аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств

Формула изобретения

1. Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

2. Аморфная форма по п.1, которая демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг.1.

3. Способ получения аморфной формы по любому из пп.1 и 2, включающий растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, упаривание растворителя под вакуумом и сушку полученного продукта для удаления остаточного растворителя.

4. Способ по п.3, в котором после растворения М-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане к полученному раствору добавляют древесный уголь, полученную смесь нагревают до 30-50°С, перемешивают ее в течение 20-45 мин, затем полученную суспензию охлаждают до 15-30°С, удаляют из нее древесный уголь путем фильтрации, после чего упаривают растворитель под вакуумом и осуществляют сушку полученного продукта под вакуумом при 40-60°С для удаления остаточного растворителя.

5. Способ по п.4, в котором смесь, полученную после добавления древесного угля к раствору N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, нагревают до 40°С (±5°С).

6. Способ по п.4, в котором смесь, полученную после добавления древесного угля к раствору N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, перемешивают в течение 30 мин (±5 мин).

7. Способ по п.4, в котором полученную суспензию охлаждают до 20-25°С.

8. Способ по п.4, в котором продукт, полученный после упаривания растворителя под вакуумом, сушат при 50°С (±5°С).

9. Применение аморфной формы по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

10. Фармацевтическая композиция для ингибирования GABA-рецепторов, включающая аморфную форму по п.1 в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности, включающая аморфную форму по п.1.

12. Применение аморфной формы по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил] -фенил}-N-метил-ацетамиду в аморфной форме, способам его получения, его применению в качестве терапевтически активного агента и фармацевтическим композициям, включающим новую форму вышеуказанного соединения.

Уровень техники

N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид представляет собой активный лиганд рецепторов ГАМК_A ( -аминомасляной кислоты_A), используемый для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для того, чтобы вызывать седативный-гипнотический эффект, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого, чтобы вызвать сон, и его продолжительности, как описано в РСТ/ЕР 2006/063243 и US 60/692866.

На протяжении настоящей заявки термин "соединение (I)" относится к N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамиду.

Соединение (I), описанное в определениях выше, представляет собой кристаллический материал, который имеет точку плавления 165-167°С. Однако, применение соединения (I) в кристаллической форме затруднено вследствие его физических свойств, например, его низкой растворимости. На самом деле кристаллическая форма соединения (I) очень плохорастворима, что может оказывать воздействие на его терапевтическую применимость, а также изготовление его водных композиций.

Очевидно, что любое улучшение физических свойств соединения (I) потенциально могло бы обеспечить более эффективное лечение и улучшенные производственные возможности.

Таким образом, было бы существенным вкладом в область техники представить твердую аморфную форму соединения (I), которая имеет повышенную растворимость, способы ее получения, ее применение в качестве терапевтически активного агента и фармацевтические композиции, включающие новые формы.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение раскрывает соединение (I) в аморфной форме. Благоприятно, когда растворимость аморфной формы приблизительно в два раза выше, чем у одного из кристаллических продуктов.

Принятые способы получения аморфных субстанций включают плавление указанных субстанций и быстрое охлаждение расплава. Однако данные способы обычно ограничивают лабораторным масштабом, поскольку они неосуществимы и вряд ли подходят для промышленного применения.

В другом аспекте, настоящее изобретение также предусматривает способ получения аморфной формы, который включает: (i) растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане; (ii) упаривание растворителя под вакуумом и (iii) сушку продукта для удаления остаточного растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления способ, соответствующий настоящему изобретению, включает:

(i) растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане;

(ii) добавление к раствору древесного угля;

(iii) нагревание смеси до 30-50°С;

(iv) перемешивание смеси в течение 20-45 минут;

(v) охлаждение суспензии до 15-30°С;

(vi) удаление древесного угля путем фильтрации;

(vii) упаривание растворителя под вакуумом; и

(viii) сушку продукта под вакуумом при 40-60°С для удаления остаточного растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления смесь на стадии (iii) нагревают до 40°С (±5°С).

В другом варианте осуществления смесь перемешивают на стадии (iv) в течение 30 минут (±5 минут).

В еще одном варианте осуществления суспензию на стадии (v) охлаждают до 20-25°С.

В еще одном следующем варианте осуществления продукт на стадии (viii) сушат при 50°С (±5°С).

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение возможности применения аморфной формы соединения (I) в качестве лекарственного препарата.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая аморфную форму соединения (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или вспомогательных компонентов.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая аморфную форму соединения (I), предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое лечат. Наиболее предпочтительным путем является пероральный путь. Композиции могут быть удобно представлены в единичной дозированной лекарственной форме и получены любым из способов, известных в области фармации.

