травяные композиции для лечения заболеваний полости рта

Формула изобретения

1. Биоадгезивная композиция для перорального применения для лечения и предупреждения периодонтальных заболеваний, которая включает:

a. от 0,01% до 10% куркуминоидного вещества,

b. 1-3% одного или более полимеров,

с. хлорид натрия, бикарбонат натрия или их смеси, и

d. по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная биоадгезивная композиция представляет собой пероральный гель, который проявляет биоадгезивную прочность от 1,5 до 3,5 г.

2. Биоадгезивная композиция по п.1, где куркуминоидное вещество выбрано из группы, включающей куркумин, тетрагидрокуркумин, биогидрокуркумин, извлеченные растворителем экстракты Curcuma longa.

3. Биоадгезивная композиция по п.1, где полимер выбран из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу и карбомеры.

4. Биоадгезивная композиция по п.1, где указанная композиция включает до 2% хлорида натрия по весу композиции.

5. Биоадгезивная композиция по п.1, где указанная композиция включает до 2% бикарбоната натрия по весу композиции.

6. Применение биоадгезивной композиции по любому из пп.1-4 для изготовления медикамента для лечения гингивита и других периодонтальных заболеваний.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к биоадгезивной композиции для перорального применения, которая включает куркуминоидное вещество как активный ингредиент.Данное изобретение также относится к способу лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний, в котором применяют биоадгезивную композицию для перорального применения.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Периодонтальные заболевания, заболевания полости рта, являются группой заболеваний, которые действуют на ткани вокруг зубов. Периодонтальный означает вокруг зубов и включает десну и костную ткань вокруг зубов. Гингивит является мягкой формой периодонтального заболевания (десен). Гингивит часто вызывается недостаточной гигиеной полости рта, что приводит к нарастанию налета. Как хорошо известно, гингивит является основным выражением, включающим воспаление десен, обусловленное различными причинами, например токсическими, бактериальными причинами, дискразией, авитаминозом и т.д., которые поддерживаются и вызываются слюнным камнем или другими системными факторами. Другими видами периодонтальных заболеваний являются агрессивный периодонтит, хронический периодонтит и периодонтит, связанный с общим состоянием здоровья, например ВИЧ, (вирус иммунодефицита человека), диабет, недостаточность или нарушение питания и подавление иммунитета.

Другие факторы, которые могут способствовать гингивиту и/или другим видам периодонтальных заболеваний, включают диабет, курение, старение, генетическую предрасположенность, общие заболевания и состояния, стресс, недостаточное питание, пубертатный период, гормональные флюктуации, беременность, наркотическую зависимость, ВИЧ-инфекцию и применение определенных медикаментов.

Состояние воспаления или отека, главным образом, ведет к высокой склонности к кровотечению, которое возникает даже при очень незначительных травмах, например возникающих при обычном выполнении гигиены полости рта.

Бактерии в зубном налете воспаляют десны и вызывают инфекцию. Когда организм проявляет иммунный ответ против этих возбудителей, десны воспаляются. Люди с гингивитом обычно испытывают небольшой дискомфорт или не испытывают дискомфорт. Таким образом, важно установить симптомы, такие как покраснение десен, отек или легкая кровоточивость.

Периодонтальные заболевания обычно лечат физическими средствами, такими как снятие зубных камней и выравнивание корня зуба, и последующей дополнительной терапией антибактериальными средствами местного применения.

Лечение, которое обычно рекомендуется при гингивите, заключается в применении специальных зубных паст, жидкостей для полоскания рта или жидких растворов для десен, местного применения. Ни один из известных продуктов не показывает приемлемую реакцию для получения быстрого и окончательного решения проблемы таких заболеваний парадонта, поскольку они позволяют получить, в лучшем случае, временное ослабление отека или воспаленного состояния и кровотечения, и, вдобавок, в большинстве случаев необходимы многократные и постоянные применения таких продуктов.

