметил]-(1S,2S)-циклопропил}фениламин

Раствор продукта из примера 1D (640 мг, 2,18 ммоль, 1-[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропилметил]-2(S)-метилпирролидин), литий бис(триметилсилил)амида (560 мг), Pd₂(dba) ₃ (100 мг) и P(t-Bu)₃ (10% в гексане, 530 мг) в толуоле (3 мл) нагревают в микроволновом реакторе при 160°C в течение 40 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном и H₂ O и распределяют. Водный слой экстрагируют ДХМ и органические слои объединяют, сушат и концентрируют, получая коричневатый остаток, который очищают на силикагеле, элюируя 3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,73(м, 1H), 0,85 (м, 1H), 1,07 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H), 1,41 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,76 (м, 3H), 2,0 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 6,65 (д, J=9 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 231 (M+H) ⁺.

Пример 24B

N-изобутил-N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]амин

Раствор продукта из примера 24A (35 мг, 0,15 ммоль, 4-{2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-илметил]-(1S,2S)-циклопропил}фениламин) и 2-метилпропиональдегида (20 мл, 0,23 ммоль) в этаноле (8 мл) обрабатывают боран-пиридином (30 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 16 час. Смесь концентрируют и остаток очищают на силикагеле, элюируя 3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD ₃OD): 0,82 (м, 1H), 0,94 (м, 1H), 0,95 (д, J=9 Гц, 6H), 1,17 (м, 1H), 1,26 (д, J=6 Гц, 3H), 1,57 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,90 (м, 3H), 2,13 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,84 (м, 3H), 3,23 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 6,56 (д, J=9 Гц, 2H), 6,86 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 287 (M+H)⁺.

Пример 25

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиримидин-5-амин

Раствор продукта из примера 24A (300 мг, 1,3 ммоль, 4-{2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-илметил]-(1S,2S)-циклопропил}фениламин), 5-бромпиримидина (311 мг, 1,95 ммоль), комплекса трис(дибензилидинацетон)дипалладий(0)·хлороформ (40 мг), Cs₂CO₃ (1 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (65 мг) в безводном диоксане (8 мл) нагревают до 110°C в течение 48 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают на силикагеле, элюируя 3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,84 (м, 1H), 0,96 (м, 1H), 1,14 (д, J=6 Гц, 3H), 1,20 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,75 (м, 3H), 1,88 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 7,08 (с, 4H), 8,44 (с, 2H), 8,51 (с, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 309 (M+H)⁺.

Пример 26

4'-((1R,2S)-2-(2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 26A

3-(4-Бромфенил)проп-2-ен-1-ол

К раствору этил транс-4-бромциннамата [CAS 24393-53-1] (8 мл, 42,6 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) в атмосфере N₂ добавляют по капле диизобутилалюминийгидрид в дихлорметане (128 мл, 1M, 128 ммоль) при -78°C. После добавления смеси дают нагреться от -78°C до -30°C в течение двух часов. Затем смесь охлаждают обратно до -78°C и добавляют водный 1н. HCl. Органический слой отделяют, сушат при помощи MgSO ₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,44 (т, J=6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,37 (дт, J=16,5 Гц, J=6 Гц, 1H), 6,57 (дт, J=15 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 214 (M+H)⁺.

Пример 26B

Бис-диметиламид 2-бутил-[1,3,2]диоксаборолан-(S,S)-4,5-дикарбоновой кислоты

2-(Бут-1-ил)тетрагидро-4H-1,3,6,2-диоксазабороцин [CAS 92527-13-4] получают из н-бутилбороновой кислоты и 2-(2-гидроксиэтиламино)этанола [CAS 111-42-2], как сообщается в работе Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96. Этот диоксазабороцин (3 г, 17,5 ммоль) и (2S,3S)-2,3-дигидрокси-N,N,N',N'-тетраметилбутандиамид [CAS 63126-52-3] (4,65 г) растворяют в безводном дихлорметане (95 мл) в атмосфере N₂. Добавляют насыщенный раствор соли (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Два слоя разделяют и экстрагируют водный слой дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 0,82-0,9 (м, 5H), 1,25-1,45 (м, 4H), 2,98 (с, 6H), 3,2 (с, 6H), 5,52 (с, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 271 (M+H) ⁺.

Пример 26C

(1R,2R)-[2-(4-Бромфенил)циклопропил]метанол

К -10°C раствору диметоксиэтана (1,2 мл, 2 экв.) в безводном дихлорметане (30 мл) в атмосфере N₂ добавляют по капле диэтилцинк (12 мл, 1M в дихлорметане), а затем добавляют по капле дийодметан (1,8 мл) за 15 мин, поддерживая температуру ниже

-5°C. Смесь перемешивают еще 10 мин после добавления при -10°C, затем добавляют раствор диоксаборолана из примера 26B (1,8 г в 5 мл дихлорметане) за 6 мин при -5°C. Затем добавляют по капле раствор алкена из примера 26A (1 г в 5 мл дихлорметана). Охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят, добавляя насыщенный водный NH ₄Cl и 10% водный HCl. Эту смесь дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывают водным 2н. NaOH (40 мл) и 30% водным H₂O₂ (5 мл) и затем перемешивают в течение 5 мин. Затем отделенный органический слой промывают последовательно 10% водным HCl, водным Na₂ S₂O₃, водным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,92-1,0 (м, 2H), 1,45-1,48 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 1H), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9 Гц, 2H), 7,37 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 228 (M+H)⁺.

Пример 26D

(1R,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

ДМСО (0,8 мл, 3 экв.) добавляют по капле к раствору оксалилхлорида (0,48 мл) в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере N₂ при -78°C. Затем добавляют по капле раствор спирта из примера 26C (823 мг) в дихлорметане (20 мл) при -78°C. Перемешивание при этой температуре продолжают в течение 30 мин, затем добавляют триэтиламин (2 мл, 4 экв.) и удаляют баню с сухим льдом. После перемешивания в течение 1 час смесь обрабатывают насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, элюируя гексаном через набивку из силикагеля и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,48 (м, 1H), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 226 (M+H) ⁺.

Пример 26E

1-Бром-4-[(1R,2S)-2-винилциклопропил]бензол

Раствор альдегида из примера 26D (500 мг, 2,22 ммоль) и метилтрифенилфосфоний йодида [CAS 2065-66-9] (1,17 г) в безводном дихлорметане (50 мл) перемешивают при 0°C в атмосфере N₂. Добавляют к этой охлажденной смеси трет-бутилат калия (340 мг). Убирают баню со льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь гасят насыщенным водным NH₄ Cl. Смесь экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле гексаном, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,1-1,2 (м, 2H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 5,05 (ддд, J=34 Гц, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=18 Гц, J=10 Гц, J=9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 224 (M+H)⁺.

Пример 26F

2-[(1S,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопроп-1-ил]этанол

К раствору алкена из примера 26E (2,25 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере N₂ добавляют боран-ТГФ (13 мл, 1M) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, затем охлаждают до 0°C. Добавляют водный раствор пероксида водорода (35%, 3,5 мл), убирают баню со льдом, смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 10 мин. Смесь гасят насыщенным водным NH₄Cl и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле смесью гексан/этилацетат 4:1, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,8-0,92 (м, 2H), 1,02-1,1 (м, 1H), 1,46 (с, 1H), 1,6-1,7 (м, 2H), 3,75 (т, J=6 Гц, 2H), 6,9 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 241 (M+H)⁺ .