Активное соединение можно скомбинировать с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми методиками приготовления фармацевтических препаратов. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требующегося для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенные инъекции или инфузии). При получении композиций для пероральных лекарственных форм можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Обычные фармацевтические среды включают, например воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые компоненты, консерванты, красители и т.п., в случае пероральных жидких препаратов (таких как, например, суспензии, растворы, эмульсии и эликсиры), аэрозоли или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связующие компоненты, разрыхлители и т.п., в случае пероральных твердых препаратов (таких как, например, порошки, капсулы и таблетки), причем пероральные твердые препараты предпочтительны относительно пероральных жидких препаратов.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности у человека или млекопитающего, отличного от человека, который включает введение данному человеку или млекопитающему, отличному от человека терапевтически эффективного количества аморфной формы вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или вспомогательных компонентов.

Вследствие простоты применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную единичную дозированную лекарственную форму, причем в данном случае используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть покрыты с помощью стандартных водных или безводных способов.

Подходящий интервал доз для использования составляет от 0,01 мг до приблизительно 100,00 мг общей суточной дозы, предлагаемой для однократного ежедневного введения или, если требуется, в разделенных дозах.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение аморфной формы соединения (I) для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Аморфное соединение (I), соответствующее настоящему изобретению, можно охарактеризовать порошковой рентгеновской дифракцией. На сопровождающей Фигуре 1 показана типичная рентгеновская дифрактограмма, характеризуемая широким ореолом, который является характерным признаком любого аморфного материала в рентгеновской дифракции.

FT-Рамановский спектр аморфного соединения (I), см. Фигуру 2, демонстрирует характерный признак расширенных сигналов.

Аналогично спектру Рамана, ATR-ИК-спектр аморфного материала, см. Фигуру 3, демонстрирует существенно более широкие сигналы, чем сигналы кристаллических материалов. Особенно интенсивное поглощение обнаруживают при 1099 см ^-1.

После получения in situ аморфная форма показывает Tg (температуру стеклования) 61,3°С. Однако, кривая DSC состаренного аморфного образца, см. Фигуру 4, демонстрирует несколько более высокую Тg 64°С. Образец с более высоким Тg перекристаллизовывают с экзотермическим максимумом при 117°С и снова расплавляют при 167°С.

Подобно кристаллическому соединению (I) аморфная форма является сильным (активным) лигандом ГАМК_А, и ее используют для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна, бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 показана кривая порошковой рентгеновской дифракции соединения (I) в аморфной форме. Интенсивность на оси ординат выражена в импульсах в секунду.

На Фигуре 2 показан спектр преобразования Фурье (FT) - Рамана соединения (I) в аморфной форме.

На Фигуре 3 показано затухающее полное отражение (ATR)-ИК-спектр соединения (I) в аморфной форме.

На Фигуре 4 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения (I) в аморфной форме.

Для более полного понимания изобретения следующие ниже примеры представлены только с целью иллюстрации.

Осуществление изобретения

Приготовление аналитического образца (показательный пример): Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид (200 мг) расплавляют в алюминиевом поддоне на термостоле Кофлера. Поддон снимают через несколько минут и ставят на холодный термостол. Образец затвердевает в течение нескольких минут, и его слегка измельчают в ступке для анализа. Характеристики полученного в результате продукта, включающие порошковую рентгеновскую дифракцию, FT-Рамановскую спектроскопию, ATR-ИК-спектроскопию и DSC, описаны в разделе "Характеризация аморфной формы".

Пример получения: Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

Сосуд емкостью 250 мл промывают азотом и вносят в него 9,23 г (0,023 моль N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид и дихлорметан (92,3 мл, 10 объемов). Смесь выдерживают при перемешивании, чтобы удостовериться в полном растворении, затем добавляют древесный уголь (0,92 г) и смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут. Суспензию охлаждают до 20-25°С и полученную в результате смесь фильтруют для удаления угля, который промывают дополнительным дихлорметаном (2×18,5 мл). Дихлорметановые экстракты объединяют и упаривают под вакуумом и дополнительно сушат под вакуумом при 50°С (±5°С) для удаления остаточного растворителя. N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид получают в виде твердого вещества (7,9 г), которое, как было идентифицировано, является аморфным материалом. Выход составляет 85%. Чистота составляет >95%.

Данные ¹ H ЯМР-спектроскопии (400 МГц, CDCl₃): 1,98 (3Н, s), 3,3 (3Н, s), 7,13 (1H, d, J=4 Гц), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1Н, t, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, d, J=5,2 Гц), 8,02-8,08 (2Н, m), 8,12 (1Н, dd, J=2,4 и 7,6 Гц), 8,71 (1Н, s), 8,82 (1Н, d, J=4 Гц).

МС (ES) m/z=395 (МН⁺).

Характеристики полученного в результате продукта полностью соответствуют полученным в эталонном примере.