Некоторые методы борьбы с периодонтальным заболеванием описаны в патентах и литературе.

Патент США № 6007795 раскрывает способ ингибирования бактерии во рту пациента, который включает размещение частицы, содержащей распадающийся материал и противомикробный агент, во рту пациента. В общем, изобретение описывает способ ингибирования бактерии во рту пациента, который включает размещение частицы, содержащей распадающийся материал и противомикробный агент, во рту пациента. Слюна во рту вызывает распад распадающегося материала в частице, приводя со временем к высвобождению противомикробного агента контролируемым способом. Внешняя сторона частицы является водоустойчивой, позволяя частицам быть включенными, например, в водные ополаскиватели или пасты, в безводный ополаскиватель или пасту, вызывая распад распадающегося материала перед применением.

Патент США № 5061106 раскрывает капсулы или микросферы в отверстиях пучка, в которые встроены щетины зубной щетки. Капсулы и микросферы включают дезинфектант или медикамент, который высвобождается при применении. В структуры также могут быть включены красители. Красители также высвобождаются со временем, чтобы позволить пользователю понять, когда содержимое капсул исчерпано.

Патент США № 5976506 раскрывает продукты для ухода за полостью рта, такие как зубные пасты с улучшенным воспринимаемым органами чувств очищающим преимуществом. Это достигается включением в продукты для ухода за полостью рта агломератов, главным образом свободных от органических и/или неорганических связывающих агентов, при этом агломераты выполнены, по меньшей мере, из двух химически и/или физически различных материалов в форме частиц со специфическими размерами частиц. Включение материалов, обладающих терапевтическим воздействием на зубы или десны, в агломераты, такие как цитрат цинка, обеспечивают для дополнительного воздействия, при котором этот материал медленно высвобождается из агломератов, таким образом, обеспечивая более длительный период доставки этого материала. После применения песчаные на ощупь агломераты будут распадаться на меньшие частицы и, таким образом, дадут потребителю ощущение начальной очистки и последующей шлифовки.

Патент США № 4780320 раскрывает контролированное высвобождение системы доставки лекарственного средства для помещения в зубодесневой карман. Микрочастицы получены способом выпаривания растворителя, и их размер составляет 10-500 микрон. Матрикс микрочастиц состоит из ацетата целлюлозы, этилцеллюлозы, полистирена, полисульфона, поликарбоната и сополимеров молочной и гликолевой кислоты.

Все эти композиции, тем не менее, оказались несколько неудовлетворительными. В обычных системах доставки нет мер предосторожности для локализации системы доставки после введения, и, более того, время контакта in vivo между системой и отдельным участком часто настолько коротко, что никаких преимуществ не ожидалось в отношении, например, модифицирования проницаемости ткани.

Кроме того, пероральные композиции на основе растений для применения при лечении заболеваний полости рта известны в технике. Более того, растения применяют во всем мире для лечения многих состояний, и очевидно, что растительные лекарственные средства могут обладать тенденцией менее вредных побочных эффектов, чем синтетические лекарственные средства. Выражение куркуминоидное вещество широко охватывает вещества, например куркумин, тетрагидрокуркумин, бисгидрокуркумин, экстракты растворителя, лекарственное сырье, и т.д., полученные или происходящие от растения Curcuma longa (С.longa). С.longa, общеизвестная как куркума, является растением, принадлежащим к семейству Zingiberaceae. Обычно применяется как приправа в Индии. Согласно древним текстам и традиционному фольклору Индии С.longa также применяют как лекарство, в частности для лечения воспалительных нарушений, простуды и заживления ран. Показали, что ризома и вещества, полученные из ризомы, обладали противомикробными, ранозаживляющими, гиполипемическими, противовоспалительными, антиоксидантными и антиканцерогенными свойствами.

Композиции, в частности пероральные композиции, содержащие куркуминоидное вещество, например куркумин, как активный ингредиент, в комбинации с другими компонентами, были изложены в известном уровне техники.

