гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой СН₂ или CHR³;

R¹ представляет собой Н, C₁-С ₆-алкил, C₃-С₆-алкенил или бензил;

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой Н, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

А представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C₁ -С₄-алкила, C₁-С₄-алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁ -С₄-алкокси;

Е представляет собой NR⁵ , где R⁵ представляет собой Н или C₁-С ₃-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, F и G



где

R^a представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, фторированный C ₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, фторированный C₁-С₆-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆ -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один атом азота и один атом кислорода;

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН ₃, ОСН₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃ , CH₂CH₂F, OCH₂CH₂ F, CH₂CHF₂, OCH₂CHF₂ , CH₂CF₃ или OCH₂CF₃ ;

R^d определен как R^a или представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁ -С₆-алкилтио;

R^e представляет собой Н или определен как R^a;

R^f определен как R^a;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂ , CF₃ или OCF₃, если А представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (А) и R ^b и R^c представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R¹ представляет собой пропил, G представляет собой СН₂, n имеет значение 1, А представляет собой 1,4-фенилен, Е представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R^d представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, C₂ -С₆-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы А.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где

R¹ представляет собой Н, C₁ -С₆-алкил или C₃-С₆-алкенил;

Ar представляет собой радикал формулы А;

R^a представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, фторированный C₁-С₆-алкил, C₁ -С₆-алкокси, фторированный C₁-С₆ -алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆ -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода; и

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН ₃, ОСН₃, CHF₂, OCHF₂, CF₃ или OCF₃;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂ , CF₃ или OCF₃, если А представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы (F) или формулы (G).

5. Соединение по п.4, где R^d выбран из галогена, С₁-С₄ -алкила, фторированного C₁-С₄-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁ -С₆-алкилтио.

6. Соединение по п.5, где R ^d выбран из галогена, С₁-С₄-алкила, фторированного C₁-С₄-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1 атом азота, и необязательно один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁-С₆ -алкилтио.

7. Соединение по п.4, где R^e представляет собой Н, галоген, C₁-С₄-алкил или фторированный C₁-С₄-алкил, R^f представляет собой C₁-С₄-алкил или фторированный C ₁-С₄-алкил и j имеет значение 0 или 1.

8. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1.

9. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, аллил или бензил.

10. Соединение по п.9, где R¹ представляет собой водород, н-пропил или аллил.

11. Соединение по п.1, где R², R ³ и R⁴ представляют собой Н.

12. Соединение по п.1, где Е представляет собой NH.

13. Соединение по любому из пп.1-3 и 8-12, где R^a выбран из радикалов формулы R^a'



где

Y представляет собой N, СН или CF,

где в случае, когда Y представляет собой СН или CF, R^a1 и R^a2 независимо друг от друга выбраны из C₁-С₂-алкила, фторированного C₁ -С₂-алкила и C₁-С₂-алкокси, или один из радикалов R^a1 или R^a2 может также быть водородом или фтором или

где в случае, когда Y представляет собой N, R^a1 и R^a2 вместе образуют радикал (CH₂)_m, где 1 из атомов водорода может быть заменен C₁-C₂-алкилом, где один СН₂ остаток может быть заменен О, и где m имеет значение 4 или 5.

14. Соединение по п.1, где радикал R^a выбран из галогена, C₁-С₆ -алкила, фторированного C₁-С₆-алкила, C ₁-С₆-алкокси, фторированного C₁-С ₆-алкокси, CN или насыщенного или ненасыщенного 5-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, и 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

15. Соединение по п.1, где абсолютная конфигурация на атоме углерода, имеющего группу А, представляет собой (S).

16. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C ₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁-С₄-алкокси.

17. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,4-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₄-алкила, C₁-С₄ -алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁-С₄-алкокси.

18. Соединение по п.17, где R^a представляет собой C ₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

19. Соединение по п.1, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R^a выбрано из пирролидинила, морфолинила, пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, оксадиазолила, фуразанила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С₁-С₄-алкила.

20. Соединение по п.19, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R^a выбрано из пирролидинила, морфолинила, фуранила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С₁-С₄-алкила.

21. Соединение по любому из пп.19 или 20, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо содержит в качестве члена кольца, по меньшей мере, один атом азота.

22. Соединение по пп.1-3 и 8-21, где R^a выбран из галогена, С ₁-С₄-алкила, фторированного C₁-С ₄-алкила, CN, 5-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена или C₁-С₄-алкила, и 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, связанного через атом азота, где в случае 6-членного кольца он содержит кроме этого атома азота один дополнительный гетероатом, выбранный из О, где 5-членный гетероциклический радикал может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из C₁-С₄ -алкила.

23. Фармацевтическая композиция для модулирования активности 5НТ₆ рецепторов, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из предыдущих пунктов, необязательно вместе с, по меньшей мере, одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

24. Способ модулирования активности 5НТ₆ рецепторов, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), определенного по любому из пп.1-22, и/или, по меньшей мере, одной его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

25. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-22, и/или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения фармацевтической композиции для модулирования активности 5НТ₆ рецепторов.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование серотонинового рецептора 5HT₆.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая концентрация образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5НТ задействован в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как предполагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.

Нейроны, которые секретируют 5НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов рецепторов 5НТ: 5HT ₁ (с подтипами 5HT_1A, 5HT_1B, 5HT _1D, 5HT_1E и 5HT_1F), 5HT₂ (с подтипами 5HT_2A, 5HT_2B и 5HT_1C ), 5HT₃, 5HT₄, 5HT₅ (с подтипами 5HT_1A и 5HT_1B), 5HT₆ и 5HT ₇. Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы C . Человеческие 5HT₆ рецепторы позитивно сопряжены с аденилатциклазой. Они распространены по лимбической, стриарной и кортикальной областям головного мозга и демонстрируют высокое сродство к антипсихотическим средствам.

Модулирование 5HT₆ рецепторов подходящими веществами, как ожидается, корректирует некоторые расстройства, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Другим нейротрансмиттером, задействованным в ЦНС, является допамин. Расстройства допаминергической трансмиттерной системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Эти заболевания и другие лечатся лекарственными средствами, которые взаимодействуют с допаминовыми рецепторами.

Допаминовые рецепторы подразделяются на два семейства. С одной стороны, существует группа D₂, включающая D₂, D₃ и D₄ рецепторы, и, с другой стороны, группа D ₁, включающая D₁ и D₅ рецепторы. В то время как D₁ и D₂ рецепторы широко распространены, D₃ рецепторы экспрессируются региоселективно. Таким образом, эти рецепторы предпочтительно обнаруживаются в лимбической системе и проецируемых областях мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилегающем ядре, но также и в других областях, таких как олива. За счет своей сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D₃ рассматриваются в качестве мишени, имеющей немногие побочные эффекты, и предполагается, что в то время как избирательный D₃ лиганд имеет свойства известных антипсихотических средств, он не будет иметь их неврологических побочных эффектов, опосредованных допаминовым рецептором D ₂ (P.Sokoloff et al., Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Соединения, обладающие сродством к допаминовому D₃ рецептору, были описаны в уровне техники в различных источниках, например в WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 и в неопубликованной международной патентной заявке PCT/EP 2005/011106.

Соединения, обладающие сродством к 5HT₆ рецептору, также были описаны в прототипах, например в WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 и WO 98/27081. Тем не менее, их сродство и избирательность по отношению к 5HT₆ рецептору или их фармакологический профиль не является удовлетворительным.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении 5HT₆ рецепторов и, необязательно, высоким сродством и избирательностью (в частности, относительно D ₂) по отношению к допаминовому рецептору D₃, тем самым позволяя лечить расстройства, связанные с или восприимчивые к 5HT₆ рецепторам. Соединения, обладающие сродством к обоим рецепторам, как ожидается, будут пригодны для лечения расстройств, связанных с или восприимчивых к обоим, 5HT₆ рецептору и D₃ рецептору, тем самым позволяя лечить более одного проявления соответствующего расстройства.

Эти соединения также будут обладать хорошим фармакологическим профилем, например хорошим соотношением концентраций в головном мозге и в плазме, хорошей биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или сниженным ингибированием митохондриального дыхания.

Сущность изобретения

Изобретение основывается на задаче обеспечения соединениями, которые действуют в качестве 5HT₆ рецепторных лигандов. Поставленная задача неожиданно достигается посредством соединений формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH₂ или CHR³;

R¹ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, C₁-C ₆-алкил, замещенный C₃-C₆-циклоалкилом, C₁-C₆-гидроксиалкил, фторированный C ₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₃ -C₆-алкенил, фторированный C₃-C₆ -алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C ₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, фторированного C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкокси;

E представляет собой NR⁵ или CH₂, где R⁵ представляет собой Н или C₁-C₃-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R^a представляет собой галоген, гидроксил, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁ -C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C ₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃ -C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C ₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C ₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆ -алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированный C ₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁ -C₆-алкилсульфинил, фторированный C₁-C ₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁ -C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C ₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆ -алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C ₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁ -C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R⁹-CO-NR⁶-C ₁-C₆-алкилен, где R⁶ определен выше и R⁹ представляет собой C₁-C₄ -алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила и галогена, CH₂-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR ⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁ -C₄-алкил, фторированный C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C ₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁ -C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶ R⁷-C₁-C₆-алкилена, где R ⁶ и R⁷ определены выше, карбоксила и C₁ -C₄-алкилоксикарбонила;

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃ , OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂ CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂ CHF₂, CH₂CF₃ или OCH₂ CF₃;

R^d определен как R ^a;

R^e представляет собой Н или определен как R^a;

R^f определен как R^a;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (A) и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R¹ представляет собой пропил, G представляет собой CH₂ , n имеет значение 1, A представляет собой 1,4-фенилен, E представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R^d представляет собой галоген, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В конкретном воплощении соединений формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R^a представляет собой галоген, C₁ -C₆-алкил, фторированный C₁-C₆ -алкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁ -C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C ₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C ₆-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆ -алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C ₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆-алкокси, C₁ -C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆ -алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C ₆-алкилсульфонил, фторированный C₁-C₆ -алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C ₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C ₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR ⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄ -алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C ₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸ , где R⁸ представляет собой Н, C₁-C ₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C ₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила и C₁ -C₆-алкокси; и

R^b и R ^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CHF₂, OCHF₂ , CF₃ или OCF₃;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂ , CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I, причем вместе с соответствующими физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными субстанциями.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройств, которые отвечают на воздействие антагонистов 5HT₆ рецепторов или агонистов 5HT₆, указанный способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH₂ или CHR³;

R¹ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, C₁-C ₆-алкил, замещенный C₃-C₆-циклоалкилом, C₁-C₆-гидроксиалкил, фторированный C ₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₃ -C₆-алкенил, фторированный C₃-C₆ -алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C ₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, фторированного C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкокси;

E представляет собой NR⁵ или CH₂, где R⁵ представляет собой Н или C₁-C₃-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R^a представляет собой галоген, гидрокси, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆ -гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁ -C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆ -циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ -гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁ -C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆ -алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆ -алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C ₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C ₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C ₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR ⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄ -алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C ₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R⁹-CO-NR⁶-C₁-C₆-алкилен, где R⁶ определен выше и R⁹ представляет собой C₁-C₄-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CH₂ -пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C ₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁ -C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ -алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, где R⁶ и R⁷ определены выше, карбоксила и C₁-C₄-алкилоксикарбонила;

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CH₂ F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF ₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH ₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH ₂CHF₂, CH₂CF₃ или OCH ₂CF₃;

R^d определен как R^a;

R^e представляет собой Н или определен как R^a;

R ^f определен как R^a;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I субъекту, нуждающемуся в нем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения, как определено для указанного выше способа и/или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского расстройства, восприимчивого к лечению с помощью лиганда 5HT ₆ рецептора.

В конкретном воплощении соединение, применяемое в соответствии с изобретением или в способе по изобретению, определено выше, однако с приведенными выше условиями.

В конкретном воплощении применения и способе по изобретению в соединениях формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R¹ представляет собой Н, C₁ -C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный C₃-C₆-циклоалкилом, C₁-C ₆-гидроксиалкил, фторированный C₁-C₆ -алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆ -алкенил, фторированный C₃-C₆-алкенил, формил, ацетил или пропионил;

R^a представляет собой галоген, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆ -гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁ -C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆ -циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ -гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁ -C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆ -алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆ -алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C ₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C ₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁ -C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C ₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁ -C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C ₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C ₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C ₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C ₆-алкила и C₁-C₆-алкокси; и

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CHF₂ , OCHF₂, CF₃ или OCF₃;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген.

Подробное описание изобретения

Последующие приведенные замечания касательно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений переменных соединения I, предпочтительных соединений I и предпочтительных воплощений способа или применения согласно этому изобретению, применимы в каждом случае к ним самим или их комбинациям.

Заболевания, чувствительные к воздействию антагонистов или агонистов 5HT₆ рецепторов, включают, в частности, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, имеющее значения, первоначально упомянутые, применяется для лечения упомянутых выше симптомов. Соединения формулы I данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в виде конкретных рацематов, диастереомерных смесей и таутомерных смесей, тем не менее предпочтительны соответствующие особенно чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

В особенности, атом углерода кольца, содержащего азот, несущего группу A, может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. Тем не менее, (S)-конфигурация является предпочтительной.

Более того, радикал A может быть в цис- или трансположении к любому из заместителей R², R³ или R ⁴ (если, по меньшей мере, один из них не представляет собой водород). Тем не менее, трансположение является предпочтительным.

Аналогично возможно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, в особенности кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами пригодных физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Органические остатки, упомянутые в указанных выше определениях, представляют собой переменные, аналогичные термину «галоген» - общие термины для индивидуальных определений индивидуальных членов группы. Префикс C_n -C_m обозначает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.

C₁-C₄ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил. C₁-C₂ алкил представляет собой метил или этил, C₁-C ₃ алкил представляет собой, кроме того, н-пропил или изопропил.

C₁-C₆ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают C₁-C ₄ алкил как упомянутую выше и также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Фторированный C₁-C₆ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₃ алкил), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора, например, так как во фторметиле, дифторметиле, трифторметиле, (R)-1-фторэтиле, (S)-1-фторэтиле, 2-фторэтиле, 1,1-дифторэтиле, 2,2-дифторэтиле, 2,2,2-трифторэтиле, 1,1,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторпропиле, (S)-1-фторпропиле, 2-фторпропиле, 3-фторпропиле, 1,1-дифторпропиле, 2,2-дифторпропиле, 3,3-дифторпропиле, 3,3,3-трифторпропиле, (R)-2-фтор-1-метилэтиле, (S)-2-фтор-1-метилэтиле, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, 2-фтор-1-(фторметил)этиле, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтиле, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтиле, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторбутиле, (S)-1-фторбутиле, 2-фторбутиле, 3-фторбутиле, 4-фторбутиле, 1,1-дифторбутиле, 2,2-дифторбутиле, 3,3-дифторбутиле, 4,4-дифторбутиле, 4,4,4-трифторбутиле и им подобные.

Разветвленный C₃-C₆ алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один из которых является вторичным или третичным атомом углерода. Примерами являются изопропил, трет-бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил.

Фторированный разветвленный C₃-C₆ алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один является вторичным или третичным атомом углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора.

C₁-C₆ алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C ₄ алкокси), которая связана с оставшейся молекулой через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Фторированный C₁-C₆ алкокси представляет собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкокси), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и им подобные.

C₁-C₆ гидроксиалкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ гидроксиалкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C₁-C₃ гидроксиалкил), где один из атомов водорода замещен гидроксигруппой, например, так как в 2-гидроксиэтиле или 3-гидроксипропиле.

C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆ -алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C₁-C₆-алкоксигруппой, например, так как в метоксиметиле, 2-метоксиэтиле, этоксиметиле, 3-метоксипропиле, 3-этоксипропиле и им подобные.

C₁-C ₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C₁-C₆-алкоксигруппой, например, так как в 2-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси и им подобные.

C₁-C ₆-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C ₁-C₃ алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO), например, так как в ацетиле и пропиониле.

Фторированный C₁-C ₆-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₃ алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиле и 3,3,3-трифторпропиониле.

C₁-C ₆-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C₁-C ₄ алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-), например, так как в ацетамидо (ацетиламино) (CH₃CONH-) и пропионамидо (CH₃ CH₂CONH-).

Фторированный C₁ -C₆-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C ₁-C₄ алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиламино и 3,3,3-трифторпропиониламино.

C₁-C₆ алкилтио (также определенный как C₁-C₆-алкилсульфанил) (или C₁ -C₆-алкилсульфинил или C₁-C₆ -алкилсульфонил, соответственно) относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны с оставшейся молекулой через атом серы (или S(O)O в случае алкилсульфинила или S(O)₂O в случае алкилсульфонила, соответственно), по любой связи в алкильной группе. Примеры для C₁-C ₄-алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и н-бутилтио. Примеры для C₁-C₄-алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и н-бутилсульфинил. Примеры для C₁-C₄-алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и н-бутилсульфонил.

Фторированный C₁ -C₆ алкилтио (также определенный как фторированный C₁-C₆-алкилсульфанил) представляет собой алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C₁-C₆ алкилсульфинил представляет собой алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C₁-C ₆ алкилсульфонил представляет собой алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора.

C₃-C₆ циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 C₁-C₄ алкильных радикалов, предпочтительно метильный радикал. Один алкильный радикал предпочтительно расположен в 1-положении циклоалкильного радикала, например, так как в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.

Фторированный C₃-C₆ циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторциклопропиле, 2-фторциклопропиле, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропиле, 1,2-дифторциклопропиле, 2,3-дифторциклопропиле, пентафторциклопропиле, 1-фторциклобутиле, 2-фторциклобутиле, 3-фторциклобутиле, 2,2-дифторциклобутиле, 3,3-дифторциклобутиле, 1,2-дифторциклобутиле, 1,3-дифторциклобутиле, 2,3-дифторциклобутиле, 2,4-дифторциклобутиле или 1,2,2-трифторциклобутиле.

C₂-C₆-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и им подобные. C₃-C₆-алкенил представляет собой, в особенности, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.

Фторированный C₂-C₆-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторвиниле, 2-фторвиниле, 2,2-фторвиниле, 3,3,3-фторпропениле, 1,1-дифтор-2-пропениле, 1-фтор-2-пропениле и им подобные.

C₁-C₆-алкилен представляет собой углеводородную мостиковую группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, подобную метилену, этилену, 1,2- и 1,3-пропилену, 1,4-бутилену и им подобные.

Примеры имеющих 5 или 6 членов гетероароматических радикалов включают 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]оксадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]тиадиазолил, 1H-, 2H- или 3H-1,2,3-триазол-4-ил, 2H-триазол-3-ил, 1H-, 2H- или 4H-1,2,4-триазолил и 1H- или 2H-тетразолил, которые могут быть незамещенным или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R^a.

Примеры фенильного кольца, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным имеющим 5 или 6 членов карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, включают инденил, инданил, нафтил, 1,2- или 2,3-дигидронафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и им подобные, которые могут быть незамещенными и или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R^a . Указанная конденсированная система может быть связана с остатком молекулы (более точно с сульфонильной группой) через атомы углерода фенильного остатка или через атомы (C- или N-атомы) кольца, конденсированного с фенилом.

Примеры для насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец (как радикалов R^a ) включают насыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические гетероциклические кольца. Примеры, таким образом, включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и им подобные.

Если R ⁶ и R⁷ образуют вместе с N 4-, 5- или 6-членное кольцо, то примеры для указанного типа радикала включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих, по меньшей мере, один атом N в качестве члена кольца, азетидинил, азетинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные.

В соединениях формулы I n предпочтительно имеет значение 0 или 1; то есть содержащее азот кольцо представляет собой азетидинильную группу или пирролидинильную группу; и, в особенности, n имеет значение 1, что означает, что в особенно предпочтительном воплощении содержащее азот кольцо представляет собой пирролидинильное кольцо.

Предпочтительно, радикал R¹ выбран из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄ -алкила, который замещен C₃-C₆-циклоалкилом или гидрокси, фторированного C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила и бензила. Более предпочтительно является выбранным из H, пропила, циклопропилметилена, фторированного этила, например 2-фторэтила, фторированного пропила, например 3-фторпропила, гидроксипропила, например 3-гидроксипропила, пропионила, аллила и бензила. Более предпочтительно, R¹ выбран из H, пропила, этила, метила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила и бензила. Даже более предпочтительно, R¹ выбран из H, пропила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила или бензила. В особенно предпочтительном воплощении, R¹ представляет собой Н, н-пропил или аллил, в особенности H или н-пропил, в особенности H.

Предпочтительно, R² , R³ и R⁴ представляют собой Н, CH ₃ или CH₂F и более предпочтительно H.

Если группа A является замещенной, предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора и метокси. Конкретно, заместитель представляет собой метокси. Примеры включают 2-фтор-1,4-фенилен, 3-фтор-1,4-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен, 4-фтор-1,3-фенилен, 2-метокси-1,4-фенилен, 3-метокси-1,4-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен и 3-метокси-1,3-фенилен. В конкретном воплощении, А представляет собой незамещенный 1,4-фенилен или незамещенный 1,3-фенилен. Более конкретно, А представляет собой 1,3-пиридилен, в особенности незамещенный 1,3-пиридилен.

Группа E предпочтительно представляет собой NR⁵, более предпочтительно NH или NCH₃, в особенности NH.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E). Особенно предпочтительным является радикал (A). Среди пиридильных радикалов (B)-(E) предпочтительными являются радикалы (C) и (E).

В этих Ar радикалах (A)-(E) R^a предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆ -гидроксиалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁ -C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C ₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆ -алкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C ₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкилтио, C₁ -C₆-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, CN, нитро, ацетила, трифторацетила, ацетамидо, карбокси, NH-C(O)-NH₂, NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄ -алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C ₁-C₄-алкокси, и насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ определен выше и предпочтительно представляет собой H или C₁ -C₄-алкил, такой как метил, SO, SO₂ и CO, и где 3-7-членное гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁ -C₆-алкила, фторированного C₁-C₆ -алкила и C₁-C₆-алкокси.

Предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-пропилтиофен-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

Более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, таких как азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, которые связаны с фенильным или пиридильным кольцом группы Ar через их атом азота, такое как азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, тетразол-1-ил и тетразол-2-ил.

В альтернативном даже более предпочтительном воплощении, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из 5- или 6-членных, предпочтительно 5-членного, азотсодержащих гетероароматических колец, связанных через атом углерода, таких как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним заместителем, который предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁ -C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси и фторированного C₁-C₄-алкокси, в особенности из галогена, в особенности фтора, C₁-C₄ -алкила, в особенности метила и фторированного C₁-C ₄-алкила, в особенности фторированного метила.

В предпочтительном воплощении R^a выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила, C ₁-C₆-гидроксиалкила, фторированного C₁ -C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, фторированного C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄ -алкокси-C₁-C₄-алкокси, C₂-C ₄-алкенила, фторированного C₂-C₄-алкенила, NR⁶R⁷, ONR⁶R⁷, C ₁-C₆-алкилен-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил или C₁-C ₄-алкокси, уреидо (NHCONH₂), C₃-C ₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆ -циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

В более предпочтительном воплощении R^a выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C ₆-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, OCF₃, OCHF ₂, OCH₂F, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, C₂ -C₄-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ил, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В альтернативном предпочтительном воплощении R^a имеет формулу R^a'

где

Y представляет собой N, CH или CF,

R^a1 и R^a2 независимо друг от друга выбраны из C₁-C₂ -алкила, в особенности метила, фторированного C₁-C ₂-алкила, в особенности фторметила, дифторметила или трифторметила, при условии, что для Y, имеющего значение CH или CF, один из радикалов R^a1 или R^a2 может также быть водородом или фтором, или

R^a1 и R ^a2 образуют радикал (CH₂)_m, где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены фтором и где m имеет значение 2, 3 или 4, в особенности CH₂-CH₂ , CHF-CH₂, CF₂-CH₂, CH₂ -CH₂-CH₂, CHF-CH₂-CH₂ , CF₂-CH₂-CH₂, CH₂ -CHF-CH₂, CH₂-CF₂-CH₂ .

В случае, когда R^a1 и R^a2 отличаются друг от друга, радикал упомянутой выше формулы R ^a' может иметь или (R)-, или (S)-конфигурацию по отношению к Y-остатку.

Примеры для предпочтительных радикалов формулы R^a' включают изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил и 2-фторциклопропил.

Среди радикалов формулы R^a' предпочтительными являются те, которые содержат 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, атома фтора.

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CH₂ F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF ₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH ₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH ₂CHF₂, CH₂CF₃ или OCH ₂CF₃. Если оба R^b и R^c отличны от H, предпочтительным является то, что один из R ^b и R^c выбран из галогена и другой выбран из галогена, CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH ₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂ CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂ CHF₂, CH₂CF₃ и OCH₂ CF₃, в особенности из CH₃, OCH₃ , CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF ₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH ₂F и OCH₂CH₂F.

Предпочтительные примеры для Ar, где Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), в особенности являются следующими: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-йодфенил, 3-(фторметил)фенил, 3-(дифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-(1-фторэтил)фенил, 3-((S)-1-фторэтил)фенил, 3-((R)-1-фторэтил)фенил, 3-(2-фторэтил)фенил, 3-(1,1-дифторэтил)фенил, 3-(2,2-дифторэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 3-(3-фторпропил)фенил, 3-(2-фторпропил)фенил, 3-((S)-2-фторпропил)фенил, 3-((R)-2-фторпропил)фенил, 3-(3,3-дифторпропил)фенил, 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил, 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил, 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-(фторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2,2-дифторэтокси)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2-бром-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 5-бром-2,4-дифторфенил, 3-бром-2,4-дифторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 2-хлор-5-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-бром-3-(трифторметил)фенил, 3-бром-5-(трифторметил)фенил, 2-бром-5-(трифторметил)фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-бром-4-(трифторметокси)фенил, 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-фтор-3-изопропилфенил, 4-фтор-3-изопропилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил, 3-(NH-CO-NH ₂)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-цианофенил, 2,5-диметилфенил, 2,5-ди-(трифторметил)фенил, 3,5-ди-(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В альтернативном предпочтительном воплощении Ar представляет собой группу формул (F) или (G), (F) является особено предпочтительной.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (F), R^d предпочтительно выбран из галогена, гидроксила, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁ -C₄-алкилсульфонила, фторированного C₁-C ₄-алкилсульфонила, фенилсульфонила, пиридилсульфонила, фенила, где фенильный и пиридильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄ -алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, R⁹-CO-NR⁶-C₁-C ₂-алкилена, CH₂-пиридила, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 5- или 6-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C ₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁ -C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆ -алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶R⁷ -C₁-C₆-алкилена, карбоксила и C₁ -C₄-алкилоксикарбонила, где R⁶, R⁷ и R⁹ определены выше.

