лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения хронического обструктивного

заболевания легких, включающее производное карбостирила формулы (I)



где А представляет низшую алкиленовую группу, R представляет циклоалкильную группу и связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является одинарной связью или двойной связью,

или его соль и пробукол в качестве активных ингредиентов.

2. Лекарственное средство по п.1, в котором производным карбостирила является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дикарбостирил или его соль.

3. Применение производного карбостирила или его соли, представленных в п.1 или 2, и пробукола при приготовлении лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

4. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества производного карбостирила или его соли, как они представлено в п.1 или 2, и пробукола.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения хронического обструктивного заболевания легких, в частности, к лекарственному средству для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающему в качестве активных ингредиентов производное карбостирила формулы (1):

где А представляет собой низшую алкиленовую группу и связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является одинарной связью или двойной связью, или его соль; и пробукол.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные карбостирила формулы (1) или их соли и способ их получения описаны в JP-63-20235-B и JP-55-35019-A. Известно также, что соединения обладают ингибирующим агрегацию тромбоцитов действием, ингибирующим фосфодиэстеразу (PDE) действием, противоязвенным, гипотензивным действием и противовоспалительным действием и используются как антитромботический агент, лекарственное вещество, улучшающее мозговое кровоснабжение, противовоспалительный агент, противоязвенный лекарственный препарат, антигипертензивный лекарственный препарат, противоастматический лекарственный препарат, ингибитор фосфодиэстеразы и т.д. Кроме того, известно, что соединения используются также как лекарственное средство для лечения аллергических заболеваний (JP-5-320050-A). Далее, известны также соединения как лекарственное средство для лечения ХОЗЛ (JP-10-175864-A).

ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) в настоящее время является четвертой из наиболее распространенных причин смертей в Америке, которая следует за сердечной недостаточностью, ишемическим инсультом и раком. ХОЗЛ имеет тенденцию возрастать в мире, несмотря на тот факт, что другие заболевания уменьшаются, и в дополнение число потенциальных пациентов с ХОЗЛ очень велико. Таким образом, можно предвидеть, что это число будет возрастать все больше и больше с течением времени. Причины ХОЗЛ включают аномальную воспалительную реакцию на курение, вредный газ, такой как загрязненный воздух, или вредные микрочастицы, и таким образом ХОЗЛ является заболеванием, характеризующимся прогрессирующим ограничением потока воздуха в связи с хроническим обструктивным бронхитом и эмфиземой.

В настоящее время бронходилататоры, такие как антихолинергический агент и агонист рецептора 2, используются клинически как лекарственное средство для лечения ХОЗЛ, однако, лекарственные средства не выходят за рамки паллиативной терапии, и, таким образом, не являются базовыми лекарственными средствами для лечения ХОЗЛ. Вдобавок, противовоспалительный агент, обычно используемый при остром приступе болезни, является стероидным лекарственным препаратом, полезность которого, однако, еще не была удовлетворительно изучена.

Инвазия в воспаленных клетках легких является одним из главных факторов хронического воспаления при ХОЗЛ, и, дополнительно, окислительный стресс, вызванный воспаленными клетками, клетками легких, поврежденными воспаленными клетками или самим вызвавшим нарушение веществом, также связаны с хроническим воспалением. Поэтому, является ожидаемым, что регуляция аномального окислительного стресса, вызванного в очаге воспаления, может подавить хроническое воспаление, и потому должно быть разработано новое лекарственное средство, предотвращающее развитие патологии. Кроме того, известно, что в легком, которое является очагом воспаления при ХОЗЛ, эластаза, высвобождаемая из нейтрофила, который проникает в легочные альвеолы, существенно связана с наступлением эмфиземы, и также известно, что нейтрофильная эластаза в крови инактивируется антитрипсином ( 1-АТ). Поэтому при таком окислительном стрессе 1-АТ окисляется, и инактивируется, в результате чего нейтрофильная эластаза не инактивируется, давая начало нарушения тканей. Таким образом, можно думать, что лекарственное средство для регуляции такого окислительного стресса будет предотвращать развитие патологии.