Например, заявка на патент Великобритании № 2317339 раскрывает пероральную композицию, в частности композицию зубного средства, которая включает куркуминоид, источник фторид-иона, как необходимые компоненты в комбинации с одним или более антикалькулезным агентом, антимикробным агентом или агентом против зубного налета вместе с одним или более материалом носителя, которую применяют для предупреждения и лечения гингивита, периодонтита и других заболеваний.

Заявка на патент также ссылается на известный уровень техники в форме заявки на патент Японии, которая раскрывает адсорбирование куркумина на полисахариде или производном полисахарида, белке или геле, в пероральной гигиенической композиции, для получения изменения цвета композиции по рН как индикатора того, что композиция находилась во рту достаточное время для удовлетворения цели гигиенической очистки полости рта.

Авторское свидетельство СССР № 1132945, также приведенное в вышеупомянутой заявке на патент Великобритании, раскрывает включение экстрактов куркумы или имбиря в композиции зубной пасты для улучшенного противовоспалительного воздействия на ткани в ротовой полости и лечения определенных заболеваний слизистых оболочек ротовой полости и краевых периодонтитов.

Хотя вышеизложенные ранние патенты/заявки на патенты представляют композиции для перорального применения, они не рассматривают проблемы, встречающиеся при лечении сложных для лечения заболеваний, таких как гингивит и другие периодонтальные заболевания, где при лечении необходимо, чтобы композиция обеспечивала локализированное лечение и являлась резидентной на участке применения более длительное время. Вышеизложенный уровень техники, связанный с композициями, использующими куркуминоидное вещество, имеет недостаток - не обеспечивает местное лечение, которое является резидентным длительное время, для гингивита и других периодентальных заболеваний.

Таким образом, необходимо обеспечить биоадгезивную пероральную композицию для предупреждения и лечения периодонтальных заболеваний, таких как гингивит и периодонтит и других периодонтальных заболеваний, где время контакта in vivo между системой и участком существенно пролонгировано, что, таким образом, делает композицию более эффективной.

В данном изобретении раскрыты пероральные композиции, обладающие улучшенными воздействиями, которые удовлетворяют назревшую потребность в пероральной композиции, обеспечивающей предупреждение и лечение периодонтальных заболеваний, таких как гингивит, периодонтит и других пероральных заболеваний, где композиция по данному изобретению находится в контакте с участком на протяжении длительного времени для того, чтобы быть более эффективной. Композиция по данному изобретению включает куркуминоид, такой как куркумин или его производные, аналоги или экстракт куркумина и сырьевое растение, и другие необходимые наполнители для улучшения органолептических свойств.

Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение биоадгезивной композиции для перорального применения, включающей куркуминоидное вещество для предупреждения и лечения гингивита и других периодонтальных заболеваний.

Другой целью данного изобретения является обеспечение способа лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний, включающих пероральное применение биоадгезивной композиции, включающей куркуминоидное вещество.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает пероральную биоадгезивную композицию для перорального применения для лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний; где указанная композиция включает:

a. от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% куркуминоидного вещества;

b. один или более полимер;

c. хлорид натрия, бикарбонат натрия или их смеси, и

d. по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Кроме того, данное изобретение также обеспечивает биоадгезивную композицию для перорального применения, включающую:

a. от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% куркуминоидного вещества;

b. один или более полимер;

c. хлорид натрия, бикарбонат натрия или их смеси;

d. по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная композиция проявляет биоадгезивную прочность от приблизительно 1,5 до 3,5 грамм.

Данное изобретение также относится к способу лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний с помощью указанной биоадгезивной композиции для перорального применения.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Биоадгезивная композиция по данному изобретению включает куркуминоидное вещество, хлорид натрия или бикарбонат натрия или их смеси, один или более полимер и фармацевтически приемлемые наполнители.

Выражение куркуминоидное вещество , как применяется в данном описании, охватывает лекарственное сырье, полученное из С.longa, соединения и экстракты растворителя, полученные или происходящие из частей растения С.longa. Выражение куркуминоидное вещество также охватывает производные соединений, выделенныхиз растения С.longa.