Более предпочтительно, R^d выбран из галогена, C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила, C₁-C₄-алкилсульфонила, фторированного C₁-C₄-алкилсульфонила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄ -алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR ⁸, где R⁸ представляет собой Н или C₁ -C₄-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁ -C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ -алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио.

Даже более предпочтительно, R^d выбран из галогена, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или C₁-C₄-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C ₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁ -C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио.

5-членный гетероароматический радикал может быть связан через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

5- или 6-членный гетероароматический радикал предпочтительно выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила и пиримидила. В случае, когда гетероароматический радикал является замещенным, он предпочтительно несет один заместитель, который предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁ -C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ -алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио и более предпочтительно из F, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂ F, OCHF₂, OCF₃, SCH₃, SCH ₂F, SCHF₂ и SCF₃.

k предпочтительно имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, в особенности 1.

Тиенильный радикал (F) может быть связан с сульфонильной группой SO₂ через его 2- или 3-положение, 2-положение (= атом С смежный с атомом S кольца (S=1-положение)) является предпочтительным. Если тиенильный радикал несет один радикал R^d, указанный радикал предпочтительно присоединен по 4- или 5-положению, более предпочтительно по 5-положению (относительно 2- или 3-положения атома кольца, связанного с сульфонильной группой). Если тиенильный радикал несет два радикала R^d, указанные радикалы предпочтительно присоединены по 4- или 5-положению.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (F) выбраны из тиен-2-ила, тиен-3-ила, 3-хлортиен-2-ила, 4-хлортиен-2-ила, 5-хлортиен-2-ила, 3-бромтиен-2-ила, 4-бромтиен-2-ила, 5-бромтиен-2-ила, 4,5-дихлортиен-2-ила, 4,5-дибромтиен-2-ила, 4-бром-5-хлортиен-2-ила, 3-бром-5-хлортиен-2-ила, 5-метилтиен-2-ила, 5-этилтиен-2-ила, 5-пропилтиен-2-ила, 5-трифторметилтиен-2-ила, 5-фенилтиен-2-ила, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ила, 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ила, 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ила, 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ила, 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ила, 2-хлортиен-3-ила, 4-хлортиен-3-ила, 5-хлортиен-3-ила, 2-бромтиен-3-ила, 4-бромтиен-3-ила, 5-бромтиен-3-ила, 2,5-дихлортиен-3-ила, 2,5-дибромтиен-3-ила, 2,4,5-трихлортиен-3-ила, 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ила, 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ила, 2,5-диметилтиен-3-ила, 4-гидрокситиен-3-ила, 2-фенилтиен-3-ила, 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила и 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), R^e предпочтительно выбран из H, галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила, более предпочтительно из галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила и более предпочтительно из C₁-C₄-алкила, в особенности CH₃ .

R^f предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁ -C₄-алкила, более предпочтительно из галогена, в особенности хлора.

j предпочтительно имеет значение 0 или 1, в особенности 1. В случае, когда j имеет значение 1, R ^f предпочтительно присоединен по 4- или в особенности по 5-положению (относительно 3-положения R^e).

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), n, как правило, имеет значение 0.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (G) выбраны из бензо[b]тиофен-2-ила, бензо[b]тиофен-3-ила, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила и 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила.

В одном из предпочтительных воплощений А представляет собой 1,3-фенилен. В указанном случае радикалы R¹, R², R ³, R⁴, E и Ar с его переменными R^a , R^b, R^c R^d, R^e и R^f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения.

В альтернативном предпочтительном воплощении A представляет собой 1,4-фенилен. В указанном случае радикалы R¹, R², R³, R⁴, E и Ar с его переменными R^a, R^b, R^c , R^d, R^e и R^f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения. Тем не менее, R ^a в указанном случае предпочтительно выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, C₁ -C₆-гидроксиалкила, C₁-C₆-алкокси-C ₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, фторированного C₂-C₆-алкенила, C₃ -C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C ₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C ₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆ -алкокси-C₁-C₆-алкокси, C₁-C ₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинила, фторированного C ₁-C₆-алкилсульфинила, C₁-C₆ -алкилсульфонила, фторированного C₁-C₆-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁ -C₄-алкила, фторированного C₁-C₄ -алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C ₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C ₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR ⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶ R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄ -алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C ₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸ , где R⁸ определен выше, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила и C₁ -C₆-алкокси. Более предпочтительно, R^a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C₁ -C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄ -алкокси-C₁-C₄-алкокси, C₂-C ₄-алкенила, фторированного C₂-C₄-алкенила, NR⁶R⁷, ONR⁶R⁷, C ₁-C₆-алкилен-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил или C₁-C ₄-алкокси, уреидо (NHCONH₂), C₃-C ₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆ -циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, R^a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C₁-C₆ -алкила, C₁-C₄-алкокси, C₂-C ₄-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксооксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В указанном случае, то есть, если A представляет собой 1,4-фенилен, предпочтительными примерами для Ar, в частности, являются следующие: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-(цианофенил), 2,5-диметилфенил, 2,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH₂ -N(CH₃)₂)фенил, 3-(NH-CO-NH₂ )фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В особенности предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют формулы I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t, где R¹ и Ar имеют определенные выше значения. Предпочтительными значениями R¹ и Ar являются те, которые определены выше.

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.q, I.r, I.s и I.t, перечислены в нижеследующих таблицах с 1 по:

Таблица 1

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 2

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 3

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 4

Соединения формулы I.q, в которых R ⁴ представляет собой трифторметил и комбинация из R ¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 5

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 6

Соединения формулы I.r, в которых R ⁴ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 7

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 8

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 9

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 10

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 11

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 12

Соединения формулы I.r, в которых R³ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 13

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 14

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 15

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 16

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t представляют собой индивидуальные соединения, перечисленные выше, где переменные Ar и R¹ имеют значения, данные в одной строке в таблице A.

Таблица A
№	R1	Ar
1	пропил	3-метилфенил
2	пропил	3-этилфенил
3	пропил	3-пропилфенил
4	пропил	3-изопропилфенил
5	пропил	3-втор-бутилфенил
6	пропил	3-трет-бутилфенил
7	пропил	3-изобутилфенил
8	пропил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
9	пропил	3-винилфенил
10	пропил	3-изопропенилфенил
11	пропил	3-фторфенил
12	пропил	3-хлорфенил
13	пропил	3-бромфенил
14	пропил	3-йодфенил
15	пропил	3-(фторметил)фенил
16	пропил	3-(дифторметил)фенил
17	пропил	3-(трифторметил)фенил
18	пропил	3,5-бис(трифторметил)фенил
19	пропил	3-(1-фторэтил)фенил
20	пропил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
21	пропил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
22	пропил	3-(2-фторэтил)фенил

23	пропил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
24	пропил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
25	пропил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
26	пропил	3-(3-фторпропил)фенил
27	пропил	3-(2-фторпропил)фенил
28	пропил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
29	пропил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
30	пропил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
31	пропил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
32	пропил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
33	пропил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
34	пропил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
35	пропил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
36	пропил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
37	пропил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
38	пропил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
39	пропил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
40	пропил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
41	пропил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
42	пропил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
43	пропил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
44	пропил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
45	пропил	3-метоксифенил
46	пропил	3-этоксифенил
47	пропил	3-пропоксифенил
48	пропил	3-изопропоксифенил
49	пропил	3-бутоксифенил
50	пропил	3-(фторметокси)фенил
51	пропил	3-(дифторметокси)фенил
52	пропил	3-(трифторметокси)фенил

53	пропил	3-(2-фторэтокси)фенил
54	пропил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
55	пропил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
56	пропил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
57	пропил	3-циклопропилфенил
58	пропил	3-циклобутилфенил
59	пропил	3-циклопентилфенил
60	пропил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
61	пропил	3,4-дифторфенил
62	пропил	3-бром-2-фторфенил
63	пропил	2-бром-3-фторфенил
64	пропил	3-бром-2,5-дифторфенил
65	пропил	5-бром-2,4-дифторфенил
66	пропил	3-бром-2,4-дифторфенил
67	пропил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
68	пропил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
69	пропил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
70	пропил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
71	пропил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
72	пропил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
73	пропил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
74	пропил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
75	пропил	5-бром-2-метоксифенил
76	пропил	3-бром-4-метоксифенил
77	пропил	2-фтор-3-изопропилфенил
78	пропил	4-фтор-3-изопропилфенил
79	пропил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
80	пропил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
81	пропил	3-ацетилфенил
82	пропил	3-ацетиламинофенил

83	пропил	3-карбоксифенил
84	пропил	3-цианофенил
85	пропил	3-нитрофенил
86	пропил	3-гидроксифенил
87	пропил	3-(O-бензил)фенил
88	пропил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
89	пропил	3-(CH2-N(CH3)2)фенил
90	пропил	3-(NH-CO-NH 2)фенил
91	пропил	3-(метилсульфанил)фенил
92	пропил	3-(фторметилсульфанил)фенил
93	пропил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
94	пропил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
95	пропил	3-(метилсульфонил)фенил
96	пропил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
97	пропил	3-(метоксиамино)фенил
98	пропил	3-(этоксиамино)фенил
99	пропил	3-(N-метиламиноокси)фенил
100	пропил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
101	пропил	3-(азетидин-1-ил)фенил
102	пропил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
103	пропил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
104	пропил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
105	пропил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
106	пропил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
107	пропил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
108	пропил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
109	пропил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
110	пропил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
111	пропил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
112	пропил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

113	пропил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
114	пропил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
115	пропил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
116	пропил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
117	пропил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
118	пропил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
119	пропил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
120	пропил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
121	пропил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
122	пропил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
123	пропил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
124	пропил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
125	пропил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
126	пропил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
127	пропил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
128	пропил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
129	пропил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
130	пропил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
131	пропил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
132	пропил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
133	пропил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
134	пропил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
135	пропил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
136	пропил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
137	пропил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
138	пропил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
139	пропил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
140	пропил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
141	пропил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
142	пропил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

143	пропил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
144	пропил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
145	пропил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
146	пропил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
147	пропил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
148	пропил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
149	пропил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
150	пропил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
151	пропил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
152	пропил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
153	пропил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
154	пропил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
155	пропил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
156	пропил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
157	пропил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
158	пропил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
159	пропил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
160	пропил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
161	пропил	3-(морфолин-4-ил)фенил
162	пропил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
163	пропил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
164	пропил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
165	пропил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
166	пропил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
167	пропил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
168	пропил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
169	пропил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
170	пропил	3-(пиррол-1-ил)фенил
171	пропил	3-(пиррол-2-ил)фенил
172	пропил	3-(пиррол-3-ил)фенил

173	пропил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
174	пропил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
175	пропил	3-(фуран-2-ил)фенил
176	пропил	3-(фуран-3-ил)фенил
177	пропил	3-(тиофен-2-ил)фенил
178	пропил	3-(тиофен-3-ил)фенил
179	пропил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
180	пропил	3-(пиразол-1-ил)фенил
181	пропил	3-(пиразол-3-ил)фенил
182	пропил	3-(пиразол-4-ил)фенил
183	пропил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
184	пропил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
185	пропил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
186	пропил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
187	пропил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
188	пропил	3-(имидазол-1-ил)фенил
189	пропил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
190	пропил	3-(оксазол-2-ил)фенил
191	пропил	3-(оксазол-4-ил)фенил
192	пропил	3-(оксазол-5-ил)фенил
193	пропил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
194	пропил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
195	пропил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
196	пропил	3-(тиазол-2-ил)фенил
197	пропил	3-(тиазол-4-ил)фенил
198	пропил	3-(тиазол-5-ил)фенил
199	пропил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
200	пропил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
201	пропил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
202	пропил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

203	пропил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
204	пропил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
205	пропил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
206	пропил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
207	пропил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
208	пропил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
209	пропил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
210	пропил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
211	пропил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
212	пропил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
213	пропил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
214	пропил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
215	пропил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
216	пропил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
217	пропил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
218	пропил	3-(тетразол-1-ил)фенил
219	пропил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
220	пропил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
221	пропил	3-фуразан-3-илфенил
222	пропил	3-(пирид-2-ил)фенил
223	пропил	3-(пирид-3-ил)фенил
224	пропил	3-(пирид-4-ил)фенил
225	пропил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
226	пропил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
227	пропил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
228	пропил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
229	пропил	5-бромпиридин-3-ил
230	пропил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
231	пропил	4-метилпиридин-2-ил
232	пропил	6-метилпиридин-2-ил

233	пропил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
234	пропил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
235	пропил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
236	пропил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
237	пропил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
238	пропил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
239	пропил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
240	пропил	2-феноксипиридин-5-ил
241	пропил	2,3-дихлорфенил
242	пропил	2,5-дихлорфенил
243	пропил	3,5-дихлорфенил
244	пропил	3-хлор-4-фторфенил
245	пропил	4-бром-2,5-дихлорфенил
246	пропил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
247	пропил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
248	пропил	2,5-диметилфенил
249	пропил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
250	пропил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
251	пропил	2,5-диметоксифенил
252	пропил	2-метокси-5-метилфенил
253	пропил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
254	пропил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
255	пропил	тиен-2-ил
256	пропил	тиен-3-ил
257	пропил	3-хлортиен-2-ил
258	пропил	4-хлортиен-2-ил
259	пропил	5-хлортиен-2-ил
260	пропил	3-бромтиен-2-ил
261	пропил	4-бромтиен-2-ил
262	пропил	5-бромтиен-2-ил

263	пропил	4,5-дихлортиен-2-ил
264	пропил	4,5-дибромтиен-2-ил
265	пропил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
266	пропил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
267	пропил	5-метилтиен-2-ил
268	пропил	5-этилтиен-2-ил
269	пропил	5-пропилтиен-2-ил
270	пропил	5-(трифторметил)тиен-2-ил
271	пропил	5-фенилтиен-2-ил
272	пропил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
273	пропил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
274	пропил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
275	пропил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
276	пропил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
277	пропил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
278	пропил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
279	пропил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
280	пропил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
281	пропил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
282	пропил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
283	пропил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
284	пропил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
285	пропил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
286	пропил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
287	пропил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
288	пропил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
289	пропил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
290	пропил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
291	пропил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
292	пропил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

293	пропил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
294	пропил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
295	пропил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
296	пропил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
297	пропил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
298	пропил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
299	пропил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
300	пропил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
301	пропил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
302	пропил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
303	пропил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
304	пропил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
305	пропил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
306	пропил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
307	пропил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
308	пропил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
309	пропил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
310	пропил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
311	пропил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
312	пропил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
313	пропил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
314	пропил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
315	пропил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
316	пропил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
317	пропил	2-хлортиен-3-ил
318	пропил	4-хлортиен-3-ил
319	пропил	5-хлортиен-3-ил
320	пропил	2-бромтиен-3-ил
321	пропил	4-бромтиен-3-ил
322	пропил	5-бромтиен-3-ил

323	пропил	2,5-дихлортиен-3-ил
324	пропил	2,5-дибромтиен-3-ил
325	пропил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
326	пропил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
327	пропил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
328	пропил	2,5-диметилтиен-3-ил
329	пропил	4-гидрокситиен-3-ил
330	пропил	2-фенилтиен-3-ил
331	пропил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
332	пропил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
333	пропил	бензо[b]тиофен-2-ил
334	пропил	бензо[b]тиофен-3-ил
335	пропил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
336	пропил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
337	пропил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
338	пропил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
339	пропил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
340	этил	3-метилфенил
341	этил	3-этилфенил
342	этил	3-пропилфенил
343	этил	3-изопропилфенил
344	этил	3-втор-бутилфенил
345	этил	3-трет-бутилфенил
346	этил	3-изобутилфенил
347	этил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
348	этил	3-винилфенил
349	этил	3-изопропенилфенил
350	этил	3-фторфенил
351	этил	3-хлорфенил
352	этил	3-бромфенил

353	этил	3-йодфенил
354	этил	3-(фторметил)фенил
355	этил	3-(дифторметил)фенил
356	этил	3-(трифторметил)фенил
356	этил	3,5-бис(трифторметил)фенил
358	этил	3-(1-фторэтил)фенил
359	этил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
360	этил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
361	этил	3-(2-фторэтил)фенил
362	этил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
363	этил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
364	этил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
365	этил	3-(3-фторпропил)фенил
366	этил	3-(2-фторпропил)фенил
367	этил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
368	этил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
369	этил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
370	этил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
371	этил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
372	этил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
373	этил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
374	этил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
375	этил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
376	этил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
377	этил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
378	этил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
379	этил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
380	этил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
381	этил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
382	этил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

383	этил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
384	этил	3-метоксифенил
385	этил	3-этоксифенил
386	этил	3-пропоксифенил
387	этил	3-изопропоксифенил
388	этил	3-бутоксифенил
389	этил	3-(фторметокси)фенил
390	этил	3-(дифторметокси)фенил
391	этил	3-(трифторметокси)фенил
392	этил	3-(2-фторэтокси)фенил
393	этил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
394	этил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
395	этил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
396	этил	3-циклопропилфенил
397	этил	3-циклобутилфенил
398	этил	3-циклопентилфенил
399	этил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
400	этил	3,4-дифторфенил
401	этил	3-бром-2-фторфенил
402	этил	2-бром-3-фторфенил
403	этил	3-бром-2,5-дифторфенил
404	этил	5-бром-2,4-дифторфенил
405	этил	3-бром-2,4-дифторфенил
406	этил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
407	этил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
408	этил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
409	этил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
410	этил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
411	этил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
412	этил	3-бром-5-(трифторметил)фенил

413	этил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
414	этил	5-бром-2-метоксифенил
415	этил	3-бром-4-метоксифенил
416	этил	2-фтор-3-изопропилфенил
417	этил	4-фтор-3-изопропилфенил
418	этил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
419	этил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
420	этил	3-ацетилфенил
421	этил	3-ацетиламинофенил
422	этил	3-карбоксифенил
423	этил	3-цианофенил
424	этил	3-нитрофенил
425	этил	3-гидроксифенил
426	этил	3-(O-бензил)фенил
427	этил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
428	этил	3-(CH2-N(CH3)2)фенил
429	этил	3-(NH-CO-NH 2)фенил
430	этил	3-(метилсульфанил)фенил
431	этил	3-(фторметилсульфанил)фенил
432	этил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
433	этил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
434	этил	3-(метилсульфонил)фенил
435	этил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
436	этил	3-(метоксиамино)фенил
437	этил	3-(этоксиамино)фенил
438	этил	3-(N-метиламиноокси)фенил
439	этил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
440	этил	3-(азетидин-1-ил)фенил
441	этил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
442	этил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

443	этил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
444	этил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
445	этил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
446	этил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
447	этил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
448	этил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
449	этил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
450	этил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
451	этил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
452	этил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
453	этил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
454	этил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
455	этил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
456	этил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
457	этил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
458	этил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
459	этил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
460	этил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
461	этил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
462	этил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
463	этил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
464	этил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
465	этил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
466	этил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
467	этил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
468	этил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
469	этил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
470	этил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
471	этил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
472	этил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

473	этил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
474	этил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
475	этил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
476	этил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
477	этил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
478	этил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
479	этил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
480	этил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
481	этил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
482	этил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
483	этил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
484	этил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
485	этил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
486	этил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
487	этил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
488	этил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
489	этил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
490	этил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
491	этил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
492	этил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
493	этил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
494	этил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
495	этил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
496	этил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
497	этил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
498	этил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
499	этил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
500	этил	3-(морфолин-4-ил)фенил
501	этил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
502	этил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

503	этил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
504	этил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
505	этил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
506	этил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
507	этил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
508	этил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
509	этил	3-(пиррол-1-ил)фенил
510	этил	3-(пиррол-2-ил)фенил
511	этил	3-(пиррол-3-ил)фенил
512	этил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
513	этил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
514	этил	3-(фуран-2-ил)фенил
515	этил	3-(фуран-3-ил)фенил
516	этил	3-(тиофен-2-ил)фенил
517	этил	3-(тиофен-3-ил)фенил
518	этил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
519	этил	3-(пиразол-1-ил)фенил
520	этил	3-(пиразол-3-ил)фенил
521	этил	3-(пиразол-4-ил)фенил
522	этил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
523	этил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
524	этил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
525	этил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
526	этил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
527	этил	3-(имидазол-1-ил)фенил
528	этил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
529	этил	3-(оксазол-2-ил)фенил
530	этил	3-(оксазол-4-ил)фенил
531	этил	3-(оксазол-5-ил)фенил
532	этил	3-(изоксазол-3-ил)фенил

533	этил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
534	этил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
535	этил	3-(тиазол-2-ил)фенил
536	этил	3-(тиазол-4-ил)фенил
537	этил	3-(тиазол-5-ил)фенил
538	этил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
539	этил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
540	этил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
541	этил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
542	этил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
543	этил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
544	этил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
545	этил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
546	этил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
547	этил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
548	этил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
549	этил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
550	этил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
551	этил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
552	этил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
553	этил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
554	этил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
555	этил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
556	этил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
557	этил	3-(тетразол-1-ил)фенил
558	этил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
559	этил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
560	этил	3-фуразан-3-илфенил
561	этил	3-(пирид-2-ил)фенил
562	этил	3-(пирид-3-ил)фенил

563	этил	3-(пирид-4-ил)фенил
564	этил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
565	этил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
566	этил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
567	этил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
568	этил	5-бромпиридин-3-ил
569	этил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
570	этил	4-метилпиридин-2-ил
571	этил	6-метилпиридин-2-ил
572	этил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
573	этил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
574	этил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
575	этил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
576	этил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
577	этил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
578	этил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
579	этил	2-феноксипиридин-5-ил
580	этил	2,3-дихлорфенил
581	этил	2,5-дихлорфенил
582	этил	3,5-дихлорфенил
583	этил	3-хлор-4-фторфенил
584	этил	4-бром-2,5-дихлорфенил
585	этил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
586	этил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
587	этил	2,5-диметилфенил
588	этил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
589	этил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
590	этил	2,5-диметоксифенил
591	этил	2-метокси-5-метилфенил
592	этил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил

593	этил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
594	этил	тиен-2-ил
595	этил	тиен-3-ил
596	этил	3-хлортиен-2-ил
597	этил	4-хлортиен-2-ил
598	этил	5-хлортиен-2-ил
599	этил	3-бромтиен-2-ил
600	этил	4-бромтиен-2-ил
601	этил	5-бромтиен-2-ил
602	этил	4,5-дихлортиен-2-ил
603	этил	4,5-дибромтиен-2-ил
604	этил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
605	этил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
606	этил	5-метилтиен-2-ил
607	этил	5-этилтиен-2-ил
608	этил	5-пропилтиен-2-ил
609	этил	5-трифторметилтиен-2-ил
610	этил	5-фенилтиен-2-ил
611	этил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
612	этил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
613	этил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
614	этил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
615	этил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
616	этил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
617	этил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
618	этил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
619	этил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
620	этил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
621	этил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
622	этил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

623	этил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
624	этил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
625	этил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
626	этил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
627	этил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
628	этил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
629	этил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
630	этил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
631	этил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
632	этил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
633	этил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
634	этил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
635	этил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
636	этил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
637	этил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
638	этил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
639	этил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
640	этил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
641	этил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
642	этил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
643	этил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
644	этил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
645	этил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
646	этил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
647	этил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
648	этил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
649	этил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
650	этил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
651	этил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
652	этил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
653	этил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

654	этил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
655	этил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
656	этил	2-хлортиен-3-ил
657	этил	4-хлортиен-3-ил
658	этил	5-хлортиен-3-ил
659	этил	2-бромтиен-3-ил
660	этил	4-бромтиен-3-ил
661	этил	5-бромтиен-3-ил
662	этил	2,5-дихлортиен-3-ил
663	этил	2,5-дибромтиен-3-ил
664	этил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
665	этил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
666	этил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
667	этил	2,5-диметилтиен-3-ил
668	этил	4-гидрокситиен-3-ил
669	этил	2-фенилтиен-3-ил
670	этил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
671	этил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
672	этил	бензо[b]тиофен-2-ил
673	этил	бензо[b]тиофен-3-ил
674	этил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
675	этил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
676	этил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
677	этил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
678	этил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
679	метил	3-метилфенил
680	метил	3-этилфенил
681	метил	3-пропилфенил
682	метил	3-изопропилфенил
683	метил	3-втор-бутилфенил

684	метил	3-трет-бутилфенил
685	метил	3-изобутилфенил
686	метил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
687	метил	3-винилфенил
688	метил	3-изопропенилфенил
689	метил	3-фторфенил
690	метил	3-хлорфенил
691	метил	3-бромфенил
692	метил	3-йодфенил
693	метил	3-(фторметил)фенил
694	метил	3-(дифторметил)фенил
695	метил	3-(трифторметил)фенил
696	метил	3,5-бис(трифторметил)фенил
697	метил	3-(1-фторэтил)фенил
698	метил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
699	метил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
700	метил	3-(2-фторэтил)фенил
701	метил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
702	метил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
703	метил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
704	метил	3-(3-фторпропил)фенил
705	метил	3-(2-фторпропил)фенил
706	метил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
707	метил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
708	метил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
709	метил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
710	метил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
711	метил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
712	метил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
713	метил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