Пример 26G

4'-[(1R,2S)-2-(2-Гидроксиэтил}циклопроп-1-ил]бифенил-4-карбонитрил

Раствор продукта примера 26F (1,2 г, 5 ммоль), 4-цианофенилбороновой кислоты [CAS 126747-14-6] (1,46 г, 2 экв.), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (350 мг) и Cs ₂CO₃ (6,5 г) в изопропаноле (80 мл) в атмосфере N₂ перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь распределяют между этилацетатом и H ₂O. Органический слой промывают насыщенным водным Na ₂CO₃ и затем насыщенным раствором соли. Затем органический слой сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,85-1,03 (м,2H), 1,12-1,2 (м, 1H), 1,65-1,7 (м, 3H), 3,78 (т, J=6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,68 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 264 (M+H) ⁺.

Пример 26H

2-[(1S,2R)-2-(4'-Цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

К раствору продукта примера 26G (560 мг, 2,13 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,22 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере N₂ добавляют триэтиламин (0,42 мл, 1,4 экв.) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Смесь обрабатывают H₂O и органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,9-1,08 (м, 2H), 1,18-2,02 (м, 2H), 3,0 (с, 3H), 4,35 (т, J=6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,68 (кв, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 342 (M+H) ⁺.

Пример 26I

4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

К раствору мезилата из примера 26H (500 мг, 1,47 ммоль) и карбоната калия (0,446 г, 3,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют (R)-2-метилпирролидин гидробромид [CAS 117607-13-3] (300 мг, 1,81 ммоль). Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь распределяют между этилацетатом и H₂O. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH/EtOAc/CH ₂Cl₂ 7,5/20/70 и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃, свободное основание): 0,85-0,9 (м, 1H), 1,03-1,0 (м, 1H), 1,14 (д, J=6Гц, 3H), 1,4-2,4 (м, 11H), 2,9 (м, 1H), 3,15-3,23 (м, 1H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=9 Гц, 2H), 7,66 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH ₃) m/z 331,2 (M+H)⁺.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₃H₂₆N₂ ·C₄H₆O₆ 1,25 H₂ O (соль L-винной кислоты): C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57; найдено: C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57.

Пример 27

(2R)-1-{2-[(1S,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропил]этил}-2-метилпирролидин

Пример 27A

2-[2-(4-Бромфенил)циклопропил]этиловый эфир

(1S,2R)-метансульфоновой кислоты

Спирт из примера 26F 2-[(1S,2R)-2-(4-бромфенил)циклопроп-1-

ил]этанол преобразуют в 2-[2-(4-бромфенил)циклопропил]этиловый эфир (1S,2R)-метансульфоновой кислоты согласно способам, описанным в примере 26H.

Пример 27B

(2R)-1-{2-[(1S,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропил]этил}-2-метилпирролидин

Указанное в заголовке соединение получают согласно способам, описанным в примере 26I, используя продукт из примера 27A 2-[2-(4-бромфенил)циклопропил]этиловый эфир (1R,2R)-метансульфоновой кислоты вместо продукта из примера 26H.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, свободное основание): 0,75-0,9 (м, 2H), 0,97-1,04 (м, 1H), 1,15 (д, J=6Гц, 3H), 1,5-1,65 (м, 8H), 1,85-2,35 (м, 3H), 2,85-2,95 (м, 1H), 3,12-3,20 (м, 1H), 6,9 (д, J=9 Гц, 2H), 7,33 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH ₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 28

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопроп-1-ил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 28A

Бис-диметиламид 2-бутил-[1,3,2]диоксаборолан-(R,R)-4,5-дикарбоновой кислоты

2-(Бут-1-ил)тетрагидро-4H-1,3,6,2-диоксазабороцин [CAS 92527-13-4] (3 г, 17,5 ммоль), который получают из н-бутилбороновой кислоты и 2-(2-гидроксиэтиламино)этанола [CAS 111-42-2], как сообщается в работе Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96, и (2R,3R)-2,3-дигидрокси-N,N,N',N'-тетраметилбутандиамид [CAS 26549-65-5] (9,85 г) растворяют в безводном дихлорметане (160 мл) в атмосфере N₂. Добавляют насыщенный раствор соли (25 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 16 час. Два слоя разделяют и экстрагируют водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Пример 28B

(1S,2S)-[2-(4-Бромфенил)циклопропил]метанол

К раствору при -10°C диметоксиэтана (5,2 мл) в безводном дихлорметане (200 мл) в атмосфере N₂ добавляют по капле диэтилцинк (62,6 мл, 1M в дихлорметане), а затем добавляют по капле дийодметан (10,1 мл), поддерживая температуру ниже -5°C. После добавления смесь перемешивают еще 10 мин при -10°C, затем добавляют раствор диоксаборолана (бис-диметиламид 2-бутил-[1,3,2]диоксаборолан-(R,R)-4,5-дикарбоновой кислоты) (8,8 г в 40 мл дихлорметана) при -5°C. Затем добавляют по капле раствор алкена из примера 26A (3-(4-бромфенил)проп-2-1-ол, 5,3 г в 50 мл дихлорметане). Охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят, добавляя насыщенный водный NH₄Cl и 10% водный HCl. Эту смесь дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывают водным 2н. NaOH (250 мл) и 30% водным H₂O₂ (35 мл) и затем перемешивают в течение 5 мин. Затем органический слой промывают последовательно 10% водным HCl, водным Na ₂S₂O₃, водным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO ₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28C

(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

ДМСО (3 экв.) добавляют по капле к раствору оксалилхлорида в безводном дихлорметане в атмосфере N₂ при -78°C. Затем добавляют по капле раствор спирта из примера 28B ((1S,2S)-[2-(4-бромфенил)циклопропил]метанол) в дихлорметане при -78°C. Продолжают перемешивание при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляют триэтиламин (4 экв.) и удаляют баню с сухим льдом. После перемешивания в течение 1 час смесь обрабатывают насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄ ) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, элюируя гексаном через набивку из силикагеля и получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28D

1-Бром-4-[(1S,2R)-2-винилциклопропил]бензол

Раствор альдегида из примера 28C [(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбальдегид] и метилтрифенилфосфоний йодида [CAS 2065-66-9] в безводном дихлорметане перемешивают при 0°C в атмосфере N₂. Добавляют к этой охлажденной смеси трет-бутилат калия. Баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь гасят насыщенным водным NH₄Cl. Экстрагируют смесь дихлорметаном и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле гексаном, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28E

2-[(1R,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопроп-1-ил]этанол

К раствору алкена из примера 28D (1-бром-4-[(1S,2R)-2- винилциклопропил]бензол) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере N₂ добавляют боран-ТГФ при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем охлаждают до 0°C. Добавляют водный раствор пероксида водорода (30%), баню со льдом убирают и смеси дают нагреться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании в течение 10 мин. Смесь гасят насыщенным водным NH₄Cl и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28F

4'-[(1S,2R)-2-(2-Гидроксиэтил)циклопроп-1-ил]бифенил-4-карбонитрил

Раствор продукта примера 28E (2-[(1R,2S)-2-(4-бромфенил)циклопроп-1-ил]этанол), 4-цианофенилбороновой кислоты [CAS 126747-14-6] (2 экв.), Pd(PPh ₃)₂Cl₂ и Cs₂CO₃ в изопропаноле в атмосфере N₂ перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь распределяют между этилацетатом и H₂O. Органический слой промывают насыщенным водным NaHCO₃ и затем насыщенным раствором соли. Затем органический слой сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28G

2-[(1R,2S)-2-(4'-Цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

К раствору продукта примера 28F (4'-[(1S,2R)-2-(2-гидроксиэтил}циклопроп-1-ил]бифенил-4-карбонитрил) и метансульфонилхлорида (1,2 экв.) в дихлорметане в атмосфере N₂ добавляют триэтиламин (1,4 экв.) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем обрабатывают H₂O. Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 4:1 и получая указанное в заголовке соединение.