Выражение лекарственное сырье , как применяют в данном описании, означает части или целое растение С.longa, которое не подвергали экстракции с растворителями. Оно включает порошок или другую форму с уменьшенным размером ризомы растения С.longa.

Соединения, полученные или происходящие из С.longa, для применения в данном изобретении включают куркумин, тетрагидрокуркумин, бисгидрокуркумин, метилкуркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, куркуминаты натрия и других щелочных металлов, p,p-дигидроксициннамоилметан, p-гидроксициннамоил(ферулоил)метан, триэтилкуркумин, диацетилкуокумин и турмероны.

Куркуминоидные вещества, приемлемые для применения в данном изобретении, являются преимущественно порошками различных частей растения С.longa, соединениями и экстрактами растворителя, полученными или происходящими из частей растения С.longa.

Куркуминоидные вещества, более приемлемые для применения в данном изобретении, представляют собой тетрагидрокуркумин, бисгидрокуркумин, куркумин, порошок и экстракты растворителя ризомы С.longa.

Предпочтительным куркуминоидным веществом, приемлемым для применения в данном изобретении, является тетрагидрокуркумин.

Другим предпочтительным куркуминоидным веществом для применения в данном изобретении является куркумин.

Другим предпочтительным куркуминоидным веществом для применения в данном изобретении является бисгидрокуркумин.

Другим предпочтительным куркуминоидным веществом для применения в данном изобретении является порошок ризом С.longa.

Предпочтительным экстрактом С.longa, приемлемым для применения в данном изобретении, является этаноловый экстракт ризом С.longa с содержанием куркумина, по меньшей мере, 95% по весу сухого экстракта. Экстракт данного вида коммерчески доступен от Chemiloids, и этот экстракт применяли в данном изобретении под названием экстракт С.longa (95%) .

Как применяют в данном описании, выражение биоадгезия или биоадгезивный означает свойство композиции прилипать к слизистой мембране или к любой другой биологической поверхности в течение периода, большего, чем тот, что проявляют обычные композиции, такие как жидкости для полоскания и зубные порошки.

Как применяют в данном описании выражение периодонтальные заболевания относится к таким заболеваниям, которые связаны с деснами и другими поддерживающими структурами зубов.

Гингивит является одной из самых мягких форм периодонтальных заболеваний и характеризуется покраснением, отеком и/или кровоточивостью десен с небольшим дискомфортом или без него.

Другие виды периодонтальных заболеваний представляют собой агрессивный периодонтит, хронический периодонтит и периодонтит, связанный с общим состоянием здоровья, например ВИЧ, диабет, нарушение питания и подавление иммунитета.

Как применяется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, выражение приблизительно относится к диапазону значения ±10% установленного значения. Например, приблизительно 1% будет подразумевать 0,9-1,1% .

Композиции по данному изобретению предпочтительно предназначены для проявления биоадгезии к поверхностям, которые находятся в ротовой полости.

Биоадгезивные прочности композиций по данному изобретению измеряют в выражениях вес в граммах. Биоадгезивные прочности композиций по данному изобретению проявляют биоадгезивную прочность от приблизительно 1,5 до 3,5 грамм.

Полимерами для применения в данном изобретении являются те, которые проявляют биоадгезивные свойства. Как отмечено в примерах, полимеры для применения в данном изобретении выбраны из, но не ограничивают, группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбомеров и карбоксиметилцеллюлозы натрия. Подтверждено, что много других полимеров, известных в технике, проявляющих биоадгезивные свойства, можно применять в данном изобретении. (Ссылки: Bioadhesive Drug Delivery Systems: Fundamentals, Novel Approaches and Development, отредактирована E. Mathiowitz, Donald E. Chickering III, Claus-Michael Lehr, 1999.)