714	метил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
715	метил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
716	метил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
717	метил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
718	метил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
719	метил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
720	метил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
721	метил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
722	метил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
723	метил	3-метоксифенил
724	метил	3-этоксифенил
725	метил	3-пропоксифенил
726	метил	3-изопропоксифенил
727	метил	3-бутоксифенил
728	метил	3-(фторметокси)фенил
729	метил	3-(дифторметокси)фенил
730	метил	3-(трифторметокси)фенил
731	метил	3-(2-фторэтокси)фенил
732	метил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
733	метил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
734	метил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
735	метил	3-циклопропилфенил
736	метил	3-циклобутилфенил
737	метил	3-циклопентилфенил
738	метил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
739	метил	3,4-дифторфенил
740	метил	3-бром-2-фторфенил
741	метил	2-бром-3-фторфенил
742	метил	3-бром-2,5-дифторфенил
743	метил	5-бром-2,4-дифторфенил

744	метил	3-бром-2,4-дифторфенил
745	метил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
746	метил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
747	метил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
748	метил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
749	метил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
750	метил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
751	метил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
752	метил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
753	метил	5-бром-2-метоксифенил
754	метил	3-бром-4-метоксифенил
755	метил	2-фтор-3-изопропилфенил
756	метил	4-фтор-3-изопропилфенил
757	метил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
758	метил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
759	метил	3-ацетилфенил
760	метил	3-ацетиламинофенил
761	метил	3-карбоксифенил
762	метил	3-цианофенил
763	метил	3-нитрофенил
764	метил	3-гидроксифенил
765	метил	3-(O-бензил)фенил
766	метил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
767	метил	3-(CH2-N(CH3)2)фенил
768	метил	3-(NH-CO-NH 2)фенил
769	метил	3-(метилсульфанил)фенил
770	метил	3-(фторметилсульфанил)фенил
771	метил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
772	метил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
773	метил	3-(метилсульфонил)фенил

774	метил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
775	метил	3-(метоксиамино)фенил
776	метил	3-(этоксиамино)фенил
777	метил	3-(N-метиламиноокси)фенил
778	метил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
779	метил	3-(азетидин-1-ил)фенил
780	метил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
781	метил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
782	метил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
783	метил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
784	метил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
785	метил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
786	метил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
787	метил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
788	метил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
789	метил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
790	метил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
791	метил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
792	метил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
793	метил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
794	метил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
795	метил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
796	метил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
797	метил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
798	метил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
799	метил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
800	метил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
801	метил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
802	метил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
803	метил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

804	метил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
805	метил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
806	метил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
807	метил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
808	метил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
809	метил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
810	метил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
811	метил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
812	метил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
813	метил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
814	метил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
815	метил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
816	метил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
817	метил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
818	метил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
819	метил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
820	метил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
821	метил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
822	метил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
823	метил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
824	метил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
825	метил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
826	метил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
827	метил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
828	метил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
829	метил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
830	метил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
831	метил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
832	метил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
833	метил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

834	метил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
835	метил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
836	метил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
837	метил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
838	метил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
839	метил	3-(морфолин-4-ил)фенил
840	метил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
841	метил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
842	метил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
843	метил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
844	метил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
845	метил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
846	метил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
847	метил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
848	метил	3-(пиррол-1-ил)фенил
849	метил	3-(пиррол-2-ил)фенил
850	метил	3-(пиррол-3-ил)фенил
851	метил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
852	метил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
853	метил	3-(фуран-2-ил)фенил
854	метил	3-(фуран-3-ил)фенил
855	метил	3-(тиофен-2-ил)фенил
856	метил	3-(тиофен-3-ил)фенил
857	метил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
858	метил	3-(пиразол-1-ил)фенил
859	метил	3-(пиразол-3-ил)фенил
860	метил	3-(пиразол-4-ил)фенил
861	метил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
862	метил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
863	метил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

864	метил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
865	метил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
866	метил	3-(имидазол-1-ил)фенил
867	метил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
868	метил	3-(оксазол-2-ил)фенил
869	метил	3-(оксазол-4-ил)фенил
870	метил	3-(оксазол-5-ил)фенил
871	метил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
872	метил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
873	метил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
874	метил	3-(тиазол-2-ил)фенил
875	метил	3-(тиазол-4-ил)фенил
876	метил	3-(тиазол-5-ил)фенил
877	метил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
878	метил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
879	метил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
880	метил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
881	метил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
882	метил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
883	метил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
884	метил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
885	метил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
886	метил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
887	метил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
888	метил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
889	метил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
890	метил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
891	метил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
892	метил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
893	метил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

894	метил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
895	метил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
896	метил	3-(тетразол-1-ил)фенил
897	метил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
898	метил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
899	метил	3-фуразан-3-илфенил
900	метил	3-(пирид-2-ил)фенил
901	метил	3-(пирид-3-ил)фенил
902	метил	3-(пирид-4-ил)фенил
903	метил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
904	метил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
905	метил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
906	метил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
907	метил	5-бромпиридин-3-ил
908	метил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
909	метил	4-метилпиридин-2-ил
910	метил	6-метилпиридин-2-ил
911	метил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
912	метил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
913	метил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
914	метил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
915	метил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
916	метил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
917	метил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
918	метил	2-феноксипиридин-5-ил
919	метил	2,3-дихлорфенил
920	метил	2,5-дихлорфенил
921	метил	3,5-дихлорфенил
922	метил	3-хлор-4-фторфенил
923	метил	4-бром-2,5-дихлорфенил

924	метил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
925	метил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
926	метил	2,5-диметилфенил
927	метил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
928	метил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
929	метил	2,5-диметоксифенил
930	метил	2-метокси-5-метилфенил
931	метил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
932	метил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
933	метил	тиен-2-ил
934	метил	тиен-3-ил
935	метил	3-хлортиен-2-ил
936	метил	4-хлортиен-2-ил
937	метил	5-хлортиен-2-ил
938	метил	3-бромтиен-2-ил
939	метил	4-бромтиен-2-ил
940	метил	5-бромтиен-2-ил
941	метил	4,5-дихлортиен-2-ил
942	метил	4,5-дибромтиен-2-ил
943	метил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
944	метил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
945	метил	5-метилтиен-2-ил
946	метил	5-этилтиен-2-ил
947	метил	5-пропилтиен-2-ил
948	метил	5-трифторметилтиен-2-ил
949	метил	5-фенилтиен-2-ил
950	метил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
951	метил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
952	метил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
953	метил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

954	метил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
955	метил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
956	метил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
957	метил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
958	метил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
959	метил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
960	метил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
961	метил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
962	метил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
963	метил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
964	метил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
965	метил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
966	метил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
967	метил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
968	метил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
969	метил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
970	метил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
971	метил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
972	метил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
973	метил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
974	метил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
975	метил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
976	метил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
977	метил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
978	метил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
979	метил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
980	метил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
981	метил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
982	метил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
983	метил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

984	метил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
985	метил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
986	метил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
987	метил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
988	метил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
989	метил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
990	метил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
991	метил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
992	метил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
993	метил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
994	метил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
995	метил	2-хлортиен-3-ил
996	метил	4-хлортиен-3-ил
997	метил	5-хлортиен-3-ил
998	метил	2-бромтиен-3-ил
999	метил	4-бромтиен-3-ил
1000	метил	5-бромтиен-3-ил
1001	метил	2,5-дихлортиен-3-ил
1002	метил	2,5-дибромтиен-3-ил
1003	метил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
1004	метил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1005	метил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1006	метил	2,5-диметилтиен-3-ил
1007	метил	4-гидрокситиен-3-ил
1008	метил	2-фенилтиен-3-ил
1009	метил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1010	метил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1011	метил	бензо[b]тиофен-2-ил
1012	метил	бензо[b]тиофен-3-ил
1013	метил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1014	метил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1015	метил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1016	метил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1017	метил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1018	H	3-метилфенил
1019	H	3-этилфенил
1020	H	3-пропилфенил
1021	H	3-изопропилфенил
1022	H	3-втор-бутилфенил
1023	H	3-трет-бутилфенил
1024	H	3-изобутилфенил
1025	H	3-(1,1-диметилпропил)фенил
1026	H	3-винилфенил
1027	H	3-изопропенилфенил
1028	H	3-фторфенил
1029	H	3-хлорфенил
1030	H	3-бромфенил
1031	H	3-йодфенил
1032	H	3-(фторметил)фенил
1033	H	3-(дифторметил)фенил
1034	H	3-(трифторметил)фенил
1035	H	3,5-бис(трифторметил)фенил
1036	H	3-(1-фторэтил)фенил
1037	H	3-((S)-1-фторэтил)фенил
1038	H	3-((R)-1-фторэтил)фенил
1039	H	3-(2-фторэтил)фенил
1040	H	3-(1,1-дифторэтил)фенил
1041	H	3-(2,2-дифторэтил)фенил
1042	H	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1043	H	3-(3-фторпропил)фенил

1044	H	3-(2-фторпропил)фенил
1045	H	3-((S)-2-фторпропил)фенил
1046	H	3-((R)-2-фторпропил)фенил
1047	H	3-(3,3-дифторпропил)фенил
1048	H	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1049	H	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1050	H	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1051	H	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1052	H	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1053	H	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1054	H	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1055	H	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1056	H	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1057	H	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1058	H	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1059	H	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1060	H	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1061	H	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1062	H	3-метоксифенил
1063	H	3-этоксифенил
1064	H	3-пропоксифенил
1065	H	3-изопропоксифенил
1066	H	3-бутоксифенил
1067	H	3-(фторметокси)фенил
1068	H	3-(дифторметокси)фенил
1069	H	3-(трифторметокси)фенил
1070	H	3-(2-фторэтокси)фенил
1071	H	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1072	H	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1073	H	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

1074	H	3-циклопропилфенил
1075	H	3-циклобутилфенил
1076	H	3-циклопентилфенил
1077	H	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1078	H	3,4-дифторфенил
1079	H	3-бром-2-фторфенил
1080	H	2-бром-3-фторфенил
1081	H	3-бром-2,5-дифторфенил
1082	H	5-бром-2,4-дифторфенил
1083	H	3-бром-2,4-дифторфенил
1084	H	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1085	H	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1086	H	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1087	H	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1088	H	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1089	H	4-бром-3-(трифторметил)фенил
1090	H	3-бром-5-(трифторметил)фенил
1091	H	2-бром-5-(трифторметил)фенил
1092	H	5-бром-2-метоксифенил
1093	H	3-бром-4-метоксифенил
1094	H	2-фтор-3-изопропилфенил
1095	H	4-фтор-3-изопропилфенил
1096	H	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1097	H	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1098	H	3-ацетилфенил
1099	H	3-ацетиламинофенил
1100	H	3-карбоксифенил
1101	H	3-цианофенил
1102	H	3-нитрофенил
1103	H	3-гидроксифенил

1104	H	3-(O-бензил)фенил
1105	H	3-(2-метоксиэтокси)фенил
1106	H	3-(CH2-N(CH3)2)фенил
1107	H	3-(NH-CO-NH 2)фенил
1108	H	3-(метилсульфанил)фенил
1109	H	3-(фторметилсульфанил)фенил
1110	H	3-(дифторметилсульфанил)фенил
1111	H	3-(трифторметилсульфанил)фенил
1112	H	3-(метилсульфонил)фенил
1113	H	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1114	H	3-(метоксиамино)фенил
1115	H	3-(этоксиамино)фенил
1116	H	3-(N-метиламиноокси)фенил
1117	H	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1118	H	3-(азетидин-1-ил)фенил
1119	H	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1120	H	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1121	H	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1122	H	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1123	H	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1124	H	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1125	H	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1126	H	3-(пирролидин-1-ил)фенил
1127	H	3-(пирролидин-2-ил)фенил
1128	H	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1129	H	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1130	H	3-(пирролидин-3-ил)фенил
1131	H	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1132	H	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1133	H	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

1134	H	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1135	H	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1136	H	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1137	H	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1138	H	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1139	H	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1140	H	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1141	H	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1142	H	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1143	H	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1144	H	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1145	H	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1146	H	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1147	H	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1148	H	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1149	H	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1150	H	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1151	H	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1152	H	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1153	H	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1154	H	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1155	H	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1156	H	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1157	H	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1158	H	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1159	H	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1160	H	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1161	H	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1162	H	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1163	H	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1164	H	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1165	H	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1166	H	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1167	H	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1168	H	3-(пиперидин-1-ил)фенил
1169	H	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1170	H	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1171	H	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1172	H	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1173	H	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1174	H	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1175	H	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1176	H	3-(пиперазин-1-ил)фенил
1177	H	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1178	H	3-(морфолин-4-ил)фенил
1179	H	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1180	H	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1181	H	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1182	H	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1183	H	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1184	H	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1185	H	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1186	H	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1187	H	3-(пиррол-1-ил)фенил
1188	H	3-(пиррол-2-ил)фенил
1189	H	3-(пиррол-3-ил)фенил
1190	H	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1191	H	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1192	H	3-(фуран-2-ил)фенил
1193	H	3-(фуран-3-ил)фенил

1194	H	3-(тиофен-2-ил)фенил
1195	H	3-(тиофен-3-ил)фенил
1196	H	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1197	H	3-(пиразол-1-ил)фенил
1198	H	3-(пиразол-3-ил)фенил
1199	H	3-(пиразол-4-ил)фенил
1200	H	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1201	H	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1202	H	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1203	H	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1204	H	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1205	H	3-(имидазол-1-ил)фенил
1206	H	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1207	H	3-(оксазол-2-ил)фенил
1208	H	3-(оксазол-4-ил)фенил
1209	H	3-(оксазол-5-ил)фенил
1210	H	3-(изоксазол-3-ил)фенил
1211	H	3-(изоксазол-4-ил)фенил
1212	H	3-(изоксазол-5-ил)фенил
1213	H	3-(тиазол-2-ил)фенил
1214	H	3-(тиазол-4-ил)фенил
1215	H	3-(тиазол-5-ил)фенил
1216	H	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1217	H	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1218	H	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1219	H	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1220	H	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1221	H	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1222	H	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1223	H	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1224	H	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1225	H	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1226	H	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1227	H	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1228	H	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1229	H	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1230	H	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1231	H	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1232	H	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1233	H	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1234	H	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1235	H	3-(тетразол-1-ил)фенил
1236	H	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1237	H	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1238	H	3-фуразан-3-илфенил
1239	H	3-(пирид-2-ил)фенил
1240	H	3-(пирид-3-ил)фенил
1241	H	3-(пирид-4-ил)фенил
1242	H	3-(пиримидин-2-ил)фенил
1243	H	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1244	H	3-(пиримидин-4-ил)фенил
1245	H	3-(пиримидин-5-ил)фенил
1246	H	5-бромпиридин-3-ил
1247	H	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1248	H	4-метилпиридин-2-ил
1249	H	6-метилпиридин-2-ил
1250	H	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1251	H	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1252	H	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1253	H	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

1254	H	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1255	H	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1256	H	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1257	H	2-феноксипиридин-5-ил
1258	H	2,3-дихлорфенил
1259	H	2,5-дихлорфенил
1260	H	3,5-дихлорфенил
1261	H	3-хлор-4-фторфенил
1262	H	4-бром-2,5-дихлорфенил
1263	H	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1264	H	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1265	H	2,5-диметилфенил
1266	H	2,5-ди-(трифторметил)фенил
1267	H	3,5-ди-(трифторметил)фенил
1268	H	2,5-диметоксифенил
1269	H	2-метокси-5-метилфенил
1270	H	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1271	H	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1272	H	тиен-2-ил
1273	H	тиен-3-ил
1274	H	3-хлортиен-2-ил
1275	H	4-хлортиен-2-ил
1276	H	5-хлортиен-2-ил
1277	H	3-бромтиен-2-ил
1278	H	4-бромтиен-2-ил
1279	H	5-бромтиен-2-ил
1280	H	4,5-дихлортиен-2-ил
1281	H	4,5-дибромтиен-2-ил
1282	H	4-бром-5-хлортиен-2-ил
1283	H	3-бром-5-хлортиен-2-ил

1284	H	5-метилтиен-2-ил
1285	H	5-этилтиен-2-ил
1286	H	5-пропилтиен-2-ил
1287	H	5-трифторметилтиен-2-ил
1288	H	5-фенилтиен-2-ил
1289	H	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1290	H	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1291	H	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1292	H	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1293	H	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1294	H	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1295	H	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1296	H	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1297	H	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1298	H	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1299	H	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1300	H	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1301	H	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1302	H	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1303	H	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1304	H	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1305	H	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1306	H	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1307	H	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1308	H	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1309	H	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1310	H	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1311	H	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1312	H	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1313	H	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1314	H	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1315	H	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1316	H	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1317	H	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1318	H	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1319	H	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1320	H	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1321	H	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1322	H	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1323	H	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1324	H	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1325	H	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1326	H	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1327	H	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1328	H	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1329	H	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1330	H	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1331	H	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1332	H	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1333	H	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1334	H	2-хлортиен-3-ил
1335	H	4-хлортиен-3-ил
1336	H	5-хлортиен-3-ил
1337	H	2-бромтиен-3-ил
1338	H	4-бромтиен-3-ил
1339	H	5-бромтиен-3-ил
1340	H	2,5-дихлортиен-3-ил
1341	H	2,5-дибромтиен-3-ил
1342	H	2,4,5-трихлортиен-3-ил
1343	H	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1344	H	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

1345	H	2,5-диметилтиен-3-ил
1346	H	4-гидрокситиен-3-ил
1347	H	2-фенилтиен-3-ил
1348	H	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1349	H	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1350	H	бензо[b]тиофен-2-ил
1351	H	бензо[b]тиофен-3-ил
1352	H	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1353	H	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1354	H	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1355	H	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1356	H	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1357	3-фторпропил	3-метилфенил
1358	3-фторпропил	3-этилфенил
1359	3-фторпропил	3-пропилфенил
1360	3-фторпропил	3-изопропилфенил
1361	3-фторпропил	3-втор-бутилфенил
1362	3-фторпропил	3-трет-бутилфенил
1363	3-фторпропил	3-изобутилфенил
1364	3-фторпропил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
1365	3-фторпропил	3-винилфенил
1366	3-фторпропил	3-изопропенилфенил
1367	3-фторпропил	3-фторфенил
1368	3-фторпропил	3-хлорфенил
1369	3-фторпропил	3-бромфенил
1370	3-фторпропил	3-йодфенил
1371	3-фторпропил	3-(фторметил)фенил
1372	3-фторпропил	3-(дифторметил)фенил
1373	3-фторпропил	3-(трифторметил)фенил
1374	3-фторпропил	3,5-бис(трифторметил)фенил

1375	3-фторпропил	3-(1-фторэтил)фенил
1376	3-фторпропил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
1377	3-фторпропил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
1378	3-фторпропил	3-(2-фторэтил)фенил
1379	3-фторпропил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
1380	3-фторпропил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
1381	3-фторпропил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1382	3-фторпропил	3-(3-фторпропил)фенил
1383	3-фторпропил	3-(2-фторпропил)фенил
1384	3-фторпропил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
1385	3-фторпропил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
1386	3-фторпропил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
1387	3-фторпропил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1388	3-фторпропил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1389	3-фторпропил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1390	3-фторпропил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1391	3-фторпропил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1392	3-фторпропил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1393	3-фторпропил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1394	3-фторпропил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1395	3-фторпропил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1396	3-фторпропил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1397	3-фторпропил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1398	3-фторпропил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1399	3-фторпропил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1400	3-фторпропил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1401	3-фторпропил	3-метоксифенил
1402	3-фторпропил	3-этоксифенил
1403	3-фторпропил	3-пропоксифенил
1404	3-фторпропил	3-изопропоксифенил

1405	3-фторпропил	3-бутоксифенил
1406	3-фторпропил	3-(фторметокси)фенил
1407	3-фторпропил	3-(дифторметокси)фенил
1408	3-фторпропил	3-(трифторметокси)фенил
1409	3-фторпропил	3-(2-фторэтокси)фенил
1410	3-фторпропил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1411	3-фторпропил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1412	3-фторпропил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1413	3-фторпропил	3-циклопропилфенил
1414	3-фторпропил	3-циклобутилфенил
1415	3-фторпропил	3-циклопентилфенил
1416	3-фторпропил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1417	3-фторпропил	3,4-дифторфенил
1418	3-фторпропил	3-бром-2-фторфенил
1419	3-фторпропил	2-бром-3-фторфенил
1420	3-фторпропил	3-бром-2,5-дифторфенил
1421	3-фторпропил	5-бром-2,4-дифторфенил
1422	3-фторпропил	3-бром-2,4-дифторфенил
1423	3-фторпропил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1424	3-фторпропил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1425	3-фторпропил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1426	3-фторпропил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1427	3-фторпропил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1428	3-фторпропил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
1429	3-фторпропил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
1430	3-фторпропил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
1431	3-фторпропил	5-бром-2-метоксифенил
1432	3-фторпропил	3-бром-4-метоксифенил
1433	3-фторпропил	2-фтор-3-изопропилфенил
1434	3-фторпропил	4-фтор-3-изопропилфенил

1435	3-фторпропил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1436	3-фторпропил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1437	3-фторпропил	3-ацетилфенил
1438	3-фторпропил	3-ацетиламинофенил
1439	3-фторпропил	3-карбоксифенил
1440	3-фторпропил	3-цианофенил
1441	3-фторпропил	3-нитрофенил
1442	3-фторпропил	3-гидроксифенил
1443	3-фторпропил	3-(O-бензил)фенил
1444	3-фторпропил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
1445	3-фторпропил	3-(CH 2-N(CH3)2)фенил
1446	3-фторпропил	3-(NH-CO-NH2 )фенил
1447	3-фторпропил	3-(метилсульфанил)фенил
1448	3-фторпропил	3-(фторметилсульфанил)фенил
1449	3-фторпропил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
1450	3-фторпропил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
1451	3-фторпропил	3-(метилсульфонил)фенил
1452	3-фторпропил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1453	3-фторпропил	3-(метоксиамино)фенил
1454	3-фторпропил	3-(этоксиамино)фенил
1455	3-фторпропил	3-(N-метиламиноокси)фенил
1456	3-фторпропил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1457	3-фторпропил	3-(азетидин-1-ил)фенил
1458	3-фторпропил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1459	3-фторпропил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1460	3-фторпропил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1461	3-фторпропил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1462	3-фторпропил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1463	3-фторпропил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1464	3-фторпропил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

1465	3-фторпропил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
1466	3-фторпропил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
1467	3-фторпропил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1468	3-фторпропил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1469	3-фторпропил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
1470	3-фторпропил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1471	3-фторпропил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1472	3-фторпропил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1473	3-фторпропил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1474	3-фторпропил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1475	3-фторпропил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1476	3-фторпропил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1477	3-фторпропил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1478	3-фторпропил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1479	3-фторпропил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1480	3-фторпропил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1481	3-фторпропил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1482	3-фторпропил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1483	3-фторпропил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1484	3-фторпропил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1485	3-фторпропил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1486	3-фторпропил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1487	3-фторпропил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1488	3-фторпропил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1489	3-фторпропил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1490	3-фторпропил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1491	3-фторпропил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1492	3-фторпропил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1493	3-фторпропил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1494	3-фторпропил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1495	3-фторпропил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1496	3-фторпропил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1497	3-фторпропил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1498	3-фторпропил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1499	3-фторпропил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1500	3-фторпропил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1501	3-фторпропил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1502	3-фторпропил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1503	3-фторпропил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1504	3-фторпропил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1505	3-фторпропил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1506	3-фторпропил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1507	3-фторпропил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
1508	3-фторпропил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1509	3-фторпропил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1510	3-фторпропил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1511	3-фторпропил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1512	3-фторпропил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1513	3-фторпропил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1514	3-фторпропил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1515	3-фторпропил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
1516	3-фторпропил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1517	3-фторпропил	3-(морфолин-4-ил)фенил
1518	3-фторпропил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1519	3-фторпропил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1520	3-фторпропил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1521	3-фторпропил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1522	3-фторпропил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1523	3-фторпропил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1524	3-фторпропил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

1525	3-фторпропил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1526	3-фторпропил	3-(пиррол-1-ил)фенил
1527	3-фторпропил	3-(пиррол-2-ил)фенил
1528	3-фторпропил	3-(пиррол-3-ил)фенил
1529	3-фторпропил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1530	3-фторпропил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1531	3-фторпропил	3-(фуран-2-ил)фенил
1532	3-фторпропил	3-(фуран-3-ил)фенил
1533	3-фторпропил	3-(тиофен-2-ил)фенил
1534	3-фторпропил	3-(тиофен-3-ил)фенил
1535	3-фторпропил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1536	3-фторпропил	3-(пиразол-1-ил)фенил
1537	3-фторпропил	3-(пиразол-3-ил)фенил
1538	3-фторпропил	3-(пиразол-4-ил)фенил
1539	3-фторпропил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1540	3-фторпропил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1541	3-фторпропил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1542	3-фторпропил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1543	3-фторпропил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1544	3-фторпропил	3-(имидазол-1-ил)фенил
1545	3-фторпропил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1546	3-фторпропил	3-(оксазол-2-ил)фенил
1547	3-фторпропил	3-(оксазол-4-ил)фенил
1548	3-фторпропил	3-(оксазол-5-ил)фенил
1549	3-фторпропил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
1550	3-фторпропил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
1551	3-фторпропил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
1552	3-фторпропил	3-(тиазол-2-ил)фенил
1553	3-фторпропил	3-(тиазол-4-ил)фенил
1554	3-фторпропил	3-(тиазол-5-ил)фенил

1555	3-фторпропил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1556	3-фторпропил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1557	3-фторпропил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1558	3-фторпропил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1559	3-фторпропил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1560	3-фторпропил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1561	3-фторпропил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1562	3-фторпропил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1563	3-фторпропил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1564	3-фторпропил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1565	3-фторпропил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1566	3-фторпропил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1567	3-фторпропил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1568	3-фторпропил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1569	3-фторпропил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1570	3-фторпропил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1571	3-фторпропил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1572	3-фторпропил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1573	3-фторпропил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1574	3-фторпропил	3-(тетразол-1-ил)фенил
1575	3-фторпропил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1576	3-фторпропил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1577	3-фторпропил	3-фуразан-3-илфенил
1578	3-фторпропил	3-(пирид-2-ил)фенил
1579	3-фторпропил	3-(пирид-3-ил)фенил
1580	3-фторпропил	3-(пирид-4-ил)фенил
1581	3-фторпропил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
1582	3-фторпропил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1583	3-фторпропил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
1584	3-фторпропил	3-(пиримидин-5-ил)фенил

