способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты путем ее смешивания с N-метилглюкамином, полиэтиленгликолем и водой для инъекций, отличающийся тем, что сначала смешивают N-метилглюкамин с водой для инъекций, к образованному раствору добавляют альфа-липоевую кислоту, после чего к смеси добавляют раствор Полиэтиленгликоля 300 при соотношении исходных компонентов, мас.%:

альфа-Липоевая кислота	1,14-1,26
N-Метилглюкамин	1,121-1,239
Полиэтиленгликоль 300	7,505-8,295
Вода для инъекций	Остальное до 100 мл

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сначала загружают 2/5 общего количества воды, порциями при перемешивании добавляют N-метилглюкамин, потом добавляют альфа-липоевую кислоту и перемешивают до полного растворения.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что приготовление инъекционной формы препарата проводят в реакторе, который защищен от света, а разлив проводят во флаконы из темного стекла.

4. Способ по любому из пп.1 и 3, отличающийся тем, что растворение альфа-липоевой кислоты, смешивание растворов и разливание во флаконы проводят под слоем азота.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармации, а именно к технологии приготовления инъекционных форм препаратов, которые применяются для профилактики или лечения коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабетической полинейропатии, интоксикаций, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для получения таких препаратов.

Известен способ получения инъекционной формы препарата на основе -липоевой кислоты путем смешивания 250 г твердой -липоевой кислоты со вспомогательными веществами: 352,3 г [2-амино-2-(гидрометил)-1,3-пропандиола] на 9,0 литров воды для инъекций, что содержит 200 г 1,2-пропиленгликоля. Полученный раствор подвергают фильтрованию, разливают в ампулы и стерилизуют. Препарат, который получен, содержит 250 мг соли -липоевой кислоты и [2-амино-2-(гидрометил)-1,3-пропандиoла]. [Пат. DE 4447599, МПК 6 А61К 31/385].

-липоевая кислота плохо растворяется в воде - универсальном фармацевтическом растворителе. Известная технология из-за неудачного подбора вспомогательных веществ не обеспечивает достаточную растворимость активного вещества, которая не превышает 2,5%, что при необходимости одноразового введения значительных доз препарата - 600 мг (Журнал "Diabetes und Stoffwechsel", 5 вып., 1996, доп.изд. 3,1996, 3) приводит к введению при инъекциях значительных объемов жидкости.

Ближайшим по технической сущности является способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты согласно патенту Украины № 73341 от 15.07.2005, в соответствии с которым сначала смешивают ПЭГ с альфа-липоевой кислотой, после чего добавляют N-метилглюкамин и воду при следующем соотношении компонентов:

альфа-липоевая кислота	2,85
N-метилглюкамин	2,98
полиэтиленгликоль	7,25-19,15
вода для инъекций	остальное до 100

К недостаткам прототипа относится низкая производительность и высокая продолжительность процесса (более 6-ти часов), дополнительные затраты энергии на подогревание воды до 80-90°С, двойная затрата полиэтиленгликоля по сравнению с технологией, заявленной в изобретении.

Техническая задача изобретения заключается в разработке способа получения инъекционной формы препарата на основе -липоевой кислоты путем использования другой последовательности введения и перемешивания компонентов, что обеспечивает повышение растворимости активного компонента и тем самым уменьшение объема жидкости при инъекционном введении, что позволит значительно повысить производительность труда, сократить время приготовления препарата, уменьшить энергозатраты и расходы сырья.