Предпочтительным полимером для применения в данном изобретении является гидроксипропилметилцеллюлоза. Другим предпочтительным полимером для применения в данном изобретении является карбоксиметилцеллюлоза натрия. Другим предпочтительным полимером для применения в данном изобретении является карбомер. Карбомеры коммерчески доступны в виде различных марок, таких как Carbopol. Одним таким предпочтительным карбомером является Carbopol 934P.

Композиция по данному изобретению включает один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Фармацевтически приемлемые наполнители для применения в данном изобретении выбраны из группы, состоящей из ароматизирующих агентов, разбавителей, подсластителей, солюбилизирующих агентов, антиоксидантов, консервантов, красящих агентов и буферов.

Ароматизирующие агенты, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из масла перечной мяты, ментола, мятного масла, лимонного масла, апельсинового масла, коричного масла, лайм-соды и эвкалиптола.

Подсластители, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, сахарозы, маннитола, ксилитола, мальтозы и декстрозы.

Солюбилизирующие агенты, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликолей, N-метилпирролидона, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола, оливкового масла, касторового масла, глицерилтристеарата и бензилбензоата.

Красящие агенты, приемлемые для применения в данном изобретении, являются любыми из одобренных контролирующими органами для перорального применения.

Красящие агенты, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из бриллиантового голубого, красного очаровательного, амаранта, тартразина, диоксида титана, желтого оксида железа, черного оксида железа и красного оксида железа.

Антиоксиданты, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из бисульфита натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия и аскорбиновой кислоты.

Консерванты, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из бензоата натрия, метилпарабена, пропилпарабена и крезолов.

Разбавители, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из глицерина и раствора сорбитола.

pH по данному изобретению предпочтительно регулируют до диапазона от приблизительно pH 6 до приблизительно pH 8 с применением буферов. Буферы, приемлемые для применения в данном изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из цитрата, ацетата, фосфата, оксалата и аминокислотных буферных систем.

Данное изобретение также относится к способу лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний, где указанный способ включает пероральное применение биоадгезивной композиции, включающей куркуминоидное вещество как активный ингредиент.

Количество биоадгезивной композиции не является критическим, но можно ввести эффективное количество композиции, которое достаточно для индуцирования положительного влияния на заболевание, которое лечат, но достаточно низкое, чтобы избежать неблагоприятных воздействий, если таковые имеются. Количество биоадгезивной композиции может варьировать в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания, которое лечат.

Данное изобретение, кроме того, относится к применению биоадгезивной композиции для изготовления медикамента для лечения и предупреждения гингивита и других периодонтальных заболеваний.

Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют варианты осуществления в пределах объема данного изобретения. Данные примеры даны только в иллюстративных целях и не могут быть расценены как ограничивающие объем данного изобретения.

Пример 1
Ингредиент	% по весу
Тетрагидрокуркумин	6,00
Бикарбонат натрия	0,5
Хлорид натрия	0,7
Полиэтиленгликоль 400	30,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Сахарин натрия	0,40
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 100000)	1
Очищенная вода	20
Раствор сорбитола 70%	Необходимое количество до 100

1. Хлорид натрия, бикарбонат натрия и сахарин натрия растворили отдельно в частях очищенной воды.

2. Растворы этапа 1 смешали вместе с перемешиванием для получения прозрачного раствора.

3. Полиэтиленгликоль 400 нагрели до 50°-60°С и медленно добавили к нему метилпарабен и пропилпарабен и смешали для получения прозрачного раствора.

4. Раствор этапа 3 смешали с раствором этапа 2 при перемешивании для получения однородной дисперсии.

5. Карбоксиметилцеллюлозу натрия добавили к дисперсии этапа 4 при перемешивании.

6. Тетрагидрокуркумин добавили к дисперсии этапа 5 небольшими частями при перемешивании до получения однородной дисперсии.

7. Окончательный вес дисперсии этапа 6 довели при помощи раствора сорбитола и перемешивали до получения однородного геля.