1585	3-фторпропил	5-бромпиридин-3-ил
1586	3-фторпропил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1587	3-фторпропил	4-метилпиридин-2-ил
1588	3-фторпропил	6-метилпиридин-2-ил
1589	3-фторпропил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1590	3-фторпропил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1591	3-фторпропил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1592	3-фторпропил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1593	3-фторпропил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1594	3-фторпропил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1595	3-фторпропил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1596	3-фторпропил	2-феноксипиридин-5-ил
1597	3-фторпропил	2,3-дихлорфенил
1598	3-фторпропил	2,5-дихлорфенил
1599	3-фторпропил	3,5-дихлорфенил
1600	3-фторпропил	3-хлор-4-фторфенил
1601	3-фторпропил	4-бром-2,5-дихлорфенил
1602	3-фторпропил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1603	3-фторпропил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1604	3-фторпропил	2,5-диметилфенил
1605	3-фторпропил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
1606	3-фторпропил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
1607	3-фторпропил	2,5-диметоксифенил
1608	3-фторпропил	2-метокси-5-метилфенил
1609	3-фторпропил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1610	3-фторпропил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1611	3-фторпропил	тиен-2-ил
1612	3-фторпропил	тиен-3-ил
1613	3-фторпропил	3-хлортиен-2-ил
1614	3-фторпропил	4-хлортиен-2-ил

1615	3-фторпропил	5-хлортиен-2-ил
1616	3-фторпропил	3-бромтиен-2-ил
1617	3-фторпропил	4-бромтиен-2-ил
1618	3-фторпропил	5-бромтиен-2-ил
1619	3-фторпропил	4,5-дихлортиен-2-ил
1620	3-фторпропил	4,5-дибромтиен-2-ил
1621	3-фторпропил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
1622	3-фторпропил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
1623	3-фторпропил	5-метилтиен-2-ил
1624	3-фторпропил	5-этилтиен-2-ил
1625	3-фторпропил	5-пропилтиен-2-ил
1626	3-фторпропил	5-трифторметилтиен-2-ил
1627	3-фторпропил	5-фенилтиен-2-ил
1628	3-фторпропил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1629	3-фторпропил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1630	3-фторпропил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1631	3-фторпропил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1632	3-фторпропил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1633	3-фторпропил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1634	3-фторпропил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1635	3-фторпропил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1636	3-фторпропил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1637	3-фторпропил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1638	3-фторпропил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1639	3-фторпропил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1640	3-фторпропил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1641	3-фторпропил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1642	3-фторпропил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1643	3-фторпропил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1644	3-фторпропил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1645	3-фторпропил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1646	3-фторпропил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1647	3-фторпропил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1648	3-фторпропил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1649	3-фторпропил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1650	3-фторпропил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1651	3-фторпропил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1652	3-фторпропил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1653	3-фторпропил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1654	3-фторпропил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1655	3-фторпропил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1656	3-фторпропил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1657	3-фторпропил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1658	3-фторпропил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1659	3-фторпропил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1660	3-фторпропил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1661	3-фторпропил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1662	3-фторпропил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1663	3-фторпропил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1664	3-фторпропил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1665	3-фторпропил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1666	3-фторпропил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1667	3-фторпропил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1668	3-фторпропил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1669	3-фторпропил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1670	3-фторпропил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1671	3-фторпропил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1672	3-фторпропил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1673	3-фторпропил	2-хлортиен-3-ил
1674	3-фторпропил	4-хлортиен-3-ил
1675	3-фторпропил	5-хлортиен-3-ил

1676	3-фторпропил	2-бромтиен-3-ил
1677	3-фторпропил	4-бромтиен-3-ил
1678	3-фторпропил	5-бромтиен-3-ил
1679	3-фторпропил	2,5-дихлортиен-3-ил
1680	3-фторпропил	2,5-дибромтиен-3-ил
1681	3-фторпропил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
1682	3-фторпропил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1683	3-фторпропил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1684	3-фторпропил	2,5-диметилтиен-3-ил
1685	3-фторпропил	4-гидрокситиен-3-ил
1686	3-фторпропил	2-фенилтиен-3-ил
1687	3-фторпропил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1688	3-фторпропил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1689	3-фторпропил	бензо[b]тиофен-2-ил
1690	3-фторпропил	бензо[b]тиофен-3-ил
1691	3-фторпропил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1692	3-фторпропил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1693	3-фторпропил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1694	3-фторпропил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1695	3-фторпропил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1696	2-фторэтил	3-метилфенил
1697	2-фторэтил	3-этилфенил
1698	2-фторэтил	3-пропилфенил
1699	2-фторэтил	3-изопропилфенил
1700	2-фторэтил	3-втор-бутилфенил
1701	2-фторэтил	3-трет-бутилфенил
1702	2-фторэтил	3-изобутилфенил
1703	2-фторэтил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
1704	2-фторэтил	3-винилфенил
1705	2-фторэтил	3-изопропенилфенил

1706	2-фторэтил	3-фторфенил
1707	2-фторэтил	3-хлорфенил
1708	2-фторэтил	3-бромфенил
1709	2-фторэтил	3-йодфенил
1710	2-фторэтил	3-(фторметил)фенил
1711	2-фторэтил	3-(дифторметил)фенил
1712	2-фторэтил	3-(трифторметил)фенил
1713	2-фторэтил	3,5-бис(трифторметил)фенил
1714	2-фторэтил	3-(1-фторэтил)фенил
1715	2-фторэтил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
1716	2-фторэтил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
1717	2-фторэтил	3-(2-фторэтил)фенил
1718	2-фторэтил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
1719	2-фторэтил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
1720	2-фторэтил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1721	2-фторэтил	3-(3-фторпропил)фенил
1722	2-фторэтил	3-(2-фторпропил)фенил
1723	2-фторэтил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
1724	2-фторэтил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
1725	2-фторэтил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
1726	2-фторэтил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1727	2-фторэтил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1728	2-фторэтил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1729	2-фторэтил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1730	2-фторэтил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1731	2-фторэтил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1732	2-фторэтил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1733	2-фторэтил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1734	2-фторэтил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1735	2-фторэтил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1736	2-фторэтил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1737	2-фторэтил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1738	2-фторэтил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1739	2-фторэтил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1740	2-фторэтил	3-метоксифенил
1741	2-фторэтил	3-этоксифенил
1742	2-фторэтил	3-пропоксифенил
1743	2-фторэтил	3-изопропоксифенил
1744	2-фторэтил	3-бутоксифенил
1745	2-фторэтил	3-(фторметокси)фенил
1746	2-фторэтил	3-(дифторметокси)фенил
1747	2-фторэтил	3-(трифторметокси)фенил
1748	2-фторэтил	3-(2-фторэтокси)фенил
1749	2-фторэтил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1750	2-фторэтил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1751	2-фторэтил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1752	2-фторэтил	3-циклопропилфенил
1753	2-фторэтил	3-циклобутилфенил
1754	2-фторэтил	3-циклопентилфенил
1755	2-фторэтил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1756	2-фторэтил	3,4-дифторфенил
1757	2-фторэтил	3-бром-2-фторфенил
1758	2-фторэтил	2-бром-3-фторфенил
1759	2-фторэтил	3-бром-2,5-дифторфенил
1760	2-фторэтил	5-бром-2,4-дифторфенил
1761	2-фторэтил	3-бром-2,4-дифторфенил
1762	2-фторэтил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1763	2-фторэтил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1764	2-фторэтил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1765	2-фторэтил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил

1766	2-фторэтил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1767	2-фторэтил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
1768	2-фторэтил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
1769	2-фторэтил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
1770	2-фторэтил	5-бром-2-метоксифенил
1771	2-фторэтил	3-бром-4-метоксифенил
1772	2-фторэтил	2-фтор-3-изопропилфенил
1773	2-фторэтил	4-фтор-3-изопропилфенил
1774	2-фторэтил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1775	2-фторэтил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1776	2-фторэтил	3-ацетилфенил
1777	2-фторэтил	3-ацетиламинофенил
1778	2-фторэтил	3-карбоксифенил
1779	2-фторэтил	3-цианофенил
1780	2-фторэтил	3-нитрофенил
1781	2-фторэтил	3-гидроксифенил
1782	2-фторэтил	3-(O-бензил)фенил
1783	2-фторэтил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
1784	2-фторэтил	3-(CH 2-N(CH3)2)фенил
1785	2-фторэтил	3-(NH-CO-NH2 )фенил
1786	2-фторэтил	3-(метилсульфанил)фенил
1787	2-фторэтил	3-(фторметилсульфанил)фенил
1788	2-фторэтил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
1789	2-фторэтил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
1790	2-фторэтил	3-(метилсульфонил)фенил
1791	2-фторэтил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1792	2-фторэтил	3-(метоксиамино)фенил
1793	2-фторэтил	3-(этоксиамино)фенил
1794	2-фторэтил	3-(N-метиламиноокси)фенил
1795	2-фторэтил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

1796	2-фторэтил	3-(азетидин-1-ил)фенил
1797	2-фторэтил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1798	2-фторэтил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1799	2-фторэтил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1800	2-фторэтил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1801	2-фторэтил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1802	2-фторэтил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1803	2-фторэтил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1804	2-фторэтил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
1805	2-фторэтил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
1806	2-фторэтил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1807	2-фторэтил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1808	2-фторэтил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
1809	2-фторэтил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1810	2-фторэтил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1811	2-фторэтил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1812	2-фторэтил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1813	2-фторэтил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1814	2-фторэтил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1815	2-фторэтил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1816	2-фторэтил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1817	2-фторэтил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1818	2-фторэтил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1819	2-фторэтил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1820	2-фторэтил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1821	2-фторэтил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1822	2-фторэтил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1823	2-фторэтил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1824	2-фторэтил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1825	2-фторэтил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1826	2-фторэтил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1827	2-фторэтил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1828	2-фторэтил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1829	2-фторэтил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1830	2-фторэтил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1831	2-фторэтил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1832	2-фторэтил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1833	2-фторэтил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1834	2-фторэтил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1835	2-фторэтил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1836	2-фторэтил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1837	2-фторэтил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1838	2-фторэтил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1839	2-фторэтил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1840	2-фторэтил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1841	2-фторэтил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1842	2-фторэтил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1843	2-фторэтил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1844	2-фторэтил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1845	2-фторэтил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1846	2-фторэтил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
1847	2-фторэтил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1848	2-фторэтил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1849	2-фторэтил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1850	2-фторэтил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1851	2-фторэтил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1852	2-фторэтил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1853	2-фторэтил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1854	2-фторэтил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
1855	2-фторэтил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

1856	2-фторэтил	3-(морфолин-4-ил)фенил
1857	2-фторэтил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1858	2-фторэтил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1859	2-фторэтил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1960	2-фторэтил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1861	2-фторэтил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1862	2-фторэтил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1863	2-фторэтил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1864	2-фторэтил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1865	2-фторэтил	3-(пиррол-1-ил)фенил
1866	2-фторэтил	3-(пиррол-2-ил)фенил
1867	2-фторэтил	3-(пиррол-3-ил)фенил
1868	2-фторэтил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1869	2-фторэтил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1870	2-фторэтил	3-(фуран-2-ил)фенил
1871	2-фторэтил	3-(фуран-3-ил)фенил
1872	2-фторэтил	3-(тиофен-2-ил)фенил
1873	2-фторэтил	3-(тиофен-3-ил)фенил
1874	2-фторэтил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1875	2-фторэтил	3-(пиразол-1-ил)фенил
1876	2-фторэтил	3-(пиразол-3-ил)фенил
1877	2-фторэтил	3-(пиразол-4-ил)фенил
1878	2-фторэтил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1879	2-фторэтил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1880	2-фторэтил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1881	2-фторэтил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1882	2-фторэтил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1883	2-фторэтил	3-(имидазол-1-ил)фенил
1884	2-фторэтил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1885	2-фторэтил	3-(оксазол-2-ил)фенил

1886	2-фторэтил	3-(оксазол-4-ил)фенил
1887	2-фторэтил	3-(оксазол-5-ил)фенил
1888	2-фторэтил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
1889	2-фторэтил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
1890	2-фторэтил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
1891	2-фторэтил	3-(тиазол-2-ил)фенил
1892	2-фторэтил	3-(тиазол-4-ил)фенил
1893	2-фторэтил	3-(тиазол-5-ил)фенил
1894	2-фторэтил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1895	2-фторэтил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1896	2-фторэтил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1897	2-фторэтил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1898	2-фторэтил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1899	2-фторэтил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1900	2-фторэтил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1901	2-фторэтил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1902	2-фторэтил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1903	2-фторэтил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1904	2-фторэтил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1905	2-фторэтил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1906	2-фторэтил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1907	2-фторэтил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1908	2-фторэтил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1909	2-фторэтил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1910	2-фторэтил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1911	2-фторэтил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1912	2-фторэтил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1913	2-фторэтил	3-(тетразол-1-ил)фенил
1914	2-фторэтил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1915	2-фторэтил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

1916	2-фторэтил	3-фуразан-3-илфенил
1917	2-фторэтил	3-(пирид-2-ил)фенил
1918	2-фторэтил	3-(пирид-3-ил)фенил
1919	2-фторэтил	3-(пирид-4-ил)фенил
1920	2-фторэтил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
1921	2-фторэтил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1922	2-фторэтил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
1923	2-фторэтил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
1924	2-фторэтил	5-бромпиридин-3-ил
1925	2-фторэтил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1926	2-фторэтил	4-метилпиридин-2-ил
1927	2-фторэтил	6-метилпиридин-2-ил
1928	2-фторэтил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1929	2-фторэтил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1930	2-фторэтил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1931	2-фторэтил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1932	2-фторэтил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1933	2-фторэтил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1934	2-фторэтил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1935	2-фторэтил	2-феноксипиридин-5-ил
1936	2-фторэтил	2,3-дихлорфенил
1937	2-фторэтил	2,5-дихлорфенил
1938	2-фторэтил	3,5-дихлорфенил
1939	2-фторэтил	3-хлор-4-фторфенил
1940	2-фторэтил	4-бром-2,5-дихлорфенил
1941	2-фторэтил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1942	2-фторэтил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1943	2-фторэтил	2,5-диметилфенил
1944	2-фторэтил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
1945	2-фторэтил	3,5-ди-(трифторметил)фенил

1946	2-фторэтил	2,5-диметоксифенил
1947	2-фторэтил	2-метокси-5-метилфенил
1948	2-фторэтил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1949	2-фторэтил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1950	2-фторэтил	тиен-2-ил
1951	2-фторэтил	тиен-3-ил
1952	2-фторэтил	3-хлортиен-2-ил
1953	2-фторэтил	4-хлортиен-2-ил
1954	2-фторэтил	5-хлортиен-2-ил
1955	2-фторэтил	3-бромтиен-2-ил
1956	2-фторэтил	4-бромтиен-2-ил
1957	2-фторэтил	5-бромтиен-2-ил
1958	2-фторэтил	4,5-дихлортиен-2-ил
1959	2-фторэтил	4,5-дибромтиен-2-ил
1960	2-фторэтил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
1961	2-фторэтил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
1962	2-фторэтил	5-метилтиен-2-ил
1963	2-фторэтил	5-этилтиен-2-ил
1964	2-фторэтил	5-пропилтиен-2-ил
1965	2-фторэтил	5-трифторметилтиен-2-ил
1966	2-фторэтил	5-фенилтиен-2-ил
1967	2-фторэтил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1968	2-фторэтил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1969	2-фторэтил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1970	2-фторэтил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1971	2-фторэтил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1972	2-фторэтил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1973	2-фторэтил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1974	2-фторэтил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1975	2-фторэтил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

1976	2-фторэтил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1977	2-фторэтил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1978	2-фторэтил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1979	2-фторэтил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1980	2-фторэтил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1981	2-фторэтил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1982	2-фторэтил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1983	2-фторэтил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1984	2-фторэтил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1985	2-фторэтил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1986	2-фторэтил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1987	2-фторэтил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1988	2-фторэтил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1989	2-фторэтил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1990	2-фторэтил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1991	2-фторэтил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1992	2-фторэтил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1993	2-фторэтил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1994	2-фторэтил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1995	2-фторэтил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1996	2-фторэтил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1997	2-фторэтил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1998	2-фторэтил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1999	2-фторэтил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2000	2-фторэтил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2001	2-фторэтил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2002	2-фторэтил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2003	2-фторэтил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2004	2-фторэтил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2005	2-фторэтил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2006	2-фторэтил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

2007	2-фторэтил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2008	2-фторэтил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2009	2-фторэтил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2010	2-фторэтил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2011	2-фторэтил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2012	2-фторэтил	2-хлортиен-3-ил
2013	2-фторэтил	4-хлортиен-3-ил
2014	2-фторэтил	5-хлортиен-3-ил
2015	2-фторэтил	2-бромтиен-3-ил
2016	2-фторэтил	4-бромтиен-3-ил
2017	2-фторэтил	5-бромтиен-3-ил
2018	2-фторэтил	2,5-дихлортиен-3-ил
2019	2-фторэтил	2,5-дибромтиен-3-ил
2020	2-фторэтил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
2021	2-фторэтил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2022	2-фторэтил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2023	2-фторэтил	2,5-диметилтиен-3-ил
2024	2-фторэтил	4-гидрокситиен-3-ил
2025	2-фторэтил	2-фенилтиен-3-ил
2026	2-фторэтил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2027	2-фторэтил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2028	2-фторэтил	бензо[b]тиофен-2-ил
2029	2-фторэтил	бензо[b]тиофен-3-ил
2030	2-фторэтил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2031	2-фторэтил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2032	2-фторэтил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2033	2-фторэтил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2034	2-фторэтил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2035	циклопропилметил	3-метилфенил
2036	циклопропилметил	3-этилфенил

2037	циклопропилметил	3-пропилфенил
2038	циклопропилметил	3-изопропилфенил
2039	циклопропилметил	3-втор-бутилфенил
2040	циклопропилметил	3-трет-бутилфенил
2041	циклопропилметил	3-изобутилфенил
2042	циклопропилметил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
2043	циклопропилметил	3-винилфенил
2044	циклопропилметил	3-изопропенилфенил
2045	циклопропилметил	3-фторфенил
2046	циклопропилметил	3-хлорфенил
2047	циклопропилметил	3-бромфенил
2048	циклопропилметил	3-йодфенил
2049	циклопропилметил	3-(фторметил)фенил
2050	циклопропилметил	3-(дифторметил)фенил
2051	циклопропилметил	3-(трифторметил)фенил
2052	циклопропилметил	3,5-бис(трифторметил)фенил
2053	циклопропилметил	3-(1-фторэтил)фенил
2054	циклопропилметил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
2055	циклопропилметил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
2056	циклопропилметил	3-(2-фторэтил)фенил
2057	циклопропилметил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
2058	циклопропилметил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
2059	циклопропилметил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2060	циклопропилметил	3-(3-фторпропил)фенил
2061	циклопропилметил	3-(2-фторпропил)фенил
2062	циклопропилметил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
2063	циклопропилметил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
2064	циклопропилметил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
2065	циклопропилметил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2066	циклопропилметил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

2067	циклопропилметил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2068	циклопропилметил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2069	циклопропилметил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2070	циклопропилметил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2071	циклопропилметил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2072	циклопропилметил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2073	циклопропилметил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2074	циклопропилметил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2075	циклопропилметил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2076	циклопропилметил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2077	циклопропилметил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2078	циклопропилметил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2079	циклопропилметил	3-метоксифенил
2080	циклопропилметил	3-этоксифенил
2081	циклопропилметил	3-пропоксифенил
2082	циклопропилметил	3-изопропоксифенил
2083	циклопропилметил	3-бутоксифенил
2084	циклопропилметил	3-(фторметокси)фенил
2085	циклопропилметил	3-(дифторметокси)фенил
2086	циклопропилметил	3-(трифторметокси)фенил
2087	циклопропилметил	3-(2-фторэтокси)фенил
2088	циклопропилметил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2089	циклопропилметил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2090	циклопропилметил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2091	циклопропилметил	3-циклопропилфенил
2092	циклопропилметил	3-циклобутилфенил
2093	циклопропилметил	3-циклопентилфенил
2094	циклопропилметил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2095	циклопропилметил	3,4-дифторфенил
2096	циклопропилметил	3-бром-2-фторфенил

2097	циклопропилметил	2-бром-3-фторфенил
2098	циклопропилметил	3-бром-2,5-дифторфенил
2099	циклопропилметил	5-бром-2,4-дифторфенил
2100	циклопропилметил	3-бром-2,4-дифторфенил
2101	циклопропилметил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2102	циклопропилметил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2103	циклопропилметил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2104	циклопропилметил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2105	циклопропилметил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2106	циклопропилметил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
2107	циклопропилметил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
2108	циклопропилметил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
2109	циклопропилметил	5-бром-2-метоксифенил
2110	циклопропилметил	3-бром-4-метоксифенил
2111	циклопропилметил	2-фтор-3-изопропилфенил
2112	циклопропилметил	4-фтор-3-изопропилфенил
2113	циклопропилметил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2114	циклопропилметил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2115	циклопропилметил	3-ацетилфенил
2116	циклопропилметил	3-ацетиламинофенил
2117	циклопропилметил	3-карбоксифенил
2118	циклопропилметил	3-цианофенил
2119	циклопропилметил	3-нитрофенил
2120	циклопропилметил	3-гидроксифенил
2121	циклопропилметил	3-(O-бензил)фенил
2122	циклопропилметил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
2123	циклопропилметил	3-(CH2-N(CH 3)2)фенил
2124	циклопропилметил	3-(NH-CO-NH2 )фенил
2125	циклопропилметил	3-(метилсульфанил)фенил
2126	циклопропилметил	3-(фторметилсульфанил)фенил

2127	циклопропилметил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
2128	циклопропилметил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
2129	циклопропилметил	3-(метилсульфонил)фенил
2130	циклопропилметил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2131	циклопропилметил	3-(метоксиамино)фенил
2132	циклопропилметил	3-(этоксиамино)фенил
2133	циклопропилметил	3-(N-метиламиноокси)фенил
2134	циклопропилметил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2135	циклопропилметил	3-(азетидин-1-ил)фенил
2136	циклопропилметил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2137	циклопропилметил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2138	циклопропилметил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2139	циклопропилметил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2140	циклопропилметил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2141	циклопропилметил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2142	циклопропилметил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2143	циклопропилметил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
2144	циклопропилметил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
2145	циклопропилметил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2146	циклопропилметил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2147	циклопропилметил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
2148	циклопропилметил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2149	циклопропилметил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2150	циклопропилметил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2151	циклопропилметил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2152	циклопропилметил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2153	циклопропилметил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2154	циклопропилметил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2155	циклопропилметил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2156	циклопропилметил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2157	циклопропилметил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2158	циклопропилметил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2159	циклопропилметил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2160	циклопропилметил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2161	циклопропилметил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2162	циклопропилметил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2163	циклопропилметил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2164	циклопропилметил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2165	циклопропилметил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2166	циклопропилметил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2167	циклопропилметил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2168	циклопропилметил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2169	циклопропилметил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2170	циклопропилметил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2171	циклопропилметил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2172	циклопропилметил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2173	циклопропилметил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2174	циклопропилметил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2175	циклопропилметил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2176	циклопропилметил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2177	циклопропилметил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2178	циклопропилметил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2179	циклопропилметил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2180	циклопропилметил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2181	циклопропилметил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2182	циклопропилметил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2183	циклопропилметил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2184	циклопропилметил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2185	циклопропилметил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
2186	циклопропилметил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2187	циклопропилметил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2188	циклопропилметил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2189	циклопропилметил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2190	циклопропилметил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2191	циклопропилметил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2192	циклопропилметил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2193	циклопропилметил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
2194	циклопропилметил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2195	циклопропилметил	3-(морфолин-4-ил)фенил
2196	циклопропилметил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2197	циклопропилметил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2198	циклопропилметил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2199	циклопропилметил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2200	циклопропилметил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2201	циклопропилметил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2202	циклопропилметил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2203	циклопропилметил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2204	циклопропилметил	3-(пиррол-1-ил)фенил
2205	циклопропилметил	3-(пиррол-2-ил)фенил
2206	циклопропилметил	3-(пиррол-3-ил)фенил
2207	циклопропилметил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2208	циклопропилметил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2209	циклопропилметил	3-(фуран-2-ил)фенил
2210	циклопропилметил	3-(фуран-3-ил)фенил
2211	циклопропилметил	3-(тиофен-2-ил)фенил
2212	циклопропилметил	3-(тиофен-3-ил)фенил
2213	циклопропилметил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2214	циклопропилметил	3-(пиразол-1-ил)фенил
2215	циклопропилметил	3-(пиразол-3-ил)фенил
2216	циклопропилметил	3-(пиразол-4-ил)фенил