Пример 28H

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

К раствору мезилата из примера 28G 2-[(1R,2S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты и карбоната калия в ДМФА добавляют (R)-2-метилпирролидин гидробромид [CAS 117607-13-3]. Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь распределяют между этилацетатом и H₂O. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH/EtOAc/CH₂Cl₂ 7,5/20/70 и получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, свободное основание): 0,88-1,0 (м, 2H), 1,18 (д, J=6 Гц, 3H), 1,4-2,4 (м, 11H), 2,9 (м, 1H), 3,15-3,23 (м, 1H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=9 Гц, 2H), 7,66 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 331,2 (M+H)⁺.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₃H₂₆N₂·C₄ H₆O₆·1,25 H₂O (соль L-винной кислоты): C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57; найдено: C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57.

Пример 29

4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 29A

3-(4-Бромфенил)-N-метокси-N-метилакриламид

Раствор оксалилхлорида в дихлорметане (2M, 100 мл, 200 ммоль) добавляют по капле к перемешиваемому раствору транс-4-бромкоричной кислоты [CAS 1200-07-3] (25,0 г, 110 ммоль) и ДМФА (0,5 мл) в дихлорметане (300 мл) при 0°C в атмосфере сухого азота. Азотный трубопровод и охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в дихлорметане (200 мл). Полученный раствор добавляют по капле к перемешиваемому раствору N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорида (21,5 г, 220 ммоль) и триэтиламина (61,4 мл, 440 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°C. По завершении добавления охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимый материал удаляют фильтрованием и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водной 10% лимонной кислотой. Органический слой промывают последовательно водной 10% лимонной кислотой, водным 3н. гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли. Затем этилацетатный раствор сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 65:35), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 7,02 (д, J=15 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9 Гц, 2H), 7,67 (д, J=9 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 270 (M+H)⁺, m/z 287 (M+NH ₄)⁺.

Пример 29B

N-Метокси-N-метиламид 2-(4-бромфенил)-транс-циклопропанкарбоновой кислоты (рацемический)

Перемешиваемый раствор триметилсульфоксониййодида (26,78 г, 119 ммоль) в ДМСО (100 мл) при 0°C обрабатывают гидридом натрия (60% масляная дисперсия, 4,57 г, 114 ммоль), небольшими частями. По завершении добавления баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор алкенового промежуточного продукта из примера 29A (26,85 г, 99 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляют по капле к смеси и продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (4×100 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 70:30) с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 1,23-1,31 (м, 1H), 1,60-1,67 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,42-2,50 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 284 (M+H) ⁺, m/z 301 (M+NH₄)⁺.

Пример 29C

2-(4-Бромфенил)-транс-циклопропанкарбоновая кислота (рацемическая)

Раствор продукта из примера 29B (24,3 г, 86 ммоль) и трет-бутилата калия (80,8 г, 684 ммоль) в диэтиловом эфире (900 мл) и воде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Затем смесь медленно подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и кислый водный слой экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Эфирный слой и этилацетатный экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 1,33-1,42 (м, 1H), 1,63-1,71 (м, 1H), 1,84-1,91 (м, 1H), 2,51-2,60 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 11,08 (ш.с, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 258 (M+NH₄ )⁺.

Пример 29D

[(1R,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопропил)-((1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо-3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0^1,5 ]дец-4-ил))метанон и [(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил]-{(1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо- 3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0^1,5 ]дец-4-ил)}метанон

Перемешиваемый раствор рацемического транс-циклопропильного промежуточного продукта из примера 29C (20,5 г, 85 ммоль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (15,2 г, 94 ммоль) в атмосфере сухого азота. Смесь перемешивают при 40°C в течение 1 час и затем добавляют (1S)-(-)-2,10-камфорсультам ([CAS 94594-90-8], номер по каталогу Aldrich 29,835-2) (25,82 г, 120 ммоль) и DBU (12,7 мл, 85 ммоль). Смесь перемешивают при 40°C в течение 6 час и затем при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь распределяют между этилацетатом и водной 2н. соляной кислотой. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Далее раствор этилацетата сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают остаток методом колоночной хроматографии (гексан/дихлорметан/изопропанол 90:5:5). Сушка в высоком вакууме дает смесь диастереомеров. Диастереомеры разделяют, проводя элюирование на хиральной колонке (Chiralcel OJ ®, гексан/этанол 90:10). Первый элюируемый диастереомер (время удерживания: 11,8 мин) идентифицируют методом рентгеновской кристаллографии, как имеющий S,S-абсолютную конфигурацию на циклопропильных атомах углерода. Для элюируемого позже диастереомера (время удерживания 19 мин) устанавливают R,R абсолютную конфигурацию на циклопропильных атомах углерода.

Элюируемый первым диастереомер (S,S-циклопропил), [(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил]-{(1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо-3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0^1,5]дец-4-ил)}метанон:

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,97 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,30-1,47 (м, 3H), 1,61-1,69 (м, 1H), 1,83-1,99 (м, 3H), 2,01-2,19 (м, 2H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,86-3,92 (м, 1H), 7,10 (д, J=9 Гц, 2H), 7,40 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 455 (M+NH₄)⁺.

Элюируемый позже диастереомер (R,R-циклопропил), [(1R,2R)-2-(4-бромфенил)циклопропил]-{(1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо-3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0^1,5]дец-4-ил)}метанон:

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,98 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,29-1,47 (м, 3H), 1,1,73-1,83 (м, 1H), 1,83-2,00 (м, 3H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,46-2,59 (м, 2H), 3,39-3,56 (м, 2H), 3,86-4,96 (м, 1H), 7,09 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 455 (M+NH ₄)⁺.

Пример 29E

(1R,2R)-2-(Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

Раствор элюируемого позже R,R-диастереомера ([(1R,2R)-2-(4-бромфенил)циклопропил]-{(1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо-3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5,2,1,0^1,5]дец-4-ил)}метанон), описанного в примере 29D (5,2 г, 11,86 ммоль), в дихлорметане (100 мл) перемешивают в атмосфере сухого азота при -78°C. К смеси добавляют по капле 1M раствор диизобутилалюминий гидрида в дихлорметане (26,1 мл, 26,1 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивают при -78°C в течение 3 час. Затем добавляют по капле метанол (27 мл) при -78°C. Баню с сухим льдом заменяют баней с ледяной водой и добавляют насыщенный водный хлорид аммония для гашения смеси. Через 10 мин нерастворимый материал удаляют фильтрованием и органический слой отделяют, сушат (MgSO₄ ) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая бесцветное масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 9:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,45-1,57 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 6,99 (д, J=9 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9 Гц, 2H), 9,35 (д, J=4,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 225 (M+H) ⁺, m/z 242 (M+NH₄)⁺.