Пример 2
Ингредиент	% по весу
Тетрагидрокуркумин	6,00
Хлорид натрия	1,20
Мятное масло	1,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 100000)	3,00
Сахарин натрия	0,80
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Хлорид натрия, метилпарабен и пропилпарабен растворили в части очищенной воды.

2. Сахарин натрия растворили в части очищенной воды.

3. Раствор, полученный на этапе 2, добавили к раствору, полученному на этапе 1, и смешали для образования раствора.

4. Карбоксиметилцеллюлозу натрия диспергировали в части очищенной воды и перемешивали до получения однородной густой дисперсии.

5. Дисперсию, полученную на этапе 4, добавили к раствору, полученному на этапе 3, и хорошо перемешали.

6. К части очищенной воды добавили тетрагидрокуркумин и хорошо перемешали.

7. Дисперсию, полученную на этапе 6, добавили к дисперсии, полученной на этапе 5, при непрерывном перемешивании.

8. Мятное масло добавили к дисперсии этапа 7.

9. Дисперсию этапа 8 довели до веса добавлением очищенной воды при перемешивании для получения однородного геля.

Пример 3
Ингредиент	% по весу
Порошок ризомы С.longa	6,00
Бикарбонат натрия	1,00
Хлорид натрия	1,50
Сахароза	20,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	2,00
Лимонная кислота	0,50
Мятное масло	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Хлорид натрия, бикарбонат натрия и сахарин натрия растворили отдельно в частях очищенной воды.

2. Растворы этапа 1 смешали вместе для получения прозрачного раствора.

3. Часть очищенной воды нагревали до 50-60°С и добавляли к ней при перемешивании сахарозу до получения прозрачного сиропа.

4. Сироп этапа 3 отфильтровали и смешали с раствором этапа 2 при перемешивании.

5. Лимонную кислоту растворили в части очищенной воды и добавили к раствору этапа 4 при перемешивании.

6. Порошок ризомы С.longa добавили к раствору этапа 5 при перемешивании.

7. Карбоксиметилцеллюлозу натрия, диоксид титана и мятное масло добавили небольшими частями к раствору этапа 6 при постоянном перемешивании.

8. Окончательный вес дисперсии этапа 7 регулировали при помощи очищенной воды при перемешивании до получения однородного геля.

Пример 4
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	0,014
Бикарбонат натрия	1,50
Хлорид натрия	1,75
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	1,00
Лимонная кислота	0,80
Мятное масло	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3, кроме применения экстракта С.longa (95%) вместо порошка ризомы С.longa.

Пример 5
Ингредиент	% по весу
Порошок ризомы С.longa	0,4
Бикарбонат натрия	1,20
Хлорид натрия	1,20
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	1,00
Лимонная кислота	0,80
Бриллиантовый голубой	0,0007
Ароматизатор лайм-сода	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3 с добавлением бриллиантового голубого перед приведением веса при помощи очищенной воды и ароматизатора лайм-сода вместо мятного масла.

Пример 6
Ингредиент	% по весу
Порошок ризомы С.longa	0,4
Бикарбонат натрия	1,0
Хлорид натрия	1,75
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	1,00
Лимонная кислота	0,80
Бриллиантовый голубой	0,0007
Ароматизатор лайм-сода	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3 с добавлением бриллиантового голубого перед приведением веса при помощи очищенной воды и ароматизатора лайм-сода вместо мятного масла.

Пример 7
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	0,016
Бикарбонат натрия	0,50
Хлорид натрия	1,00
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	1,00
Лимонная кислота	0,80
Бриллиантовый голубой	0,0006
Мятное масло	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3, кроме применения экстракта С.longa (95%) вместо порошка ризомы С.longa, и добавили бриллиантовый голубой перед заключительным доведением веса при помощи очищенной воды.