2217	циклопропилметил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2218	циклопропилметил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2219	циклопропилметил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2220	циклопропилметил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2221	циклопропилметил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2222	циклопропилметил	3-(имидазол-1-ил)фенил
2223	циклопропилметил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2224	циклопропилметил	3-(оксазол-2-ил)фенил
2225	циклопропилметил	3-(оксазол-4-ил)фенил
2226	циклопропилметил	3-(оксазол-5-ил)фенил
2227	циклопропилметил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
2228	циклопропилметил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
2229	циклопропилметил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
2230	циклопропилметил	3-(тиазол-2-ил)фенил
2231	циклопропилметил	3-(тиазол-4-ил)фенил
2232	циклопропилметил	3-(тиазол-5-ил)фенил
2233	циклопропилметил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2234	циклопропилметил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2235	циклопропилметил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2236	циклопропилметил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2237	циклопропилметил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2238	циклопропилметил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2239	циклопропилметил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2240	циклопропилметил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2241	циклопропилметил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2242	циклопропилметил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2243	циклопропилметил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2244	циклопропилметил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2245	циклопропилметил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2246	циклопропилметил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2247	циклопропилметил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2248	циклопропилметил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2249	циклопропилметил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2250	циклопропилметил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2251	циклопропилметил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2252	циклопропилметил	3-(тетразол-1-ил)фенил
2253	циклопропилметил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2254	циклопропилметил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2255	циклопропилметил	3-фуразан-3-илфенил
2256	циклопропилметил	3-(пирид-2-ил)фенил
2257	циклопропилметил	3-(пирид-3-ил)фенил
2258	циклопропилметил	3-(пирид-4-ил)фенил
2259	циклопропилметил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
2260	циклопропилметил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2261	циклопропилметил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
2262	циклопропилметил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
2263	циклопропилметил	5-бромпиридин-3-ил
2264	циклопропилметил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2265	циклопропилметил	4-метилпиридин-2-ил
2266	циклопропилметил	6-метилпиридин-2-ил
2267	циклопропилметил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2268	циклопропилметил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2269	циклопропилметил	5-(трифторметил)иридин-3-ил
2270	циклопропилметил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2271	циклопропилметил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2272	циклопропилметил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2273	циклопропилметил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2274	циклопропилметил	2-феноксипиридин-5-ил
2275	циклопропилметил	2,3-дихлорфенил
2276	циклопропилметил	2,5-дихлорфенил

2277	циклопропилметил	3,5-дихлорфенил
2278	циклопропилметил	3-хлор-4-фторфенил
2279	циклопропилметил	4-бром-2,5-дихлорфенил
2280	циклопропилметил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2281	циклопропилметил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2282	циклопропилметил	2,5-диметилфенил
2283	циклопропилметил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
2284	циклопропилметил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
2285	циклопропилметил	2,5-диметоксифенил
2286	циклопропилметил	2-метокси-5-метилфенил
2287	циклопропилметил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2288	циклопропилметил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2289	циклопропилметил	тиен-2-ил
2290	циклопропилметил	тиен-3-ил
2291	циклопропилметил	3-хлортиен-2-ил
2292	циклопропилметил	4-хлортиен-2-ил
2293	циклопропилметил	5-хлортиен-2-ил
2294	циклопропилметил	3-бромтиен-2-ил
2295	циклопропилметил	4-бромтиен-2-ил
2296	циклопропилметил	5-бромтиен-2-ил
2297	циклопропилметил	4,5-дихлортиен-2-ил
2298	циклопропилметил	4,5-дибромтиен-2-ил
2299	циклопропилметил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
2300	циклопропилметил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
2301	циклопропилметил	5-метилтиен-2-ил
2302	циклопропилметил	5-этилтиен-2-ил
2303	циклопропилметил	5-пропилтиен-2-ил
2304	циклопропилметил	5-трифторметилтиен-2-ил
2305	циклопропилметил	5-фенилтиен-2-ил
2306	циклопропилметил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

2307	циклопропилметил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2308	циклопропилметил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2309	циклопропилметил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2310	циклопропилметил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2311	циклопропилметил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2312	циклопропилметил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2313	циклопропилметил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2314	циклопропилметил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2315	циклопропилметил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2316	циклопропилметил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2317	циклопропилметил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2318	циклопропилметил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2319	циклопропилметил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2320	циклопропилметил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2321	циклопропилметил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2322	циклопропилметил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2323	циклопропилметил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2324	циклопропилметил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2325	циклопропилметил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2326	циклопропилметил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2327	циклопропилметил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2328	циклопропилметил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
2329	циклопропилметил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2330	циклопропилметил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2331	циклопропилметил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2332	циклопропилметил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2333	циклопропилметил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2334	циклопропилметил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2335	циклопропилметил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2336	циклопропилметил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

2337	циклопропилметил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2338	циклопропилметил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2339	циклопропилметил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2340	циклопропилметил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2341	циклопропилметил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2342	циклопропилметил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2343	циклопропилметил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2344	циклопропилметил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2345	циклопропилметил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2346	циклопропилметил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2347	циклопропилметил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2348	циклопропилметил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2349	циклопропилметил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2350	циклопропилметил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2351	циклопропилметил	2-хлортиен-3-ил
2352	циклопропилметил	4-хлортиен-3-ил
2353	циклопропилметил	5-хлортиен-3-ил
2354	циклопропилметил	2-бромтиен-3-ил
2355	циклопропилметил	4-бромтиен-3-ил
2356	циклопропилметил	5-бромтиен-3-ил
2357	циклопропилметил	2,5-дихлортиен-3-ил
2358	циклопропилметил	2,5-дибромтиен-3-ил
2359	циклопропилметил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
2360	циклопропилметил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2361	циклопропилметил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2362	циклопропилметил	2,5-диметилтиен-3-ил
2363	циклопропилметил	4-гидрокситиен-3-ил
2364	циклопропилметил	2-фенилтиен-3-ил
2365	циклопропилметил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2366	циклопропилметил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2367	циклопропилметил	бензо[b]тиофен-2-ил
2368	циклопропилметил	бензо[b]тиофен-3-ил
2369	циклопропилметил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2370	циклопропилметил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2371	циклопропилметил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2372	циклопропилметил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2373	циклопропилметил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2374	аллил	3-метилфенил
2375	аллил	3-этилфенил
2376	аллил	3-пропилфенил
2377	аллил	3-изопропилфенил
2378	аллил	3-втор-бутилфенил
2379	аллил	3-трет-бутилфенил
2380	аллил	3-изобутилфенил
2381	аллил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
2382	аллил	3-винилфенил
2383	аллил	3-изопропенилфенил
2384	аллил	3-фторфенил
2385	аллил	3-хлорфенил
2386	аллил	3-бромфенил
2387	аллил	3-йодфенил
2388	аллил	3-(фторметил)фенил
2389	аллил	3-(дифторметил)фенил
2390	аллил	3-(трифторметил)фенил
2391	аллил	3,5-бис(трифторметил)фенил
2392	аллил	3-(1-фторэтил)фенил
2393	аллил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
2394	аллил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
2395	аллил	3-(2-фторэтил)фенил
2396	аллил	3-(1,1-дифторэтил)фенил

2397	аллил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
2398	аллил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2399	аллил	3-(3-фторпропил)фенил
2400	аллил	3-(2-фторпропил)фенил
2401	аллил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
2402	аллил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
2403	аллил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
2404	аллил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2405	аллил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2406	аллил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2407	аллил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2408	аллил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2409	аллил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2410	аллил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2411	аллил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2412	аллил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2413	аллил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2414	аллил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2415	аллил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2416	аллил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2417	аллил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2418	аллил	3-метоксифенил
2419	аллил	3-этоксифенил
2420	аллил	3-пропоксифенил
2421	аллил	3-изопропоксифенил
2422	аллил	3-бутоксифенил
2423	аллил	3-(фторметокси)фенил
2424	аллил	3-(дифторметокси)фенил
2425	аллил	3-(трифторметокси)фенил
2426	аллил	3-(2-фторэтокси)фенил

2427	аллил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2428	аллил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2429	аллил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2430	аллил	3-циклопропилфенил
2431	аллил	3-циклобутилфенил
2432	аллил	3-циклопентилфенил
2433	аллил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2434	аллил	3,4-дифторфенил
2435	аллил	3-бром-2-фторфенил
2436	аллил	2-бром-3-фторфенил
2437	аллил	3-бром-2,5-дифторфенил
2438	аллил	5-бром-2,4-дифторфенил
2439	аллил	3-бром-2,4-дифторфенил
2440	аллил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2441	аллил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2442	аллил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2443	аллил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2444	аллил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2445	аллил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
2446	аллил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
2447	аллил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
2448	аллил	5-бром-2-метоксифенил
2449	аллил	3-бром-4-метоксифенил
2450	аллил	2-фтор-3-изопропилфенил
2451	аллил	4-фтор-3-изопропилфенил
2452	аллил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2453	аллил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2454	аллил	3-ацетилфенил
2455	аллил	3-ацетиламинофенил
2456	аллил	3-карбоксифенил

2457	аллил	3-цианофенил
2458	аллил	3-нитрофенил
2459	аллил	3-гидроксифенил
2460	аллил	3-(O-бензил)фенил
2461	аллил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
2462	аллил	3-(CH2-N(CH3)2)фенил
2463	аллил	3-(NH-CO-NH 2)фенил
2464	аллил	3-(метилсульфанил)фенил
2465	аллил	3-(фторметилсульфанил)фенил
2466	аллил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
2467	аллил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
2468	аллил	3-(метилсульфонил)фенил
2469	аллил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2470	аллил	3-(метоксиамино)фенил
2471	аллил	3-(этоксиамино)фенил
2472	аллил	3-(N-метиламиноокси)фенил
2473	аллил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2474	аллил	3-(азетидин-1-ил)фенил
2475	аллил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2476	аллил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2477	аллил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2478	аллил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2479	аллил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2480	аллил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2481	аллил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2482	аллил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
2483	аллил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
2484	аллил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2485	аллил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2486	аллил	3-(пирролидин-3-ил)фенил

2487	аллил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2488	аллил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2489	аллил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2490	аллил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2491	аллил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2492	аллил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2493	аллил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2494	аллил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2495	аллил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2496	аллил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2497	аллил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2498	аллил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2499	аллил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2500	аллил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2501	аллил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2502	аллил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2503	аллил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2504	аллил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2505	аллил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2506	аллил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2507	аллил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2508	аллил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2509	аллил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2510	аллил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2511	аллил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2512	аллил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2513	аллил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2514	аллил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2515	аллил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2516	аллил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2517	аллил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2518	аллил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2519	аллил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2520	аллил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2521	аллил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2522	аллил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2523	аллил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2524	аллил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
2525	аллил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2526	аллил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2527	аллил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2528	аллил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2529	аллил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2530	аллил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2531	аллил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2532	аллил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
2533	аллил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2534	аллил	3-(морфолин-4-ил)фенил
2535	аллил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2536	аллил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2537	аллил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2538	аллил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2539	аллил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2540	аллил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2541	аллил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2542	аллил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2543	аллил	3-(пиррол-1-ил)фенил
2544	аллил	3-(пиррол-2-ил)фенил
2545	аллил	3-(пиррол-3-ил)фенил
2546	аллил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

2547	аллил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2548	аллил	3-(фуран-2-ил)фенил
2549	аллил	3-(фуран-3-ил)фенил
2550	аллил	3-(тиофен-2-ил)фенил
2551	аллил	3-(тиофен-3-ил)фенил
2552	аллил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2553	аллил	3-(пиразол-1-ил)фенил
2554	аллил	3-(пиразол-3-ил)фенил
2555	аллил	3-(пиразол-4-ил)фенил
2556	аллил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2557	аллил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2558	аллил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2559	аллил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2560	аллил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2561	аллил	3-(имидазол-1-ил)фенил
2562	аллил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2563	аллил	3-(оксазол-2-ил)фенил
2564	аллил	3-(оксазол-4-ил)фенил
2565	аллил	3-(оксазол-5-ил)фенил
2566	аллил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
2567	аллил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
2568	аллил	3-(изоксазол-5-ил)фенил
2569	аллил	3-(тиазол-2-ил)фенил
2570	аллил	3-(тиазол-4-ил)фенил
2571	аллил	3-(тиазол-5-ил)фенил
2572	аллил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2573	аллил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2574	аллил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2575	аллил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2576	аллил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

2577	аллил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2578	аллил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2579	аллил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2580	аллил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2581	аллил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2582	аллил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2583	аллил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2584	аллил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2585	аллил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2586	аллил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2587	аллил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2588	аллил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2589	аллил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2590	аллил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2591	аллил	3-(тетразол-1-ил)фенил
2592	аллил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2593	аллил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2594	аллил	3-фуразан-3-илфенил
2595	аллил	3-(пирид-2-ил)фенил
2596	аллил	3-(пирид-3-ил)фенил
2597	аллил	3-(пирид-4-ил)фенил
2598	аллил	3-(пиримидин-2-ил)фенил
2599	аллил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2600	аллил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
2601	аллил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
2602	аллил	5-бромпиридин-3-ил
2603	аллил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2604	аллил	4-метилпиридин-2-ил
2605	аллил	6-метилпиридин-2-ил
2606	аллил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил

2607	аллил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2608	аллил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2609	аллил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2610	аллил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2611	аллил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2612	аллил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2613	аллил	2-феноксипиридин-5-ил
2614	аллил	2,3-дихлорфенил
2615	аллил	2,5-дихлорфенил
2616	аллил	3,5-дихлорфенил
2617	аллил	3-хлор-4-фторфенил
2618	аллил	4-бром-2,5-дихлорфенил
2619	аллил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2620	аллил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2621	аллил	2,5-диметилфенил
2622	аллил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
2623	аллил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
2624	аллил	2,5-диметоксифенил
2625	аллил	2-метокси-5-метилфенил
2626	аллил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2627	аллил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2628	аллил	тиен-2-ил
2629	аллил	тиен-3-ил
2630	аллил	3-хлортиен-2-ил
2631	аллил	4-хлортиен-2-ил
2632	аллил	5-хлортиен-2-ил
2633	аллил	3-бромтиен-2-ил
2634	аллил	4-бромтиен-2-ил
2635	аллил	5-бромтиен-2-ил
2636	аллил	4,5-дихлортиен-2-ил

2637	аллил	4,5-дибромтиен-2-ил
2638	аллил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
2639	аллил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
2640	аллил	5-метилтиен-2-ил
2641	аллил	5-этилтиен-2-ил
2642	аллил	5-пропилтиен-2-ил
2643	аллил	5-трифторметилтиен-2-ил
2644	аллил	5-фенилтиен-2-ил
2645	аллил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2646	аллил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2647	аллил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2648	аллил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2649	аллил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2650	аллил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2651	аллил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2652	аллил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2653	аллил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2654	аллил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2655	аллил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2656	аллил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2657	аллил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2658	аллил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2659	аллил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2660	аллил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2661	аллил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2662	аллил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2663	аллил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2664	аллил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2665	аллил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2666	аллил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2667	аллил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

2668	аллил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2669	аллил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2670	аллил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2671	аллил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2672	аллил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2673	аллил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2674	аллил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2675	аллил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
2676	аллил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2677	аллил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2678	аллил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2679	аллил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2680	аллил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2681	аллил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2682	аллил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2683	аллил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2684	аллил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2685	аллил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2686	аллил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2687	аллил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2688	аллил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2689	аллил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2690	аллил	2-хлортиен-3-ил
2691	аллил	4-хлортиен-3-ил
2692	аллил	5-хлортиен-3-ил
2693	аллил	2-бромтиен-3-ил
2694	аллил	4-бромтиен-3-ил
2695	аллил	5-бромтиен-3-ил
2696	аллил	2,5-дихлортиен-3-ил
2697	аллил	2,5-дибромтиен-3-ил

2698	аллил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
2699	аллил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2700	аллил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2701	аллил	2,5-диметилтиен-3-ил
2702	аллил	4-гидрокситиен-3-ил
2703	аллил	2-фенилтиен-3-ил
2704	аллил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2705	аллил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2706	аллил	бензо[b]тиофен-2-ил
2707	аллил	бензо[b]тиофен-3-ил
2708	аллил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2709	аллил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2710	аллил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2711	аллил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2712	аллил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2713	бензил	3-метилфенил
2714	бензил	3-этилфенил
2715	бензил	3-пропилфенил
2716	бензил	3-изопропилфенил
2717	бензил	3-втор-бутилфенил
2718	бензил	3-трет-бутилфенил
2719	бензил	3-изобутилфенил
2720	бензил	3-(1,1-диметилпропил)фенил
2721	бензил	3-винилфенил
2722	бензил	3-изопропенилфенил
2723	бензил	3-фторфенил
2724	бензил	3-хлорфенил
2725	бензил	3-бромфенил
2726	бензил	3-йодфенил
2727	бензил	3-(фторметил)фенил

2728	бензил	3-(дифторметил)фенил
2729	бензил	3-(трифторметил)фенил
2730	бензил	3,5-бис(трифторметил)фенил
2731	бензил	3-(1-фторэтил)фенил
2732	бензил	3-((S)-1-фторэтил)фенил
2733	бензил	3-((R)-1-фторэтил)фенил
2734	бензил	3-(2-фторэтил)фенил
2735	бензил	3-(1,1-дифторэтил)фенил
2736	бензил	3-(2,2-дифторэтил)фенил
2737	бензил	3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2738	бензил	3-(3-фторпропил)фенил
2739	бензил	3-(2-фторпропил)фенил
2740	бензил	3-((S)-2-фторпропил)фенил
2741	бензил	3-((R)-2-фторпропил)фенил
2742	бензил	3-(3,3-дифторпропил)фенил
2743	бензил	3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2744	бензил	3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2745	бензил	3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2746	бензил	3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2747	бензил	3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2748	бензил	3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2749	бензил	3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2750	бензил	3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2751	бензил	3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2752	бензил	3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2753	бензил	3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2754	бензил	3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2755	бензил	3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2756	бензил	3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2757	бензил	3-метоксифенил

2758	бензил	3-этоксифенил
2759	бензил	3-пропоксифенил
2760	бензил	3-изопропоксифенил
2761	бензил	3-бутоксифенил
2762	бензил	3-(фторметокси)фенил
2763	бензил	3-(дифторметокси)фенил
2764	бензил	3-(трифторметокси)фенил
2765	бензил	3-(2-фторэтокси)фенил
2766	бензил	3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2767	бензил	3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2768	бензил	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2769	бензил	3-циклопропилфенил
2770	бензил	3-циклобутилфенил
2771	бензил	3-циклопентилфенил
2772	бензил	3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2773	бензил	3,4-дифторфенил
2774	бензил	3-бром-2-фторфенил
2775	бензил	2-бром-3-фторфенил
2776	бензил	3-бром-2,5-дифторфенил
2777	бензил	5-бром-2,4-дифторфенил
2778	бензил	3-бром-2,4-дифторфенил
2779	бензил	4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2780	бензил	2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2781	бензил	2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2782	бензил	4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2783	бензил	3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2784	бензил	4-бром-3-(трифторметил)фенил
2785	бензил	3-бром-5-(трифторметил)фенил
2786	бензил	2-бром-5-(трифторметил)фенил
2787	бензил	5-бром-2-метоксифенил

2788	бензил	3-бром-4-метоксифенил
2789	бензил	2-фтор-3-изопропилфенил
2790	бензил	4-фтор-3-изопропилфенил
2791	бензил	3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2792	бензил	3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2793	бензил	3-ацетилфенил
2794	бензил	3-ацетиламинофенил
2795	бензил	3-карбоксифенил
2796	бензил	3-цианофенил
2797	бензил	3-нитрофенил
2798	бензил	3-гидроксифенил
2799	бензил	3-(O-бензил)фенил
2800	бензил	3-(2-метоксиэтокси)фенил
2801	бензил	3-(CH 2-N(CH3)2)фенил
2802	бензил	3-(NH-CO-NH2 )фенил
2803	бензил	3-(метилсульфанил)фенил
2804	бензил	3-(фторметилсульфанил)фенил
2805	бензил	3-(дифторметилсульфанил)фенил
2806	бензил	3-(трифторметилсульфанил)фенил
2807	бензил	3-(метилсульфонил)фенил
2808	бензил	3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2809	бензил	3-(метоксиамино)фенил
2810	бензил	3-(этоксиамино)фенил
2811	бензил	3-(N-метиламиноокси)фенил
2812	бензил	3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2813	бензил	3-(азетидин-1-ил)фенил
2814	бензил	3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2815	бензил	3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2816	бензил	3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2817	бензил	3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

2818	бензил	3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2819	бензил	3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2820	бензил	3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2821	бензил	3-(пирролидин-1-ил)фенил
2822	бензил	3-(пирролидин-2-ил)фенил
2823	бензил	3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2824	бензил	3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2825	бензил	3-(пирролидин-3-ил)фенил
2826	бензил	3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2827	бензил	3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2828	бензил	3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2829	бензил	5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2830	бензил	3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2831	бензил	5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2832	бензил	3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2833	бензил	3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2834	бензил	3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2835	бензил	3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2836	бензил	3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2837	бензил	3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2838	бензил	3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2839	бензил	3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2840	бензил	3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2841	бензил	3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2842	бензил	3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2843	бензил	3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2844	бензил	3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2845	бензил	3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2846	бензил	3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2847	бензил	3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2848	бензил	3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2849	бензил	3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2850	бензил	3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2851	бензил	3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2852	бензил	3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2853	бензил	3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2854	бензил	3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2855	бензил	3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2856	бензил	3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2857	бензил	3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2858	бензил	3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2859	бензил	3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2860	бензил	3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2861	бензил	3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2862	бензил	3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2863	бензил	3-(пиперидин-1-ил)фенил
2864	бензил	3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2865	бензил	3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2866	бензил	3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2867	бензил	3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2868	бензил	3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2869	бензил	3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2870	бензил	3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2871	бензил	3-(пиперазин-1-ил)фенил
2872	бензил	3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2873	бензил	3-(морфолин-4-ил)фенил
2874	бензил	3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2875	бензил	5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2876	бензил	3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2877	бензил	5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2878	бензил	3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2879	бензил	3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2880	бензил	3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2881	бензил	3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2882	бензил	3-(пиррол-1-ил)фенил
2883	бензил	3-(пиррол-2-ил)фенил
2884	бензил	3-(пиррол-3-ил)фенил
2885	бензил	3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2886	бензил	3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2887	бензил	3-(фуран-2-ил)фенил
2888	бензил	3-(фуран-3-ил)фенил
2889	бензил	3-(тиофен-2-ил)фенил
2890	бензил	3-(тиофен-3-ил)фенил
2891	бензил	3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2892	бензил	3-(пиразол-1-ил)фенил
2893	бензил	3-(пиразол-3-ил)фенил
2894	бензил	3-(пиразол-4-ил)фенил
2895	бензил	3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2896	бензил	3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2897	бензил	3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2898	бензил	3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2899	бензил	3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2900	бензил	3-(имидазол-1-ил)фенил
2901	бензил	3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2902	бензил	3-(оксазол-2-ил)фенил
2903	бензил	3-(оксазол-4-ил)фенил
2904	бензил	3-(оксазол-5-ил)фенил
2905	бензил	3-(изоксазол-3-ил)фенил
2906	бензил	3-(изоксазол-4-ил)фенил
2907	бензил	3-(изоксазол-5-ил)фенил

2908	бензил	3-(тиазол-2-ил)фенил
2909	бензил	3-(тиазол-4-ил)фенил
2910	бензил	3-(тиазол-5-ил)фенил
2911	бензил	3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2912	бензил	3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2913	бензил	3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2914	бензил	3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2915	бензил	3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2916	бензил	3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2917	бензил	3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2918	бензил	3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2919	бензил	3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2920	бензил	3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2921	бензил	3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2922	бензил	3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2923	бензил	3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2924	бензил	3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2925	бензил	3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2926	бензил	3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2927	бензил	3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2928	бензил	3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2929	бензил	3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2930	бензил	3-(тетразол-1-ил)фенил
2931	бензил	3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2932	бензил	3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2933	бензил	3-фуразан-3-илфенил
2934	бензил	3-(пирид-2-ил)фенил
2935	бензил	3-(пирид-3-ил)фенил
2936	бензил	3-(пирид-4-ил)фенил
2937	бензил	3-(пиримидин-2-ил)фенил

2938	бензил	3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2939	бензил	3-(пиримидин-4-ил)фенил
2940	бензил	3-(пиримидин-5-ил)фенил
2941	бензил	5-бромпиридин-3-ил
2942	бензил	3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2943	бензил	4-метилпиридин-2-ил
2944	бензил	6-метилпиридин-2-ил
2945	бензил	4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2946	бензил	6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2947	бензил	5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2948	бензил	5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2949	бензил	3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2950	бензил	3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2951	бензил	2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2952	бензил	2-феноксипиридин-5-ил
2953	бензил	2,3-дихлорфенил
2954	бензил	2,5-дихлорфенил
2955	бензил	3,5-дихлорфенил
2956	бензил	3-хлор-4-фторфенил
2957	бензил	4-бром-2,5-дихлорфенил
2958	бензил	3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2959	бензил	3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2960	бензил	2,5-диметилфенил
2961	бензил	2,5-ди-(трифторметил)фенил
2962	бензил	3,5-ди-(трифторметил)фенил
2963	бензил	2,5-диметоксифенил
2964	бензил	2-метокси-5-метилфенил
2965	бензил	2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2966	бензил	4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2967	бензил	тиен-2-ил

2968	бензил	тиен-3-ил
2969	бензил	3-хлортиен-2-ил
2970	бензил	4-хлортиен-2-ил
2971	бензил	5-хлортиен-2-ил
2972	бензил	3-бромтиен-2-ил
2973	бензил	4-бромтиен-2-ил
2974	бензил	5-бромтиен-2-ил
2975	бензил	4,5-дихлортиен-2-ил
2976	бензил	4,5-дибромтиен-2-ил
2977	бензил	4-бром-5-хлортиен-2-ил
2978	бензил	3-бром-5-хлортиен-2-ил
2979	бензил	5-метилтиен-2-ил
2980	бензил	5-этилтиен-2-ил
2981	бензил	5-пропилтиен-2-ил
2982	бензил	5-трифторметилтиен-2-ил
2983	бензил	5-фенилтиен-2-ил
2984	бензил	5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2985	бензил	5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2986	бензил	4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2987	бензил	5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2988	бензил	5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2989	бензил	5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2990	бензил	5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2991	бензил	5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2992	бензил	5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2993	бензил	5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2994	бензил	5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2995	бензил	5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2996	бензил	5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2997	бензил	5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2998	бензил	5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2999	бензил	5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3000	бензил	5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3001	бензил	5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3002	бензил	5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3003	бензил	5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3004	бензил	5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3005	бензил	5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
3006	бензил	5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
3007	бензил	5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
3008	бензил	5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3009	бензил	5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3010	бензил	5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3011	бензил	5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
3012	бензил	5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
3013	бензил	5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3014	бензил	5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
3015	бензил	5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
3016	бензил	5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
3017	бензил	5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
3018	бензил	5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
3019	бензил	5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3020	бензил	5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3021	бензил	5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
3022	бензил	5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3023	бензил	5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
3024	бензил	5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3025	бензил	5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
3026	бензил	3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
3027	бензил	5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

3028	бензил	5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
3029	бензил	2-хлортиен-3-ил
3030	бензил	4-хлортиен-3-ил
3031	бензил	5-хлортиен-3-ил
3032	бензил	2-бромтиен-3-ил
3033	бензил	4-бромтиен-3-ил
3034	бензил	5-бромтиен-3-ил
3035	бензил	2,5-дихлортиен-3-ил
3036	бензил	2,5-дибромтиен-3-ил
3037	бензил	2,4,5-трихлортиен-3-ил
3038	бензил	4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
3039	бензил	2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
3040	бензил	2,5-диметилтиен-3-ил
3041	бензил	4-гидрокситиен-3-ил
3042	бензил	2-фенилтиен-3-ил
3043	бензил	4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3044	бензил	2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3045	бензил	бензо[b]тиофен-2-ил
3046	бензил	бензо[b]тиофен-3-ил
3047	бензил	3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3048	бензил	5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3049	бензил	5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3050	бензил	5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3051	бензил	5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как описано в синтетических путях A, B и C, представленных ниже.