Пример 29F

1-Бром-4-[(1R,2S)-2-винилциклопроп-1-ил]бензол

Промежуточный альдегид из примера 29E (2,35 г, 10,44 ммоль) преобразуют в алкен способами, описанными в примере 26E, затем проводят хроматографию (100% гексан), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,07-1,19 (м, 2H), 1,60-1,71 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 1H), 4,91-4,97 (м, 1H), 5,05-5,14 (м, 1H), 5,45-5,59 (м, 1H), 6,93 (д, J=9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 241 (M+NH₄)⁺.

Пример 29G

2-[(1S,2R)-2-(4-Бромфенил)циклопроп-1-ил]этанол

Промежуточный алкен из примера 29F (1,64 г, 7,35 ммоль) преобразуют в спирт способом примера 26F, затем проводят хроматографию (гексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 0,96-0,79 (м, 2H), 1,00-1,14 (м, 1H), 1,54-1,76 (м, 3H), 4,91-4,97 (м, 1H), 3,76 (т, J=6 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 258 (M+NH ₄)⁺.

Пример 29H

4'-[(1R,2S)-2-(2-Гидроксиэтил}циклопроп-1-ил]бифенил-4-карбонитрил

Промежуточный бромфенил из примера 29G (0,83 г, 3,44 ммоль) преобразуют в промежуточный бифенил способом примера 26G, но при общем времени взаимодействия 45 мин с последующей хроматографией (гексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 0,87-0,95 (м, 1H), 0,97-1,04 (м, 1H), 1,11-1,24 (м, 1H), 1,61-1,79 (м, 3H), 3,79 (т, J=6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,67 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 281 (M+NH₄)⁺.

Пример 29I

2-[(1S,2R)-2-(4'-Цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Промежуточный спирт из примера 29H (0,31 г, 1,18 ммоль) преобразуют в промежуточный мезилат способом примера 26H, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,89-0,96 (м, 1H), 1,00-1,08 (м, 1H), 1,13-1,24 (м, 1H), 1,76-1,93 (м, 3H), 2,98 (с, 3H), 4,35 (т, J=6 Гц, 2H), 7,16 (д, J=9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9 Гц, 2H), 7,68 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 359 (M+NH₄)⁺.

Пример 29J

4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Промежуточный мезилат из примера 29I (0,37 г, 1,08 ммоль) преобразуют в конечный продукт способом примера 26I. Получают указанное в заголовке соединение после колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 95:5:следы). Указанное в заголовке соединение растворяют в метаноле. К этому перемешиваемому раствору добавляют раствор одного эквивалента L-винной кислоты в метаноле. После перемешивания в течение 15 мин раствор концентрируют до половины объема и обрабатывают этиловым эфиром, вызывая кристаллизацию указанного в заголовке соединения в виде моносоли L-винной кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, соль L-винной кислоты): 0,93-1,10 (м,2H), 1,13-1,24 (м, 1H), 1,44 (д, J=6 Гц, 3H), 1,71-1,85 (м, 2H), 1,85-1,99 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,25-2,49 (м, 1H), 3,06-3,19 (м, 2H), 3,41-3,56 (м, 2H), 3,59-3,72 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 7,21 (д, J=9 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9 Гц, 2H), 7,77 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 331.

Пример 30

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 30A

(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

Раствор элюируемого первым S,S-диастереомера ([(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил]-{(1S,5R,7R)-(10,10-диметил-3,3-диоксо-3 ⁶-тиа-4-азатрицикло[5,2,1,0^1,5]дец-4-ил)}метанон), описанного в примере 29D, в дихлорметане перемешивают в атмосфере сухого азота при -78°C. К смеси добавляют по капле 1M раствор диизобутилалюминийгидрида в дихлорметане. По завершении добавления смесь перемешивают при -78°C в течение 3 час. Затем добавляют по капле метанол при -78°C. Затем заменяют баню с сухим льдом баней с ледяной водой и добавляют насыщенный водный хлорид аммония для гашения смеси. Через 10 мин нерастворимый материал удаляют фильтрованием и органический слой отделяют, сушат (MgSO ₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 9:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. Пример 30B

1-Бром-4-[(1S,2R)-2-винилциклопроп-1-ил]бензол

На продукт из примера 30A воздействуют условиями, описанными в примере 26E, затем проводят хроматографию (100% гексан), получая указанное в заголовке соединение.

Пример 30C

2-[(1R,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопроп-1-ил]этанол

На продукт из примера 30B воздействуют условиями, описанными в примере 26F, затем проводят хроматографию (гексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Пример 30D

4'-[(1S,2R)-2-(2-гидроксиэтил)циклопроп-1-ил]бифенил-4-карбонитрил

На продукт из примера 30C воздействуют условиями, описанными в примере 26G, затем проводят хроматографию (гексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Пример 30E

2-[(1R,2S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

На продукт из примера 30D воздействуют условиями, описанными в примере 26H, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 30F

4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Продукт из примера 30E (2-[(1R,2S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты, 0,40 г, 1,17 ммоль) далее преобразуют в 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}циклопропил)-1,1'-бифенил-4-карбонитрил по методике, описанной в примере 29J. Колоночная хроматография (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 96:4:следы) дает указанное в заголовке соединение. Указанное в заголовке соединение растворяют в этиловом эфире и барботируют раствор безводным газообразным HCl, получая соль гидрохлорида указанного в заголовке соединения, которую кристаллизуют из смеси метанол/этиловый эфир.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, соль гидрохлорид): 0,95-1,12 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 1H), 1,45 (д, J=6 Гц, 3H), 1,66-1,81 (м, 1H), 1,81-1,93 (м, 3H), 2,00-2,17 (м, 2H), 2,27-2,41 (м, 1H), 3,07-3,26 (м, 2H), 3,43-3,56 (м, 2H), 3,64-3,75 (м, 1H), 7,21 (д, J=9 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9 Гц, 2H), 7,77 (с, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 331 (M+H)⁺.

Пример 31

4'-[(транс)-2-(2-Пирролидин-1-илэтил)циклопропил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Пример 31A

трет-Бутил(бут-3-инилокси)диметилсилан

Перемешиваемый раствор при 0°C гомопропаргилового спирта (10 г, 0,14 моль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (21,5 г, 0,14 моль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывают триэтиламином (22,8 мл, 0,168 моль). Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывают водой и органический слой сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают методом хроматографии (гексан/этилацетат 95:5), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,08 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,96 (т, J=3 Гц, 1H), 2,41 (дт, J=6 Гц, J=3 Гц, 2H), 3,75 (д, J=6 Гц, 2H).