Пример 8
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	0,016
Бикарбонат натрия	1,20
Хлорид натрия	1,20
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	1,00
Лимонная кислота	0,80
Цитрат натрия	0,50
Метабисульфит натрия	0,08
Бриллиантовый голубой	0,0003
Мятное масло	0,90
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3, кроме применения экстракта С.longa (95%) вместо порошка ризомы С.Longa, и добавили метабисульфит натрия и цитрат натрия перед заключительным доведением веса при помощи очищенной воды.

Пример 9
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	1,3
Бикарбонат натрия	0,50
Хлорид натрия	1,00
Сахароза	25,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,50
Сахарин натрия	0,20
Диоксид титана	2,40
Лимонная кислота	0,80-1,0
Цитрат натрия	0,80-1,0
Метабисульфит натрия	0,10
Бриллиантовый голубой	0,00176
Ароматизатор лайм-сода	1,20
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

Процедуру проводили так же, как и в примере 3, кроме применения экстракта С.longa (95%) вместо порошка ризомы С.longa, применяли ароматизатор лайм-сода вместо мятного масла и добавили метабисульфит натрия, бриллиантовый голубой и цитрат натрия перед заключительным доведением веса при помощи очищенной воды.

Пример 10
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	1,3
Хлорид натрия	1,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Carbopol 934P	1,0
Полиэтиленгликоль 400 (PEG 400)	10,00
Pemulen TR-2	0,30
Span 80	0,20
Сахарин натрия	0,30
Лимонная кислота	1,00
Метабисульфит натрия	0,10
Бриллиантовый голубой	0,0033
Ароматизатор лайм-сода	1,50
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Экстракт С.longa (95%) и Pemulen TR-2 растворили в части полиэтиленгликоля 400 при перемешивании и нагревали до приблизительно 50°С.

2. Span 80 добавили к очищенной воде при перемешивании и нагревали до приблизительно 50°С.

3. Раствор этапа 1 добавили к раствору этапа 2, поддерживая температуру 50°С, и смешивали при перемешивании,

4. Сахарин натрия и метабисульфит натрия растворили в части очищенной воды.

5. Метилпарабен и пропилпарабен растворили в части полиэтиленгликоля 400.

6. Раствор этапа 5 добавили к раствору этапа 4 и смешали при перемешивании.

7. Хлорид натрия, лимонную кислоту и бриллиантовый голубой добавили к смеси, полученной на этапе 6, при перемешивании.

8. К дисперсии, полученной на этапе 7, добавили при перемешивании Carbopol 934P небольшими частями и затем добавили при перемешивании диоксид титана небольшими частями.

9. Ароматизатор лайм-сода добавили к дисперсии, полученной на этапе 8, вес довели при помощи очищенной воды и смешали, как следует, для получения однородного геля.

Пример 11
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	1,3
Бикарбонат натрия	0,50
Хлорид натрия	0,50
Сахароза	20,00
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Cekol 50000)	1,00
Пропиленгликоль	2,50
Гидроксипропилметилцеллюлоза (100 LV)	10,00
Сахарин натрия	0,20
Лимонная кислота	1,60
Метабисульфит натрия	0,10
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Экстракт С.longa (95%) диспергировали в части очищенной воды при перемешивании.

2. Часть очищенной воды нагревали до 60°С. К данной нагретой очищенной воде добавили метилпарабен, пропилпарабен и сахарозу и перемешивали для получения прозрачного раствора.

3. Бикарбонат натрия и хлорид натрия растворили в небольшой части очищенной воды.

4. Раствор этапа 3 добавили к раствору этапа 2 и хорошо смешали при перемешивании.

5. Сахарин натрия, лимонную кислоту и метабисульфит натрия растворили отдельно в частях очищенной воды.

6. Растворы этапа 5 добавили к раствору этапа 4 и хорошо смешали при перемешивании.

7. Карбоксиметилцеллюлозу натрия диспергировали в части очищенной воды и перемешивали приблизительно один час.

8. Дисперсию этапа 7 добавили к раствору этапа 6 при перемешивании.

9. Гидроксипропилметилцеллюлозу диспергировали в пропиленгликоле.