В качестве модельного животного патологии при ХОЗЛ может служить животное, которое страдает эмфиземой, вызванной тем, что животное в течение длительного периода подвергалось воздействию сигаретного дыма, или введением животному интратрахеально различных протеаз, таких как эластаза поджелудочной железы свиньи (РРЕ) и эластаза нейтрофила человека, и животное, которое страдает эмфиземой из-за легочного расстройства/воспаления при стимулировании его различными химическими веществами, такими как LPS, хлорид кадмия, двуокись азота, озон и неорганическая пыль. В дополнение использовали также мышей с самопроизвольно возникшими пороками, которые легко заболевают эмфиземой, таких как Tight Skin (Tsk +/-) и Pallid (C57BL/6J pa+/pa+) или генно-модификированных мышей, таких как Transgenic и Gene Targeting.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, хотя некоторые лекарственные средства для лечения ХОЗЛ, как упомянуто выше, использовались клинически, все еще имеется потребность в более эффективном лекарственном средстве для лечения ХОЗЛ, поскольку современные лекарственные средства не выходят за рамки паллиативной терапии.

Авторы настоящего изобретения интенсивно изучили новое лекарственное средство для лечения ХОЗЛ и обнаружили, что комбинация или комбинированный лекарственный препарат из производного карбостирила приведенной выше формулы (1), в особенности 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дикарбостирила (цилостазола) или его соли и пробукола оказывает превосходное синергетическое действие для лечения ХОЗЛ. В особенности, комбинация также обладает некоторыми воздействиями, которые уменьшают побочные эффекты каждого лекарственного средства, подавляют приступы, которые требуют ввода стероида, сильно улучшают состояние при ХОЗЛ и уменьшают дозу стероида для системного применения. В дополнение, комбинация или комбинированный лекарственный препарат может вводиться в течение длительного периода благодаря ее быстрому действию и низкой токсичности. Кроме того, уже известно, что цилостазол проявляет бронходилататорное действие, и, следовательно, можно думать, что это действие может эффективно работать на улучшение состояния при ХОЗЛ при лечении комбинацией или комбинированным лекарственным препаратом. Настоящим изобретением является полезное лекарственное средство для лечения ХОЗЛ с точки зрения безопасного лечения.

Настоящее изобретение предлагает лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающее производное карбостирила общей формулы:

в которой А представляет низшую алкиленовую группу, R представляет циклоалкильную группу и связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является одинарной связью или двойной связью, или его соль, и пробукол в качестве активных ингредиентов.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающее 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дикарбостирил (цилостазол) или его соль и пробукол в качестве активных ингредиентов.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающее вышеупомянутые ингредиенты.

Настоящее изобретение также предлагает композицию для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающую вышеупомянутые ингредиенты.

Настоящее изобретение предлагает также использование производного карбостирила или его соли, как упомянуто выше, и пробукола при приготовлении лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Настоящее изобретение предлагает также способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества производного карбостирила или его соли, как упомянуто выше, и пробукола.

Согласно настоящему изобретению очень эффективно использовать против ХОЗЛ производное карбостирила (1), в особенности 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дикарбостирил (цилостазол) или его соль, вместе с пробуколом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 показывает комбинированный эффект влияния на размер легочных альвеол с использованием экспериментальной модели ХОЗЛ на мышах, обработанных эластазой.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производным карбостирила, которое включено как ингредиент в комбинированный лекарственный препарат или используется в комбинированном введении, является производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:

где:

А представляет низшую алкиленовую группу, R представляет циклоалкильную группу и связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является одинарной связью или двойной связью,

или его соль.

В приведенной выше формуле (1) циклоалкильная группа включает циклоалкильные группы С₃-С₈, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Низшая алкиленовая группа включает алкиленовые группы С₁-С₆, такие как метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, бутилен и пентилен, из которых предпочтительным является тетраметилен.

Предпочтительно производным карбостирила является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дикарбостирил, который был выпущен на рынок под торговым названием цилостазол как антитромботический агент.

Производное карбостирила (1) может быть легко превращено в его соль, обработкой его фармацевтически приемлемой кислотой. Кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота.

Эти производные карбостирила (1) и их соли и способы их получения раскрыты в JP-55-35019-A (релевантном патенту США 4277479).

Другой активный ингредиент, пробукол, является соединением, имеющим химическое название 4,4'-изопропилидендитио-бис[2,6-ди-трет-бутилфенол], и уже был выпущен на рынок как антигиперлипидемический агент. Известно также, что это соединение обладает активностью ингибировать продуцирование окисленного липопротеина низкой плотности (LDL) (см. J. Clin. Invest, 77, p. 641, 1986).