Схема 1

На схеме 1 A, Ar, G, n, R² и R⁴ определены выше. R' представляет собой или R¹ или предшественник R¹.

Путь A

В случае направления синтеза через путь A, аминосоединение (II-1) взаимодействует с подходящим производным сульфоновой кислоты, что дает сульфонамид (I-1) (E=NH). Подходящей производной сульфоновой кислоты является, например, сульфонилхлорид Ar-SO₂Cl. Реакцию сульфонирования предпочтительно проводят в присутствии основания в соответствии со стандартными методиками. В реакции, представленной на указанной выше схеме 1, сульфонирование проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для получения арилсульфонамидных соединений или арилсульфоновых сложных эфиров, соответственно, и которые описаны, например, у J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985, page 444ff и в уровне техники, приведенном там, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp.2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27), pp.5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp.835-838 и Synthesis 2000 (1), pp.103-108. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в углеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и им подобные, или в смеси упомянутых выше растворителей. Реакцию с Cl-SO₂-Ar обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или пиридиновые соединения, такие как пиридин, лутидин и им подобные. Последние соединения могут в то же самое время служить как растворители. Вспомогательное основание обычно применяют в, по меньшей мере, эквимолярных количествах исходя из аминового соединения (II-1).

До реакции сульфонирования радикал NH₂ может быть превращен в NR^5' группу, в которой R^5' имеет значения, отличные от водорода, которые являются специфическими для R⁵ (не показано на схеме 1).

Если в полученном сульфонамиде (I'-1) R' не представляет собой желаемый радикал R¹, но является его предшественником, соединение может быть модифицировано, как описано ниже, чтобы получить желаемый заместитель R¹. Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R¹ или который может быть модифицирован, что дает R¹. Предшественник может также быть N-защитной группой.

Если R' представляет собой аллил, аллильная группа может быть отщеплена, чтобы получить соединение, где R' представляет собой водород. Отщепление аллильной группы достигается, например, путем взаимодействия соединения (I'-1) [R'=аллил] с аллилзахватывающим агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества палладиевых(0) соединений или палладиевых соединений, которые в состоянии образовывать палладиевое(0) соединение в реакционных условиях, например дихлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), преимущественно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и, в особенности, с фосфинхелатными лигандами, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные из уровня техники (в отношении отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты, см. WO 94/24088; в отношении отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты, см. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp.6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67(11), pp.3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть эффективным при взаимодействии в присутствии родиевых соединений, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродия(I), используя способы, известные из уровня техники (см. J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21), pp.3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391).

Если R' представляет собой бензил, указанный заместитель может также быть отщеплен, чтобы получить соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Условия реакции для отщепления известны среднему специалисту. Как правило, бензильную группу удаляют с помощью реакции гидрогенизации в присутствии подходящего Pd катализатора, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.

R' может также быть защитной группой. Защитная группа может быть удалена, чтобы получить на выходе соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Подходящие защитные группы известны среднему специалисту и, например, выбраны из трет-бутоксикарбонила (boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является boc. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеновой кислотой, такой как HCl или HBr, или трифторуксусной кислотой, или путем гидрогенизации, необязательно в присутствии Pd катализатора.

Полученное соединение, где R' представляет собой Н, может затем взаимодействовать известным способом, в смысле алкилирования, с соединением R¹-X. В указанном соединении R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C ₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₄ -галогеналкил, C₁-C₄-алкокси-C₁ -C₄-алкил или C₃-C₆-циклоалкил-C ₁-C₄-алкил и X представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например галогеновую, трифторацетатную, алкилсульфонатную, арилсульфонатную, алкилсульфатную и им подобные. Условия реакции, которые являются обязательными для алкилирования, в достаточной мере раскрыты, например, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp.2443-2446 и также 2002, 12(5), pp.1917-1919.

Алкилирование может также быть достигнуто, в смысле восстановительного аминирования, путем взаимодействия соединения (I'-1), где R'=H, с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии агента восстановления, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Средний специалист знаком с условиями реакции, которые являются обязательными для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 и 12(7), pp.1269-1273.

В случае, если R' представляет собой водород, полученный сульфонамид (I'-1) может в дальнейшем взаимодействовать с ацилгалогенидом, чтобы получить соединение формулы I, где R ¹ представляет собой C₁-C₃-алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном, чтобы получить соединения общей формулы I, где R ¹ представляет собой C₂-C₄-алкил. Карбонильная группа может также подвергнута взаимодействию с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R¹ представляет собой 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены обычными способами, которые рассмотрены у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 и 373 (acylation) and p.1099 f. и в приведенном уровне техники в указанной публикации (в отношении ацилирования, см. также Synth. Commun. 1986, 16, p.267, и в отношении восстановления, см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p.1525).

Путь B

В случае направления синтеза через путь B бромзамещенное соединение (II-2) взаимодействует с подходящим сульфонамидом ArSO₂ NHR⁵, что дает сульфонамид (I'-1). Реакцию в целом проводят в условиях активации, например в условиях микроволнового облучения. Pd, в особенности Pd(0) или Cu катализаторы могут также быть использованы для связывания (см., например, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Примерами подходящих Pd(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), которые обычно используют в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, тритолилфосфина или ксантфоса, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин). Указанное направление является в особенности полезным в случаях, когда соответствующий сульфонилхлорид не пригоден.

Альтернативно, бромистый заместитель может быть заменен аминозаместителем, например, путем взаимодействия с бензофенонимином или с бис(триметилсилил)амидом лития в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), предпочтительно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным в, например, J. Org. Chem., 68 (2993), pp.8274-8276 или J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Полученное аминосоединение может затем быть подвергнуто реакции сульфонирования через путь A.

Путь C

В случае направления синтеза через путь C соединение (II-3) взаимодействует с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла, таким образом получая на выходе тиоэфирное соединение. Тиоэфирный остаток затем окисляют до сульфонового остатка, например, оксоном, чтобы получить на выходе сульфон (I'-2).

Заместитель Ar может варьироваться или путем использования разных сульфонилхлоридов, или путем модифицирования заместителей группы Ar после образования сульфонамида (I'-1) или сульфона (I'-2) известными способами. Например, бромный заместитель Ar группы может быть заменен N-связанной пирролидинильной группой в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Указанное Pd-опосредованное связывание в целом применимо ко всем содержащим азот гетероциклам, таким как азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные. Реакция также применима к гетероциклическим соединениям, содержащим один или большее число заместителей, таких как галоген, алкил или фторированный алкил. Бромный заместитель Ar группы может, кроме того, быть заменен изопропенильной группой в соответствии с методикой конденсации по Штилле (Stille), где бромное соединение взаимодействует с алкенилтрибутилоловом в присутствии подходящего Pd катализатора связывания, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Изопропенильная группа может затем быть превращена в изопропильную группу с помощью известных способов гидрогенизации.

Соединения формулы (II) (II-1, II-2 и II-3) могут быть синтезированы, как показано ниже.

1. Синтез соединений формулы (II-1)

Схема 2

На схеме 2, A, G, n и R' определены выше.

Превращение кислоты (III) в ее метиловый эфир (IV) выполняют с помощью обычных способов, например, как описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 348ff. Например, кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид, например, путем взаимодействия ее с SOCl₂. Хлорангидрид затем превращают в сложный эфир с помощью реакции с метанолом.

Восстановление на стадии (ii) соответственно проводят в обычных условиях для превращения эфиров карбоновых кислот в спирты. Подходящие условия реакции и агенты восстановления описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 1093ff. Типичными агентами восстановления являются гидриды металлов и гидридные комплексы. Примеры подходящих гидридов металлов включают BH₃, 9-BBN, AlH₃ и AlH(i-Bu) ₂ (DIBAL-H), соответственно, в присутствии комплексообразующих растворителей, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Гидридными комплексами являются, например, NaBH₄, LiAlH₄ и LiAlH(OR)₃, где R представляет собой C₁ -C₄-алкил, такой как метил, этил, изобутил или трет-бутил. Предпочтительным агентом восстановления является LiAlH₄. Восстановление соответственно проводят в комплексных растворителях, таких как простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и метилбутиловый эфир. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

На стадии мезилирования (iii) спиртовую функциональность превращают в более подходящую уходящую группу. Мезилирование выполняют в обычных условиях, например, путем взаимодействия спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Подходящими основаниями являются, среди других, алкиламины, такие как диэтиламин, триэтиламин и этилдиизопропиламин. На указанной стадии другие функциональности, представляющие собой пригодные уходящие группы, такие как трифторацетат, другие алкилсульфонаты, арилсульфонаты, например тозилаты, алкилсульфонаты и подобный тозилат, могут быть введены вместо метансульфонильной группы.

На стадии циклизации (iv) соединение (VI) или подходящее его производное взаимодействует с первичным амином NH₂ R'. В случае если первичный амин представляет собой жидкость, он может также быть использован как растворитель, делая ненужным дополнительный растворитель. Если амин является вязким или твердым веществом, реакцию преимущественно проводят в подходящем растворителе.

Реакцию на стадии (v) проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для реакции нитрования на ароматическом радикале и которые описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp.10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp.3679-3686 и Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp.591-599. Например, соединение (VII) взаимодействует с концентрированной азотной кислотой или нитратом, таким как нитрат калия или натрия, в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный продукт (VIII) может находиться в виде разных региоизомеров (например, орто, мета или пара), если А представляет собой фенил или шестичленный гетероарил. В случае, когда A представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, пара-нитросоединение в целом преобладает. Тем не менее, некоторое количество орто-продукта может также быть получено, тогда как мета-продукт не образуется совсем или только в ничтожных количествах. Путем разделения орто- и пара-продуктов, соединения формулы I, где А представляет собой 1,4-связанный фенил, являются доступными через реакционный путь, показанный на схеме 2.

На стадии (vi), нитрогруппу в соединении формулы (VIII) восстанавливают до NH₂ группы. Впоследствии NH₂ группа может быть превращена в -NR^5' группу, в которой R^5' имеет значения, отличные от водорода, которые определены для R⁵. Условия реакции, которые являются обязательными для стадии (vi), соответствуют обычным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в уровне техники (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p.1183 и приведенный уровень техники в указанной ссылке). Восстановление достигается, например, путем взаимодействия нитросоединения VII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных условиях реакции, то есть используя образующийся водород или используя гидридный комплекс, такой как литий алюминий гидрид или боргидрид натрия, предпочтительно в присутствии соединений переходного металла никеля или кобальта, такого как NiCl ₂(P(фенил)₃)₂ или CoCl₂ (см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480) или используя NaBH₂S₃ (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p.2990), с имеющейся воможностью к осуществлению указанных восстановлений, в зависимости от данного реагента, в субстанции или в растворителе или разбавителе. Альтернативно, восстановление может быть проведено в присутствии водорода в присутствии катализатора переходного металла, например, используя водород в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в атомарной форме или в форме комплексного соединения из соли или оксида переходного металла с возможностью модификации активности, чтобы использовать обычные солиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно применяют в количествах от 0,001 до 1 моль на моль нитросоединения в расчете на металл в катализаторе. В предпочтительном варианте восстановление является эффективным при использовании хлорида олова(II) по аналогии со способами, описанными в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp.1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. Реакцию соединения формулы VII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.

Для соединений, где n имеет значение 1 и А представляет собой фенилен (то есть формула (I) представляет собой N-(пирролидин-3-ил)фенилсульфонамид), исходное соединение (III) является, например, коммерчески доступной (S) или (R) фенилянтарной кислотой или ее рацемической смесью. Исходя из энантиомерно чистого (S)- или (R)-соединения (III) может быть получен чистый (S)- или (R):

а) (S) изомер

На стадии (i), коммерчески доступную (S)-фенилянтарную кислоту (II-S) превращают в метиловый эфир (III); его восстанавливают до спирта (IV), который взаимодействует с метилсульфонилхлоридом. Циклизация с первичным амином дает фенилпирролидин (VI). Фенильную группу вначале нитруют, затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы, которая взаимодействует с сульфонилхлоридом, что дает желаемый сульфониламид (I'-S).

b) (R)-изомер

(R)-изомер может быть получен аналогичным способом исходя из коммерчески доступной (R)-фенилянтарной кислоты (III-R):

c) Изомерные смеси

Изомерные смеси соединений формул I'-S и I'-R могут быть получены исходя из рацемического соединения формулы III или из смеси соединений формул III-S и III-R.

Среднему специалисту понятно, что синтез, описанный на схеме 2, также пригоден для получения соединений формулы (II) и, следовательно, для соединений формулы (I), где R², R³ и R⁴ отличны от H, например, исходя из соответствующим образом замещенного соединения формулы (III). Аналогичный подход к синтезу энантиомерно чистого соединения формулы (I), которое может быть синтезировано исходя из соответствующего энантиомера (III).

2. Синтез соединений формулы (II-2)

Соединения формулы (II-2) могут быть синтезированы путем выполнения на стадии (v) схемы 2 реакции галогенирования вместо реакции нитрования. Реакции галогенирования арильных и гетероарильных групп являются широко распространенными стандартными способами и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition page 476 ff.

3. Синтез соединений формулы (II-3)

Синтез указанных соединений также соответствует стандартным реакционным способам и может быть выполнен путем моногалогенирования метильной группы метилзамещенного арила или гетероарильного соединения.

4. Синтез энантиомерно чистого соединения формулы I

В дополнение к способу, описанному в п.1, энантиомерно чистые соединения формулы (I) могут также быть получены путем применения стандартных методик разделения их до подходящих предшественников. Например, соединение формулы VIII (см. схему 2 выше) или соединения формулы (II-2) или (II-3) (см. схему 1 выше), где R' представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, могут взаимодействовать с винной кислотой или ее производным (например, диэтилтартратом, дипропилтартратом, диизопропилтартратом и т.д.), что дает две диастереомерные соли. Они могут быть разделены обычным способом, например путем экстрагирования или хроматографическими способами или предпочтительно путем фракционной кристаллизации. Таким образом, разделенные диастереомерные соли затем превращают в энантиомерно чистые соединения формул VIII, II-2 или II-3 путем взаимодействия солей с подходящим основанием, что дает S- или R-энантиомерные соединения формул VIII, II-2 или II-3. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат магния и карбонат кальция, оксиды щелочных металлов, такие как оксид натрия и оксид калия и оксиды щелочноземельных металлов, такие как оксид магния и оксид кальция; органические основания, такие как алкоголяты, например метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат натрия, амины, такие как диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, дипропиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин и им подобные, и содержащие азот основные гетероциклические соединения, такие как пиридин, пиколин и лутидин.

5. Специфические синтезы

5.1. Синтез соединений, где n имеет значение 1 (пирролидинилсульфоновые производные)

5.1.1

Схема 3

На схеме 3 A и R³ определены выше.

Пирролидиновое кольцо является также доступным с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкениларилу или гетероарильному производному (IX) (например, винилбензол, R³=H). Указанная методика в целом описана в J. Org. Chem. 1987, 52, 235. Предшественник илида, амин N(CH₂R^b)(CH₂SiMe ₃)(CH₂OCH₃) (X), является коммерчески доступным или может быть синтезирован из NH₂(CH ₂R^b), Me₃SiCH₂Cl и HCHO в присутствии метанола.

1-Алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано, например, путем конденсации по Штилле галогенобензола, например, бромбензола с соответствующим алкенилтрибутилоловом, таким как винил или изобутенилтрибутилолово, в присутствии подходящего Pd катализатора конденсации, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Выбирая специальный изомер по Штилле (например, цис- или транс-изобутенилтрибутилолово), соответствующий цис- или транс-алкилфенилпирролидин может быть получен селективно.

Альтернативно, 1-алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано с помощью реакции по Виттигу (Wittig) арилальдегида с реагентом Виттига, таким как PPh₃=CHR (R представляет собой Н или C₁ -C₃-алкил). Условия для реакции по Виттигу хорошо известны среднему специалисту и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 845 ff.

Преимущественно 1-(гетеро)алкенилароматическое соединение (IX), кроме того, содержит нитрогруппу или другой галогеновый заместитель (X=NO₂ или галоген). В указанном случае последующие реакционные стадии могут быть проведены, как описано, через путь A или B. Если X=H, кольцо A может быть вначале подвергнуто нитрованию, как описано на схеме 2, стадия (v), и затем подвергнуто реакции по схеме 2, стадия (vi), и по схеме 1, путь A; или кольцо A может быть галогенировано и затем подвергнуто методикам пути B.

Группа CH₂R ^b предшественника амина преимущественно соответствует или желаемой группе R¹ конечного соединения I, или является альтернативно отщепляемой группой, такой как бензил, которая может быть удалена, что дает N-незамещенный пирролидин. Последний может впоследствии быть функционализирован, как описано выше (см. путь A).

Синтез гетероарилпирролидинов, например, описан в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 для A является пиридиленом. Синтез винилзамещенного тиофена и тиазола, например, описан в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.

5.1.2

Схема 4

Фенилпирролидины могут также быть получены с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкинилбензолу (XII) (см., например, Tetrahedron 1996, 52, 59). Полученный пирролин (XIII) или конечный продукт (I') затем гидрируют до соответствующего пирролидина (XI). Если гидрогенизацию проводят в хиральных условиях, например, путем использования хиральных катализаторов, могут быть получены энантиомерно чистые фенилпирролидиновые соединения. Хиральные катализаторы гидрогенизации хорошо известны среднему специалисту.

Последующие превращения в желаемый сульфонамид могут быть проведены, как описано через путь A или B.

5.1.3

Альтернативно, гетероарилпирролидинильные соединения могут быть получены из гетероарильных галогенидов, которые подвергают Pd-опосредованному перекрестному связыванию с цинкорганическим пирролидиновым соединением. Указанный способ описан в дальнейшем в деталях ниже через путь F. В указанной альтернативе также гетероарильный галогенид преимущественно содержит нитрогруппу. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть проведено, как описано через путь A. Альтернативно, гетероарильный галогенид содержит атом галоген. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть достигнуто, как описано через путь B.

5.1.4

Соединения формулы I, где n имеет значение 1, G представляет собой CH ₂, А представляет собой 1,3-связанный арилен или гетероарилен и E представляет собой NH, могут быть получены аналогичным путем по сравнению с получением 1,4-связанного соединения из 3-аминоарила или гетероарилпирролидина, который взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом. Преимущественно, N-атом пирролидинового кольца защищают с помощью основанной на уретане защитной группы, подобной карбометокси (-COOCH₃), бензилоксикарбонилу (cbz) и трет-бутилоксикарбонилу (boc). Указанная группа может быть замещена на желаемый заместитель R¹ путем обработки соединения кислотой, такой как соляная кислота, таким образом удаляя кислотную группу и затем вводя желаемый заместитель, как описано через путь A.

3-аминоарил или гетероарилпирролидин может быть получен с помощью реакции по Хеку (Heck), где защищенный пирролин взаимодействует с 1-йод-3-нитробензолом или соответствующим пиридином (2-йод-4-нитропиридин или 3-йод-5-нитропиридин) в типичных условиях реакции по Хеку. Каталитическая гидрогенизация пирролиновой двойной связи и восстановление нитрогруппы в соответствии с методикой, описанной на схеме 2, дает на выходе желаемый продукт.

N-защищенный пирролин может быть получен путем взаимодействия коммерчески доступного пирролина с желаемой защитной группой, например с хлорметилфумаратом, бензилхлоридом, Cbz-ангидридом или Boc-ангидридом.

Пирролин может быть синтезирован по реакции обмена N-защищенного диаллиламина в присутствии катализатора обмена, например катализатора Груббса (Grubbs).

5.2. Синтез N-(азетидин-3-ил)сульфонамидов

Соединения формулы I, где n имеет значение 0 (азетидиновые соединения), могут быть синтезированы следующим образом.

Схема 5

На схеме 5 Ar и R¹ определены выше. X и Y независимо друг от друга представляют собой CH или N.

Исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола опосредованное Pd снятие защиты с амина (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), образование карбамата и последующее галогенирование обеспечивают получение промежуточного соединения, которое подвергают вводу Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Таким образом полученные цинкорганические остатки могут взаимодействовать с подходящим 2-галоген-нитрокольцом (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530), что дает нитроарилазетидиновое ядро. Если использовать 2-галоген-галогеновое кольцо, имеется также возможность осуществить прямое связывание между арилазетидингалогенидом и подходящими сульфонамидами (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). Амин может быть регенерирован путем отщепления карбамата (например, с помощью трифторуксусной кислоты в случае Boc карбамата) и впоследствии превращен в амид с помощью реакции с подходящим ацилхлоридом. Нитрогруппа может быть восстановлена до амина через хлорангидрид олова или каталитической гидрогенизацией (например, Pd-C) и затем превращена в желаемый сульфонамид с помощью реакции с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин. Окончательное восстановление амида через гидроборирование дает конечные соединения.

Несомненно, реакцию также применяют к соединениям, где (гетеро)ароматическое кольцо, связанное с азетидиновой группой, представляет собой имеющий 5-членный гетероциклический радикал, например, тиенил.

5.3. Синтез N-(пиперидин-3-ил)сульфонамидов

Кроме того, описанный выше синтез (пути A, B и C), соединений формулы I, где n имеет значение 2 и E представляет собой NR ⁵(пиперидин-3-илсульфонамиды), может быть осуществлен исходя из коммерчески доступных 3-арил или 3-гетероарилпиперидинов. Эти исходные соединения могут затем быть превращены в аминозамещенное или галогенированное производное и затем быть подвергнуты синтезу по пути A или B.

Среднему специалисту легко будет понятно, что соединения формулы I могут также быть получены из структурных аналогов соединений посредством взаимопревращений функциональной группы. В особенности N-связанные радикалы R ^a могут быть введены в соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего галогенового соединения, то есть соединения формулы I, которое вместо R^a содержит атом галогена, в особенности атом брома или йода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно также в присутствии палладиевого катализатора согласно реакции Вухвард-Хартвига (Buchwald-Hartwig).

Если иное не указано, описанные выше реакции в целом проводят в растворителе в интервалах температур между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь, используя микроволное излучение, то есть то, что, оказалось, имело значение, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (в отношении реакции, используя микроволное излучение, см. Tetrahedron 2001, 57, p.9199 ff. p.9225 ff., и также в общем способе, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Сульфонилхлориды Cl-SO₂-Ar являются или коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со стандартными синтетическими способами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал R^a, могут быть получены с помощью разных путей синтеза, например, путем взаимодействия подходящего гидрокси или оксопредшественника (например, соединения Cl-SO ₂-Ar, несущего гидрокси или оксозамещенный радикал) с реагентами фторирования, подобными DAST трифторид(диэтиламиносеры), морфолин-DAST, деоксофтор трифторид(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (Ishikawa) (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Более традиционно, гидроксигруппу ароматического соединения, которая содержит гидроксизамещенной радикал, но не хлорсульфонильную группу, превращают в уходящую группу, которую затем заменяют ионом фторида (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее прямое хлорсульфонилирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или 2-стадийным синтезом по получению вначале производных сульфоновой кислоты, которые затем превращают в сульфонилхлориды с помощью например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлоридом фосфора (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) и им подобным, дает на выходе желаемый сульфонилхлорид (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50, 7787-7788)). Сульфонилхлориды могут также быть получены путем диазотирования подходящего предшественника амина Ar-NH₂ нитритом натрия в кислотных условиях и реакцией с диоксидом серы в уксусной кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); путем окисления подходящих гетероарилтиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров C₆H₅-CH₂ -S-Ar хлором (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) непосредственно с соответствующими сульфонилхлоридами. Дальнейшее известно среднему специалисту или может быть получено обычными способами.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, если требуется, в растворе органического растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, эфира, такого как метил трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат.

Соединения по изобретению формулы I обладают неожиданно высоким сродством к 5HT₆ рецепторам. Соединения формулы I, в которых A является 1,3-фениленом, 2,4-пиридиленом или 3,5-пиридиленом и, в частности, 1,3-фениленом, являются, кроме того, высокоселективными лигандами допаминовых 5HT ₆ рецепторов, которые за счет их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D₁ рецепторы, D₅ рецепторы, D₄ рецепторы, 1-адренергические и/или 2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D ₂ рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные лиганды 5HT₆. Соединения формулы I, в которых А является 1,4-фениленом, демонстрируют высокое сродство к 5HT₆ рецепторам и, необязательно, также к допаминовым D₃ рецепторам. Из-за их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D₁ рецепторы, D ₅ рецепторы, D₄ рецепторы, 1-адренергические и/или 2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D ₂ рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные соединения, такие как классические нейролептики, которые являются антагонистами D₂ рецепторов.

Соединение изобретения может быть агонистом допаминовых 5HT ₆ рецепторов, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом допаминовых 5HT₆ рецепторов, включая обратную агонистическую активность.