10. Дисперсию этапа 9 добавили к дисперсии этапа 8 при перемешивании.

11. Дисперсию этапа 1 добавили к дисперсии этапа 10 и хорошо смешали при перемешивании. Вес довели при помощи очищенной воды и смешали для получения однородного геля.

Пример 12
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	1,3
Хлорид натрия	1,5
Бикарбонат натрия	1,2
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HXF)	3,0
Полиэтиленгликоль 400	70,00
Глицерин	4,00
Сахарин натрия	0,20
Лимонная кислота	1,60
Метабисульфит натрия	0,10
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Экстракт С.longa (95%) растворили в части полиэтиленгликоля 400.

2. Метилпарабен и пропилпарабен растворили в части полиэтиленгликоля 400.

3. Растворы этапа 1 и 2 хорошо смешали при перемешивании для получения однородного раствора.

4. Бикарбонат натрия, хлорид натрия растворили в части очищенной воды.

5. Цитрат натрия и метабисульфит натрия растворили в части очищенной воды.

6. Растворы, полученные на этапах 4 и 5, добавили в раствор, полученный на этапе 3, и хорошо смешали для получения однородной дисперсии. Глицерин добавили к полученной таким образом дисперсии при перемешивании.

7. К дисперсии этапа 6 добавили гидроксипропилцеллюлозу небольшими частями при перемешивании для получения однородной дисперсии.

8. Сахарин натрия и лимонную кислоту растворили в части очищенной воды и добавили к дисперсии, полученной на этапе 7, при перемешивании.

9. Заключительный вес довели при помощи очищенной воды, и дисперсию хорошо смешали для получения однородного геля.

Пример 13
Ингредиент	% по весу
Экстракт С.longa (95%)	1,3
Бикарбонат натрия	1,50
Хлорид натрия	1,50
Метилпарабен	0,18
Пропилпарабен	0,02
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HXF)	2,00
N-метилпирролидон (Pharmasolve)	27,00
Гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 (Cremophor RH40)	2,00
Сахарин натрия	0,20
Лимонная кислота	2,40
Очищенная вода	Необходимое количество до 100

1. Экстракт С.longa (95%) растворили в N-метилпирролидоне.

2. Гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, метилпарабен и Пропилпарабен растворили в части очищенной воды.

3. Хлорид натрия и бикарбонат натрия растворили в части очищенной воды.

4. Раствор этапа 3 добавили к раствору этапа 2 и хорошо смешали.

5. Сахарин натрия и лимонную кислоту растворили в части очищенной воды.

6. Раствор этапа 5 добавили к раствору этапа 4.

7. К раствору этапа 6 добавили небольшими частями гидроксипропилцеллюлозу при непрерывном перемешивании для получения гомогенной дисперсии.

8. К дисперсии этапа 7 добавили раствор этапа 1 при перемешивании.

9. Вес дисперсии этапа 8 довели при помощи очищенной воды и перемешивали до получения однородного геля.

Пример 14: Исследование биоадгезивной прочности

Биоадгезивную прочность оценивали исходя из веса. Применяемое устройство представляло собой двухчашечные весы, которые были модифицированы, где одну чашку удалили и заместили пуансоном для изготовления таблеток с плоской торцевой поверхностью. Пуансон для изготовления таблеток покрыли 5% карбоксиметилцеллюлозой натрия. Композиция по данному изобретению находилась в контакте с предварительно покрытым пуансоном для изготовления таблеток приблизительно 3-4 минуты. Весы вывели из положения покоя, и разновес медленно поместили на чашки. Точку, при которой контакт между пуансоном для изготовления таблеток и композицией разрывается, записали как биоадгезивную прочность, которая выражена в граммах.

Серийный номер	№ примера	Биоадгезивная прочность (грамм)
1	2	1,85
2	3	1,55
3	5	2,0
4	8	2,35
5	9	2,40
6	11	1,65
7	13	1,70