Пример 31B

Трет-бутилдиметил-(4-трибутилстаннанилбут-3-енилокси)силан

Раствор продукта примера 31A (1,08 г, 5,87 ммоль), гидрида три-(н-бутил)олова (1,43 мл, 5,31 ммоль) и AlBN (катализатор) в бензоле (10 мл) перемешивают при 80°C в течение 3 час. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (> 95% E-изомер).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,05 (с, 6H), 0,80-0,98 (м, 15H), 0,90 (с, 9H), 1,23-1,38 (м, 6H), 1,42-1,53 (м, 6H), 2,34-2,40 (м, 2H), 3,66 (д, J=6 Гц, 2H), 5,94-5,98 (м, 2H).

Пример 31C

4'-[4-(Трет-бутилдиметил-силанилокси)бут-1-енил]бифенил-4-карбонитрил

Раствор продукта примера 31B (4,95 г, 10,4 ммоль), 4'-цианобифенилтрифлата (3,1 г, 9,48 ммоль, полученного из 4'-гидроксибифенил-4-карбонитрила стандартными способами) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,332 г, 0,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат (MgSO₄ ) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (97,5:2,5 гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,07 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 2,46 (кв, J=6 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6 Гц, 2H), 6,32 (д, J=16 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9 Гц, 2H), 7,65-7,74 (м, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 364 (M+H)⁺, m/z 359 (M+NH ₄)⁺.

Пример 31D

Транс-4'{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]циклопропил}-бифенил-4-карбонитрил (рацемический)

Проводят реакцию образования циклопропанового кольца согласно методике, описанной в Tetrahedron Letters 1998, 39, 8621-8624. Перемешиваемый раствор диэтилцинка (1M в гексане, 4,1 мл, 4,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до 0°C. К холодной смеси добавляют по капле раствор трифторуксусной кислоты (0,32 мл, 4,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Продолжают перемешивание при 0°C в течение 20 мин и затем к холодной смеси добавляют по капле раствор дийодметана (0,4 мл, 4,9 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Через 20 мин добавляют к смеси раствор продукта примера 31C (0,6 г, 1,65 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и баню со льдом убирают. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, разбавляют 0,1н. водным HCl и экстрагируют гексаном. Сырой продукт очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат 97:3), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,04 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,84-0,97 (м, 2H), 0,89 (с, 3H), 1,56-1,75 (м, 3H), 3,74 (т, J=6 Гц, 2H), 7,14 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,65 (д, J=9 Гц, 2H), 7,71 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 378 (M+H)⁺, m/z 359 (M+NH₄)⁺ _.

Пример 31E

Транс-4'-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]циклопропил}-бифенил-4-карбонитрил (рацемический)

1M раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (3,1 мл, 3,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору продукта примера 31D (0,585 г, 1,55 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час, распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат (MgSO ₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 65:35), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,87-0,97 (м, 1H), 0,97-1,05 (м, 1H), 1,12-1,21 (м, 1H), 1,64-1,79 (м, 2H), 3,76-3,84 (м, 2H), 7,15 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,68 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 281 (M+H)⁺.

Пример 31F

Транс-2-[2-(4'-цианобифенил-4-ил)циклопропил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (рацемический)

Триэтиламин (0,18 мл, 1,29 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору продукта примера 31E (0,24 г, 0,91 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,092 мл, 1,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь промывают водой. Органический слой сушат (MgSO₄ ) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырое соединение, указанное в заголовке.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,89-0,96 (м, 1H), 1,01-1,08 (м, 1H), 1,13-1,23 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 1H), 1,83-1,93 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 4,35 (т, J=6 Гц, 2H), 7,16 (д, J=9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9 Гц, 2H), 7,68 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 359 (M+NH₄ )⁺.

Пример 31G

4'-[(Транс)-2-(2-пирролидин-1-илэтил)циклопропил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Раствор продукта примера 31F (0,054 г, 0,158 ммоль) в пирролидине (5 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол 95:5), получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,84-0,91 (м, 1H), 0,92-1,0 (м, 1H), 1,05-1,16 (м, 1H), 1,5-1,9 (м, 8H), 2,48-2,75 (м, 5H), 7,14 (д, J=9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9 Гц, 2H), 7,65 (кв, J=9 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 317 (M+H)⁺.

Пример 32

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-5-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоксамид

Пример 32A

4-((1S,2S)-2-(((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)метил)циклопропил)анилин

Раствор продукта из примера 1D (1,72 г, 5,85 ммоль), литий бис(триметилсилил)амида (1,51 г, 8,78 ммоль), Pd ₂(dba)₃ (268 мг, 0,29 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (1,42 г, 10% в гексане, 0,702 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) нагревают до 120°C в закупоренной пробирке в течение 16 час. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, обрабатывают HCl (1M) и экстрагируют этилацетатом (2×75 мл). Органические слои объединяют, промывают H₂O и насыщенным раствором соли и сушат сульфатом магния. После фильтрования органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное масло очищают на силикагеле 1-3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD ₃OD): 0,70-0,76 (м, 1H), 0,82-0,88 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H), 1,03-1,11 (м, 1H), 1,35-1,48 (м, 1H), 1,60-1,66 (м, 1H), 1,69-1,87 (м, 3H), 1,92-2,04 (м, 1H), 2,27(дд, J=12 Гц, J=9Гц,1H), 2,32-2,40 (м, 1H), 3,12 (дд, J=12 Гц, J=3 Гц, 1H), 3,23-3,29 (м, 1H), 6,64 (д, J=9 Гц, 2H), 6,84 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH ₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Пример 32B

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]-5-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоксамид

Раствор продукта из примера 32A (50 мг, 0,22 ммоль) 5-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,44 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (55 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывают триэтиламином (0,061 мл, 0,44 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле 1-3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,86-1,92 (м, 1H), 0,99-1,05 (м, 1H), 1,17 (д, J=6 Гц, 3H), 1,20-1,29 (м, 1H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,73-1,83 (м, 3H), 1,94-2,08 (м, 2H), 2,32-2,51 (м, 2H), 3,17 (дд, J=12 Гц, J=3 Гц, 1H), 3,26-3,30 (м, 1H), 7,10 (д, J=9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 2H), 7,70 (д, J=6 Гц, 2H), 8,30 (д, J=6 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 460 (M+H)⁺.

Пример 33

N-(4-[(1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил]фенил)изоникотинамид

Раствор продукта из примера 32A (50 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорида изоникотиноилхлорида (62 мг, 0,31 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывают триэтиламином (0,12 мл, 0,86 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле 1-3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,04-1,10 (м, 1H), 1,16-1,23 (м, 1H), 1,39 (д, J=6 Гц, 3H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,66-1,77 (м, 1H), 2,01-2,08 (м, 3H), 2,25-2,36 (м, 1H), 2,94 (дд, J=6 Гц, J=3 Гц, 1H), 3,15-3,21 (м, 1H), 3,40 (дд, J=6 Гц, J=3 Гц, 1H), 3,61-3,70 (м, 1H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9 Гц, 2H), 7,86 (д, J=6 Гц, 2H), 8,73 (д, J=3 Гц, 1H), 8,03 (м, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 336 (M+H)⁺.