Высокое сродство соединений согласно данному изобретению к 5HT₆ рецепторам отражается в очень низких константах связывания рецептора in vitro (K_i(5HT₆) значения), которые, как правило, менее чем 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее чем 10 нМ и, в особенности, менее чем 5 нМ. Вытеснение ³ H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях связывания рецептора для определения сродства связывания с 5-HT₆ рецепторами и [¹²⁵I]-йодосульприд для определения сродства связывания с допаминовыми D₃ рецепторами.

Избирательность D₃/D₂ соединений согласно данному изобретению, которые также имеют высокое сродство к допаминовым D₃ рецепторам, т.е. отношение K _i(D₂)/K_i(D₃) констант связывания рецептора, является, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100. Вытеснение [³H]SCH23390 или [¹²⁵ I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований связывания рецепторов D₁, D₂ и D₄.

За счет их профиля связывания эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые восприимчивы к лигандам 5HT₆ рецепторов и, необязательно, к лигандам допаминовых D₃ рецепторов (или которые чувствительны к лечению лигандами 5HT₆ рецепторами, и необязательно, лигандами допаминовых D₃ рецепторов), т.е. они являются эффективными в лечении таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание воздействия на (модулирование) 5HT₆ рецепторы и необязательно на (модулирование) допаминовые D₃ рецепторы, приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются расстройства или заболевания центральной нервной системы.

Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы понимают существенные расстройства, которые поражают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В понимании данного изобретения термин «расстройство» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функционирования и которые могут проявляться в виде частных признаков, симптомов и/или нарушений. В то время как лечение согласно данному изобретению может быть направлено на конкретные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, также возможно для нескольких аномалий, которые могут иметь причинно-следственные связи друг с другом, быть собранными в систему, т.е. синдромы, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением.

Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, расстройствами, восприимчивыми к модулированию 5HT ₆ рецепторов. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности, связанное с болезнью Альцгеймера, возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинно-мозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Аддиктивные заболевания включают психические расстройства и нарушения поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как медикаменты или наркотики, и также другие аддиктивные заболевания, такие как пристрастие к играм (неклассифицированные импульсивные расстройства контроля). Примерами вызывающих зависимость веществ являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с комплексом ГАМК/хлорный канал, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Вызывающими зависимость веществами, которые особенно подлежат рассмотрению, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.

Касательно лечения аддиктивных заболеваний, особое предпочтение отдается тем соединениям согласно данному изобретению по формуле I, которые сами не обладают каким-либо психотропным действием. Это также можно наблюдать в тесте с использованием крыс, которые после введения соединений, которые могут применяться согласно данному изобретению, уменьшают самостоятельное введение психотропных веществ, например кокаина.

Соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT₆ рецепторам, так же как и к допаминовым D₃ рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, предпочтительно расстройств ЦНС, чувствительных и к допаминергическим и серотонинергическим воздействиям. В то время как 5HT₆ рецепторы больше связаны с когнитивными функциями, допаминовые D₃ рецепторы связаны с продуктивными симптомами, такими как мания, галлюцинация, спутанное мышление, спутанная речь, спутанное, ажитированное или кататоническое поведение, и с негативными симптомами, такими как потеря чувствительности, нарушение речи, потеря мотивации, апатия, дефицит внимания и уход от общества. Таким образом, соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT₆ рецепторам, так же как и к допаминовым D₃ рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и, в особенности, шизофрения, которая характеризуется нарушениями когнитивных функций, так же как и продуктивными и негативными симптомами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично объясняться аномальной активностью 5HT₆ рецепторов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно повлиять посредством подходящего медикаментозного лечения посредством связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих агентов (лигандов) с 5HT₆ рецепторами.

Заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно этому изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. вышеописанные состояния меняются со временем; как правило, тяжесть возрастает и патологические состояния могут объединяться друг с другом или другие патологические состояния могут развиваться в дополнение к тем, которые уже существуют.

Соединения согласно данному изобретению могут применяться для лечения большого количества признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, вышеперечисленными состояниями. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к реальности, недостаток понимания и способности соблюдать обычные социальные нормы или потребности, возникающие в жизни, изменения темперамента, изменения в личных побуждениях, таких как голод, сон, жажда и т.д., и в настроении, расстройства способности наблюдать и обобщать, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, расстройства эго, растерянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложные ощущения, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие совместных рефлекторных движений, семенящая походка, согнутое положение туловища и конечностей, тремор, скудность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, затрудненная спонтанность и решительность, обедненная способность к ассоциациям, тревожность, нервная ажиатация, заикание, социофобия, панические расстройства, симптомы отмены в сочетании с зависимостью, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и замешательства, дисфория, дискинетические синдромы и тики, например, хорея Гентингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдром головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и осциляторное головокружение, меланхолия, истерия, ипохондрия и т.п.

В понимании изобретения лечение также включает превентивное воздействие (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, так же как и лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода, быть ориентировано на средние сроки или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций и, в особенности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или болезнью Альцгеймера.

В контексте лечения применение согласно данному изобретению желательных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводится субъекту, которому проводится лечение, предпочтительно млекопитающему, в особенности человеку, домашнему скоту или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагностики), которая учитывает признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляется посредством однократного или повторяющегося ежедневного введения, где индивидууму, проходящему лечение, проводится соответствующее совместное или попеременное введение с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы суточная доза составляла предпочтительно от около 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.

Это изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в особенности человека, домашнего скота или домашнего животного. Так, лиганды обычно вводятся в виде фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с, по меньшей мере, одним соединением согласно этому изобретению и, где необходимо, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пластинки, пакетики, облатки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, и также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии «масло-в-воде», суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузии, и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождающие препарат устройства также могут применяться для введения ингибиторов согласно данному изобретению. Кроме того, также возможно применять липосомы и микросферы.

При производстве композиций соединения согласно данному изобретению при необходимости смешивают или разбавляют одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие наполнители перечислены в специальной медицинской литературе. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически подходящие носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как смазки; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства от раздражения; хелатирующие агенты; дополнительные оболочки; стабилизаторы эмульсий; пленкообразующие средства; гельобразующие средства; маскирующие запах агенты; корректоры вкуса; камедь; гидроколлоиды; растворители; средства, повышающие растворимость; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие агенты; сырье для мазей, кремов и масел; производные силикона; дезинтеграторы; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, смазки, дезинтегранты или оболочки; пропелленты; подсушивающие агенты; придающие непрозрачность вещества; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. Приготовление, таким образом, основано на знаниях специалистов, как это описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4^th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Также было обнаружено, что расстройства, восприимчивые и к допаминергическим и к серотонинергическим воздействиям, могут также лечиться комбинированным применением лиганда допаминовых D₃ рецепторов и лигандом 5HT₆ рецепторов. Эта комбинация неожиданно не продемонстрировала побочных эффектов.

Соответственно, дальнейший аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к допаминовым D₃ рецепторам и, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к 5HT₆ рецепторам, и необязательно, по меньшей мере, один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Данное изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, имеющего сродство к допаминовым D₃ рецепторам, вместе, по меньшей мере, с одним соединением, имеющим сродство к 5HT ₆ рецепторам или фармацевтической композиции, как описано выше для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы.

Соединения для применения согласно данному изобретению или в вышеприведенной композиции, обладающие сродством к допаминовым D₃ рецепторам, предпочтительно не имеют вовсе или имеют несущественную активность в отношении 5HT₆ рецепторов и, наоборот. Предпочтительно, соединения, имеющие сродство к допаминовым D₃ рецепторам, обладают константой связывания K_i с допаминовыми D ₃ рецепторами на уровне почти 150 нМ и соединение, имеющее сродство к 5HT₆ рецепторам, имеет константу связывания K_i к 5HT₆ рецепторам на уровне почти 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовым D₃ рецепторам, обладает избирательностью к D₃ допаминовым рецепторам по сравнению с 5HT₆ рецепторами K_i(5HT₆)/K_i(D₃), по меньшей мере, 10; более предпочтительно, по меньшей мере, 25; и в особенности, по меньшей мере, 50; и соединение, имеющее сродство к 5HT₆ допаминовым рецепторам, обладает селективностью к 5HT₆ рецепторам по сравнению с допаминовыми D ₃ рецепторами K_i(D₃)/K_i (5HT₆), по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25, и в особенности, по меньшей мере, 50.

Соединения, обладающие сродством к допаминовым D ₃ рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым D₃ рецепторам, являются антагонистами допаминовых D₃ рецепторов.

Соединения, обладающие сродством к 5HT₆ рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 и S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым 5HT ₆ рецепторам, являются антагонистами допаминовых 5HT ₆ рецепторов.

Неожиданно комбинация соединений, обладающих сродством к допаминовым D₃ рецепторам и, по меньшей мере, одного соединения, обладающего сродством к 5HT ₆ рецепторам, не имеет каких-либо побочных эффектов. Это может быть доказано посредством исследования (микродиализного исследования), описанного в примерах. В частности, сродство связывания с одним или другим рецептором не снижается.

Кроме того, было обнаружено, что лечение расстройств, которые восприимчивы и к допаминергическим, и серотонинергическим воздействиям, может также проводиться путем применения соединений, которые обладают сродством и к допаминовым D₃ рецепторам, и к 5HT ₆ рецепторам.

Таким образом, изобретение, кроме того, относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое имеет сродство к обоим как допаминовому D₃ рецептору, так и к 5HT₆ рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, за исключением соединений формулы

где Ar является замещенным или незамещенным арилом или гетероарильным кольцом;

А представляет собой 3-7-членное замещенное или незамещенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;

Hc является замещенным или незамещенным содержащим азот гетероциклическим или гетероарильным кольцом;

Q представляет собой C-K или N, где K представляет собой Н, низший алкил, галоген или циано;

Z представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или низший алкил;

J представляет собой цепь, имеющую от 0 до 8 звеньев, выбранных из незамещенного или замещенного метилена; NR⁸, O и S, где R⁸ представляет собой Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D₃/5HT₆ .

Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое представляет собой антагонист допаминового D₃ рецептора и также имеет сродство к 5HT₆ рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность 5HT₆ рецептора. Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D ₃/5HT₆.

Соединения, имеющие эти смешанные сродства, являются, например, соединениями, описанными в WO 2006/040182.

Среди соединений формулы I, описанных в WO 2006/040182, предпочтительными являются данные соединения, где

- R¹ представляет собой Н, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен, E представляет собой NH и Ar представляет собой фенил, содержащий в 4-положении (относительно 1-положения SO₂ группы) заместитель R^a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R^a, где заместитель R^a, связанный по 4-положению, предпочтительно представляет собой радикал R^a' и, в особенности, выбран из изопропила или фторированного изопропила, такого как 1-метил-2-фтор-1-этил, 1-метил-2,2-дифтор-1-этил или 1-метил-2,2,2-трифтор-1-этил; или

- R¹ не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 0, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий по 4-положению (относительно 1-положения SO₂ группы) заместитель R^a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R^a; или

- R¹ не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,2-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий, по меньшей мере, один заместитель R^a.

Более предпочтительными соединениями являются те, которые описаны в настоящем описании как соединения формулы I, предпочтение отдается тем соединениям, которые описаны в настоящем описании как предпочтительные.

В особенности, в соединениях по изобретению, имеющих смешанную активность, R¹ не является H. Предпочтительно, R¹ выбран из C₁-C₄-алкила, в частности метила, этила или в особенности пропила, фторированного C₁-C₄-алкила, в особенности 3-фторпропила или 2-фторпропила, C₃-C₄-алкенила, в особенности аллила, циклопропилметила или бензила. В особенности предпочтительно R¹ представляет собой пропил.

G предпочтительно представляет собой CH₂ и n имеет значение предпочтительно 1.

А представляет собой предпочтительно 1,4-фенилен, в особенности незамещенный 1,4-фенилен.

E предпочтительно представляет собой NH.

Ar предпочтительно представляет собой группу (A) или (F).

R^a представляет собой предпочтительно галоген, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁ -C₄-алкокси, фторированный C₁-C₄ -алкокси или имеющее 5- или 6-членное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо. R^b и R^c предпочтительно выбраны из H, галогена и C₁-C₄-галогеналкокси.

R^d предпочтительно представляет собой галоген, C₁-C₄-алкил, фторированный C ₁-C₄-алкил или имеющее 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое является незамещенным или содержит один заместитель, выбранный из C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные кольца содержат один или два атома азота (в особенности предпочтительным является пиридил и пиримидил) и, в особенности, один атом азота. Предпочтительные 5-членные гетероарильные кольца содержат один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

k предпочтительно имеет значение 0 или в особенности 1.

Соединение, имеющее смешанное сродство к обоим, как допаминовому D₃ рецептору, так и к 5HT₆ рецептору, предпочтительно имеет константу связывания K_i к допаминовому D₃ рецептору вплоть до 150 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D₃ рецептору и 5HT₆ рецептору, имеет константу связывания K_i к допаминовому D₃ рецептору вплоть до 100 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 100 нМ. Даже более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D₃ рецептору и 5HT₆ рецептору, имеет константу связывания K_i к допаминовому D ₃ рецептору вплоть до 50 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 50 нМ.

Нарушения, имеющие как допаминергическое, так и серотонинергическое воздействие, являются нарушениями, которые отвечают на модуляцию допаминового D₃ рецептора и 5HT₆ рецептора. Нарушения, и допаминергическое и серотонинергическое воздействие, находятся в специфических познавательных дисфункциях и специфично познавательных дисфункциях, связанных с болезнью Альцгеймера и шизофренией.

Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.

Соединения характеризуют или через протонный ЯМР-спектр в d₆-диметилсульфоксиде или d-хлороформе, если иное не установлено, на 400 МГц или 500 МГц ЯМР приборе (Bruker AVANCE) или с помощью масс-спектрометрии, в целом регистрируют через HPLC-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ электроспрейной ионизации (ESI)) или температуру плавления.

Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам ( ), выраженным в частях на миллион (ppm, ч./млн). Относительная область сдвигов в ¹H ЯМР спектре соответствует числу атомов водорода для особенно функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности обозначена как синглет (с), уширенный синглет (ушир.с), дуплет (д), уширенный дуплет (ушир.д), триплет (т), уширенный триплет (ушир.т), квартет (кв), квинтет (квинт) и мультиплет (м).

Примеры получения:

I. Получение промежуточных соединений

а. Получение сульфонилхлоридов

а.1 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид

2,0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8,3 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. При температуре 0-5°C добавляют по каплям 1,06 г хлорсульфоновой кислоты (9,13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 5,5 экв хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане, чтобы довести реакцию до завершения. Последующая стандартная обработка и хроматография на силикагеле в смеси н-гептан-дихлорметан (6:4) в качестве элюента дает 2,19 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 8,3 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H).

b. Получение 3-(3-аминофенил)пирролидинов

b.1 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

b.1.1. 1-(Метоксикарбонил)пирролин

В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружают 500 г порошкообразного карбоната калия, 2,5 л дихлорметана и начинают перемешивание. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0°C. Медленно загружают 300 г диаллиламина. Происходит незначительная экзотермическая реакция. Затем в делительную воронку загружают 292,95 г метилхлорформиата в 500 мл CH₂Cl₂ и раствор медленно добавляют к амину в течение периода более часа. Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования реакционной смеси через плотный слой целита фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном. Раствор дихлорметана промывают водой и сушат над MgSO₄. Концентрирование в вакууме дает на выходе продукт в виде масла желтого цвета. Дальнейшую очистку выполняют путем вакуумной отгонки. При давлении приблизительно 10-12 мм рт.ст. три фракции собирают в интервалах температур 50-61°C, 61-85°C и 85-90°C. Вторую и третью фракции идентифицируют с помощью ЯМР на наличие желаемого N-защищенного диаллиламина.

Полученный N-карбометоксидиаллиламин (400 г) растворяют в 1,5 л дихлорметана, раствор продувают азотом в течение 10 минут путем барботирования азота через перемешиваемый раствор. В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и делительной воронкой, загружают катализатор Граббса (Grubb's) (бис(трициклогексилфосфин)стиролрутенийдихлорид (3 г, 3,9 ммоль) при постоянном продувании. Добавляют дихлорметан и полученный темного цвета раствор перемешивают при комнатной температуре, барботируя азот в течение 10 минут. К раствору катализатора добавляют раствор N-карбометоксидиаллиламина в течение 2 часов. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла, которое затем очищают путем вакуумной отгонки. Желаемый продукт получают в виде прозрачной бесцветной жидкости, кипящей при температуре приблизительно 90°C (10 мм рт.ст.). Значение ЯМР согласуется с ожидаемой структурой.

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 5,8-5,75 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H).

b.1.2. 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

3-горлую колбу продувают азотом в течение 10 минут. В колбу загружают ацетат палладия и три-o-толилфосфин в слабом токе азота. Безводный диметилформамид предварительно продувают азотом путем барботирования через него азота в течение несколько минут и затем загружают Pd(OAc)₂ катализатор и фосфин, продолжая продувать через колбу азот. Последовательно в колбу загружают также диизипропилэтиламин, пирролин, полученный в примере b.1.1, 1-йод-3-нитробензол и карбонат серебра(II). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в атмосфере азота до температуры 100°C в течение 6 часов. Приблизительно через 9 часов реакция завершается (тсх анализ). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи ее гасят 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют MTBE (метил трет -бутиловый эфир). Комбинированные органические фазы сушат над MgSO₄ и концентрируют. Избыток олефина удаляют путем вакуумной отгонки. Остаток темного цвета растворяют в MTBE, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют смесью MTBE:гептан, градиент от 1:9 до 2:8.

Затем 2,05 г элюированного пирролинового продукта суспендируют порциями в 95 мл метанола и гидрируют, используя 0,14 г катализатора Вилькинсона (RhCl(PPh ₃)₃; 2% моль) при комнатной температуре и 40 пси (1 пси = 0,069 бар) давлении водорода, чтобы получить на выходе 1-(метоксикарбонил)-3-(3-нитрофенил)пирролидин.

Продукт затем подвергают кислотной обработке (HCl в метаноле, TFA), чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение.

CI-MC: 221,2 [M+H]⁺

c. Получение энантиомерно чистых предшественников

c.1 (S)- и (R)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин

3-нитростирол взаимодействует с 2,5 мольными эквивалентами бензил метоксиметилтриметилсилилметил амина в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты.

К 54 г гидрохлорида рацемического 1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина (48 свободного основания), растворенного в этаноле, добавляют 1 мольный эквивалент L-винной кислоты. Выпавший в осадок татрат выделяют и перекристаллизовывают четырежды из метанола. Таким образом, очищенную соль выделяют, растворяют и превращают в свободный пирролидин. Получают 24,9 г (S)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

Комбинированные фильтраты указанного выше процесса разделения концентрируют, нейтрализуют и подвергают указанной выше обработке, при этом используя D-винную кислоту вместо L-формы. Получают 17,5 г (R)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

II. Получение соединений формулы I

Пример 1

3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

1.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO₃, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H] ⁺

1.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г диметилового эфира (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

1.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

1.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H]⁺

1.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масло коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе другие 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

1.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметана и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

1.7. 3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

0,4 г (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,96 ммоль) и 0,455 г коммерчески доступного 3-трифторметоксифенилсульфонилхлорида (1,86 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,82 мл триэтиламина (5,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (2,5-3%) в виде элюента, получая на выходе 0,225 г очищенного продукта.

ESI-MC: 429,15 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,7 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,3 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Указанный продукт растворяют в 15 мл диэтилового эфира и 1 мл дихлорметана, добавляют 0,61 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,235 г осадка белого цвета.

Пример 2

4-Бром-3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,289 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 441,0/443,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,35-2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 3

4-Бром-3,6-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,131 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3,6-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 7,55 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,7 (очень шир.с, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

Пример 4

3-Трифторметил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,11 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,2 [M+H]⁺

Пример 5

Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

ESI-MC: 381,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 11,25 (ушир.д, 1H), 10,55 (м, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 5H), 2,9-3,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 6

N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

6.1. Метиловый эфир 3-[3-(3-Трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидина, полученного, как описано в примере b.1, с коммерчески доступным 3-трифторметоксибензолсульфонилхлоридом.

ESI-MC: 445,1 [M+H]⁺

6.2. N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

Метиловый эфир 3-[3-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,105 г; 0,24 ммоль) растворяют в 2,5 мл этанола и добавляют 0,9 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают в системе микроволнового облучения (CEM) при температуре 90-150°C в течение нескольких часов, пока не вступит в реакцию исходный продукт. Смесь затем концентрируют в вакууме и кислотную водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 9 с помощью 1 N водного раствора NaOH, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают досуха, чтобы получить на выходе 45 мг продукта.

ESI-MC: 387,15 [M+H]⁺.

Пример 7

N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

7.1. (S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин

(S)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин (1 г, 3,54 ммоль) растворяют в метаноле, добавляют 4,5 г дихлорида олова(II) (19,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступит в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют через целит. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,75 г масла желтоватого цвета.

7.2. N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

(S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин (0,4 г, 1,59 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,39 г, 1,5 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,66 мл триэтиламина (3,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью вода/диэтиловый эфир. После доведения рН водной фазы до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя полуавтоматическую хроматографическую систему Isco Companion, чтобы получить на выходе 0,512 г желаемого соединения.

ESI-MC: 477,1 [M+H]⁺

7.3. N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,5 г, 1,05 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 10% Pd на угле в атмосфере азота. Реакционную смесь затем гидрируют в течение 5 часов при температуре 70°C. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном, после чего комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Оставшееся белого цвета твердое вещество растирают в порошок с 10 мл диэтилового эфира и осадок фильтруют и сушат, чтобы получить на выходе 0,18 г указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 387,0 [M+H] ⁺

¹H-ЯМР (ДМСО): [ч./млн] 7,75 (д, 1H), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 8

N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

8.1. 1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

Коммерчески доступный 3-(2-метоксифенил)пирролидин (1,64 г, 9,25 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,873 г триэтиламина (18,51 ммоль) и после охлаждения до температуры 0-5°C добавляют по каплям 1,325 г ангидрида пропионовой кислоты (10,18 ммоль), растворенного в некотором количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут исходный продукт вступает в реакцию, после чего добавляют 2 мл 7 N аммиака в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают еще раз, чтобы получить на выходе 2,2 г желаемого продукта.

ESI-MC: 234,1 [M+H]⁺

8.2. 1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,7 г; 3 ммоль) растворяют в 10 мл нитрометана. В интервале температур от -5°C до -10°C добавляют смесь 0,290 г азотной кислоты, 0,5 г воды и 5,52 г серной кислоты в пределах 25 минут и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре. Добавляют лед, значение рН реакционной смеси доводят до щелочного с помощью 50% водного раствора NaOH и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,85 г желаемого продукта в виде смеси изомеров и небольшого количества динитропроизводного, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 279,1 [M+H]⁺

8.3. 1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,85 г; 3,05 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 3,65 г дихлорида олова (16,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступает в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,44 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

8.4. N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,44 г, 1,77 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,23 г, 0,89 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, чтобы получить на выходе, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя прибор ISCO Companion, 0,198 г желаемого соединения.

ESI-MC: 473,1 [M+H]⁺

8.5. N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 2 мл 1 M борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, добавляют 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще раз в течение 3 часов. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды диэтиловым эфиром, комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт хроматографируют на chromabond колонке, используя 0-5% смесь дихлорметан/метанол в виде элюента, чтобы получить на выходе 0,077 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 459,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 7,65 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 6,5 (ушир.с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 9

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, трет -бутил-3-(3-аминофенил)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) связывают с 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлоридом (118 мг, 0,42 ммоль), что дает трет-бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 71%).

ESI-MC: 437,0 [M+H]⁺

трет-Бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (113 мг, 93%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 393,0 [M+H]⁺.

Соединения по примерам с 10 по 32 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 10

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид

ESI-MC: 386,1 [M+H]⁺

Пример 11

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]⁺

Пример 12

(3-Азетидин-3-илфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 294,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,82 (м, 2Н), 3,92 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).

Пример 13

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 425,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Пример 14

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 349,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,70 (м, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,94 (т, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (д, 1H).

Пример 15

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-фторбензолсульфонамид

ESI-MC: 306,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,81 (м, 2Н), 3,91 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).

Пример 16

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 362,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,10 (с, 1H).

Пример 17

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-хлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 322,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 1H), 4,07 (м, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (м, 2Н).

Пример 18

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 356,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,90 (м, 3H), 4,11 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,62 (м, 2Н).

Пример 19

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 303,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 2,31 (с, 3H), 3,78 (м, 2Н), 3,93 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,38 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

Пример 20

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 399,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 21

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 435,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,91 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 22

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 333,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 1,78 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 23

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 417,1 [M-H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 4,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1H), 6,89 (м, 2Н), 7,04 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,58 (м, 1H).

Пример 24

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-цианобензолсульфонамид

ESI-MC: 313,9 [M+H]⁺

Пример 25

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 319,0 [M+H]⁺

Пример 26

(4-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 393,3 [M+H]⁺

Пример 27

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-4-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]⁺

Пример 28

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-5-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]⁺

Пример 29

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]⁺

Пример 30

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]⁺

Пример 31

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]⁺

Пример 32

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 373,1 [M+H]⁺

Пример 33

(4-Азетидин-3-илфенил)метиламид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (216 мг, 0,44 ммоль) перемешивают в ТГФ (5 мл) и добавляют NaH (25 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют метилиодид (0,028 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 116 часов. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в воде (pH 11) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, что дает трет-бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (=исходное соединение, метилированное по амидо-N) (185 мг, 83%).

ESI-MC: 508,1 [M+H]⁺

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,36 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3,5 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (144 мг, 87%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 408,1 [M+H]⁺

Пример 34

3-((S)-2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин связывают с (S)-3-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 424,1 [M+H]⁺

Соединения по примерам с 35 по 58 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 35

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 36

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 37

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-оксазол-5-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 38

3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 428,1 [M+H]⁺

Пример 39

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, 4-(1-пропилазетидин-3-ил)анилин связывают с тиофен-2-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 337,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 0,88 (т, 3H), 1,45 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,97 (м, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,29 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H).