Эти активные ингредиенты, производное карбостирила (1) и пробукол, могут быть введены вместе или по отдельности, в одно и то же время или в разное время. Эти ингредиенты обычно могут быть использованы в обычных фармацевтических формах. Так, эти ингредиенты могут быть приготовлены в одной дозированной форме или в отдельных дозированных формах.

Доза этих активных ингредиентов не ограничена точно определенным интервалом. Производные карбостирила (1) или их соли могут быть использованы в количестве от 50 до 200 мг/сутки для взрослого (масса тела 50 кг), которое может вводиться за один прием в сутки или за два или несколько приемов в сутки. Пробукол может быть использован в количестве от 100 до 1000 мг/сутки для взрослого (масса тела 50 кг), которое может вводиться за один прием в сутки или за два или несколько приемов в сутки, но предпочтительно за два или несколько приемов в сутки. Когда эти ингредиенты приготовлены в единой дозированной форме, их вводят в соотношении от 25 до 10 массовых частей пробукола на 1 массовую часть производного карбостирила (1) или его соли. Комбинированный лекарственный препарат может включать сумму ингредиентов 0,1-70% мас. на препарат, не ограничиваясь этим.

Каждая дозированная форма, использованная для комбинированного лекарственного препарата или для комбинации по настоящему изобретению, включает, например, дозированные формы, приведенные в JP-10-175864-A, и обычно пероральную твердую дозированную форму, такую как таблетки или капсулы, и пероральную жидкую дозированную форму, такую как сиропы и эликсиры, парентеральную дозированную форму, такую как инъекции, и лекарственная форма для ингаляции.

Препараты по изобретению, такие как таблетки, капсулы, жидкость для перорального введения могут быть приготовлены обычным методом. Таблетки могут быть приготовлены смешением активного ингредиента (активных ингредиентов) с обычными фармацевтическими носителями, такими как желатин, крахмалы, лактоза, стеарат магния, тальк, камедь и т.п. Капсулы могут быть приготовлены смешением активного ингредиента (активных ингредиентов) с инертными фармацевтическими наполнителями или разбавителями и заполнением твердых желатиновых капсул или мягких капсул смесью. Пероральные жидкие препараты, такие как сиропы или эликсиры, готовят смешением активного ингредиента (активных ингредиентов) с подсластителями (например, сахарозой), консервантами (например, метилпарабеном, пропилпарабеном), красителями, ароматизаторами и т.п. Препараты для парентерального введения также могут быть приготовлены обычным методом, например, растворением активного ингредиента (активных ингредиентов) по настоящему изобретению в стерильном водном носителе, предпочтительно в воде или солевом растворе. Предпочтительный жидкий препарат, пригодный для парентерального введения, готовят растворением суточной дозы упомянутых выше активных ингредиентов в воде и органическом растворителе и далее в полиэтиленгликоле, имеющем молекулярный вес от 300 до 5000, в который предпочтительно введен лубрикант, такой как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Предпочтительно вышеуказанные жидкие препараты могут дополнительно включать дезинфектанты (например, бензиловый спирт, фенол, тимерозал), фунгицид и далее, необязательно, изотонический агент (например, сахарозу или хлорид натрия), местное обезболивающее, стабилизатор, буфер и т.п. Принимая во внимание сохранение стабильности, препарат для парентерального введения может быть помещен в капсулы с последующим удалением водной среды обычным методом лиофилизации. Препарат может быть восстановлен в жидкий препарат растворением в водной среде при использовании. Лекарственные формы для ингаляции могут быть приготовлены обычным методом. То есть лекарственные формы для ингаляции могут быть приготовлены путем превращения активного соединения в порошок или в жидкое состояние, подмешивания его в пропеллент и/или носитель для ингаляции и зарядки смесью подходящего ингалятора. Обычно механический ингалятор может быть использован, когда активное соединение является порошком, и такой ингалятор как распылитель, может быть использован, когда соединение является жидкостью. В дополнение, лекарственная форма для ингаляции может, необязательно, включать сурфактант, масло, ароматизатор, циклодекстрин или его производное, которое используют, если требуется.