Пример композиции 1: таблетки по 5 мг

Аморфная форма соединения (I)	5,0 мг
Коллоидный диоксид кремния	0,6 мг
Кроскармеллоза натрий	12,0 мг
Тальк	4,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг
Полисорбат 80	1,0 мг
Лактоза	75,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,0 мг
Полиэтиленгликоль 4000	0,5 мг
Диоксид титана Е171	1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное количество до	125,0 мг

Пример композиции 2: капсулы по 10 мг
Аморфная форма соединения (I)	10,0 мг
Коллоидный диоксид кремния	0,6 мг
Кросповидон	12,0 мг
Тальк	4,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг
Лаурилсульфат натрия	1,5 мг
Лактоза	77,0 мг
Желатин	28,5 мг
Диоксид титана Е171	1,5 мг
Индиготин Е132	0,02 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное
количество до	155,0 мг

Пример композиции 3: пероральные капли
Аморфная форма соединения (I)	0,5 г
Пропиленгликоль	10,0 г
Глицерин	5,0 г
Сахарин натрий	0,1 г
Полисорбат 80	1,0 г
Лимонная вкусовая добавка	0,2 г
Этанол	25,0 мл
Очищенная вода, достаточное количество до	100,0 мл

Пример композиции 4: таблетки по 2,5 мг
Аморфная форма соединения (I)	2,5 мг
Коллоидный диоксид кремния	0,6 мг
Кроскармеллоза натрий	12,0 мг
Тальк	4,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг
Полисорбат 80	1,0 мг
Лактоза	75,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,0 мг
Полиэтиленгликоль 4000	0,5 мг
Диоксид титана Е171	1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное мг количество до	125,0

Пример композиции 5: капсулы по 5 мг
Аморфная форма соединения (1)	5,0 мг
Коллоидный диоксид кремния	0,6 мг
Кросповидон	12,0 мг
Тальк	4,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг
Лаурилсульфат натрия	1,5 мг
Лактоза	77,0 мг
Желатин	28,5 мг
Диоксид титана Е171	1,5 мг
Индиготин Е132	0,02 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное количество до	155,0 мг

Пример композиции 6: Пероральные капли
Аморфная форма соединения (I)	0,25 г
Пропиленгликоль	10,0 г
Глицерин	5,0 г
Сахарин натрий	0,1 г
Полисорбат 80	1,0 г
Лимонная вкусовая добавка	0,2 г
Этанол	25,0 мл
Очищенная вода, достаточное количество до	100,0 мл

Характеризация аморфной формы

Аморфную форму соединения (I) характеризуют, используя следующие способы.

Оборудование и условия эксперимента

Порошковая рентгеновская дифракция: Bruker D8 Advance. Излучение Cu Кальфа; мощность рентгеновской трубки 35 кВ/45 мА; детектор VANTEC 1; размер шага 0,017° 28 , 105±5 с/шаг, интервал сканирования 2 град-50° 2 (печатаемый интервал может отличаться). Используют силиконовые держатели для образца в виде одного кристалла, диаметр образца 12 мм, глубина 0,1 мм.

FT-Рамановская спектроскопия: Bruker RFS100. Nd:YAG возбуждение 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 скана, интервал 50-3500 см^-1, разрешение 2 см^-1. Алюминиевый держатель для образца.

DSC: Perkin Elmer DSC 7. Золотые контейнеры, скорость нагревания 2°С мин^-1 или 10°С мин^-1 , варьирование начальной и конечной температур.

Характеристики аморфной формы

Порошковая рентгеновская дифракция: Рентгеновская дифрактограмма показывает широкий ореол, который является характерным признаком любого аморфного материала в рентгеновской дифракции. Рентгеновская дифрактограмма показана на Фигуре 1. Интенсивность на оси ординат выражена в импульсах.

FT-Рамановская спектроскопия: FT-Рамановский спектр показан на Фигуре 2.

ATR-ИК-спектроскопия: Особенно интенсивное поглощение обнаруживается при 1099 см^-1 . ATR-ИК-спектр показан на Фигуре 3.

DSC: После получения in situ аморфная форма показывает Тg 61,3°С. Кривая DSC состаренного аморфного образца показывает более высокую Тg 64°С с выраженным пиком релаксации приблизительно 7 Дж/г. При более высокой Тg образец перекристаллизовывают с экзотермическим максимумом при 117°С и снова расплавляют при 167°С. Температура плавления и энтальпия плавления показывают, что происходит перекристаллизация в кристаллический материал. Можно заметить, что энтальпия перекристаллизации от 61 Дж/г до 67 Дж/г более, чем на 10% ниже, чем энтальпия плавления. Это в значительной степени позволяет предположить, что некоторое дополнительное формирование упорядоченной структуры уже существует в стеклообразном состоянии, по сравнению с расплавом выше 167°С. Одним возможным объяснением могло бы быть то, что образование диметра уже произошло в стеклообразном "аморфном" состоянии, но без какого-либо длительного формирования упорядоченной структуры в образце. Предположение наличия некоторого формирования упорядоченной структуры в стеклообразном состоянии подтверждается оценкой значения Ср. Ср Тg доходит до 0,3 Дж/(г К), тогда как для нее, как правило, ожидают значение, близкое 0,4Дж/(г К) для аморфного низкомолекулярного соединения. Кроме того, Ср связана с количествами пика плавления при 167°С до больше, чем 0,4 Дж/(г К), и известно, что значения Ср при пике плавления и при стекловании очень близки. Из изложенного следует заключить, что так называемое аморфное состояние включает (предкристаллическую фракцию, которая не участвует в стекловании и снижает высвобождающуюся энергию перекристаллизации. Кривая DSC показана на Фигуре 4.