Решение задачи заключается в способе получения инъекционной формы препарата на основе -липоевой кислоты путем ее смешивания с N-метилглюкамином, полиэтиленгликолем и водой для инъекций, причем в соответствии с изобретением сначала N-метилглюкамин в воде смешивают с -липоевой кислотой, после этого добавляют раствор полиэтиленгликоля 300 (Макрогол 300) в воде при соотношении исходных компонентов, мас.%:

-липоевая кислота	1,14-1,26
N-метилглюкамин	1,121-1,239
полиэтиленгликоль	7,505-8,295
вода для инъекций	остальное до 100 мл

Химическая схема процесса приготовления раствора меглюминовой соли альфа-липоевой кислоты:

Меглюминовая соль альфа-липоевой кислоти M_r=401,54

C₈H₁₄ O₂S₂+C₇H₁₇NO ₅=C₁₅H_3lNO₇S₂

Согласно уравнению реакции 206,33 г альфа-липоевой кислоты реагируют с 195,21 г N-метилглюкамина. В препарате при загрузке 12,0 г (0,0582 моль) альфа-липоевой кислоты и 11,8 г/л (0,0604 моля) N-метилглюкамина создается излишек N-метилглюкамина в количестве 0,0023 моля (0,45 г/л).

Незначительный излишек N-метилглюкамина смещает равновесие реакции в сторону образования меглюминовой соли, которая способствует растворению слабой альфа-липоевой кислоты (рК=4,76) и дополнительно стабилизирует ее водный раствор. Без образования соли альфа-липоевая кислота нерастворима в воде.

Для улучшения процесса растворения -липоевой кислоты и стабильности ее раствора в процессе приготовления в реактор загружают 2/5 общего количества воды (ВДИ - вода для инъекций), к ней порциями при перемешивании добавляют N-метилглюкамин, потом -липоевую кислоту и отдельно в воде растворяют ПЭГ 300 (Макрогол 300), перемешивают до полного растворения, потом соединяют с раствором -липоевой кислоты с N-метилглюкамином, перемешивают готовый раствор, фильтруют и направляют на расфасовку во флаконы.

Поскольку -липоевая кислота и ее раствор чувствительны к свету, то приготовления инъекционной формы препарата проводят в реакторе, который защищен от света, а разлив проводят во флаконы темного стекла.

В связи с тем что полученный раствор легко окисляется кислородом воздуха, процесс приготовления раствора и разлив его по флаконам проводят под слоем азота.

N-метилглюкамин добавляется к реакционной массе в излишке относительно количества -липоевой кислоты. Диапазон количества введенного ПЭГ 300 колеблется от 725 до 8,295 процентов и ограничивается минимальным его количеством, которое обеспечивает стабильность раствора для инъекций в процессе хранения. В результате изменения последовательности растворения компонентов время приготовления препарата уменьшилось с 6 часов до 2 часов, производительность труда выросла в 3 раза без изменения качественных показателей.

Пример приготовления раствора 1,2% -липоевой кислоты.

В реактор объемом 2,0 л, оборудованный мешалкой и темной шторкой, загружают 250 мл воды для инъекций и при перемешивании порциями загрузили 11,8 г N-метилглюкамина (в пересчете на 100% вещество) и 12,0 г -липоевой кислоты (в пересчете на 100% вещество). Массу перемешивали до полного растворения -липоевой кислоты. В 400 мл воды растворили 79,0 г Полиэтиленгликоля 300 (макрогол 300). Раствор ПЭГ 300 с помощью сжатого азота перегрузили в емкость с раствором альфа-липоевой кислоты с N-метилглюкамином, довели объем раствора до 750 мл водой. Полученный раствор анализировали на количественные показатели содержания -липоевой кислоты и N-метилглюкамина, которые представляли соответственно 1,2% и 1,19%. Раствор фильтровали через фильтр с диаметром 0,22 мкм и разливали во флаконы темного стекла емкостью 50 мл под давлением азота.

Флаконы закупоривали резиновыми пробками, обкатывали алюминиевыми крышками и стерилизовали.

Технический результат

В результате изменения последовательности приготовления раствора альфа-липоевой кислоты, что дало возможность при одинаковых условиях партию препарата приготовить в течение 2-х часов (в прототипе - 6 часов), снизились затраты энергии, сырья, и это не повлияло на качество препарата, а наоборот, повысило стабильность раствора.

Промышленная применимость

Авторами изобретения на базе ОАО "Фармак" разработана техническая документация, проведены подготовительные работы и выпущена промышленная партия раствора для инфузий 1,2% альфа-липоевой кислоты во флаконах по 50 мл.