Пример 40

2,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 41

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 42

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 467,1 [M+H]⁺

Пример 43

2,5-Диметил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 359,1 [M+H]⁺

Пример 44

3-Хлор-4-фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 383,0 [M+H]⁺

Пример 45

3-Фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-ESI-MC: 349,0 [M+H]⁺ 349,1

Пример 46

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404,9 [M+H]⁺

Пример 47

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 370,9 [M+H]⁺

Пример 48

3-Хлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 365,1 [M+H]⁺

Пример 49

3,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 50

3-Метил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 345,1 [M+H]⁺

Пример 51

2,3-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 52

3-Бром-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 410,9 [M+H]⁺

Пример 53

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404.0 [M+H]⁺

Пример 54

3,4-Дифтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 367,0 [M+H]⁺

Пример 55

3-Циано-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 356,3 [M+H]⁺

Пример 56

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 416,1 [M+H]⁺

Пример 57

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]⁺

Пример 58

4-Фтор-3-оксазол-5-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]⁺

Пример 59

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

59.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-Фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO ₃, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H]⁺

59.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г (S)-2-фенилянтарной кислоты диметилового эфира (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]⁺

¹ H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

59.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-Фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

59.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H]⁺

59.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масла коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе дополнительные 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

59.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметан и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

59.7. Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

400 мг гидрохлорида (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,66 ммоль) и 435 мг (0,33 ммоль) 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1,66 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,2 мл триэтиламина (8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилдихлорметан/метанол (0-6%) в виде элюента, получая на выходе 45 мг очищенного продукта. Указанный продукт растворяют в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,055 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 50 мг осадка белого цвета.

ESI-MC: 431,0 [M+H] ⁺

¹H-ЯМР (ДМСО): [ч./млн] 11,2 и 11,0 (2с, ушир., 1H), 10,65 (м, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 4H), 7,1 (м, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 60

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пропилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя 5-пропилтиофен-2-сульфонилхлорид, который, в свою очередь, получают из коммерчески доступного 2-пропилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой.

ESI-MC: 393,1 [M+H] ⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 3H), 2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 4H), 0,9 (м, 6H).

Пример 61

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 507,05/509,05 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 11,1-11,4 (ушир., 1H), 10,6 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,15 (несколько м, 3H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 62

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 385,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,25 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 6,8 (д, 1H), 5,1 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (несколько м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 63

Гидрохлорид N-(3-пиперидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамида

ESI-MC: 401,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,55 (ушир., 1H), 9,35 (ушир., 1H), 9,2 (ушир., 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,2 (т, 1H), 7,0 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,7-1,9 (м, 3H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 64

Гидрохлорид 3-циано-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-цианобензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 370,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,8 (ушир., 2Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 65

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 461,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 6H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 66

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 428,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,6 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0-3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 67

N-[3-((S)-Пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Раствор N-[3-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (620 мг, 1,34 ммоль) (пример 65) в метаноле (30 мл) гидрируют, используя реактор гидрогенизации ThalesNano H-Cube®, применяя каталитический картридж с 10% палладия-на-угле. После концентрирования раствора при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (1:1; 0:1) в виде элюента, получая на выходе 328 мг очищенного продукта.

ESI-MC: 371,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): [ч./млн] 7,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,7-6,85 (м, 3H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 68

Гидрохлорид [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения гидрохлорида [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (пример 59), используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фениламин.

ESI-MC: 426,1 [M+H]⁺

Пример 69

Гидрохлорид ((S)-4-пирролидин-3-илфенил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

36 мг Pd₂(dba)3 (0,04 ммоль) и 24 мг 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,06 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 минут добавляют [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (235 мг, 0,55 ммоль) (пример 68) и 2-меркаптобензойную кислоту (160 мг, 1,04 ммоль), каждый в виде раствора в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 0,5 N HCl. рН водной фазы доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (Chromabond-C18) со смесью H₂O/ацетонитрил (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% уксусной кислоты в виде элюента. К раствору таким образом полученного масла в 2-пропаноле добавляют HCl в диэтиловом эфире. Образованное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 386,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,7-1,85 (м, 1H).

Пример 70

3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бромбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 423,0/425,0 [M+H]⁺

Пример 71

N-[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамид

0,4 г 3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (0,94 ммоль), 0,156 мл пирролидина (1,89 ммоль), 160 мг трет -бутилата натрия ((1,66 ммоль) и 540 мг сульфата натрия растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры 50°C. Добавляют 120 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,19 ммоль) и 85 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После обработки частично вступивший в реакцию исходный продукт взаимодействует еще раз в тех же самых условиях реакции до полного завершения реакции. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол (0-20%) в виде элюента, используя полуавтоматический прибор ISCO Companion, получая на выходе 0,309 г очищенного продукта.

ESI-MC: 414,1 [M+H] ⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,2 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (м, 3H), 6,8 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,0 (м, 4H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 72

Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,023 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 71.

ESI-MC: 428,2/443,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆): [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,2 (м, 1H), 7,2-7,35 (несколько м, 3H), 7,1 (м, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 2,9-3,9 (несколько м, 8H), 2,3 (м, 1H), 1,8-2,1 (несколько м, 4H), 1,6-1,75 (несколько м, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 73

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиразол-1-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

0,2 г [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (0,47 ммоль), 0,038 г пиразола (0,56 ммоль), 0,005 г Cu₂O (0,03 ммоль), 0,015 г салицилальдоксима (0,11 ммоль) и 0,3 г карбоната цезия (0,93 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в системе микроволнового облучения (СЕМ) при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой и органические слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC, получая на выходе 0,02 г очищенного продукта.

ESI-MC: 417,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,65-11,0 (ушир., 1H), 10,55 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,35 (д, 2Н), 7,3 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,6 (с, 1H), 2,9-3,85 (несколько м, 7H), 2,3-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 74

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 419/421 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,9-11,2 (ушир., 1H), 10,8 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,2-3,7 (несколько м, 3H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 75

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 435,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,55-10,85 (ушир., 1H), 10,6 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 76

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-трифторметилтиофен-2-сульфоновой кислоты

5-Трифторметилтиофен-2-сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2-трифторметилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой в дихлорметане и последующей хроматографией на колонке с силикагелем (¹H-ЯМР сульфонилхлорида (CDCl₃ , 400 МГц): [ч./млн] 7,9 (1H, д), 7,5 (1H, д)).

ESI-MC: 419,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,8-11,1 (ушир., 2Н), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,25-7,4 (ушир.м, 2Н), 7,1-7,2 (д, 2Н), 3,2-3,9 (несколько м, 4H), 2,9-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 77

Гидрохлорид N-[3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают после восстановительного аминирования N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (из примера 67) с помощью формальдегида и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты.

ESI-MC: 385,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,5-11,0 (ушир., 2Н), 7,9-8,1 (м, 3H), 7,8 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,0-3,8 (м, 5H), 2,85 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H).

Пример 78

[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 448,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 9,7-11,0 (ушир., 1H), 8,0 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 3H), 2,1-2,2 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,8-0,9 (т, 3H).

Пример 79

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,1 [M+H]⁺

Пример 80

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 7,8 (с, 1H), 7,7-7,8 (м, 2Н), 6,95 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,45 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 81

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-4-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,0 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 82

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 401,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 3H), 3,0-3,4 (несколько м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,6 (м, 1H).

Пример 83

3,5-Дибром-4-(2-фторэтокси)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Соответствующий сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола через реакцию с 1-бром-2-фторэтаном и карбонатом цезия и последующего образования сульфонилхлорида через реакцию с хлорсульфоновой кислотой (¹H-ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 3,5-дибром-4(2-фторэтокси)фенилсульфонилхлорида: [ч./млн] 8,2 (с, 2Н), 4,9 (м, 1H), 4,8 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,4 (м, 1H)).

ESI-MC: 565,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,85 (с, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,85 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,45-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 84

Гидрохлорид 3-дифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-дифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,5 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,2-11,1 (очень широкий, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,1-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 85

5-Бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 8,1 (т, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 86

Гидрохлорид 3-бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,4/461,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 7,9 (кв., 1H), 7,45 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 87

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3,5-бис-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,8 (очень широкий), 8,5 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 88

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,7 (очень широкий), 8,3 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 89

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-2,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2,5-бис-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,5-11,0 (очень широкий), 8,35 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 90

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-метилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 365,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): [ч./млн] 11,1-11,2 (очень широкий), 10,85-11,0 (очень широкий), 10,4 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 6,8 (с, 1H), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 91

2-Метокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 443,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 10,25 (очень широкий), 7,95 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 2,9-3,8 (несколько м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 92

N-((R)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 371,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (м, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,05-2,2 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H).

Пример 93

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-((S)-3-пирролидин-3-илфенил)бензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию аммонийформиатом и 10% Pd/C.

ESI-MC: 400,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,8-6,9 (м, 2), 3,2 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 94

Гидрохлорид N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

94.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

4,48 г коммерчески доступную (2S,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (15,37 ммоль) растворяют в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,59 г карбоната калия (18,76 ммоль) и 2,66 г метилиодида (18,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Стандартная обработка этилацетатом дает на выходе 5,3 г продукта.

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 4,4-4,55 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 1,45 (м, 9H).

94.2. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

4,2 г 1-трет- Бутиловый эфир 2-метилового эфира (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (13,75 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к суспензии 0,27 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 5 часов при температуре 0-5°C и в течение 14 часов при комнатной температуре. Для обработки к реакционной смеси медленно добавляют смесь тетрагидрофуран/вода (1:1) при температуре 0°C. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и pH доводят приблизительно до значения 5 с помощью 20% водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют четырежды этилацетатом, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 3,85 г продукта.

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,65-3,8 (м, 3H), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,1 (ушир., 1H), 2,15 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,5 (с, 9H).

94.3. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К 2,5 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,01 ммоль) в 70 мл дихлорметана добавляют 1,92 г триэтиламина (18,02 ммоль) и 1,03 г метансульфонилхлорида (9,01 ммоль), растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и получают на выходе 3,4 г продукта после стандартной обработки.

ESI-MC: 300,1 (-tBu) [M+H]⁺

94.4. трет -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

3,4 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,56 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления 15,1 мл литийдиметиламиноборгидрида (14,34 ммоль; 1 M в тетрагидрофуране) добавляют 1,93 мл триэтилборана (1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Стандартная обработка дает 2,7 г сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, получая на выходе 1,69 г очищенного продукта.

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹ H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,3 (д, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).

94.5. (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

1,68 г трет-Бутилового эфира (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,42 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют по каплям 19,2 мл (38,56 ммоль) 2 N HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворители упаривают, остаток растворяют в воде, значение pH доводят до pH 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,05 г продукта.

ESI-MC: 162,2 [M+H]⁺

94.6. (2R,4S)-2-метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

1,05 г (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидина (6,51 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, 0,58 г уксусной кислоты, 0,56 г пропионового альдегида (9,76 ммоль) и медленно добавляют порциями 2,07 г триацетоксиборгидрида натрия (9,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут растворитель упаривают, добавляют воду и значение pH доводят до 6. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,48 г продукта.

ESI-MC: 204,1 [M+H] ⁺

Нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы с помощью дихлорида олова и связывания анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,088 г гидрохлорида N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 427,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,65 (ушир., 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (м, 3H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 95

N-[4-(транс-4-Фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

95.1. трет-Бутиловый эфир транс-3-фторметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

1,5 г трет-бутилового эфира транс-3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,41 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,31 г диэтиламиносульфуртрифторида (DAST, 8,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, затем добавляют дихлорметан и воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 1,7 г масла светло-желтоватого цвета. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (6:4) в виде элюента, чтобы получить на выходе 1,08 г продукта.

ESI-MC: 224,1 (-Boc) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,45 (м, 0,5H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 0,5H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

95.2 транс-3-Фторметил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 180,1 [M+H]⁺

95.3 транс-3-Фторметил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 222,1 [M+H]⁺

95.4 транс-3-Фторметил-4-(4-нитрофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 267,1 [M+H]⁺

95.5 транс-3-Фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 237,1 [M+H]⁺

Связывание транс-3-фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом, используя способы, ранее описанные для других примеров, дает на выходе 0,155 г N-[4-(транс-4-фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 445,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,6 (ушир., 1H), 8,0-8,1 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,4 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,55 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 96

Гидрохлорид 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,047 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 97

3-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид трифторацетат

0,0065 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 363,1 [M+H]⁺

Пример 98

3-Хлор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,118 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-хлорбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 379,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,75 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 99

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,113 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 442,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,2-3,5 (ушир.м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 100

N-[4-((S)-1-Аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,01 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,95 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H).

Пример 101

N-((S)-4-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,071 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,08 ммоль) и 0,033 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,08 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 0,32 г N-[4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (0,78 ммоль), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, а затем 0,129 г 2-меркаптобензойной кислоты (0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, растворитель упаривают и добавляют дихлорметан и 1 N водный раствор соляной кислоты. Значение рН водной фазы доводят до основного, экстрагируют дихлорметаном и комбинированные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, чтобы получить на выходе 0,01 г продукта.

ESI-MC: 371,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 6,95 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 102

4-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,253 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметил-4-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,5 (ушир., 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 103

Гидрохлорид 3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

0,080 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,55 (ушир.), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 104

2-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

0,103 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,7 (очень широкий, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,1-3,6 (м, 5H), 2,9-3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 105

3-Морфолин-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,033 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамида (пример 71), используя морфолин в качестве амина.

ESI-MC: 430,5 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,95-7,05 (м, 3H), 3,8 (т, 4H), 3,3 (м, 1H), 3,1 (т, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 106

Гидрохлорид N-[4-(цис-2-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,015 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной Boc-цис-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

106.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир цис-3-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.2. трет-Бутиловый эфир цис-2-гидроксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.3. трет-Бутиловый эфир цис-2-метансульфонилоксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H] ⁺

106.4. трет-Бутиловый эфир цис-2-метил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.5. цис-2-Метил-3-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]⁺

106.6. цис-2-Метил-3-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]⁺

106.7. цис-2-Метил-3-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

106.8. цис-2-Метил-3-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]⁺

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,015 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): [ч./млн] 10,3 (очень шир.), 8,0 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,2 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,85 (т, 3H), 0,7 (д, 3H).

Пример 107

Гидрохлорид N-[4-((3S,5S)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,053 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной (2R,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

107.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H]⁺

107.2. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

107.3. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H] ⁺

107.4. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

107.5. (2S,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]⁺

107.6. (2R,4S)-2-Метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]⁺

107.7. (2S,4S)-2-Метил-4-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

107.8. (2S,4S)-Метил-4-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]⁺

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,053 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H] ⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц): [ч./млн] 10,6 (очень шир.), 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 2Н), 7,8 (м, 1H), 7,3 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 4H), 3,2 (ушир., 1H), 2,9 (ушир., 1H), 2,4 (ушир., 1H), 1,75 (ушир., 2Н), 1,65 (ушир., 1H), 1,4 (ушир., 3H), 0,9 (ушир., 3H).

III. Примеры галеновых лекарственных форм

A) Таблетки

Таблетки нижеприведенного состава прессуют с помощью таблеточного пресса по традиционной методике:

40 мг вещества из примера 8

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil® (химически чистая кремниевая кислота в субмикроскопически мелкодисперсном виде)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)

B) Покрытые сахаром таблетки

20 мг вещества из примера 8

60 мг ядро композиции

70 мг осахаривающей композиции

Ядро композиции состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части 60:40 винилпирролидон/винилацетат сополимера. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые были приготовлены этим способом, затем покрывают устойчивой к желудочному соку оболочкой.

IV. Биологические исследования

Исследования связывания рецептора

Тестируемое вещество было растворено в метанол/Chremophor® (BASF-AG) или в диметилсульфоксиде и затем разбавлено водой до желаемой концентрации.

Человеческий 5HT ₆ рецептор

Характеристика соединений настоящего изобретения по отношению к человеческому 5-HT₆ рецептору в исследовании связывания и функциональном исследовании аденилилциклазы.

Соединения доводят в растворе до концентрации 10 ^-2 M или 10^-3 M в ДМСО. Дальнейшие разбавления были проведены в буфере инкубации.

Исследования связывания

Методика исследования связывания основана на способе Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. Реакцию связывания проводили в общем объеме 0,250 мл в течение 60 мин при 37°C. Мембраны из клеток HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческие 5-HT₆ рецепторы, инкубируют 2 нМ ³H-LSD в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения в течение 60 мин при 37°C. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ серотонина (5-HT). Исследования проводят дважды. Связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрацией и связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.

Оценка

Специфическое связывание лиганда с рецепторами было определено как разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого 5-HT. Результаты выражают в виде процента контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения. Значения IC ₅₀ (концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых с использованием уравнения Хилла апроксимации кривой.

Константы ингибирования (K_i) подсчитывают по уравнению Cheng Prusoff (K _i=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в исследовании, а KD = сродство радиолиганда к рецептору).

Функциональное исследование аденилилциклазы

Мембраны человеческих клеток линии Hela, стабильно экспрессирующих человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют в течение 20 мин при 37°C в HBSS, 1 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂ , 100 мМ IBMX, pH 7,4 в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений. Для агонистического действия соединения инкубируют сами по себе. Для антагонистических эффектов ингибирование повышения цАМФ, вызванного 0,3 мкМ серотонина (5-HT), было определено.

Оценка: накопление цАМФ определяли с помощью количественного анализа EIA.

Допаминовый D₃ рецептор

Исследуемая смесь (0,250 мл) состоит из мембран, полученных из ~10⁶ клеток HEK-293, имевших стабильно экспрессированные человеческие допаминовые D₃ рецепторы, 0,1 нМ [¹²⁵I]-йодосульприда и инкубационного буфера (для общего связывания) или, кроме того, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl ₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (каждый день получаемой свежей). Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Допаминовый D_2L рецептор

Смесь исследования (1 мл) состояла из мембран, полученных из ~10⁶ клеток HEK-293, имеющих стабильно экспрессируемые человеческие допаминовые D_2L рецепторы (длинная изоформа) и 0,01 нМ [¹²⁵ I]йодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание) или, в дополнение, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ галогенперидол (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Измерения и анализ

После инкубирования при 25°C в течение 60 минут смеси, которые исследуют, фильтровали через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B в условиях вакуума с помощью клеточного комбайна. Фильтры переносили во флаконы сцинтилляции с помощью системы переноса фильтров. После добавления 4 мл Ultima Gold^® (Packard) образцы встряхивали в течение 1 часа и затем измеряли радиоактивность в счетчике Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Значения cpm затем преобразовывали в dpm, используя стандартные ряды для пересчета и программу, поставляемую с прибором.

Кривые ингибирования анализировали с помощью повторного нелинейного регрессионного анализа с использованием Statistical Analysis System (SAS), схожей с программой LIGAND , описанной Munson и Rodbard.

Результаты исследований связывания рецептора выражали в виде констант связывания рецептора K_i(5HT₆), K_i(D ₃) и K_i(D₂), соответственно, как это описано ранее и приведено в таблице 6.

В этих тестах соединения по изобретению демонстрируют очень хорошее сродство к 5HT₆ рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ). Некоторые из этих соединений, в частности, имеющие как 1,4-фенилен, как группу А, также демонстрируют очень хорошее сродство к D₃ рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ) и связываются избирательно с D₃ рецептором, по сравнению со сродством к D₂ рецептору.

Результаты тестов связывания приведены в таблице 6.

Таблица 6
Пример	Ki (5HT6)* [нМ]	Ki(D3)* [нМ]	Ki(D2)/Ki(D3)
1	++
3	++	+++	+++
4	+++	++	+
6	+++
7	+++
8	++
9	+++
10	+++
11	+++
12	++
13	++
14	+++
15	+++
16	+++
17	++++
18	+++
19	+++
20	++++
21	+
22	+++
23	++
24	+
25	+++
26	+++
31	+++

32	+++
34	++
40	+
42	+
43	++
44	+
45	++
46	+
47	++
48	++
49	++
50	+
51	+
52	++
54	+
59	+++	+++	+++
60	++	++++	+
61	++	+++	++
62	+++	+++	++++
63	++
64	+
65	++
66	++	++++	+++
67	+++
69	++	++	+++
70	+++	+++	++
71	+++	++	+
73	++	+++	++
74	+++	++	++
75	++	++	+
76	+++	+++	+++
77	+++
78	+++	++++
86	++	+++	++
90	+++	+++	++++
91	++
94	++
95	+++	++	+
97	+++	++	++
98	+++	++	+
99	+++	+	+

100	+++	++	+++
101	++
102	++	++	++
103	++	+	++
104	++
*Константы связывания рецептора, полученные согласно исследованиям, приведенным в данном описании ранее.

Пояснение

	Ki (D3)* и Ki(5HT6)*	Ki(D2)*/Ki(D3)*
+	между 50 и 150 нМ	между 10 и 50
++	между 10 и 50 нМ	между 50 и 100
+++	между 1 и 10 нМ	между 100 и 150
++++	<1 нМ	>150

Исследование тестирования совместимости лигандов допаминовых D₃ и 5HT₆ рецепторов

Микродиализные исследования

Усиление холинергической функции, по широко распространенному мнению, улучшает когнитивные функции, увеличение коркового содержания внеклеточного ацетилхолина (ACh) может рассматриваться как биохимический маркер потенциальных прокогнитивных эффектов.

Таким образом, были произведены микродиализные исследования у свободно перемещающихся крыс. Были изучены эффекты лигандов 5-HT₆ рецепторов, селективных D₃ лигандов или их комбинации на высвобождение ацетилхолина в медиальной предлобной коре и в гиппокампе: одна направляющая канюля была имплантирована в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), вторая - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4,5). Через 5-7 дней после операции 2 микродиализных зонда (CMA/12, длина мембраны 3 мм) были медленно опущены до конечного положения. В день эксперимента тестируемое соединение или его носитель (2 мл/кг) вводили интраперитонеально. Микродиализатные фракции (шесть 20-минутных фракций перед и шесть фракций после введения соединения) были проанализированы на наличие ацетилхолина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с электрохимическим определением (описание методов см. в Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176-190 и детальное описание ниже).

Лиганды 5-HT₆ рецепторов и селективные лиганды D₃ рецепторов увеличивали дозозависимым образом внеклеточные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Комбинирование лигандов 5-HT₆ рецепторов и лигандов D₃ рецепторов приводило, по меньшей мере, к аддитивному эффекту обоих вышеперечисленных агентов в медиальной предлобной коре и в гиппокампе, предполагая, что их комбинация может обеспечить терапевтическую пользу при расстройствах ЦНС, которые характеризуются нарушением когнитивных функций, включая деменцию и шизофрению.

Более того, лиганды смешанных D₃/5-HT ₆ рецепторов также увеличивают микродиализатные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Основываясь на сравнении доз, соединения, комбинирующие D₃/5-HT ₆ внутри молекулы, являются более мощными в увеличении корковой холинергической функции по сравнению с «чистыми» антагонистами D₃ рецепторов.

Микродиализные эксперименты

Операция

Для профилактики боли перед операцией вводили Rimadyl® (3 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крысы линии Sprague-Dawley (массой 290-320 г) обезболивали пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально, Narcoren®, Rhone-Merieux GmbH, France) и помещали в стереотаксическую рамку KOPF и имплантировали две микродиализные направляющие канюли (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany) в выбранные области головного мозга того же животного: одну направляющую канюлю имплантировали в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), а вторую - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4.5). Направляющую канюлю прикрепляли зубным цементом (Technovit powder, Product № 5071, Technovit polymerization starter fluid, Product № 2060, Kulzer GmbH, Germany) и 4 якорными шурупами к черепу. Крысам давали восстановиться после операции в течение 5-7 дней. За день до эксперимента каждое животное переносили в систему, допускающую свободное перемещение (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, состоящее из пластикового резервуара, проволочного крепления, противовеса, вертлюжного соединения, соединяющего вход/выход зонда с перфузионным насосом). Затем микродиализный зонд CMA/12 (длина мембраны 3 мм) медленно опускали до конечного положения. Зонд перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl и 2,4 мМ CaCl₂, содержащим 1 мкМ неостигмина), в течение примерно одного часа (CMA/102 микродиализный насос, Axel Semrau GmbH, Germany; 1,5 мкл/мин). Зонд перфузировали снова через 24 часа, по меньшей мере, за 1 час до сбора каждые 20 минут микродиализатных фракций. Шесть фракций перед и шесть фракций после интраперитонеального введения тестируемого соединения или носителя были анализированы на уровни микродиализатного ацетилхолина посредством ВЭЖХ с электрохимическим определением.

Исследование уровней микродиализатного ацетилхолина

10 мкл каждой микродиализатной фракции инъецировали в колонку обратной фазы (MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; микроколонка, размер частиц 10 мкм, 530×1,0 мм, сопряженная с иммобилизованным ферментным реактором 50×1,0 мм, размер частиц 10 мкм, содержащий ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу; BAS, U.S.A.) с помощью охлажденного автоматического пробоотборника (HTC PAL сдвоенная инжекторная пробоотборная система, Axel Semrau, Germany). Подвижная фаза состояла из 50 ммоль/л Na₂ HPO₄ (pH 8,5) и 5 мл/л Kathon. Скорость потока была 0,14 мл/мин (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany), и время обработки образца было менее 15 минут. Ацетилхолин и холин измеряли посредством электрохимического детектора (LC-4C, BAS, U.S.A.) с платиновым рабочим электродом, установленным на + 500 мВ по сравнению с Ag/AgCl эталонным электродом. Систему калибровали стандартными растворами (ацетилхолин, холин), содержащими 1 пмоль/10 мкл инъекции. Ацетилхолин идентифицировали по его периоду удержания и пиковой высоте с методом внешнего стандарта, используя программное обеспечение для хроматографии (Chrom Perfect®, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).

Данные микродиализа (область под кривой 0-120 мин) оценивали на достоверность с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), затем с помощью post hoc теста с двуточечным сравнением по Dunnett с использованием программы GraphPad Prism v 4.0.