Пример 34

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Пример 34A

(E)-3-(4-Бромфенил)проп-2-ен-1-ол

К раствору (E)-этил 3-(4-бромфенил)акрилата (25 г, 96 ммоль) в ДХМ (300 мл), охлажденному до -78°C, в атмосфере азота добавляют по капле DIBAL-H (240 мл, 1M в ДХМ, 240 ммоль) примерно за 20 мин. Смесь перемешивают при -78°C в течение 2 час. Затем убирают баню с сухим льдом. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (500 мл), гасят HCl (1н.) и распределяют между фазами. Объединенные органические фазы промывают H ₂O, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,43 (т, J=6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,37 (дт, J=16,5 Гц, J=6 Гц, 1H), 6,57 (д, J =15 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 214 (M+H)⁺.

Пример 34B

2-Бутил-1,3,6,2-диоксазаборокан

К раствору 2,2'-азандиилдиэтанола (26,12 г, 246 ммоль) в ДХМ (250 мл) и эфире (500 мл) добавляют н.-бутилбороновую кислоту (25,4 г, 242 ммоль) и молекулярные сита (3A, 4-6 меш, 65 г). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 час. Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси ДХМ/эфир, получая белые кристаллы указанного в заголовке продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,47 (т, J=9 Гц, 2H), 0,88 (т, J=6 Гц, 3H), 1,20-1,37 (м, 4H), 2,82 (широкий, 2H), 3,24 (широкий, 2H), 3,95 (широкий, 4H), 4,27 (широкий, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 172 (M+H) ⁺.

Пример 34C

(4R,5R)-2-Бутил-N4,N4,N5,N5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-4,5-дикарбоксамид

Раствор продукта из примера 34B (31,3 г, 183 ммоль) и (2R,3R)-2,3-дигидрокси-N1,N1,N4,N4-тетраметилсукцинамида (31 г, 149 ммоль) в ДХМ (600 мл) обрабатывают насыщенным раствором соли (120 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством ДХМ. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли (700 мл), сушат MgSO ₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,83-0,90 (м, 6H), 1,26-1,42 (м, 5H), 2,98 (с, 6H), 3,20 (с, 6H). МС (DCI-NH₃) m/z 205 (M+H)⁺.

Пример 34D

(1S,2S)-[2-(4-Бромфенил)циклопропил]метанол

Раствор DME (24,39 мл, 235 ммоль) в ДХМ (700 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°C и добавляют диэтилцинк (235 мл, 1M в гексане, 235 ммоль) за 5-10 мин, а затем дийодметан (37,9 мл, 469 ммоль). В течение 5-10 мин добавляют продукт из примера 34C (33,0 г, 122 ммоль) в 100 мл ДХМ. Во время добавления температуру поддерживают в диапазоне от -5° до -10°C. Добавляют по капле продукт из примера 34A (E)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-ол (20 г, 94 ммоль) в ДХМ (150 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Смесь гасят насыщенным водным NH₄Cl (300 мл), HCl (1н., 480 мл) и разбавляют эфиром (900 мл). Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством эфира. Органические слои объединяют и обрабатывают NaOH (2н., 880 мл). К раствору добавляют по капле H₂O₂ (30%, 136 мл) при охлаждении реакционной смеси на бане со льдом. Раствор перемешивают в течение 5-10 мин. Органический слой отделяют, промывают HCl (1н.), насыщенным водным Na₂S₂O₃ , насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан 5-15% и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 0,92-1,0 (м, 2H), 1,45-1,48 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 1H), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9 Гц, 2H), 7,37 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 228(M+H)⁺, (ee 94%).

Пример 34E

(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбальдегид

К раствору оксалилхлорида (17,50 мл, 2M в ДХМ, 35,0 ммоль) в ДХМ (150 мл), охлажденному до -78°C, в атмосфере азота добавляют по капле ДМСО (4,97 мл, 70,0 ммоль), а затем добавляют по капле раствор продукта из примера 34D ((1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил)метанола (5,3 г, 23,34 ммоль) в ДХМ (100 мл). Смесь перемешивают 30 мин при -78°C. Затем смесь обрабатывают триэтиламином (13,01 мл, 93 ммоль) и повышают реакционную температуру до температуры окружающей среды. Смесь распределяют между ДХМ (400 мл) и H ₂O (400 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,48 (м, 1H), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 226 (M+H) ⁺.

Пример 34F

1-{[(1S,2S)-2-(4-Бромфенил)циклопропил]метил}-(2S)-2-метилпирролидин

Раствор продукта из примера 34E (1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбальдегида (5,7 г, 25,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) и MeOH (300 мл) обрабатывают (S)-2-метилпирролидинтартратом (8,94 г, 38,0 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь перемешивают в течение 5-10 мин. Затем смесь охлаждают до 0°C и добавляют по капле раствор NaCNBH ₃ (2,51 г, 38,0 ммоль) в MeOH (50 мл). После добавления температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают NaOH (1н.) до щелочного рН, трижды экстрагируют ДХМ (500 мл ×3), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт загружают в колонку с силикагелем и элюируют 1-3% метанолом (содержащим 10% концентрированный NH₄OH) в дихлорметане, получая указанный в заголовке продукт.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,87-0,92(м, 1H), 0,97-1,02 (м, 1H), 1,16 (д, J=6 Гц, 2H), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,49(171, 1H), 1,73-1,81 (м, 3H), 2,0 (м, 2H), 2,36 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,45 (м, 1H), 3,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺ .

Пример 34G

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Раствор продукта из примера 34F 1-{[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил]метил}-(2S)-2-метилпирролидина (100 мг, 0,340 ммоль), пиридазин-3(2H)-она (52,3 мг, 0,544 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамина (0,088 мл, 0,816 ммоль) и йодида меди(I) (78 мг, 0,408 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота в закупоренной ампуле нагревают на масляной бане до 135°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют ДХМ (10 мл), фильтруют через диатомовую землю и промывают ДХМ. Фильтрат промывают последовательно H₂O, 28-30% NH₄ OH (10 мл ×2) и H₂O, сушат MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью концентрированный NH₄ OH/MeOH/ДХМ (0,4/4/96) и получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,90-0,97 (м, 1H), 1,03-1,09 (м, 1H), 1,15 (д, J=6 Гц, 3H), 1,23-1,33 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,82-2,05 (м, 3H), 2,26-2,42 (м, 2H), 3,16 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 7,07 (д, J=6 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=6 Гц, J= 1,5 Гц, 2H), 7,43 (д, J=6 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=6 Гц, J=1,5 Гц, 1H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 34H

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат

Раствор продукта из примера 34G ( 3,25 г, 10,5 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают L-винной кислотой (1,577 г, 10,5 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт/ацетон, получая указанное в заголовке соединение в виде L-тартрата.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,12-1,19 (м, 1H), 1,23-1,30 (м, 1H), 1,43 (д, J=6 Гц, 3H), 1,47-1,56 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 1H), 2,02-2,19 (м, 3H), 2,28-2,39 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,43-3,55 (м, 2H), 3,64-3,75 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 7,08 (дд, J=6 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=6 Гц, 2H), 7,44-7,50 (м, 3H), 8,03 (м, 1H). МС (DCI-NH ₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₃H₂₉N₃ O₇: C, 60,12; 6,36; N, 9,14; найдено: 60,07; 5,76; N, 8,82.