Примеры вышеупомянутых дополнительных агентов включают, но не ограничиваются этим, агенты, которые раскрыты в JP-10-175864-A.

Пример

Воздействие комбинации цилостазол/пробукол на легочное расстройство у мышей C57BL/6J, обработанных эластазой, продуцированной нейтрофилами человека

Методика эксперимента

Животные: использовались самки мышей C57BL/6J (возраст 5 недель), которые были приобретены у Charles River Laboratories Japan Inc.

Группы по составу: следующие 5 групп:

Группа без обработки (нормальный контроль): n=4.

Группа, обработанная эластазой (контрольная группа): n=6.

Группа, обработанная эластазой с введением 0,3% цилостазола: n=6.

Группа, обработанная эластазой с введением 0,5% пробукола: n=6.

Группа, обработанная эластазой с введением 0,5% пробукола + 0,3% цилостазола: n=6.

Самки мышей C57BL/6J (возраст 5 недель) были разделены на указанные группы типичной произвольной выборкой (используя программный продукт SAS R 8.11) на основе массы тела каждой в начальный день введения. Вскоре после разделения на группы корм MF был дан необработанной группе и контрольной группе, и смешанный корм, к которому цилостазол и/или пробукол был добавлен в заданном соотношении, был дан обработанным лекарственным средством группам в свободном кормлении. На 7-е сутки после начала введения эластазу, продуцированную нейтрофилом человека (Elastin Products Co. Inc.), интратрахеально вводили в дозе 20 Е/50 мкл анестезированным фенобарбиталом мышам через гортани, используя распылитель (Penn-Century Inc.). Через три недели после введения эластазы животные были умерщвлены кровопусканием из брюшной полой вены под эфирной анестезией, и затем были полностью удалены их легкие, которые были зафиксированы перфузией 10% нейтральным формалиновым буферным раствором. Легочную ткань, фиксированную формалином, фиксировали парафином, нарезали тонкими срезами и окрашивали красителем Mason Trichrome и красителем НЕ в Biopathology Institute Co., Ltd. Оценку патологических тканей проводили, основываясь на среднем линейном перекрытии их легочных альвеол, которое является объективным показателем нарушения легочных альвеол (M.S.Dunnill, Torax (1962); 17, 320).

Статистический анализ

Для того чтобы изучить эффект введения лекарственных средств по отдельности комбинированного введения, статистически анализировали следующие группы:

1) Обработанная эластазой группа (контрольная группа)

2) Группа в введением 0,3% цилостазола

3) Группа с введением 0,5% пробукола

4) Группа с введением 0,3% цилостазола + 0,5% пробукола

Для того чтобы оценить комбинированный эффект, проводили двухфакторный анализ отклонений между обработанной эластазой группой и группой с введением цилостазола, группой с введением пробукола или группой с комбинированным введением, чтобы оценить каждое взаимодействие.

Были проведены тесты Dunnett'a группы с введением цилостазола и группы с введением пробукола по отношению к группе, обработанной эластазой. В дополнение также были проведены тесты Dunnett'a группы с введением цилостазола и группы с введением пробукола по отношению к группе с комбинированным введением.

Все тесты оценивали с двусторонним критерием с уровнем значимости 5%. Тест проводили, используя компьютерную программу SAS (SAS Institute Japan, R 8.11).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Комбинированный эффект влияния на среднее линейное перекрытие легочных альвеол при модели ХОЗЛ у обработанных эластазой мышей

Все результаты для группы с введением 0,3% цилостазола (116,9±14,3 мкм), группы с введением 0,5% пробукола (86,2±4,8 мкм), и группы с введением (0,3% цилостазола + 0,5% пробукола) (67,5±3,7 мкм) показали значительные ингибирующие эффекты по сравнению с результатом для обработанной эластазой группой (контрольной группой, 178,8±22,4 мкм) (средняя величина ± стандартное отклонение, P<0,01), и кроме того результат для группы с комбинированной обработкой показал эффект значительного улучшения с достижением такого же уровня, как у необработанной группы (51,4±1,9 мкм).

При сравнении между каждым введением одного соединения и комбинированным введением, комбинированное введение показало более значительный эффект снижения среднего линейного перекрытия легочных альвеол, чем показало введение только одного соединения у группы с введением 0,5% пробукола, или у группы с введением 0,3% цилостазола (фиг.1).