Пример 35

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Пример 35A

(R)-1-(((1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил)метил)-2-метилпирролидин

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34F, используя (R)-2-метилпирролидинтартрат вместо (S)-2-метилпирролидинтартрата.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 0,88-0,94(м, 1H), 0,95-1,02 (м, 1H), 1,12 (д, J=6 Гц, 2H), 1,19-1,29 (м, 1H), 1,37-1,49 (м, 1H), 1,71-1,81 (м, 3H), 1,93-2,05 (м, 1H), 2,12 (дд, J-12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,29 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,36-2,45 (м, 1H), 2,93 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 7,00 (д, J=6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 294 (M+H)⁺.

Пример 35B

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиридазин-3(2H)-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, используя продукт из примера 35A вместо продукта из примера 34F 1-{[(1S,2S)-2-(4-бромфенил)циклопропил]метил}-(2S)-2-метилпирролидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,94-0,98 (м, 1H), 1,05-1,09 (м, 1H), 1,13 (д, J=3 Гц, 3H), 1,30-1,36 (м, 1H), 1,4-1,48 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,84-1,88 (м, 1H), 2,16 (дд, J=6 Гц, J=3 Гц, 1H), 2,31 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,41-2,45 (м, 1H), 2,94-2,98 (кв, J=3 Гц, 1H), 3,25-3,29 (м, 1H), 7,07 (д, J=6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=6 Гц, 2H), 7,46 (дд, J=6 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,02-8,03 (м, 1H). МС (DCI-NH₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 36

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиперидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, используя пиперидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она и используя продукт из примера 35A вместо продукта из примера 34F.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,08-1,21 (м, 2H), 1,39 (д, J=6 Гц, 3H), 1,43-1,48 (м, 1H), 1,68-1,78 (м, 1H), 1,92-1,96 (м, 3H), 2,01-2,08 (м, 3H), 2,23-2,35 (м, 1H), 2,50 (т, J=6 Гц, 2H), 3,03 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,32-3,36 (м, 1H), 3,39-3,47 (м, 1H), 3,58-3,67 (м, 3H), 7,17 (д, J=3 Гц, 4H). МС (DCI-NH ₃) m/z 313(M+H)⁺.

Пример 37

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 35B, используя азепан-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она и используя продукт из примера 35A вместо продукта из примера 34F.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,02-1,08 (м, 1H), 1,13-1,19 (м, 1H), 1,36 (д, J=6 Гц, 3H), 1,35-1,38 (м, 1H), 1,64-1,71 (м, 1H), 1,84 (широкая, 6H), 1,97-2,05 (м, 3H), 2,21-2,32 (м, 1H), 2,67-2,71 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 3,05-3,15 (м, 1H), 3,23-3,28 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 3,75-3,78 (м, 1H), 7,13 (д, J=3 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 327 (M+H)⁺.

Пример 38

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 35B, используя пирролидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она и используя продукт из примера 35A вместо продукта из примера 34F.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,89-0,96 (м, 1H), 1,01-1,08 (м, 1H), 1,22 (д, J=6 Гц, 3H), 1,25-1,30 (м, 1H), 1,48-1,55 (м, 1H), 1,8-1,89 (м, 4H), 2,03-2,27 (м, 4H), 2,57 (т, J=6 Гц, 2H), 2,65-2,74 (м, 1H), 3,22 (кв, J=6 Гц, 1H), 3,33-3,40 (м, 1H), 3,89 (т, J=6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=9 Гц, 2H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃ ) m/z 299.

Пример 39

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 35B, используя азетидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она и используя продукт из примера 35A вместо продукта из примера 34F.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,98-1,04 (м, 1H), 1,08-1,15 (м, 1H), 1,34 (д, J=6 Гц, 3H), 1,35 (м, 1H), 1,59-1,72 (м, 1H), 1,94-2,04 (м, 3H), 2,18-2,29 (м, 1H), 2,75 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,98-3,07 (м, 1H), 3,08 (т, J=6 Гц, 2H), 3,16-3,26 (м, 1H), 3,32-3,36 (м, 1H), 3,52-3,62 (м, 1H), 3,65 (т, J=6 Гц, 2H), 7,11 (д, J=9 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 299 (M+H)⁺.

Пример 40

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азетидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, используя азетидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,97-1,03 (м, 1H), 1,08-1,14 (м, 1H), 1,33 (д, J=6 Гц, 3H), 1,35 (м, 1H), 1,60-1,68 (м, 1H), 1,94-2,04 (м, 3H), 2,17-2,29 (м, 1H), 2,71 (кв, J=6 Гц, 1H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,08 (т, J=6 Гц, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,51-3,59 (м, 1H), 3,66 (т, J=6 Гц, 2H), 7,11 (д, J=9 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH ₃) m/z 285 (M+H)⁺.

Пример 41

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]азепан-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, и используя азепан-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,98-1,05 (м, 1H), 1,09-1,16 (м, 1H), 1,32 (д, J=6 Гц, 3H), 1,36-1,39 (м, 1H), 1,59-1,69 (м, 1H), 1,83 (широкий, 6H), 1,94-2,0 (м, 3H), 2,16-2,27 (м, 1H), 2,61-2,71 (м, 2H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,07-3,14 (м, 1H), 3,32-3,37 (м, 1H), 3,48-3,58 (м, 1H), 3,75-3,78 (м, 1H), 7,13 (д, J=3 Гц, 4H). МС (DCI-NH ₃) m/z 327 (M+H)⁺.

Пример 42

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пиперидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, и используя пиперидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,97-1,03 (м, 1H), 1,08-1,15 (м, 1H), 1,30 (д, J=6 Гц, 3H), 1,31-1,38 (м, 1H), 1,56-1,63 (м, 1H), 1,92-1,99 (м, 3H), 2,14-2,24 (м, 3H), 2,49 (т, J=6 Гц, 2H), 2,52-2,59 (м, 1H), 2,81-2,90 (м, 1H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,44-3,54 (м, 1H), 3,61-3,65 (м, 2H), 7,17 (д, J=3 Гц, 4H). МС (DCI-NH₃) m/z 313 (М+Н) ⁺.

Пример 43

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, и используя пирролидин-2-он вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,99-1,05 (м, 1H), 1,10-1,16 (м, 1H), 1,34 (д, J=6 Гц, 3H), 1,35-1,40 (м, 1H), 1,59-1,71 (м, 1H), 1,95-2,04 (м, 3H), 2,12-2,27 (м, 3H), 2,58 (т, J=6 Гц, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,02 (кв, J=6 Гц, 1H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,31-3,37 (м, 1H), 3,51-3,59 (м, 1H), 3,89 (т, J=6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH₃) m/z 299 (M+H)⁺ .

Пример 44

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}циклопропил)фенил]ацетамид

Указанное в заголовке соединение получают, применяя методику, описанную в примере 34G, и используя ацетамид вместо пиридазин-3(2H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 0,98-1,04 (м, 1H), 1,09-1,16 (м, 1H), 1,36 (д, J=6 Гц, 3H), 1,29-1,40 (м, 1H), 1,61-1,74 (м, 1H), 1,94-2,06 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,20-2,32 (м, 1H), 2,77-2,84 (м, 1H), 3,04-3,14 (м, 1H), 3,21-3,27 (м, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,55-3,63 (м, 1H), 7,06 (д, J=9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9 Гц, 2H). МС (DCI-NH ₃) m/z 273 (M+H)⁺.

Определение биологической активности

Для определения эффективности типичных соединений по данному изобретению в качестве лигандов Н₃-гистаминовых рецепторов (лигандов H ₃-рецепторов) проводят следующие тесты согласно описанным ранее способам (Euporean Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); и Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)).

Кратко говоря, гомогенизируют кору головного мозга самцов крыс Sprague-Dawley (1 г ткани/10 мл буфера) в буфере 50 мМ трис-HCl/5 мМ EDTA, содержащем коктейль ингибиторов протеаз (Calbiochem), используя набор Polytron при 20500 об/мин. Гомогенаты центрифугируют в течение 20 мин при 40000g. Супернатант декантируют и осадки взвешивают. Осадок повторно суспендируют, используя гомогенизатор Polytron, в 40 мл буфера 50 мМ трис-HCl/5 мМ EDTA с ингибиторами протеазы и центрифугируют в течение 20 мин при 40000g. Мембранный осадок повторно суспендируют в 6,25 объемах (на грамм сырой массы осадка) буфера 50 мМ трис-HCl/5 мМ EDTA с ингибиторами протеазы и аликвоты быстро замораживают в жидком N₂ и хранят при -70°C до использования в исследованиях. Корковые мембраны крыс (12 мг сырой массы/пробирка) инкубируют с (³H)-N- -метилгистамином (~0,6 нM) с антагонистами H₃ -рецепторов или без них в общем инкубационном объеме 0,5 мл буфера 50 мМ трис-HCl/5 мМ EDTA (pH 7,7). Исследуемые соединения растворяют в ДМСО, получая 20 мМ раствор и проводят серийные разведения, и затем добавляют к инкубационным смесям перед началом инкубационного исследования при добавлении мембран. Для определения неспецифического связывания используют тиоперамид (3 мкM). Инкубирование с целью оценки связывания проводят в течение 30 мин при 25°C и прекращают, добавляя 2 мл охлажденного на льду буфера 50 мМ трис-HCl (pH 7,7) и проводя фильтрование через пластины, пропитанные 0,3% полиэтиленимином Unifilter (Packard). Эти фильтры 4 раза промывают 2 мл охлажденного на льду буфера 50 мМ трис-HCl и сушат в течение 1 часа. Радиоактивность определяют, используя методики с применением жидкостного сцинтилляционного счетчика. Результаты анализируют, применяя преобразования Хилла, и определяют значения K_i , используя уравнение Чена-Прусоффа.

В качестве альтернативы использования корковых мембран крыс в качестве источника Н₃-гистаминовых рецепторов подходящими также являются мембраны, полученные из клеток, экспрессирующих рецепторы H ₃. Для этого используют крысиные Н₃-гистаминовые рецепторы, клонированные и экспрессированные в клетках, и впоследствии проводят исследования по конкурентному связыванию согласно способам, описанным ранее (см. работы: Esbenshade и др. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313: 165-175, 2005; Esbenshade и др., Biochemical Pharmacology vol. 68 (2004) 933-945; Krueger и др. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314: 271-281, 2005.) Мембраны получают из клеток C6 или HEK293, экспрессирующих крысиные Н₃-гистаминовые рецепторы, гомогенизацией на льду в TE-буфере (50 мМ трис-HCl буфер, pH 7,4, содержащий 5 мМ EDTA) 1 мМ бензамидина, 2 мкг/мл апротинина, 1 мкг/мл лейпептина и 1 мкг/мл пепстатина. Гомогенат центрифугируют при 40000g в течение 20 мин при 4°C. Эту стадию повторяют и полученный осадок повторно суспендируют в TE-буфере. Аликвоты замораживают при -70°C до нужного момента. В день исследования мембраны оттаивают и разбавляют TE-буфером.

Мембранные препараты инкубируют с [³H]-N- -метилгистамином (0,5-1,0 нM) в присутствии или в отсутствие увеличивающихся концентраций лигандов с целью конкурентного связывания H₃-рецепторов. Инкубацию с целью связывания проводят в конечном объеме 0,5 мл TE-буфера при 25°C и прекращают через 30 мин. Для определения неспецифического связывания используют тиоперамид (30 мкM). Все реакции связывания прекращают фильтрованием в вакууме через фильтры, предварительно пропитанные полиэтиленимином (0,3%), Unifilter (Perkin Elmer Life Sciences) или Whatman GF/B, с последующим кратким троекратным промыванием 2 мл охлажденного на льду TE-буфера. Связанные радиоактивные метки определяют, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. Для всех радиолигандов определяют исследования конкурентного связывания, значения IC ₅₀ и наклон по Хиллу посредством преобразования Хилла и pK_i значения определяют по уравнению Чена-Прусоффа.

Как правило, типичные соединения по изобретению демонстрируют связывающую способность (способность к связыванию) в описанных выше исследованиях примерно от 0,05 до 1000 нM. Предпочтительные соединения по изобретению связывают H₃-гистаминовые рецепторы со связывающей способностью примерно от 0,05 до 250 нM. Более предпочтительные соединения по изобретению связывают H₃-гистаминовые рецепторы со связывающей способностью примерно от 0,05 до 10 нM.

Кроме полезности in vitro способов для характеристики H₃-связывающей способности соединений существуют животные модели болезней человека, которые демонстрируют полезность соединений по изобретению для лечения болезней человека.

Одной животной моделью человеческого заболевания ADHD (гиперактивность с дефицитом внимания) и родственных нарушений внимания у человека является тест на ингибирование избегания у детенышей крыс SHR (детенышей крыс спонтанно гипертензивного штамма). Эту модель также называют по-другому как PAR-модель (реакция пассивного избегания). Методология и полезность этого теста описаны в литературе, например, в работах: Komater, V. A. и др. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; "Два новых и селективных неимидазольных антагониста H₃-рецепторов A-304121 и A-317920: II. In vivo поведенческая и нейропсихологическая характеристика", Fox, G. B. и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003), 305(3), 897-908; Cowart и др. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B. и др. "Фармакологические свойства ABT-239: II. Нейропсихологическая характеристика и широкая предклиническая эффективность для познавательной способности и при шизофрении сильнодействующего и селективного антагониста гистаминового H ₃-рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Эффекты лигандов гистаминовых H₃-рецепторов GT-2331 и ципроксифана по приобретению реакции избегания при повторении у детенышей спонтанно гипертензивных крыс", Fox, G. B. и др. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1,2), 151-161. Типичные соединения являются активными в исследованиях на этой модели, причем предпочтительные соединения по изобретению активны в исследованиях на этой модели при дозах в диапазоне примерно 0,001-3 мг/кг массы тела.

Соединения по изобретению представляют собой лиганды H₃ -гистаминовых рецепторов, которые модулируют функцию H₃ -гистаминовых рецепторов. Соединения могут быть обратными агонистами, которые ингибируют базальную активность рецептора, или они могут быть антагонистами, которые блокируют действие рецептор-активирующих агонистов.

Понятно, что предшествующее подробное описание и прилагаемые примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничениями области изобретения, которая определяется исключительно приложенной формулой изобретения и ее эквивалентами. Специалистам в данной области будут ясны различные изменения и модификации раскрытых вариантов. Можно производить такие изменения и модификации, включая без ограничения изменения и модификации, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным продуктам, синтезам, препаратам или способам, или любые комбинации таких изменений и модификаций по применению изобретения, не отклоняясь от его сущности и области.